專利名稱：鹽酸文拉法辛的晶形的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸文拉法辛的晶形、其制備方法以及包含這些結(jié)晶形式的藥物組合物。
本發(fā)明涉及鹽酸文拉法辛的晶形。鹽酸文拉法辛是已知的，其化學(xué)名稱為1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽。鹽酸文拉法辛具有如下的結(jié)構(gòu)式 文拉法辛是一種抗抑郁劑并且是通過抑制去甲腎上腺素(3H-NE)和血清素(14C-5HT)的突觸吸收而起作用的。在EP-A-112,669中以及Yardley等人在J.Med.Chem.，1990，第33卷，第2899頁(yè)中公開了鹽酸文拉法辛的制備方法。這種鹽酸鹽是理想的，這是因?yàn)槠浯_保了文拉法辛能夠被方便的進(jìn)行配制。仍然需要制造具有重現(xiàn)性的、純的和結(jié)晶形式的文拉法辛以確保該制劑符合嚴(yán)格的藥物需求和規(guī)范。此外，在經(jīng)濟(jì)上希望該產(chǎn)品能長(zhǎng)期穩(wěn)定而不需要特殊的儲(chǔ)存條件。在上述專利和出版物中所提及的方法能制備具有215至217℃之間熔點(diǎn)的鹽酸文拉法辛的結(jié)晶形式，其在這里被稱為C型。令人吃驚地是，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)了一些新型的在這里被稱為A型和B型的鹽酸文拉法辛的晶形以及一種新的在這里被稱為D型的鹽酸文拉法辛的結(jié)晶水合物。本發(fā)明的新形式具有良好的熱穩(wěn)定性和/或良好的溶解度特性。B型的另一種優(yōu)點(diǎn)是這種形式比目前已知的C型具有更高的熱力學(xué)穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明涉及如下的鹽酸文拉法辛的多晶型物A、B和D表現(xiàn)出具有以如下的d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物在這里被稱為A型
15.3(vw)，11.9(w)，9.6(w)，9.1(vw)，8.1(vw)，7.7(w)，6.3(vw)，6.0(m)，5.92(m)，5.55(m)，5.46(vw)，5.20(m)，5.00(w)，4.91(vw)，4.77(m)，4.57(s)，4.49(s)，4.31(s)，4.26(s)，4.04(vw)，3.98(vw)，3.90(vw)，3.82(w)，3.68(vw)，3.60(w)，3.52(w)，3.45(vw)，3.33(m)，3.29(m)，3.22(vw)，3.15(vw)，3.07(vw)，2.87(vw)，2.81(w)，2.72(vw)，2.58(vw)，2.51(vw)，2.49(vw)，2.43(vw)，2.35(vw)；在這里和下面括號(hào)中的縮寫指的是(vs)＝非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等的強(qiáng)度；(w)＝弱的強(qiáng)度；(vw)＝非常弱的強(qiáng)度；和(sh)＝肩峰。
在這里被稱為A型的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物具有以如下波數(shù)(cm-1)來進(jìn)行表示的特征性拉曼譜帶3075(m)，3059(m)，3014(s)，3000(m)，2938(vs)，2915(s)，2900(sh)，2863(m)，2835(m)，1613(s)，1583(w)，1464(m)，1447(m)，1273(m)，1238(m)，1201(s)，1181(s)，1142(m)，1084(w)，1062(w)，1045(m)，984(m)，974(m)，961(w)，863(m)，849(s)，839(s)，818(s)，739(m)，722(m)，662(w)，636(m)，498(w)，454(w)，417(m)，372(w)，221(m)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物在這里被稱為B型13.0(w)，8.6(s)，6.5(m)，5.86(w)，5.71(s)，5.34(vw)，5.22(vw)，5.11(vw)，4.85(m)，4.48(m)，4.36(vs)，4.08(s)，3.90(m)，3.70(vw)，3.50(vw)，3.47(w)，3.35(vw)，3.27(w)，3.23(vw)，3.16(w)，3.10(vw)，3.04(vw)，3.00(vw)，2.86(w)，2.83(vw)，2.76(vw)，2.73(vw)，2.71(vw)，2.62(vw)，2.55(m)，2.48(vw)，2.43(vw)，2.39(vw)，2.34(vw)。
表現(xiàn)出具有以如下的d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物在這里被稱為D型11.7(s)，10.2(w)，7.7(vw)，6.8(m)，5.90(vs)，5.67(w)，5.57(vw)，5.37(m)，5.04(w)，4.91(vw)，4.76(m)，4.70(m)，4.53(w)，4.47(w)，4.42(vw)，4.32(m)，4.14(m)，4.10(w)，3.95(vw)，3.84(w)，3.77(vw)，3.68(w)，3.60(vw)，3.50(w)，3.35(m)，3.28(w)，3.15(w)，3.07(vw)，3.04(vw)，3.01(vw)，2.93(w)，2.84(w)，2.77(vw)，2.72(w)，2.68(vw)，2.63(w)，2.59(w)，2.46(vw)，2.37(vw)，2.35(vw)，2.31(vw)，2.27(vw)，2.26(vw)。
在這里被稱為D型的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物具有以如下波數(shù)(cm-1)來進(jìn)行表示的特征性拉曼譜帶3082(w)，3058(m)，3022(m)，2998(w)，2972(m)，2953(s)，2938(vs)，2916(m)，2899(m)，2865(m)，2856(m)，2835(m)，1616(vs)，1584(w)，1472(m)，1452(m)，1440(m)，1322(w)，1303(w)，1268(m)，1254(w)，1241(w)，1202(m)，1182(s)，1143(w)，1078(w)，1062(w)，1044(w)，980(m)，973(w)，862(w)，848(s)，840(s)，817(vs)，738(w)，723(w)，661(w)，637(m)，417(m)，375(w)，277(w)，224(m)，178(w)。
已知C型表現(xiàn)出具有以如下的d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射

圖12.9(w)，10.5(w)，8.6(vw)，6.9(s)，6.5(m)，5.66(w)，5.52(w)，5.41(m)，5.25(w)，5.10(w)，4.67(s)，4.47(w)，4.34(vs)，4.18(vs)，4.07(m)，3.99(vw)，3.87(vw)，3.69(vw)，3.55(m)，3.51(vw)，3.46(w)，3.39(w)，3.32(vw)，3.26(w)，3.12(m)，3.09(w)，2.94(vw)，2.88(w)，2.83(m)，2.75(vw)，2.73(vw)，2.69(w)，2.64(m)，2.55(m)，2.48(vw)，2.46(vw)，2.43(vw)，2.38(w)，2.35(vw)，2.32(w)，2.30(w)，2.26(vw)。
H.P.Klug和L.E.Alexander，J.Wiley，New York(1974)在“X-射線衍射方法”中對(duì)X-射線粉末衍射圖的理論進(jìn)行了討論。
此外，本發(fā)明涉及A、B和D型晶形的制備方法。此外，本發(fā)明涉及制備高純度的B型結(jié)晶形式的方法。高純度的B型被理解為這種形式的含量為95％重量，尤其是97.5％重量并且優(yōu)選99％重量。
為了形成A型的結(jié)晶，可以通過將C型加熱至恰好高于其熔點(diǎn)的溫度上(例如高于其熔點(diǎn)1至20℃，尤其是1至10℃)來制備A型結(jié)晶。
B型可以通過將C型多晶型物的結(jié)晶漿液在有機(jī)溶劑中進(jìn)行平衡來制備，其中所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選醇或酮溶劑，尤其是異丙醇，然后分離出B型。該方法可以在加入或不加入結(jié)晶晶種的條件下來進(jìn)行。優(yōu)選地加入結(jié)晶晶種。
或者，B型可以通過將鹽酸文拉法辛在升高的溫度下(例如40至80℃，尤其是50至70℃)溶解于一種有機(jī)溶劑中，隨后進(jìn)行冷卻來制備，其中所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選異丙醇。優(yōu)選地將其冷卻至室溫。鹽酸文拉法辛的濃度為例如5至20％重量，尤其是10至15％重量。冷卻速度可以進(jìn)行變化，例如可為每分鐘0.1至2℃，尤其是0.1至0.5℃。優(yōu)選地，向其中加入B型結(jié)晶的晶種，尤其是在亞穩(wěn)態(tài)的區(qū)域?qū)挾认录尤朐摼ХN，例如在低于完全溶解溫度1至10℃，尤其是1至3℃的條件下來加入。所加入的結(jié)晶晶種的數(shù)量為例如鹽酸文拉法辛數(shù)量的2至10％，尤其是10％。在加入之前，該結(jié)晶晶種優(yōu)選地是被磨細(xì)的。
D型可以通過將鹽酸文拉法辛的水性溶液進(jìn)行蒸發(fā)來進(jìn)行制備。優(yōu)選地在10至60℃的溫度下進(jìn)行蒸發(fā)，最優(yōu)選20至40℃，尤其是在室溫下進(jìn)行蒸發(fā)。其優(yōu)選地是在空氣中進(jìn)行的。
A、B和D型結(jié)晶多晶型物的制備通常是通過使用C型作為起始化合物來進(jìn)行的。
C型可以通過例如在升高的溫度下(例如40至80℃，尤其是50至70℃)制備鹽酸文拉法辛在異丙醇中的溶液，隨后將該溶液進(jìn)行冷卻(例如冷卻至0至20℃，尤其是約0℃)來進(jìn)行制備。然后可以將所沉淀出來的C型分離出來。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含有效量A、B或D型結(jié)晶多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
該多晶型物可以以單一組分或混合物的形式被應(yīng)用。
至于鹽酸文拉法辛的藥物組合物而言，以鹽酸文拉法辛的總量為基礎(chǔ)，優(yōu)選包含25-100％重量，尤其是50-100％重量的至少一種這些新型形式。優(yōu)選地，鹽酸文法拉辛的新型多晶型物的數(shù)量為75-100％重量，尤其是90-100％重量。十分優(yōu)選95-100％重量。
如下的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了更為詳細(xì)的說明。除非特別說明，溫度的單位為攝氏度，份數(shù)和百分比都是重量。
實(shí)施例1多晶型物C的制備在60℃下將100份鹽酸文拉法辛溶解于1600份異丙醇中，隨后將其冷卻至0℃。這會(huì)使得C型沉淀出來。X-射線粉末衍射研究表明該產(chǎn)物是多晶型物C(見圖1)。
實(shí)施例2多晶型物A的制備將C型的鹽酸文拉法辛加熱至高于其熔點(diǎn)的溫度。新形成的A型結(jié)晶從這種熔化物中開始生長(zhǎng)出來。X-射線粉末衍射研究表示該產(chǎn)物是多晶型物A(見圖2)。A型的拉曼光譜見圖3。
實(shí)施例3多晶型物B的制備將在800份異丙醇中的100份C型鹽酸文拉法辛的結(jié)晶漿液平衡三天。隨后對(duì)其進(jìn)行過濾，然后進(jìn)行干燥，獲得純的B型鹽酸文拉法辛。X-射線粉末衍射研究表明該產(chǎn)物是多晶型物B(見圖4)。
實(shí)施例4多晶型物D的制備將80份的C型鹽酸文拉法辛溶解于500份水中。在室溫下在空氣中對(duì)該溶液進(jìn)行蒸發(fā)。得到D型的鹽酸文拉法辛。X-射線粉末衍射研究表明該產(chǎn)物是多晶型物D(見圖5)。D型的拉曼光譜見圖6。
實(shí)施例5多晶型物B的制備在70℃下，將100份C型的鹽酸文拉法辛溶解于800份異丙醇中。在63℃下將10份磨細(xì)的B型鹽酸文拉法辛作為結(jié)晶晶種加入到其中。以每分鐘0.1℃的冷卻速度將該溫度降低至室溫。隨后進(jìn)行過濾和干燥，得到純的B型的鹽酸文拉法辛。
附圖的簡(jiǎn)要說明圖1是C型的特征性X-射線粉末衍射2是A型的特征性X-射線粉末衍射3是A型的特征性拉曼光譜圖4是B型的特征性X-射線粉末衍射5是D型的特征性X-射線粉末衍射6是D型的特征性拉曼光譜
權(quán)利要求
1.一種表現(xiàn)出具有如下的以d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物15.3(vw)，11.9(w)，9.6(w)，9.1(vw)，8.1(vw)，7.7(w)，6.3(vw)，6.0(m)，5.92(m)，5.55(m)，5.46(vw)，5.20(m)，5.00(w)，4.91(vw)，4.77(m)，4.57(s)，4.49(s)，4.31(s)，4.26(s)，4.04(vw)，3.98(vw)，3.90(vw)，3.82(w)，3.68(vw)，3.60(w)，3.52(w)，3.45(vw)，3.33(m)，3.29(m)，3.22(vw)，3.15(vw)，3.07(vw)，2.87(vw)，2.81(w)，2.72(vw)，2.58(vw)，2.51(vw)，2.49(vw)，2.43(vw)，2.35(vw)；其中(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等強(qiáng)度；(w)＝弱的強(qiáng)度；和(vw)＝非常弱的強(qiáng)度。
2.一種具有以如下波數(shù)(cm-1)來進(jìn)行表示的特征性拉曼譜帶的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物3075(m)，3059(m)，3014(s)，3000(m)，2938(vs)，2915(s)，2900(sh)，2863(m)，2835(m)，1613(s)，1583(w)，1464(m)，1447(m)，1273(m)，1238(m)，1201(s)，1181(s)，1142(m)，1084(w)，1062(w)，1045(m)，984(m)，974(m)，961(w)，863(m)，849(s)，839(s)，818(s)，739(m)，722(m)，662(w)，636(m)，498(w)，454(w)，417(m)，372(w)，221(m)；其中(vs)＝非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等強(qiáng)度；(w)＝弱的強(qiáng)度；和(sh)＝肩峰。
3.一種表現(xiàn)出具有如下的以d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物13.0(w)，8.6(s)，6.5(m)，5.86(w)，5.71(s)，5.34(vw)，5.22(vw)，5.11(vw)，4.85(m)，4.48(m)，4.36(vs)，4.08(s)，3.90(m)，3.70(vw)，3.50(vw)，3.47(w)，3.35(vw)，3.27(w)，3.23(vw)，3.16(w)，3.10(vw)，3.04(vw)，3.00(vw)，2.86(w)，2.83(vw)，2.76(vw)，2.73(vw)，2.71(vw)，2.62(vw)，2.55(m)，2.48(vw)，2.43(vw)，2.39(vw)，2.34(vw)；其中(vs)＝非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等強(qiáng)度；(w)＝弱的強(qiáng)度；和(vw)＝非常弱的強(qiáng)度。
4.一種表現(xiàn)出具有如下的以d-值()來進(jìn)行表示的特征峰的特征性X-射線粉末衍射圖的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物11.7(s)，10.2(w)，7.7(vw)，6.8(m)，5.90(vs)，5.67(w)，5.57(vw)，5.37(m)，5.04(w)，4.91(vw)，4.76(m)，4.70(m)，4.53(w)，4.47(w)，4.42(vw)，4.32(m)，4.14(m)，4.10(w)，3.95(vw)，3.84(w)，3.77(vw)，3.68(w)，3.60(vw)，3.50(w)，3.35(m)，3.28(w)，3.15(w)，3.07(vw)，3.04(vw)，3.01(vw)，2.93(w)，2.84(w)，2.77(vw)，2.72(w)，2.68(vw)，2.63(w)，2.59(w)，2.46(vw)，2.37(vw)，2.35(vw)，2.31(vw)，2.27(vw)，2.26(vw)；其中(vs)＝非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等強(qiáng)度；(w)＝弱的強(qiáng)度；和(vw)＝非常弱的強(qiáng)度。
5.一種具有以如下波數(shù)(cm-1)來進(jìn)行表示的特征性拉曼譜帶的1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的結(jié)晶多晶型物3082(w)，3058(m)，3022(m)，2998(w)，2972(m)，2953(s)，2938(vs)，2916(m)，2899(m)，2865(m)，2856(m)，2835(m)，1616(vs)，1584(w)，1472(m)，1452(m)，1440(m)，1322(w)，1303(w)，1268(m)，1254(w)，1241(w)，1202(m)，1182(s)，1143(w)，1078(w)，1062(w)，1044(w)，980(m)，973(w)，862(w)，848(s)，840(s)，817(vs)，738(w)，723(w)，661(w)，637(m)，417(m)，375(w)，277(w)，224(m)，178(w)；其中(vs)＝非常強(qiáng)的強(qiáng)度；(s)＝強(qiáng)的強(qiáng)度；(m)＝中等強(qiáng)度；和(w)＝弱的強(qiáng)度。
6.一種制備如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括將C型多晶型物加熱至恰好高于其熔點(diǎn)的溫度上以便于形成如權(quán)利要求1或2所述的結(jié)晶多晶型物。
7.一種制備如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括在升高的溫度下將文拉法辛溶解于一種有機(jī)溶劑中，形成一種溶液，向其中加入結(jié)晶晶種，將該溶液進(jìn)行冷卻，隨后將如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶多晶型物分離出來，其中所說的有機(jī)溶劑優(yōu)選異丙醇。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中所說的結(jié)晶晶種在加入到該溶液中之前是被磨細(xì)的。
9.一種制備如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括將多晶型物C的結(jié)晶漿液在異丙醇中進(jìn)行平衡，隨后分離出如權(quán)利要求3所述的結(jié)晶多晶型物。
10.一種制備如權(quán)利要求4或5所述的結(jié)晶多晶型物的方法，該方法包括將1-[(2-二甲氨基)-1-(4-甲氧苯基)乙基]環(huán)己醇鹽酸鹽的水性溶液進(jìn)行蒸發(fā)或冷凍干燥。
11.一種包含有效量的如權(quán)利要求1至5中任意一項(xiàng)所述的結(jié)晶多晶型物和可藥用載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了在說明書中被稱為多晶型物A、B和D的鹽酸文拉法辛晶形。此外，本發(fā)明涉及這些晶形的制備方法以及包含該晶形的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1501910SQ01818375
公開日2004年6月2日 申請(qǐng)日期2001年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月31日
發(fā)明者P·A·范德沙爾夫, C·馬科利, M·謝拉吉維茨, B·弗雷爾穆斯, P A 范德沙爾夫, 評(píng), 錐 濾 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司