專利名稱：：一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑及其制備方法和用途。本發(fā)明也涉及鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑用于哺乳類動(dòng)物包括人的心力衰竭的治療和/或心肌保護(hù)治療。這里定義的治療指預(yù)防和治療。鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑也稱注射用鹽酸椒苯酮胺。
背景技術(shù)：
：心力衰竭是心血管病的終末階段，死亡率高，心肌梗死和心肌再灌注損傷是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因。國(guó)內(nèi)外的實(shí)驗(yàn)研究表明鈣拮抗劑與自由基清除有治療心肌梗死和對(duì)抗再灌注損傷的作用。然而，大多數(shù)鈣拮抗劑抑制心肌收縮，降低心臟功能，臨床作用受到限制，自由基清除劑對(duì)心臟功能沒有直接的影響，其臨床效果尚未被確認(rèn)。心力衰竭的治療原則是強(qiáng)心，擴(kuò)血管和利尿。強(qiáng)心藥通過增強(qiáng)心肌收縮力，提高心排出量，保持心腦腎等重要器官的供血；擴(kuò)血管藥和利尿劑通過減低心臟負(fù)荷，保護(hù)心臟功能。然而，強(qiáng)心甙、兒茶酚胺、磷酸二酯酶抑制劑(PDEI)等各類型強(qiáng)心藥的毒副反應(yīng)較大，因?yàn)樗鼈冎饕ㄟ^增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，達(dá)到增強(qiáng)心肌收縮力的效應(yīng)，存在致心律失常的危險(xiǎn)性，易導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。利尿劑曾作為首選藥用于心衰，但是易引起電解質(zhì)紊亂等副作用。近代的研究發(fā)現(xiàn)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)有治療充血性心力衰竭，對(duì)抗心肌缺血和再灌注損傷的作用，其遠(yuǎn)期效果尚待觀察。心血管化學(xué)創(chuàng)新藥鹽酸椒苯酮胺(piperphentonamine，PPTA)的藥效研究顯示其具有良好的保護(hù)受損心肌、增強(qiáng)心臟功能并降低心肌耗氧量的雙重作用；它增加收縮蛋白對(duì)Ca"的敏感性，而不增加心肌細(xì)胞內(nèi)[Ca24]，甚至有抗Ca"超載作用，無致心律失常的危險(xiǎn)性；代謝快，不蓄積；是鈣增敏劑類強(qiáng)心藥及心肌保護(hù)劑，目前國(guó)內(nèi)外尚無相同的藥物。鹽酸椒苯酮胺的化學(xué)結(jié)構(gòu)與2000年芬蘭Orion公司上市的世界第一個(gè)鈣增敏劑類強(qiáng)心藥levosi鵬ndan(Simdax)化學(xué)結(jié)構(gòu)完全不同。系統(tǒng)的毒理研究結(jié)果表明鹽酸椒苯酮胺毒性低，治療指數(shù)高。鹽酸椒苯酮胺合成原料易得，工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)"三廢"易處理，生產(chǎn)成本低；原料穩(wěn)定性好，固體原料在常溫下易保存。劑型為凍千粉針劑型。申請(qǐng)?zhí)枮?2125318.8,發(fā)明名稱為"椒苯酮胺、椒苯酮胺鹽及其制備方法"的中國(guó)專利公開了化合物椒苯酮胺及椒苯酮胺鹽及其制備方法，并提到了合成的鹽酸椒苯酮胺純度高、毒副作用低、有可能發(fā)展成為治療心力衰竭、對(duì)抗缺血和再灌注損傷的新藥。申請(qǐng)?zhí)枮?2125316.1，發(fā)明名稱為"椒苯酮胺或其鹽用作治療心血管疾病藥物的應(yīng)用"的中國(guó)專利公開了椒苯酮胺或其藥學(xué)上可接受的鹽可以制成水劑、粉針、片劑或膠囊，分別采用靜脈注射、肌肉注射或口服的方法，用量為O.i—l.()mg/kg。但是這兩篇專利都沒有具體說明鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的組成及其制備所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，也沒有具體說明注射用鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的用途。申請(qǐng)?zhí)枮?3141625.X的中國(guó)專利公開了美他多辛凍干粉針劑及其制備方法，它采用了凍千過程中藥液的多段凍干的方法。它是在溫度最低點(diǎn)-30—-7(rc，保持2—10小時(shí)，升溫段溫度升溫到最高點(diǎn)0—7(TC下，保持1一15小時(shí)。采用的凍干最低點(diǎn)和最高點(diǎn)的溫度范圍大，不易控制，而且最低溫度和最高溫度之間的溫差大，對(duì)凍千設(shè)備的要求高。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供一種溶解性好、穩(wěn)定性好、保存期長(zhǎng)的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，它可作為一種療效確切，毒副作用小，既能保護(hù)缺血心肌，又能改善心功能的新型強(qiáng)心藥，可用于抗心力衰竭及心內(nèi)、外科心肌保護(hù)。本發(fā)明的另一目的在于提供一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的制備方法，凍千后其外形良好，并且復(fù)溶藥物溶解度、澄清度和顏色均可，即穩(wěn)定性好、保存期長(zhǎng)的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑。基于以上目的，本發(fā)明提供了一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，由以下組分經(jīng)過冷凍千燥制得PH=1.5—5.5的注射用水400—600份，1份鹽酸椒苯酮胺'2.5—30份賦形劑。其中的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸中的一種，所述的注射用水用酸性溶液調(diào)整pH值，優(yōu)選p^2.0—3.0。賦形劑右旋糖酐分子量為5000—40000，優(yōu)選右旋糖酐20;聚乙二醇的分子量為1()()0—6000，優(yōu)選PEG4000;所述的酸性溶液為鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液中的一種。優(yōu)選的賦形劑為5—2()份。更優(yōu)選的賦形劑為i0—20份甘露醇，最優(yōu)選10份甘露醇?，F(xiàn)有技術(shù)中通常認(rèn)為，鹽酸椒苯酮胺不溶或者難溶于水，本發(fā)明的研究人員發(fā)現(xiàn)，采用常規(guī)的組分和常規(guī)的凍干粉針的制備方法，得到的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑成形不好，在注射用水中的溶解性及穩(wěn)定性不好，在注射用水復(fù)溶后依然混濁或降解，并且瓶壁上附著部分難于溶解的藥粉。但是鹽酸椒苯酮胺以及本發(fā)明的賦形劑溶于pH-1.5—5.5的注射用水，以棕色瓶包裝，經(jīng)過冷凍干燥制得的凍干粉針劑有良好的外觀和溶解性及儲(chǔ)藏穩(wěn)定性。本發(fā)明中的鹽酸椒苯酮胺，分子式為。具葉1C1'分子量389.87，批號(hào)2001803，由廣州市眾為生物技術(shù)有限公司提供，制備方法見申請(qǐng)?zhí)枮?2125318.8中華人民共和國(guó)專利。由于鹽酸椒苯酮胺在注射用水中難溶，且不穩(wěn)定，易分解變黃，本發(fā)明人經(jīng)多次實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，鹽酸椒苯酮胺采用超聲處理、加溫方法，在pH4.5—5.5的注射用水中易于溶解，特別是在pl—2—3的注射用水中的溶解性及穩(wěn)定性最好。所以為了使得鹽酸椒苯酮胺凍干粉針有良好的復(fù)溶性和穩(wěn)定性，需要將鹽酸椒苯酮胺和賦形劑在pH二1.5—5.5的注射用水中進(jìn)行溶解并且冷凍千燥，特別優(yōu)選pH=2—3的注射用水。用于凍干粉針劑中的賦形劑品種有許多種，但是用于作為靜脈給藥的凍千粉針劑的賦形劑，此處稱為賦形劑應(yīng)該既不影響原料藥的化學(xué)性質(zhì)，又不干擾粉針劑的質(zhì)量檢測(cè)，還要具有好的溶解性，既可以達(dá)到填充目的，又可在凍干過程的低溫、高真空下對(duì)主藥起到保護(hù)的作用。結(jié)果表明重量是鹽酸椒苯酮胺重量的2.5—30倍范圍內(nèi)的甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇和泊洛沙姆、甘氨酸中的一種適于作本發(fā)明的賦形劑。符合中國(guó)藥典2000年版有關(guān)甘露醇的標(biāo)準(zhǔn)。當(dāng)它的重量是鹽酸椒苯酮胺重量的2.5—30倍范圍內(nèi)，尤其是5—20，更優(yōu)選10—20倍范圍內(nèi)，尤其是10倍。按照上述方法制得的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑在外形、溶解性、澄清度和顏色均有好的表現(xiàn)。本發(fā)明還提供了一種制備所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，稱量所述的鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入4()()一600份所述的注射用水，溫度升高到40—9(rC超聲處理溶解、除菌、分裝、分裝好的樣品預(yù)凍，多段干燥，包裝于玻璃瓶中。優(yōu)選的溫度升高到6(TC，溶解在超聲波處理下進(jìn)行，除菌是正壓過濾除菌，玻璃瓶是棕色的玻璃瓶。優(yōu)選鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的制備方法，稱量鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入500份所述的注射用水溶解、除菌、分裝，先將樣品室溫度降至-25—-35。C，再放入所述的分裝好的樣品預(yù)凍3—7小時(shí)，升溫到-20—-l(TC升華干燥15—25小時(shí)，再次升溫到20—3(TC干燥5—15小時(shí)。本方法優(yōu)選的方案是先將樣品室溫度降至-3CTC，再放入所述的分裝好的樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-15'C升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25'C千燥l()小時(shí)。即為速凍預(yù)凍法，凍千曲線見圖1。另一種優(yōu)選的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的制備方法，稱量鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入500份所述的注射用水溶解、除菌、分裝于棕色瓶中，先將所述的分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將所述的樣品室溫度降至-25—-35°C，預(yù)凍2—4小時(shí)，升溫到-20—-l(TC升華干燥15—25小時(shí)，再次升溫到20—30。C干燥5—15小時(shí)，壓蓋包裝。本方法優(yōu)選的方案是先將分裝好的棕色瓶中樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-3(TC，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15r升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25'C干燥IO小時(shí)，壓蓋包裝。即為慢凍預(yù)凍法，凍千曲線見圖2。由于制備鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑時(shí)，采用不同的冷凍干燥的方法，所凍出的樣品性狀會(huì)有較大的差別，本發(fā)明的凍干方法消除不同凍干樣品的性狀差別，并且得到的產(chǎn)品成形好，凍干效果理想。本發(fā)明也提供的生產(chǎn)所述的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑的方法，由干發(fā)明人在不同的條件下進(jìn)行冷凍千燥，結(jié)果表明得到的凍干粉針的性狀穩(wěn)定性差，因此為了達(dá)到穩(wěn)定性好，同時(shí)更為節(jié)約能源的凍干方法，本發(fā)明人經(jīng)過多次嘗試，選擇上述的凍干方法。無論是附圖1的速凍預(yù)凍法還是附圖2所示的慢凍預(yù)凍方法對(duì)于樣品的外觀、溶解性和澄清度均無明顯差別，并且相對(duì)于
背景技術(shù)：
中的專利03141625.X本發(fā)明的冷凍干燥的的最低點(diǎn)和最高點(diǎn)的溫度范圍合適，易于控制，而且最低溫度和最高溫度之間的溫差對(duì)凍干設(shè)備的要求不高，相對(duì)能源的消耗少于對(duì)比文件。按照上述的范圍得到的凍干粉針劑型對(duì)鹽酸椒苯酮胺的檢測(cè)無明顯的影響，也不干擾HPLC對(duì)其含量的檢測(cè)，其外形、溶解度、澄清度均可。按照本發(fā)明的制備鹽酸椒苯酮胺的方法得到的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑型經(jīng)過多次的反復(fù)實(shí)驗(yàn)得到的產(chǎn)品具有含量的均勻度、裝量差異和水分均符合注射用鹽酸椒苯酮胺質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。依上述方法得到的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑置于所述的棕色瓶中，得到的凍干粉針劑不易降解，在避光、室溫的條件下保存期為兩年。本發(fā)明進(jìn)行了上述凍干粉針劑的藥理研究，結(jié)果表明該制劑為心肌細(xì)胞鈣增敏劑和血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀通道激動(dòng)劑，對(duì)心力衰竭和心肌損傷有治療作用。圖1鹽酸椒苯酮胺速凍法預(yù)凍的凍干曲線圖2鹽酸椒苯酮胺慢凍法預(yù)凍的凍千曲線圖3不同濃度的PPTA對(duì)cTnC與Ca^熒光親和曲線的影響圖450pmol/L的MCI-154和Sul對(duì)cTnC與Ca2+熒光親和曲線的影響圖50.1nmol/LPPTA-I對(duì)全細(xì)胞Ca"敏感K+通道電流—電壓曲線的影響圖60.01—10pmol/LPPTA-I對(duì)全細(xì)胞Ca^敏感K+通道電流一電壓曲線的影響具體實(shí)施方式下列賣施例說明本發(fā)明方法和制劑用途，然而應(yīng)該理解，本發(fā)明不局限于具體的實(shí)施例。實(shí)施例1稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和甘露醇原料作為賦形劑2.5g,加入至燒瓶中并加入pHl.5的注射用水400ml混勻，pH值等于1.5的注射用水的pH值是借助1N鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整的。升溫到4(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍千專用膠塞，先將樣品室溫度降至-25°C，再放入樣品預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-2(TC升華干燥15小時(shí)，再次升溫到2(TC千燥5小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例2稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和甘露醇原料作為賦形劑10.0g,加入至燒瓶中并加入PH2.0的注射用水500ml混勻，并且pH值等于2.0的注射用水是借助1N鹽酸溶液調(diào)整的。升溫到5(TC,超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍千專用膠塞，先將樣品室溫度降至-30°C，再放入樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-2(TC升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25i:干燥10小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下-檢<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>實(shí)施例3稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和甘露醇原料20g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH2.5的注射用水至600ml混勻，并且pH值等于2.5的注射用水是借助1N鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整的，升溫到55°C，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品窒溫度降至-30°C,預(yù)凍.4小時(shí)，升溫到-2(TC升華千燥15小吋，再次升溫到2(TC干燥5小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG卜2號(hào)。實(shí)施例4稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料30g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH3.0的注射用水至600ml混勻，并且pH值等于3.0的注射用水是借助1N鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整的，升溫到6(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍千專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C,預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15°C升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25'C干燥IO小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，Y〔U-2號(hào)。實(shí)施例5稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和甘露醇原料25g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入PH3.5的注射用水至500ml混勻，并且pH等于3.5的注射用水是借助醋酸-醋酸銨緩沖溶液配制的，升溫到65°C,超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍千專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-35°C，預(yù)凍2小時(shí)，升溫到-l(TC升華干燥25小時(shí)，再次升溫到3(TC千燥15小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YGl-2號(hào)。實(shí)施例6稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.Og和甘露醇原料10.0g作為賦形劑，pH3.0的注射用水加至500ml，并且pH值等于3.0的注射用水是用1N鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到70°C，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)接著將樣品室溫度降至-2(TC,再放入樣品預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15'C升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25'C干燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下檢測(cè)項(xiàng)目外觀色澤溶解度澄清度水分(％)完整疏松餅塊白色易溶，30秒內(nèi)溶解0.52.4實(shí)施例7稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和蔗糖2.5g作為賦形劑加入至燒瓶甲并加入pH4.0的注射用水400ml混勻，并且pH值等于4.0的注射用水是用醋酸-醋酸銨緩沖液進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到7(TC,超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，活性碳吸附脫色，過濾活性碳，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍千專用膠塞，先將樣品室溫度降至-35°C，再放入樣品預(yù)凍7小時(shí)，升溫到-2(TC升華干燥25小時(shí)，再次升溫到3(TC干燥15小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下得到的樣品具有以下性狀:<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>成形，稍用力彈疏松團(tuán)塊不變形4.4YG1—20.5易溶于水實(shí)施例8稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖30g作為賦形劑加入至燒瓶中并加入pH4.5的注射用水600ml混勻，并且pH值等于4.5的注射用水是用醋酸-醋酸銨緩沖液得到的，升溫到8CTC，超聲處理，待原料全部溶解后，活性碳吸附脫色，過濾活性碳，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-25°C,再放入樣品預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-l(TC升華干燥25小時(shí)，再次升溫到3(TC干燥15小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下檢測(cè)項(xiàng)目<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和蔗糖20g作為賦形劑加入至燒瓶中并加入pH5.0的注射用水500ml混勻，并且pH等于5.0的注射用水是用醋酸-醋酸銨緩沖溶液調(diào)整得到的，升溫到85°C,超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，活性碳吸附脫色，過濾活性碳，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍干專用膠塞，將所述的分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將所述的樣品室溫度降至-3(TC，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15T升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25T千燥10小時(shí)，得到的樣具有以下性狀-<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例10稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和蔗糖10g作為賦形劑加入至燒瓶中并加入pH5.5的注射用水400ml混勻，并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖溶液調(diào)整的，升溫到9(TC,超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，活性碳吸附脫色，過濾活性碳，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍干專用膠塞，將所述的分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將所述的樣品室溫度降至-35°C，預(yù)凍4小時(shí)，升溫到-2(TC升華干燥15小時(shí)，再次升溫到2(TC千燥5小時(shí)，得到的樣品具有以下性狀<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>實(shí)施例11稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和2.5g右旋糖酐20作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH2.0的注射用水400ml混勻，并且pH等于2.0的注射用水是用1N鹽酸溶液調(diào)整的，升溫到55°C，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍干專用膠塞，將樣品室溫度降至-35°C，再放入分裝好的樣品，預(yù)凍7小時(shí)，升溫到-20°C，干燥15小時(shí)，再次升溫到2(TC，干燥5小時(shí)，得到的樣品具有以下性狀:<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例12稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和10g右旋糖酐20作為賦形齊l」，加入至燒瓶中并加入pH3.0的注射用水500ml混勻，并且pH等于3.0的注射用水是用1N鹽酸溶液調(diào)整的，升溫到6CTC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml,半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入，再將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-10°C，干燥15小時(shí)，再次升溫到20°C，干燥5小時(shí)，得到的樣品具有以下性狀<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例13稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和20g右旋糖酐40作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH3.0的注射用水600ml混勻，并且pH等于3.0的注射用水是用鹽酸調(diào)整的，升溫到65'C，超聲處理，待原料全部溶解后(約1()分鐘)，不銹鋼濾器iF:壓過濾除菌，分裝，每瓶5m1,半蓋凍千專用膠塞，將樣品放入凍干室，將凍干室溫度降至-35°C，預(yù)凍4小時(shí)，升溫到-20°C，干燥15小時(shí)，再次升溫到2O'C,千燥5小時(shí)，得到的樣品具有以下性狀<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>實(shí)施例14稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和乳糖原料2.5g作為賦形劑，pH2.0的注射用水加400ml，并且pH等于2.0的注射用水是用鹽酸溶液調(diào)整的，升溫到45'C，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-35°C，再放入樣品預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-20°C升華干燥25小時(shí)，拜次升溫到3()°C干燥5小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例15稱量鹽酸椒苯酮胺原料i.Og和乳糖原料10.0g作為賦形劑，pH2.5的注射用水加至500ml，并且pH值等于2.5的注射用水是用1N鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到55°C,超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-25°c，再放入樣品預(yù)凍7小時(shí)，升溫到-urc升華干-燥i5小吋，再次升溫到20'C干燥15小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例16稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和乳糖原料20.0g作為賦形劑，pH3.0的注射用水加至500ml,并且pH等于3.0的注射用水是用IN鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到6(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍千專用膠塞，先將樣品室溫度降至-3(TC，再放入樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-15'C升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25°C干燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>實(shí)施例17稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.Og和乳糖原料25g作為賦形劑，pH4.5的注射用水加至600ml,并且pH等于4.5的注射用水是用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到75X:，超聲處理，待原料全部溶解后(約i0分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用胺塞，先將分裝好的樣品放入樣品窒內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-2,5°C,再放入樣品預(yù)凍2小時(shí)，升溫到-'2(TC升華干燥15小時(shí)，再次升溫到20°C千燥5小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下檢測(cè)項(xiàng)目外觀色澤溶解度澄清度水分(％)完整疏松餅塊白色易溶，30秒內(nèi)溶解0.52.4實(shí)施例18稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和乳糖原料10.0g作為賦形劑，pH5.5的注射用水加至500ml,并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鉀進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到9(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ra],半蓋凍千專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，再放入樣品預(yù)凍4小時(shí)，升溫到-20°C升華千燥15小時(shí)，再次升溫到30°C千燥15小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下檢測(cè)項(xiàng)目外觀色澤溶解度澄清度水分(％)完整疏松餅塊白色易溶，30秒內(nèi)溶解0.52.4實(shí)施例19稱量鹽酸椒苯酮胺原料i.Og和PEG1500作為賦形劑30.0g,加入至燒瓶中并加入以1N鹽酸溶液調(diào)制好的pH20的注射用水500ml混勻，升溫到5(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-3(rC,再放入樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-2(TC升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25'C千燥10小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下檢測(cè)項(xiàng)目色澤外觀pH值顏色澄清度溶解性白色完整疏松餅塊2.8YG1-20.5易溶于水實(shí)施例20稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG4000原料2.5g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH2.5的注射用水至500ml混勻，并且pH等于2.5的注射用水是用IN鹽酸溶液進(jìn)行調(diào)整得到的，升溫到60°C，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15°C升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25'C千燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG1-2號(hào)。實(shí)施例21稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.Og和PEG6000原料2.5g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH5.5的注射用水至600ml混勻，并且pH等于5.5的注射用水是用磷酸氫二鈉和磷酸二氫鈉調(diào)整得到的，升溫到6(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15"升華千燥20小時(shí)，再次升溫到25'C干燥IO小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG卜2號(hào)。實(shí)施例22稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和PEG4000原料20g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH2.5的注射用水至500ml混勻，并且pH等于2.5的注射用水是用1N鹽酸溶液調(diào)整得到的，升溫到6(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約IO分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5rnl，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15°C升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25。C干燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，Y(;卜2號(hào)。實(shí)施例23稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和泊洛沙姆原料作為賦形劑2.5g，加入至燒瓶中并加入pH2.0的注射用水500ffll混勻，并且pH等于2.0的注射用水是用鄰苯二甲酸-鹽酸調(diào)整得到的，升溫到4crc，超聲處理，待原料全部溶解后(約io分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，不銹鋼濾器lF.壓過濾除菌，分裝，每瓶5m1,半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-30°C，再放入樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-2(TC升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25°C干燥10小時(shí)。得到產(chǎn)品性質(zhì)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實(shí)施例24稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和泊洛沙姆原料25.0g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH3.5的注射用水至400ml混勻，并且pH等于3.5的注射用水是用醋酸-醋酸鈸調(diào)整得到的，升溫到6CTC，超聲處理，待原料全部溶解后(約l()分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15T升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25'C二F燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YGi-2號(hào)。實(shí)施例25稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.Og和泊洛沙姆原料30.Og作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入PH5.0的注射用水至600ml混勻，并且p)l等于5.0的注射用水是用醋酸-醋酸鉀調(diào)整得到的，升溫到9(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約l()分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-15X:升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25。C千燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG卜2號(hào)。實(shí)施例26稱量鹽酸椒苯酮胺原料1.0g和甘氨酸原料10g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH3.0的注射用水至500ml混勻，并且pH等于3.0的注射用水是用1N鹽酸溶液調(diào)整得到的，升溫到6(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器IH壓過濾除菌，分裝，每瓶5m]，半蓋凍千專用膠塞，先將分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將樣品室溫度降至-25°C，預(yù)凍3小時(shí)，升溫到-i5t:升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25。C平操10小時(shí)，得到品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG1-2號(hào)。實(shí)施例27稱量鹽酸椒苯酮胺原料l.Og和甘氨酸原料30.0g作為賦形劑，加入至燒瓶中并加入pH5.5的注射用水至600ml混勻，并且pH等于5.5的注射用水是用醋酸-醋酸鉀調(diào)整得到的，升溫到9(TC，超聲處理，待原料全部溶解后(約10分鐘)，不銹鋼濾器正壓過濾除菌，分裝，每瓶5ml，半蓋凍干專用膠塞，先將樣品室溫度降至-30'C，再放入樣品預(yù)凍5小時(shí)，升溫到-20°C升華干燥20小時(shí)，再次升溫到25°C干燥10小時(shí)，得到產(chǎn)品性質(zhì)如下成形，外觀優(yōu)，稍用力彈不變形，易溶，澄清，YG1-2號(hào)。謂28按照實(shí)例1-27中任何一種方法制得的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑使用棕色瓶包裝，丁基橡膠作為凍干專用瓶塞，在高溫(4CTC)和強(qiáng)光照射(4200Lx)條件下，在第5天和第iO天進(jìn)行取樣檢驗(yàn)。得到檢驗(yàn)結(jié)果如下鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑影響因素試驗(yàn)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>注規(guī)定澄清度不超過3號(hào)濁度標(biāo)準(zhǔn)液(中國(guó)藥典2005年版一部附錄IXB);單個(gè)有關(guān)物質(zhì)不超過1%，總有關(guān)物質(zhì)不超過2%.實(shí)例29按照實(shí)施例1一27任何一種方法制得的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑使用棕色瓶包裝，丁基橡膠作為凍干專用瓶塞，按加速實(shí)驗(yàn)觀察穩(wěn)定性，在溫度4()'C;相對(duì)濕度75%;放置0、1、2、3、、6個(gè)月取樣檢驗(yàn)？品的外觀性狀、溶液的澄清度、pH值、水分、有關(guān)物質(zhì)和含量的測(cè)定，得到檢驗(yàn)結(jié)果如下<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>實(shí)施例30本實(shí)施例涉及鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑即注射用鹽酸椒苯酮胺(PiperpHentonaminehydrochlorideforinjection,PPTA-I)的f丐增敏作用試驗(yàn)。為探討PPTA-I的鈣增敏機(jī)理，采用熒光探針adnsylchloride標(biāo)記方法，觀察PPTA-I對(duì)從牛心肌組織中所提取的cTnC與Ca^親和力的影響，并和已知的鈣增敏劑MCI-154、磺甲唑(sulmazole,Sui)比較。結(jié)果顯示，PPTA-I顯著增加cTnC和Ca24的親和力，且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系；50nmol/L的MCI-154或Sul對(duì)cTnC和Ca"親和力曲線均無顯著影響。表明PPTA的鈣增敏機(jī)理可能與直接增加cTnC與Ca^的親和力有關(guān)。PPTA-I對(duì)cTnC與Ca"親和力曲線的影響PPTA呈劑量相關(guān)性使cTnC與Ca"+親和力曲線左移15(imol/L時(shí)曲線輕度左移，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；35)amol/L時(shí)曲線左移有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；55pmol/L時(shí)，曲線左移更顯著，與對(duì)照曲線相比約左移0.2個(gè)pCa(圖3)。55lamol/L的MCI-154或Sul對(duì)cTnC與C^+的親和力曲線均無明顯影響(圖4)。PPTA-I呈劑量相關(guān)性增強(qiáng)cTnC對(duì)C^+的親和力，從分子水平上解釋PPTA-I的鈣增敏性，提示這可能是PPTA-I提高心肌鈣敏感性從而加強(qiáng)心肌收縮力的途徑之一。Sul和MCI-154是已經(jīng)證明具有鈣增敏作用的藥物，但其具體鈣增敏機(jī)理尚不清楚。本實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)它們具有直接增強(qiáng)cTnC對(duì)Ca^的親和力的作用，與文獻(xiàn)報(bào)道基--致。提示Sul和MCI-154的鈣增敏作用不同于PPTA-I，不直接增強(qiáng)cTnC對(duì)C,的親和力，而是通過其它作用途徑實(shí)現(xiàn)的。實(shí)施例31本賣施例涉及注射用鹽酸椒苯酮胺(PPTA-1)的對(duì)血管平滑肌鉀通道影響試驗(yàn)。為了進(jìn)一歩研究PPTA-I擴(kuò)血管作用的機(jī)理，采用全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)，觀察PPTA-I對(duì)家兔腸系膜阻力血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀通道電流的影響。結(jié)果顯示，0.12pmolZLPPTA-I明顯增加鈣敏感鉀通道電流，沖洗后恢復(fù)至給藥前水平；在0.01212nmol/L濃度范圍內(nèi)，PPTA-I增加鈣敏感鉀通道電流作用呈濃度依賴性。PPTA-I對(duì)鈣敏感鉀通道電流的作用全細(xì)胞模式電壓鉗狀態(tài)下，停止灌流，先給予同等量溶劑對(duì)照，記錄3min后電流曲線。然后給予PPTA-I0.12pmol/L，記錄3min后電流曲線，顯示外向電流明顯增加。然后用灌流液進(jìn)行沖洗，沖洗3min后的電流曲線恢復(fù)至給藥前水平。經(jīng)t檢驗(yàn)，顯示給藥前后的電流-電壓關(guān)系曲線有明顯差異(圖5)。全細(xì)胞模式、電壓鉗狀態(tài)下，停止灌流，依次向細(xì)胞池中按不同濃度累積法加入目的藥PPTA-I(1.2X10-8~1.2X10-5mol/L)，記錄每-一濃度時(shí)的電流曲線，加藥間隔為3min。結(jié)果顯示PPTA-I能明顯增加電流，且呈現(xiàn)出濃度依賴性(圖6)。結(jié)論P(yáng)PTA-I濃度依賴性和可逆性地增大血管平滑肌細(xì)胞鈣敏感鉀通道電流。實(shí)施例32本實(shí)施例涉及注射用鹽酸椒苯酮胺(PPTA-I)對(duì)心力衰竭的治療作用試驗(yàn)。為了解強(qiáng)心擴(kuò)血管新藥PPTA-I對(duì)心力衰竭的治療作用,用多導(dǎo)生理儀測(cè)定維拉帕米致心力衰竭貓的心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。結(jié)果顯示靜注PPTA-I4或8mg/kg輕度降低心率與血壓，它不影響左室收縮壓(LVSP)，舒張末壓(LVEDP)和壓力上升速度(+dP/dtmax)，卻降低左室壓力下降速度(-dP/dtmax)。PPTA-I明顯增加心衰動(dòng)物的心肌收縮力，此作用與米力農(nóng)(Milrinone)接近。本研究表明PPTA-I能改善維拉帕米致心力衰竭貓的心肌收縮功能。表1.維拉帕米致貓心衰時(shí)的心臟血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)(N-12)<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>左至壓力上升速度(+dP/dtmax),mmHg/s8250±37503817±1755**-52±11***左室壓力下降速度(-dP/dtmax),mmHg/s3750±24941904±815*-34±37**心肌收縮力Force,g97±3763±28*-35±13***丄j心衰前比較*P<0.05**PO.01***P<0.001PPTA-I的治療作用(1)對(duì)心率，血壓與心肌收縮力的影響靜注PPTA-I4mg/kg輕度減少心衰貓的心率與血壓。HR與MAP分別比給藥甜降低16±7%與14±10%，作用維持10~15min，劑量增加到8mg/kg，作用未見加強(qiáng)。給PPTA-14mg/kg后2min心肌收縮力比給藥前增加30±21%,劑量增加到8mg/kg，作用最大增加57±53%。米力農(nóng)0.1mg/kg不影響心衰貓的心率，它使MAP約下降10%,心肌收縮力比給藥前增加92±80%，作用也只維持5min(表2)表2.PPTA-I對(duì)維拉帕米致心衰貓心率、血壓與心肌收縮力的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>與心衰前比較*P<0.05**P<0,01***P<0.001:與溶劑對(duì)照組比較#P<0.05##P<0.01(2)對(duì)左室壓的影響給予PPTA-I4mg/kg使LVSP比給藥前增加10±9%(P<0.01)，+dP/dtmax比給藥前減少22±32%(P<0.05),然而此變化與溶劑對(duì)照組比無明顯差別。給藥后-dP/dtmax比給藥前最大減少35±12%，作用維持20min，與溶劑對(duì)照組比有明顯差別。PPTA-I8mg/kg對(duì)維拉帕米致心衰貓的LVSP、LVEDP與±dP/dtmax無明顯影響。米力農(nóng)0.1mg/kg使+dP/dtmax最大增加61±26%，作用持續(xù)20min以上，但是不影響心衰貓的LVSP、LVEDP與-dP/dtmax(表3，4)表3.PPTA-I對(duì)維拉帕米致心衰貓左室壓的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>與心衰前比較**P<0.01表4.PPTA-I對(duì)維拉帕米致心衰貓左室壓力變化速度的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>103±6-17±27*-1±4261±26***絲#152±7-22±32*-7±4954±33***##202±8-6±49-7±4061±45**#左室壓力卜'降速度-dP/dtmax給藥前隱Hg/s2417±6391900±8661306±693956士495給藥后變化％21±9-14±16*-12±170±235-3±4-9±3210±513±19101±7-26±23*'哨20±8511±2015-1±5-24±18**-9±418±2320-1±8-35±12"3±26-4±22-'-j心衰前比較*P<0.05**P<0.01***P<0.001丄j溶劑對(duì)照組比較#P<0.05##P<0.01#^P<0.001(3)結(jié)論P(yáng)PTA-I輕度減慢維拉帕米致心衰貓的心率與血壓，它明顯增加心肌收縮力和左室壓力上升速度(+dP/dtmax),顯示該藥具有改善心臟功能的作用。實(shí)施例33本實(shí)施例涉及注射用鹽酸椒苯酮胺(PPTA-I)的心肌保護(hù)作用試驗(yàn)。為了解PPTA-I對(duì)缺血一再灌注損傷心肌的保護(hù)作用，形成在體貓心肌缺血-再灌注損傷的病理模型。實(shí)驗(yàn)予以阻斷冠脈30min,再灌60min，從血液生化和心肌超微結(jié)構(gòu)等方面作研究。血清生化測(cè)定顯示PPTA-I1.2~4.8mg/kg劑量依賴性地對(duì)抗缺血-再灌注所致的脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量增加，降低肌酸磷酸激酶(CPK)活性，降低肌鈣蛋白I(TnI)含量。心肌超微結(jié)構(gòu)結(jié)果顯示PPTA-I能顯著降低心肌損傷。上述結(jié)果見表5。表5.PPTA-I對(duì)心肌缺血-再灌注貓血清指標(biāo)及心肌損傷的影響分組藥物動(dòng)物數(shù)M)A含量CPK活性cTnl含量心肌病變分值mg/kg咖ol/LLJ/L假手術(shù)一431±4.5220±6().31±0.0550±0損傷對(duì)照一886±17385±752.3±0.622.5±0.55損傷+PPTA--I1.2674±9.8#300±56#1.5±0.42#2.0±0.18#2.4663±10##263±51##1.1±0.28#1.2土0.31耕4.8655±8.7##248±48##0.68±0.15##0.86±0.22##損傷+維拉帕米1.3465±12##271±80#1.4±0.21##1.3土0.18##結(jié)論在阻斷貓心臟冠狀動(dòng)脈形成心肌缺血-再灌注損傷的病理模型上，觀察到PPTA-.I劑量依賴性地降低脂質(zhì)過氧化終產(chǎn)物丙二醛(MDA)含量，降低血清肌酸磷酸激酶(CPK)活性和肌鈣蛋白I含量，減輕心肌超微結(jié)構(gòu)損傷，進(jìn)一歩表明PPTA-I對(duì)在體的缺血-再灌注損傷心臟有保護(hù)作用。實(shí)施例34本實(shí)施例涉及注射用鹽酸椒苯酮胺(PPTA-I)臨床用于治療心力衰竭和保護(hù)損傷心肌的應(yīng)用。治療心力衰竭劑量為0.5mg/kg，先靜脈注射10%劑量，剩余90%劑量靜脈滴注，療程7天，結(jié)果見表6。心肌保護(hù)劑量為1.0mg/kg，靜脈滴注或加入心臟外科手術(shù)停跳液中心臟灌流，療程7天，結(jié)果見表7。表6PPTA-I對(duì)急、慢性心功能不全的治療作用臨床療效<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表7PPTA-I對(duì)心內(nèi)外科心肌損傷的治療作用臨床療效<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>ACS:急性冠脈綜合癥結(jié)論上述結(jié)果提示PPTA-I組與賦形劑對(duì)照組比較，PPTA-I的治療作用明顯，能顯著提高心臟功能，降低心肌損傷。權(quán)利要求1.一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，其特征在于，所述的粉針劑以重量計(jì)由以下組分經(jīng)過冷凍干燥制得pH＝1.5-5.5的注射用水400-600份鹽酸椒苯酮胺1份賦形劑2.5-30份。2、根據(jù)權(quán)利要求l所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，其特征在于，所述的賦形劑為甘露醇、乳糖、蔗糖或右旋糖酐、聚乙二醇(polyethyleneglycol,PE(;)、泊洛沙姆、甘氨酸中的一種；注射用水pH值用酸性溶液調(diào)整，所述的酸性溶液為鹽酸溶液、磷酸鹽緩沖液或醋酸鹽緩沖液中的種。3、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，其特征在于所述的賦形劑右旋糖酐分子量為5000—40000，優(yōu)選右旋糖酐20;聚乙二醇的分子量為1000一60(X)，優(yōu)選PEG4000;優(yōu)選pH=2.0—3.0。4、根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑，其特征在-f:所述的賦形劑優(yōu)選為5—20份；進(jìn)一歩優(yōu)選為10—20份甘露醇，最優(yōu)選l()份甘露醇。5、一種制備權(quán)利要求1中所述的鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，其特征在于稱量所述的鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入400—60t)份所述的注射用水，溫度升高到40—9()。C，超聲波處理溶解、除菌、分裝于玻璃瓶中，分裝好的樣品經(jīng)預(yù)凍、多段千燥后壓蓋包裝。6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，其特征在于所述的溫度最適為6(TC，所述除菌是正壓過濾除菌，所述的玻璃瓶為棕色。7、根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，其特征在于-稱量所述的鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入500份所述的注射用水，溫度升高到60'C超聲波處理溶解、除菌、分裝，將樣品室溫度降至-25—-35°C,再放入所述的分裝好的樣品預(yù)凍3—7小時(shí)，升溫到-20—-1(TC升華干燥15—25小時(shí)，再次升溫到20—3(TC干燥5—15小時(shí)。8、根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的制備鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑的方法，其特征在于稱量所述的鹽酸椒苯酮胺和賦形劑，加入500份所述的注射用水，溫度升高到60'C超聲波處理溶解、除菌、分裝，先將所述的分裝好的樣品放入樣品室內(nèi)，接著將所述的樣品室溫度降至-25—-35°C，預(yù)凍2—4小時(shí)，升溫到-20—--l(TC升華干-燥15—25小時(shí)，再次升溫到20—3(TC干燥5—15小時(shí)。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑用于制備治療心力衰竭藥物的用途。10、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸椒苯酮胺凍千粉針劑用于制備心肌保護(hù)藥物的用途-全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸椒苯酮胺凍干粉針劑及制備方法，該制劑由1份鹽酸椒苯酮胺、2.5-30份賦形劑及400-600份pH＝1.5-5.5的注射用水，經(jīng)冷凍干燥制得。賦形劑為甘露醇、右旋糖酐、乳糖、蔗糖、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘氨酸等；優(yōu)選為1份鹽酸椒苯酮胺、10份甘露醇和500份pH＝2.0-3.0注射用水。上述鹽酸椒苯酮胺和賦形劑加入注射用水中，經(jīng)加溫(40-90℃)、超聲、除菌、分裝、預(yù)凍、多段干燥、包裝制得產(chǎn)品。管制玻璃瓶分裝，優(yōu)選棕色瓶。制劑的外觀、色澤和溶解度優(yōu)，且穩(wěn)定性好、保存時(shí)間長(zhǎng)。本發(fā)明還涉及該制劑用于制備心力衰竭和/或心肌保護(hù)治療藥物的用途。文檔編號(hào)A61K47/16GK101234102SQ20071000323公開日2008年8月6日申請(qǐng)日期2007年1月31日優(yōu)先權(quán)日2007年1月31日發(fā)明者萬華印,劉鐵球,周力踐,李永賀,李茹冰,衷小惠申請(qǐng)人:廣州市眾為生物技術(shù)有限公司