Hiv復制的抑制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及新的2,3,4-取代的5,6,7,8-四氫[1]苯并噻吩并[2,3-b]吡啶化合物及其藥物可接受的鹽，并且涉及包含這類化合物的組合物以及這類化合物作為HIV復制抑制劑的用途。
【專利說明】HIV復制的抑制劑
[0001]本發(fā)明涉及2，3，4-取代的5，6，7，8_四氫[I]苯并噻吩并[2，3_b]吡啶化合物及其藥物可接受的鹽以及它們作為人免疫缺陷病毒(HIV)復制的抑制劑的用途。本發(fā)明的化合物適用于直接或間接抑制一種或多種HIV蛋白的活性并且適用于治療由例如獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)的HIV介導的疾病或疾病狀態(tài)。盡管不期望受任何特定理論的束縛，但認為本發(fā)明的化合物通過直接或間接抑制HIV整合酶和內源性晶狀體上皮細胞衍生生長因子(LEDGF)之間的相互作用而抑制HIV復制。對于討論該機制作為HIV治療的可能革巴標，參見 Llano, M 等人，Science，314，461-464 (2006)。
[0002]W02010/130842公開了具有抗病毒活性，更具體地HIV復制抑制性質的噻吩并[2, 3-b]吡啶衍生物。
[0003]盡管在該領域已經進行大量研究，但本領域仍亟需有效的HIV抑制劑。因此，本發(fā)明的一個目標是通過識別有效藥物活性成分滿足該迫切需要，所述藥物活性成分對HIV有活性、毒性更小、更穩(wěn)定(即，化學穩(wěn)定和代謝穩(wěn)定)、有效對抗具有對目前可用藥物的耐藥性的病毒和/或其比現有抗病毒藥物更耐受病毒突變并且能單獨地或結合其它活性成分用于治療哺乳動物并且更具體地人類的逆轉錄病毒感染，特別是慢病毒屬感染，并且更特別地HIV感染。本領域技術人員還已知的是已知藥物的物理化學性質以及它們的ADME-Tox(給藥、分布、代謝、排泄和毒理·學)性質可能限制或阻止它們用于治療疾病。因此，必需優(yōu)選克服的現有藥物的問題可能選自差的或不充分的物理化學或ADME-Tox性質，例如溶解度、LogP、CYP抑制、肝穩(wěn)定性和血漿穩(wěn)定性。特別地，有利的是提供具有使其適合每天一次給藥即提供吸收、代謝和排泄性質的適當平衡以實現與每天一次給藥一致的暴露特性的藥代動力學(PK)性質的化合物。此外，本發(fā)明的另一目標是以使得生成的藥物組合與各個單獨的化合物相比具有增加的活性或對病毒突變增加的耐受性的方式補充現有抗病毒藥物。再次，有利的是這樣的組合提供了適用于每天一次給藥的方案。
[0004]在第一方面中，本發(fā)明提供了選自下列的化合物或其藥物可接受的鹽，
【權利要求】
1.式(I)化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其選自:
3.如權利要求1所述的化合物，其為式(Ia)化合物
4.如權利要求1至3中任一項所述的化合物，其選自:
5.如權利要求1至4中任一項所述的化合物,其選自:
6.藥物組合物，其包含權利要求1至5中任一項所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
7.權利要求1至5中任一項所述的化合物，其用作藥物。
8.權利要求1至5中任一項所述的化合物，其用于治療HIV感染。
9.權利要求1至5中任一項所述的化合物在制備用于治療HIV感染的藥物中的用途。
10.治療哺乳動物包括人類以治療HIV感染的方法，其包括給予所述哺乳動物有效量的權利要求1至5中任一項所述的化合物。
11.權利要求1至5中任一項所述的化合物，其與一種或多種其它藥理學活性劑組合。
12.權利要求1至5中任一項所述的化合物，其與一種或多種用于治療HIV感染的其它藥劑組合。
13.產品，其包含權利要求1至5中任一項所述的化合物和一種或多種其它藥理學活性劑作為用于在治療中同時、單獨或相繼使用的聯合制劑。
14.試劑盒，其包含兩種或多種藥物組合物和用于單獨保存所述組合物的裝置，所述藥物組合物的至少一種包含權利要求1至5中任一項所述的化合物以及藥物可接受的賦形劑。
【文檔編號】A61K31/4365GK103429595SQ201180065030
【公開日】2013年12月4日 申請日期:2011年11月1日 優(yōu)先權日:2010年11月15日
【發(fā)明者】A.S.貝爾, I.B.加德納, D.C.普里德, F.M.瓦肯胡特, K.R.吉布森 申請人:Viiv保健英國有限公司