2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺類衍生物及其生物藥物用途
【專利摘要】本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺類衍生物及其生物藥物用途，本發(fā)明以高質(zhì)量的Src受體酪氨酸激酶與其抑制劑saracatinib的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)定義Src活性口袋，并用高速度的虛擬篩選軟件DOCK及精確的打分函數(shù)搜尋已知化學(xué)品庫，獲得對Src有較高抑制活性的2-（喹唑啉-4-氨基）-5-噻唑甲酰胺類小分子化合物。經(jīng)生物活性測試，結(jié)果證實，所述的化合物對Src受體酪氨酸激酶具有較強抑制作用，可制備抗腫瘤藥物尤其是因Src激酶信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)調(diào)節(jié)紊亂而引起的腫瘤藥物，及其作為藥物先導(dǎo)化合物合成新型Src激酶抑制劑，特別用于治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病。
【專利說明】2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物及其生物藥物用途
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬生物制藥領(lǐng)域，涉及2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物及其生物藥物用途，所述的化合物對Src受體酪氨酸激酶具有較強抑制作用，可制備抗腫瘤藥物，特別是在治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]現(xiàn)有技術(shù)公開了 Src基因其表達產(chǎn)物Src蛋白是一種酪氨酸激酶，該基因是第一個被發(fā)現(xiàn)的癌基因，其主要功能為催化下游信號蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。該Src最初被發(fā)現(xiàn)存在于Rous肉瘤逆轉(zhuǎn)錄病毒(retrovirus Rous sarcomavirus)，后續(xù)有研究發(fā)現(xiàn)細胞中存在與其高度同源的c-Src蛋白激酶。此外，近年來的研究表明Src激酶過表達與人類多種腫瘤的發(fā)生于轉(zhuǎn)移有關(guān)，如慢性髓樣白血病、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌和膜腺癌等(Rosalyn B.1rby and Timothy J.Yeatman, Oncogene (2000) 19, 563 6-5642)。因此，抑制Src的過高酪氨酸激酶活性從而阻斷Src介導(dǎo)的腫瘤信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是一種有潛力的抗腫瘤方法。
[0003]于2006年被美國FDA批準上市并用于治療慢性髓樣白血病(CML)的Src小分子抑制，其通用名為dasatinib (由美國百時美施貴寶公司)。此外，已進入臨床研究階段的藥物還有bosutinib和saracatinib等。目前,所述的化合物仍存在如下缺陷:如，結(jié)構(gòu)多樣性不高，較難以克服腫瘤的耐藥性問題等。
[0004]基于受體結(jié)構(gòu)的虛擬篩選是目前的一種高效的基于結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計方法。此方法以計算化學(xué)基本原理為基礎(chǔ)，高速度的計算機軟件及硬件為工具，并結(jié)合生物活性測試來快速發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，具有低成本、高效率等優(yōu)點。本發(fā)明旨在運用計算機輔助藥物設(shè)計的方法獲得具有新骨架類型的Src激酶抑制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的是提供新的Src激酶抑制劑，具體涉及2-(喹唑啉_4_氨基)_5_噻唑甲酰胺類衍生物及其生物藥物用途，所述的化合物對Src受體酪氨酸激酶具有較強抑制作用，可制備抗腫瘤藥物，特別是在治療與Src相關(guān)的腫瘤疾病中的應(yīng)用。
[0006]本發(fā)明以高質(zhì)量的Src受體酪氨酸激酶與其抑制劑saracatinib的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)定義Src活性口袋，并用高速度的虛擬篩選軟件DOCK及精確的打分函數(shù)搜尋已知化學(xué)品庫，獲得對Src有較高抑制活性的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類小分子化合物。
[0007]本發(fā)明所述的化合物具有式I的結(jié)構(gòu)，包括其可用藥鹽及水合物:
[0008]
【權(quán)利要求】
1.式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物化合物及其藥鹽或水合物在制備抗腫瘤藥物中的用途；
2.權(quán)利要求1所述的式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物化合物及其藥鹽或水合物在制備Src激酶抑制劑中的用途。
3.權(quán)利要求1所述的式I的2-(喹唑啉-4-氨基)-5-噻唑甲酰胺類衍生物化合物在制備或合成Src激酶抑制劑的先導(dǎo)化合物中的用途。
4.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I的化合物抑制Src激酶的活性。
5.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為與Src相關(guān)的腫瘤疾病。
6.按權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于，所述的腫瘤為慢性髓樣白血病、肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌或胰腺癌。
【文檔編號】A61P35/02GK103788085SQ201210426407
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2012年10月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年10月31日
【發(fā)明者】付偉, 李變, 古險峰 申請人:復(fù)旦大學(xué)