治療腫瘤疾病的藥物組合物及其制備方法【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，其是含有鹽酸?？颂婺幔↖cotinib?Hydrochloride）和鹽酸厄洛替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的固定劑量組合的藥物組合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。【專利說(shuō)明】治療腫瘤疾病的藥物組合物及其制備方法發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及一種鹽酸厄洛替尼與鹽酸?？颂婺岬乃幬锝M合物，特別涉及一種固定劑量組合的鹽酸厄洛替尼與鹽酸?？颂婺岬乃幬锝M合物，制備所述藥物組合物的方法和所述藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途。[0002]發(fā)明背景[0003]癌癥是嚴(yán)重危害人類健康的常見(jiàn)病、多發(fā)病。一直以來(lái)，臨床上常用的癌癥化療藥物主要是細(xì)胞毒性藥物，這類抗癌藥具有選擇性差、毒副作用強(qiáng)、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。近年來(lái)，隨著對(duì)腫瘤生物學(xué)特性的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，發(fā)現(xiàn)了幾種新的抗腫瘤靶點(diǎn)，其中酪氨酸激酶已經(jīng)成為目前開(kāi)發(fā)新一代抗腫瘤藥物的重要靶點(diǎn)。酪氨酸激酶是細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，蛋白酪氨酸激酶可分為受體型和非受體型。受體酪氨酸激酶都是由含有配體結(jié)合位點(diǎn)的細(xì)胞外結(jié)合域、單次跨膜的疏水α螺旋區(qū)、含有酪氨酸蛋白激酶活性的細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域這三部分組成。當(dāng)配體與細(xì)胞外結(jié)合域結(jié)合后，將生長(zhǎng)因子信號(hào)從細(xì)胞外傳入細(xì)胞內(nèi)，這一過(guò)程控制著細(xì)胞的許多生理功能如細(xì)胞生長(zhǎng)、血管生成以及凋亡抑制等。在惡性腫瘤中，該信號(hào)通路與腫瘤的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。[0004]血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)酪氨酸激酶就是受體酪氨酸激酶中的一種，其在人腫瘤，尤其是神經(jīng)膠質(zhì)瘤和癌中，表達(dá)出高水平，在腫瘤的新生血管生成中具有極其重要的作用，是阻斷腫瘤新生血管生成中的重要靶點(diǎn)。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是體內(nèi)最主要的促進(jìn)血管生成的因子。VEGF與位于內(nèi)皮細(xì)胞的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)結(jié)合后導(dǎo)致多種血管生成的反應(yīng)，如細(xì)胞增殖、遷移、血管通透性增加、內(nèi)皮細(xì)胞前體從骨髓移出。[0005]VEGF和更多特殊的VEGF-A在人類中以三種異構(gòu)體(通過(guò)改變并接)的形式存在，它們的命名根據(jù)氨基酸基團(tuán)的數(shù)字來(lái)決定:VEGF121，VEGF165和VEGF189。這三種異構(gòu)體根據(jù)與肝素的結(jié)合和擴(kuò)散性有不同的官能性。胎盤生長(zhǎng)因素(PIGF)僅與VEGF-Rl/Flt_l結(jié)八口ο[0006]VEGF的表達(dá)是由缺氧(Shweiki等，Naturel992，359，843)和細(xì)胞素、生長(zhǎng)因素多樣性引起的，例如白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素_6，表皮生長(zhǎng)因素和變態(tài)生長(zhǎng)因素α、變態(tài)生長(zhǎng)因素β。[0007]VEGF受體膜邊界存在于活躍的內(nèi)皮細(xì)胞表面，并控制了細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶轄區(qū)，這對(duì)于細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳導(dǎo)是很必要的。有理論說(shuō)VEGF二聚體是由兩個(gè)受體分子聚合而成，它引起了受體細(xì)胞內(nèi)部分自身磷酸化以及隨之的SH2抑制性蛋白質(zhì)的連接。磷脂酶C、磷脂酰肌醇-3激酶和鳥(niǎo)苷三磷酸酶活性蛋白質(zhì)(GAP)的后續(xù)磷酸化已被證明。[0008]表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為上皮細(xì)胞表面表達(dá)的170千道爾頓(kDa)膜結(jié)合蛋白質(zhì)。EGFR屬于蛋白質(zhì)酪氨酸激酶的生長(zhǎng)因子受體家族。EGFR為生長(zhǎng)促進(jìn)致癌基因erbBErbB或erbBl的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，其為家族原癌基因(protooncogenes)的ERBB家族的一個(gè)成員，據(jù)信在人類許多癌癥的發(fā)生和發(fā)展中起關(guān)鍵作用。尤其是在乳腺癌、膀胱癌、肺癌及成膠質(zhì)細(xì)胞瘤中觀察到了EGFR增強(qiáng)的表達(dá)。致癌基因的ERBB家族編碼四種結(jié)構(gòu)上相關(guān)的跨膜受體，即EGFR、HER-2/neu(erbB2)、HER_3(erbB3)和HER-4(erbB4)。臨床上，已有報(bào)告腫瘤中的ERBB致癌基因擴(kuò)增和/或受體過(guò)度表達(dá)與疾病的復(fù)發(fā)和患者預(yù)后差相關(guān)，以及與療法的響應(yīng)相關(guān)(L.Harris等，1999,Int.J.Biol.Markers,14:8-15和J.Mendelsohn和J.Baselga,2000,Oncogene,19:6550-6565)。[0009]EGF或TGF-α與EGFR的結(jié)合激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路并且導(dǎo)致細(xì)胞增殖。EGFR分子的二聚、構(gòu)象變化和內(nèi)化起傳導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的作用，引起細(xì)胞生長(zhǎng)調(diào)節(jié)。影響生長(zhǎng)因子受體功能調(diào)節(jié)或?qū)е率荏w和/或配體過(guò)度表達(dá)的遺傳學(xué)改變，引起細(xì)胞增殖。另外，已經(jīng)確定EGFR在細(xì)胞分化、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性的增強(qiáng)、蛋白質(zhì)分泌、新血管形成、癌細(xì)胞對(duì)化學(xué)治療劑和放射線的入侵、轉(zhuǎn)移和耐藥性方面起作用(M.-J.0h等，2000，Clin.CancerRes.，6:4760-4763)。[0010]目前已陸續(xù)研發(fā)出了一些酪氨酸激酶抑制劑，其中VEGFR的小分子抑制劑包括近年來(lái)最令人矚目的諾華(Novartis)/先靈公司研發(fā)的治療結(jié)直腸癌的VEGFR抑制劑Vatalanib(PTK787)及2006年上市的輝瑞公司的治療胃腸間質(zhì)腫瘤和晚期腎細(xì)胞癌的多靶點(diǎn)抑制劑SunitinibMalate(SUl1248)。其中EGFR酪氨酸激酶抑制劑包括由OSI制藥、Genentech和羅氏三公司共同開(kāi)發(fā)的抗腫瘤祀向藥物厄洛替尼(Erlotinib,Tarceva?,特羅凱，埃羅替尼)和由AstraZeneca開(kāi)發(fā)并上市的吉非替尼(Gefitinib,Iressa?,易瑞沙)。厄洛替尼通過(guò)抑制EGFR-1的酪氨酸激酶活性而阻止該受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，由此阻止腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)并最終呈現(xiàn)抗腫瘤作用。吉非替尼通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶(EGFR-TK)催化區(qū)域Mg-ATP結(jié)合位點(diǎn)，阻斷EGFR生成信號(hào)傳導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)抑制EGFR與配體結(jié)合后受體發(fā)生磷酸化，抑制與其他受體分子形成各種同源或異源二聚體，從而引起下游一系列信號(hào)通路如P13K/AKT和RAS/RAF/MAPK激酶通路等活化的下調(diào)，從而阻礙腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移和血管生成，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡。[0011]鹽酸?？颂婺?IcotinibHydrochloride)為口服EGFR酪氨酸激酶抑制劑，由中國(guó)貝達(dá)藥業(yè)(Beta)開(kāi)發(fā)，于2011年6月由CFDA批準(zhǔn)上市，主要用于治療非小細(xì)胞肺癌。臨床前研究顯示，鹽酸?？颂婺崾且环N高效特異性的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)。在對(duì)85種激酶的篩查中，鹽酸?？颂婺峥蓮?qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其3個(gè)突變體，但對(duì)剩余81種激酶均無(wú)明顯的抑制作用。[0012]近期的兩項(xiàng)I/IIa期臨床試驗(yàn)對(duì)于鹽酸?？颂婺嶂委熗砥诜切〖?xì)胞肺癌(NSCLC)的療效及安全性進(jìn)行了研究。該藥與國(guó)外目前已上市的兩個(gè)藥吉非特尼和鹽酸厄洛替尼相比，在化學(xué)結(jié)構(gòu)、分子作用機(jī)理、療效等方面類似，但具有更好的安全性。[0013]本發(fā)明研究表明，鹽酸?？颂婺岷望}酸厄洛替尼的聯(lián)用具有很強(qiáng)的協(xié)同抗腫瘤活性，實(shí)現(xiàn)了在劑量減少的情況下，其抗腫瘤活性的增強(qiáng)，符合患者用藥的順應(yīng)性。因此，本發(fā)明的目的是提供一種抗腫瘤效果更好的藥物組合物。【
發(fā)明內(nèi)容】[0014]本發(fā)明一方面提供了一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，所述藥物組合物含有治療有效量的鹽酸厄洛替尼和鹽酸?？颂婺?，具體技術(shù)方案如下:[0015]在一些實(shí)施方案，本發(fā)明涉及一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的鹽酸厄洛替尼和鹽酸?？颂婺幔渲宣}酸厄洛替尼與鹽酸?？颂婺岬闹亓勘葹?:0.5~1:15。[0016]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，鹽酸厄洛替尼與鹽酸埃克替尼的重量比為1:1。[0017]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸?？颂婺岬娜巳沼昧繛?1.25-375mg。[0018]在另一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸?？颂婺岬娜巳沼昧繛?2.5-250mg。[0019]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸厄洛替尼的人日用量為25-150mg。[0020]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑或緩釋微丸。[0021]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含賦形劑、潤(rùn)滑劑或助流劑中的一種或它們的組合。[0022]在其中一些實(shí)施方案，本發(fā)明所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是以一日一次、一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物。[0023]另一方面，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明所述藥物組合物的制備方法，其中所述方法為濕法粒化法和干法?；ā0024]另一方面，本發(fā)明涉及一種本發(fā)明所述的藥物組合物在制備治療人腫瘤疾病的藥物中的用途。特別地，所述的腫瘤疾病為肺癌、膀胱癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、皮膚癌、表皮樣癌或結(jié)腸癌。[0025]換言之，本發(fā)明涉及用于醫(yī)學(xué)給藥鹽酸?？颂婺岷望}酸厄洛替尼的組合物及其固定劑量組合的劑型。所述劑型為適于口服的劑型，例如可以為粉劑或者固體形式，并且包括片劑、膠囊、小袋等等。具體的固體劑型涉及含有鹽酸埃克替尼和鹽酸厄洛替尼的固定劑量組合的片劑。[0026]本發(fā)明還提供了通過(guò)干法粒化法或者濕法?；ㄖ苽潲}酸?？颂婺岷望}酸厄洛替尼的固定劑量組合的藥物組合物的方法。[0027]本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明藥物組合物在制備治療腫瘤疾病的藥物中的用途，該用途包括給予需要所述治療的主體治療有效量的本發(fā)明的藥物組合物。所述的腫瘤非限制性地包括如下的腫瘤:肺癌(包括小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌和肺腺癌)、膀胱癌(包括快速和轉(zhuǎn)移性膀胱癌)、胰腺癌(包括外分泌的胰腺癌)、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、腎癌、胃癌、食道癌、甲狀腺癌、卵巢癌、膽囊癌、表皮樣癌、皮膚癌(包括鱗狀細(xì)胞癌，惡性黑色素瘤)或結(jié)腸癌(包括結(jié)腸直腸癌)。[0028]在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，藥物組合物包含:(1)鹽酸?？颂婺釣榈谝环N活性藥物成分；(2)鹽酸厄洛替尼，為第二種活性藥物成分；和(3)潤(rùn)滑劑或者助流劑。在本發(fā)明該方面的具體實(shí)施方案中，藥物組合物還可以含有一種或者多種賦形劑，所述賦形劑選自一種或者多種粘合劑(結(jié)合劑)、一種或者多種稀釋劑、一種或者多種表面活性劑或者潤(rùn)濕劑一種或者多種崩解劑或一種或者多種抗氧化劑。[0029]本發(fā)明所述的賦形劑包括，但并不限于，離子交換劑，鋁，硬脂酸鋁，卵磷脂，血清蛋白，如人血清蛋白，緩沖物質(zhì)如磷酸鹽，甘氨酸，山梨酸，山梨酸鉀，飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物，水，鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚(yú)精蛋白，磷酸氫二鈉，磷酸氫鉀，氯化鈉，鋅鹽，膠體硅，三硅酸鎂，聚乙烯吡咯烷酮，聚丙烯酸脂，蠟，聚乙烯-聚氧丙烯-阻斷聚合體，羊毛月旨，糖，如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和土豆淀粉；纖維素和它的衍生物如羧甲基纖維素鈉，乙基纖維素和乙酸纖維素；樹(shù)膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；輔料如可可豆脂和栓劑蠟狀物；油如花生油，棉子油，紅花油，麻油，橄欖油，玉米油和豆油；二醇類化合物，如丙二醇和聚乙二醇；酯類如乙基油酸酯和乙基月桂酸酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無(wú)熱原的水；等滲鹽；林格(氏)溶液；乙醇，磷酸緩沖溶液，和其他無(wú)毒的合適的潤(rùn)滑劑如月桂硫酸鈉和硬脂酸鎂，著色劑，釋放劑，包衣衣料，甜味劑，調(diào)味劑和香料，防腐劑和抗氧化劑。[0030]本發(fā)明所使用的“藥學(xué)上可接受的鹽”是指本發(fā)明的化合物的有機(jī)鹽和無(wú)機(jī)鹽。藥學(xué)上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域是為我們所熟知的，如文獻(xiàn):S.MBergeetal.，describepharmaceuticallyacceptablesaltsindetailinJ.PharmaceuticalSciences,1977,66:1-19.所記載的。藥學(xué)上可接受的無(wú)毒的酸形成的鹽包括，但并不限于，與氨基基團(tuán)反應(yīng)形成的無(wú)機(jī)酸鹽有鹽酸鹽，氫溴酸鹽，磷酸鹽，硫酸鹽，高氯酸鹽，和有機(jī)酸鹽如乙酸鹽，草酸鹽，馬來(lái)酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，琥珀酸鹽，丙二酸鹽，或通過(guò)書籍文獻(xiàn)上所記載的其他方法如離子交換法來(lái)得到這些鹽。其他藥學(xué)上可接受的鹽包括己二酸鹽，藻酸鹽，抗壞血酸鹽，天冬氨酸鹽，苯磺酸鹽，苯甲酸鹽，重硫酸鹽，硼酸鹽，丁酸鹽，樟腦酸鹽，樟腦磺酸鹽，環(huán)戊基丙酸鹽，二葡萄糖酸鹽，十二烷基硫酸鹽，乙磺酸鹽，甲酸鹽，反丁烯二酸鹽，葡庚糖酸鹽，甘油磷酸鹽，葡萄糖酸鹽，半硫酸鹽，庚酸鹽，己酸鹽，氫碘酸鹽，2-羥基-乙磺酸鹽，乳糖醛酸鹽，乳酸鹽，月桂酸鹽，月桂基硫酸鹽，蘋果酸鹽，丙二酸鹽，甲磺酸鹽，2-萘磺酸鹽，煙酸鹽，硝酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽,撲酸鹽,果膠酸鹽,過(guò)硫酸鹽,3-苯基丙酸鹽，苦味酸鹽，特戊酸鹽，丙酸鹽，硬脂酸鹽，硫氰酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽，十一酸鹽，戊酸鹽，等等。通過(guò)適當(dāng)?shù)膲A得到的鹽包括堿金屬，堿土金屬，銨和N+((V4烷基)4的鹽。本發(fā)明也擬構(gòu)思了任何所包含N的基團(tuán)的化合物所形成的季銨鹽。水溶性或油溶性或分散產(chǎn)物可以通過(guò)季銨化作用得到。堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉，鋰，鉀，鈣，鎂，等等。藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)一步包括適當(dāng)?shù)?、無(wú)毒的銨，季銨鹽和抗平衡離子形成的胺陽(yáng)離子，如鹵化物，氫氧化物，羧化物，硫酸化物，磷酸化物，硝酸化物，C1^8磺酸化物和芳香磺酸化物。[0031]本發(fā)明藥物組合物中的鹽酸?？颂婺岬娜巳沼脛┝糠秶鸀?1.5毫克~375毫克。離散的人日用劑量為31.25,62.5,125,250或375毫克鹽酸埃克替尼。[0032]本發(fā)明固定劑量組合中的鹽酸厄洛替尼的人日用劑量為25毫克~150毫克，離散的人日用劑量為25、31.25,62.5、100、125、和150毫克，鹽酸埃克替尼和鹽酸厄洛替尼的這些日用劑量均不超過(guò)中國(guó)和/或美國(guó)批準(zhǔn)用于市售治療腫瘤的日用劑量，并能達(dá)到很好的協(xié)同治療效果。[0033]本發(fā)明的藥物組合物可以是任何治療有效量的鹽酸?？颂婺岷腿魏沃委熡行Я康柠}酸厄洛替尼的組合物，例如=31.25+31.25,31.25+25,31.25+100,31.25+150，62.5+150,62.5+62.5,62.5+125，125+25，125+100或62.5+100，250+25，375+25等等。[0034]本發(fā)明的藥物組合物通過(guò)濕法粒化法或干法?；ㄟM(jìn)行制備。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物通過(guò)濕法粒化法進(jìn)行制備。在進(jìn)行濕法?；?，可以應(yīng)用高剪切?；蛘吡骰擦；?。在一種實(shí)施方案中，使用流化床?；哂惺沟闷瑒┚哂懈邚较驈?qiáng)度的優(yōu)點(diǎn)。[0035]本發(fā)明可以將通過(guò)干法粒化法或者濕法?；ǐ@得的藥物組合物壓縮成片劑、封裝或者計(jì)量入小袋中。[0036]藥物組合物含有一種或者多種潤(rùn)滑劑或者助流劑。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉、氫化蓖麻油或其混合物。優(yōu)選的潤(rùn)滑劑是硬脂酸鎂或者硬脂富馬酸鈉或者其混合物。助流劑的實(shí)例包括膠體二氧化硅、磷酸鈣、硅酸鎂和滑石。[0037]本發(fā)明的藥物組合物任選含有一種或者多種粘合劑。粘合劑的實(shí)施方案包括羥丙基纖維素(HPC)、羥丙基甲基纖維素(HMPC)、羥乙基纖維素、淀粉1500、聚乙烯吡咯烷酮(聚烯吡酮)和共聚烯吡酮。優(yōu)選的粘合劑是聚乙烯吡咯烷酮。[0038]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種稀釋劑。稀釋劑的實(shí)例包括甘露醇、山梨醇、磷酸二氫鈣二水合物、微晶纖維素和粉化纖維素。優(yōu)選的稀釋劑是微晶纖維素。微晶纖維素可以得自于數(shù)個(gè)供應(yīng)商，包括FMCCorporation制造的AvicelPHlOUAvicelPH102,AvicelPH103,AvicelPH105和AvicelPH200。[0039]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有崩解劑。崩解劑可以是數(shù)種改性淀粉、改性纖維素聚合物或者聚羧酸中的一種，比如交聯(lián)羥甲基纖維素鈉、淀粉乙醇酸鈉、波拉克林鉀和羥甲基纖維素鈣(CMCCalcium)。在一種實(shí)施方案中，崩解劑是交聯(lián)羥甲纖維素鈉。交聯(lián)羥甲纖維素鈉NF類型A在市場(chǎng)上以商品名“Ac-d1-sol”獲得。[0040]本發(fā)明的藥物組合物還可以任選含有一種或者多種表面活性劑或者潤(rùn)濕劑。表面活性劑可以為陰離子、陽(yáng)離子或者中性表面活性劑。陰離子表面活性劑包括月桂基硫酸鈉、十二烷基磺酸鈉、油烯基硫酸鈉和與硬脂酸脂和滑石混合的月桂酸鈉。陽(yáng)離子表面活性劑包括苯扎氯銨和烷基三甲基溴化銨。中性表面活性劑包括甘油單油酸脂、聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸脂、聚乙烯醇和脫水山梨醇脂。潤(rùn)濕劑的實(shí)施方案包括泊洛沙姆、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物和聚氧乙烯硬脂酸脂。[0041]可以任選將抗氧化劑加入到制劑中，從而給予其化學(xué)穩(wěn)定性?？寡趸瘎┻x自a_生育酚、Y-生育酚、S-生育酚、生育酚富集天然來(lái)源的提取物，L-抗壞血酸和它的鈉或者鈣鹽、抗壞血酰棕櫚酸酯、掊酸丙酯、掊酸辛酯、掊酸十二烷基酯、丁基化羥基甲苯(BHT)和丁基化羥基苯甲醚(BHA)。在一種實(shí)施方案中，抗氧化劑為BHT或者BHA。[0042]本發(fā)明藥組合物的優(yōu)選劑型是通過(guò)壓縮方法制備的片劑。所述片劑可以用比如羥丙基纖維素和羥丙基甲基纖維素的混合物進(jìn)行涂膜，該混合物中含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；聚乙烯醇(PVA)和聚乙二醇(PEG)的混合物，含有二氧化鈦和/或其它著色劑，比如氧化鐵、染料和色淀；或者任何其它適宜的即時(shí)釋放涂覆劑。包衣對(duì)最終的片劑提供味道掩蔽和另外的穩(wěn)定性。市售的涂膜為Colorcon提供的為配制粉末混合物的Opadry?。[0043]本發(fā)明所述藥物組合物還可以加入甜味劑和/或增香劑。[0044]本發(fā)明的藥物片劑組合物還可以含有一種或者多種另外的選自多種藥物制劑領(lǐng)域已知的賦形劑中的制劑成分。根據(jù)對(duì)藥物組合的期望的性能，基于它們?cè)谥苽淦瑒┙M合物中的已知用途，可以單獨(dú)或者聯(lián)合選擇任意種成分。所述成分包括但不限于稀釋劑、壓縮助劑、助流劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、香料、增香劑、甜味劑和/或防腐劑。[0045]在此使用的術(shù)語(yǔ)“片劑”指包括所有形狀和大小的壓縮藥物劑量制劑，無(wú)論涂覆與否?？梢杂糜谕扛驳奈镔|(zhì)包括羥丙纖維素、羥丙基甲基纖維素、二氧化鈦、滑石、甜味劑、著色劑和增香劑。[0046]本發(fā)明還提供了通過(guò)口服給藥需要所述治療的主體治療有效量的一種本發(fā)明固定劑量組合藥物組合物治療腫瘤的方法。在一種實(shí)施方案中，需要所述治療的主體是人類。在另一實(shí)施方案中，藥物組合物為片劑的形式，也可以是膠囊劑形式。[0047]含有固定劑量組合的藥物組合物可以每日一次(QD)、每日兩次(BID)或者每日三次(TID)給藥?！揪唧w實(shí)施方式】[0048]以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和說(shuō)明了在本發(fā)明范圍內(nèi)的實(shí)施方案。實(shí)施例僅僅是為了例證說(shuō)明的目的而給出，并不意圖將其視為對(duì)本發(fā)明的限制，其可能存在多種不背離本發(fā)明精神和范圍的變體。[0049]實(shí)施例1鹽酸埃克替尼與鹽酸厄洛替尼復(fù)方片劑[0050]處方每片含:【權(quán)利要求】1.一種治療腫瘤疾病的藥物組合物，其中，所述藥物組合物含有治療有效量的鹽酸厄洛替尼和鹽酸?？颂婺?，其中鹽酸厄洛替尼與鹽酸?？颂婺岬闹亓勘葹?:0.5~1:15。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，鹽酸厄洛替尼與鹽酸埃克替尼的重量比為1:1。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸?？颂婺岬娜巳沼昧繛?1.25_375mg。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸?？颂婺岬娜巳沼昧繛?2.5-250mgo5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述鹽酸厄洛替尼或其藥學(xué)上可接受的鹽的人日用量為25-150mg。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物的劑型為片劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、口服溶液劑、滴丸劑、沖劑、顆粒劑或緩釋微丸。7.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物進(jìn)一步包含賦形劑、潤(rùn)滑劑或助流劑中的一種或它們的組合。8.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物是以一日一次、一日兩次或一日三次給藥的藥用組合物。9.一種制備如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述藥物組合物的制備方法，其中所述方法為濕法?；ê透煞；ā！疚臋n編號(hào)】A61K31/519GK103784453SQ201410017033【公開(kāi)日】2014年5月14日申請(qǐng)日期:2014年1月15日優(yōu)先權(quán)日:2014年1月15日【發(fā)明者】彭宗玉,張佩娟,鄭飛波申請(qǐng)人:青島市腫瘤醫(yī)院