專利名稱：一種大規(guī)模制備單保護的順式-1，4-丁烯二醇衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種大規(guī)模制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物的方法。單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物是制備新型H2受體拮抗劑—拉呋替丁的重要中間體。
背景技術(shù)：
消化性潰瘍是常見疾病，據(jù)報道，可能有五分之一的男性與十分之一的女性有時會患胃潰瘍或十二指腸潰瘍，嚴重危害人類健康。用于治療消化性潰瘍的藥物很多，如制酸劑、抗膽堿能藥物、H2受體拮抗劑、丙谷胺、前列腺素E2的合成劑、質(zhì)子泵抑制劑、硫糖鋁、三鉀二櫞絡(luò)合鉍等。其中，H2受體拮抗劑是用于減少致潰瘍因素的藥物中重要的一類，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁、洛克替丁和尼扎替丁等。拉呋替丁(式(III))是第二代H2受體拮抗藥，由日本富士レビオ-株式會社開發(fā)，2000年4月于日本首次上市。由于其獨特的藥理特點和良好的臨床使用報道，因而被認為是前景極佳的治療消化性潰瘍藥物。
式(III)已經(jīng)發(fā)表、公開的拉呋替丁的制備方法較多，如(1)EP 282077；(2)EP 582 304；(3)Chem.Pharm.Bull.，46(2)，616～622，1998；(4)特開平5-59045；(5)WO 92 13854；(6)特開平7-10862等。在上述的各種方法中，有一個共同的特點，即拉呋替丁分子結(jié)構(gòu)中的順式雙鍵結(jié)構(gòu)是由原料“順式-1，4-丁烯二醇”引入的。引入的方法均是將順式-1，4-丁烯二醇制備成羥基單保護的衍生物，與拉呋替丁分子的一個片段連接后，再脫去羥基的保護，與另一片段連接。在對順式-1，4-丁烯二醇進行單羥基保護衍生物的方法中，一般采用的保護基是四氫吡喃醚。在用二氫吡喃與順式-1，4-丁烯二醇進行反應(yīng)后，反應(yīng)混合物中主要存在三種化合物單保護產(chǎn)物、雙保護產(chǎn)物及未反應(yīng)的原料順式-1，4-丁烯二醇。為了得到純度高的單保護產(chǎn)物，必須對反應(yīng)混合物進行有效的純化分離。在已知的報道中，如“Helvetica Chimica Acta-Vol.68，409，1985.”，是采用將反應(yīng)混合物直接進行減壓精餾的方法來進行純化分離的。但是，該方法需要很高的真空度才能達到分離效果，如60～80℃/0.1毫米汞柱。而0.1毫米汞柱的真空度在工業(yè)化生產(chǎn)中很難達到。
我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，將順式-1，4-丁烯二醇單保護產(chǎn)物進行硅烷基醚化衍生后的產(chǎn)物，沸點會極大地降低，從而可以在一般容易達到的真空度條件下，通過減壓精餾達到純化分離效果。由于硅醚基是極容易脫除的，因此可以簡單得到純的單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物。由于純化分離方法簡單，因此按照本發(fā)明提供的方法可以大規(guī)模、低成本地制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物。
發(fā)明目的本發(fā)明公開了一種大規(guī)模制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物的方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明公開了一種可以大規(guī)模制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物的方法。
單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物是制備新型H2受體拮抗劑—拉呋替丁的重要中間體。在以往報道的方法中，單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物是按照如下的方法制備的將順式-1，4-丁烯二醇進行羥基保護反應(yīng)后，直接將反應(yīng)混合物減壓精餾，分離出純的單保護產(chǎn)物。但是，由于在減壓精餾過程中需要很高的真空度，因而難以實現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
在已報道的制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物的方法中，基本均引用文獻“Helvetica Chimica Acta-Vol.68，409，1985.”中描述的方法將順式-1，4-丁烯二醇與二氫吡喃在酸存在下反應(yīng)，經(jīng)簡單后處理，將反應(yīng)混合物在真空下精餾，制備得單保護的產(chǎn)物-4-(2-氧四氫吡喃)-順-2-丁烯基-1-醇。在該報道中，真空精餾的條件為“60～80℃/0.1毫米汞柱”。
我們在嘗試使用上述方法制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物時發(fā)現(xiàn)，一般的真空系統(tǒng)難以達到該文獻報道的真空度，而在一般容易達到的真空度，如5毫米汞柱，進行減壓精餾時，則達不到純化分離效果。采用柱層析的方法雖然可以分離得到較純的單保護產(chǎn)物，但如用于工業(yè)化生產(chǎn)則成本較高，因此，需要一個經(jīng)濟的、能夠大規(guī)模制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物。
現(xiàn)在，我們驚奇地發(fā)現(xiàn)，將順式-1，4-丁烯二醇單保護產(chǎn)物進行硅烷基醚化衍生后的產(chǎn)物，沸點極大地降低，從而可以在一般容易達到的真空度條件下，如5毫米汞柱，通過精餾達到純化分離效果。由于硅醚基可以很容易水解，因此可以簡單得到高純度的單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物。由于純化分離方法簡單，因此按照本發(fā)明提供的方法可以大規(guī)模、經(jīng)濟地制備單保護順式-1，4-丁烯二醇衍生物。
制備流程如下流程一將順式-1，4-丁烯二醇與羥基保護試劑反應(yīng)，經(jīng)簡單后處理后，得到含有式(I)的單保護產(chǎn)物、雙保護產(chǎn)物及原料的混合物。
流程二將流程一得到的反應(yīng)混合物與硅烷醚化試劑反應(yīng)，得到含有式(II)化合物的反應(yīng)混合物。將反應(yīng)進行精餾或減壓精餾，分離得到高純度的式(II)化合物。
流程三將流程三得到的式(II)化合物進行水解，經(jīng)簡單后處理后，得到高純度的單保護的式(I)化合物對產(chǎn)物的純度，可通過氣相色譜分析進行確定。
本發(fā)明的方法有如下優(yōu)點1.方法簡單，反應(yīng)條件溫和，特別適于大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)；2.產(chǎn)物純度高。
下面的實施例旨在說明本發(fā)明，而非限制本發(fā)明。
實施例實施例11立升三口瓶中，加入61.3克順式-1，4-丁烯二醇，90毫升氯仿，0.5毫升鹽酸，冰水浴冷卻下，滴加二氫吡喃的氯仿溶液(81.5克二氫吡喃溶于140毫升氯仿中)。滴畢，反應(yīng)2.5小時。反應(yīng)畢，加入碳酸氫鈉調(diào)反應(yīng)液pH～7，濾除不溶物，將濾液減壓蒸干溶劑，得棕黃色油狀液體170克。
實施例2250毫升三口瓶中，加入實施例1中得到的油狀物86.0克，六甲基二硅氨烷48.0克，加熱回流1小時后，減壓精餾(10厘米韋式精餾柱)，得無色液體63.0克(75～85℃/5毫米汞柱)。
將上述所得液體于630毫升1N氫氧化鈉水溶液中室溫攪拌1小時，氯仿提取，飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸除溶劑，得淡黃色液體29.6克，純度＞98％(氣相色譜)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.48～1.75(6H，m)，2.95～3.10(1H，m)，3.43～3.47(1H，m)，3.78(1H，t)，4.01～4.55(4H，m)，4.55～4.59(1H，m)，5.56～5.79(2H，m).
權(quán)利要求
1.制備通式(I)的化合物的方法 式(I)式中，R1是公知的羥基保護基；該方法包括以下步驟(i)將順式-1，4-丁烯二醇進行羥基保護反應(yīng)后，得到含式(I)化合物的混合物，直接將反應(yīng)混合物與硅烷醚化試劑反應(yīng)，得到含式(II)化合物的混合物。 式(II)式中，R2是C1～3的烷基。(ii)將含式(II)化合物的混合物經(jīng)純化分離，得到得到高純度的式(II)化合物；(iii)將(ii)得到的式(II)化合物脫除硅烷基，得到高純度的式(I)的化合物。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是酯類保護基，優(yōu)選甲?；?br> 3.權(quán)利要求1所述的方法，其中R1是烷氧基醚類保護基，優(yōu)選四氫吡喃。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其中R2是甲基、乙基或異丙基，優(yōu)選甲基。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其中硅烷醚化試劑是三甲基氯硅烷(TMSC1)、六甲基二硅氨烷(HMDS)、三乙基氯硅烷(TESC1)、三異丙基氯硅烷(TIPSC1)，優(yōu)選三甲基氯硅烷、六甲基二硅氨烷。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其中分離、純化式(II)化合物的方法為精餾或減壓精餾。
7.權(quán)利要求1所述的方法，其中分離、純化式(II)化合物的方法為減壓精餾。
8.權(quán)利要求1所述的方法，其中式(II)化合物脫除硅烷保護基的方法為在酸性或堿性溶液中水解。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種大規(guī)模制備單保護的順式－1，4－丁烯二醇衍生物的方法。單保護的順式－1，4－丁烯二醇衍生物是制備新型H
文檔編號C07B41/00GK1534007SQ0312145
公開日2004年10月6日 申請日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者高雪松, 郭勇, 陳曲 申請人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司