專利名稱：二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(Ⅲ)配合物的合成及抗癌活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于稀土金屬的鄰菲羅啉類配合物的合成，特別是二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的合成及抗癌活性。
背景技術(shù)：
順鉑(Rosenberg B.，Cancer，1985，55，2303)的發(fā)現(xiàn)及其在抗腫瘤治療方面的應(yīng)用，開辟了攻克癌癥的新方向。它以高效、抗腫瘤譜廣等特性，現(xiàn)已成為臨床上最廣泛使用的藥物之一，但它的腎毒、腸胃毒性、催吐性及長期使用產(chǎn)生的耐藥性等又促使人們?nèi)ラ_發(fā)更好的抗癌藥物?，F(xiàn)在順鉑類藥物已發(fā)展到比較成熟的地步，要想設(shè)計出更好的抗腫瘤藥物，就得突破順鉑類藥物的限制，尋找新一類的抗腫瘤藥物。
鄰菲羅啉具有較大的剛性芳香環(huán)，其衍生物的配合物因其獨特的穩(wěn)定性、氧化還原性、熒光激發(fā)的壽命及與DNA極好的作用等，成為研究核酸二級結(jié)構(gòu)和設(shè)計以核酸為靶的抗癌藥物的一類重要的化合物。
稀土金屬配合物在用于癌癥治療方面逐步受到重視。Yb3+的不同配合物能對癌細胞的不同分裂期具有抑制作用，并發(fā)現(xiàn)低劑量的氯化稀土對癌細胞有抑制作用，但對人正常細胞不損傷。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物，它是稀土金屬的鄰菲羅啉類配合物，是將鄰菲羅啉用脂肪二胺橋聯(lián)起來，再與鑭(III)配位形成的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物。本發(fā)明結(jié)構(gòu)設(shè)計新穎、合成路線合理，步驟簡單，收率較高，抗癌活性具有低毒性和廣譜性。
本發(fā)明是下述通式化合物
其中，n＝0-4，R，R’＝H或CH3，m＝5-5.5，x＝3。
上述通式化合物中n＝0，R＝R’＝H，m＝5.5，x＝3，對6a，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺合鑭(III)高氯酸鹽；n＝1，R＝R’＝H，m＝5，x＝3；對6b，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽；n＝0，R＝H，R’＝CH3，m＝5，x＝3，對6c，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽。
二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的合成路線 本發(fā)明的具體制備方法包括下述步驟1)以鄰硝基苯胺、五氧化二砷及甘油為原料其摩爾比為1∶0.75∶4，在130-135℃與濃H2SO4反應(yīng)7-8h，得到8-硝基喹啉1。
2)8-硝基喹啉1在醋酸溶液中與還原鐵粉反應(yīng)，8-硝基喹啉與還原鐵粉摩爾比為1∶4.25，70℃反應(yīng)2-3h，得到8-氨基喹啉2。
3)8-氨基喹啉2在30％鹽酸溶液中，與無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛反應(yīng)，8-氨基喹啉、無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛摩爾比為1∶1∶1∶1.2，90℃下反應(yīng)1-2h，得到2-甲基-1，10-菲羅啉3。
4)2-甲基-1，10-菲羅啉3在含水4％的1，4-二氧六環(huán)中與二氧化硒反應(yīng)，2-甲基-1，10-菲羅啉與二氧化硒摩爾比為1∶2，回流30min，得到1，10-菲羅啉-2-甲醛4。
5)25℃下，1，10-菲羅啉-2-甲醛4與脂肪二胺在乙醇中反應(yīng)，再用硼氫化鈉還原，1，10-菲羅啉-2-甲醛、脂肪二胺及硼氫化鈉摩爾比為2∶1.2∶12，得到N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)脂肪二胺5。
6)25℃下，N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)脂肪二胺5在甲醇中與高氯酸鑭反應(yīng)，N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)脂肪二胺與高氯酸鑭摩爾比為1∶1，得到產(chǎn)品6。
所述的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物用于抗癌藥物。
對本發(fā)明所合成的化合物，采用SRB(磺基羅丹明B，Sulforhodanmin B)法測試了其對人前列腺癌PC-3MIE8細胞、人肝癌Bel-7402細胞、人宮頸癌Hela細胞、人胃癌GC-823細胞、人白血病HL-60細胞及人乳腺癌MDA-MB-435細胞的體外抗腫瘤活性。SRB法操作流程如下預(yù)培養(yǎng)1天，藥物處理2天，三氯乙酸固定1小時，洗滌，干燥，加SRB 30分鐘，洗滌，干燥，溶解，540nm檢讀。測試結(jié)果如下6a對人前列腺癌PC-3MIE8細胞抗癌活性(IC50＝5.54μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm-3)，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝5.41μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝7.7μmol·dm-3)，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝4.98μmol·dm-3)高于阿克拉霉素(IC50＝8.41μmol·dm-3)，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝13.25μmol·dm-3)高于平陽霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)、阿霉素(IC50＝0.56mmol·dm-3)、阿糖孢苷(IC50＝89mmol·dm-3)及博來霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)，6b對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝5.60μmol·dm-3)高于褪黑素，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝6.26μmol·dm-3)高于順鉑，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝6.08μmol·dm-3)高于阿克拉霉素，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝5.80μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝6.80μmol·dm-3)、平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷及博來霉素，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝5.52μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝30μmol·dm-3)，6c對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝5.59μmol·dm-3)高于褪黑素，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝6.53μmol·dm-3)高于順鉑，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝5.85μmol·dm-3)高于阿克拉霉素，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝5.75μmol·dm-3)高于順鉑、平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷及博來霉素，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝5.93μmol·dm-3)高于順鉑。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)設(shè)計新穎、合成路線合理可行，步驟簡單，條件溫和，收率較高?？拱┗钚跃哂袕V譜性。
本發(fā)明的突出的實質(zhì)性的特點和積極效果可以從下述實施例中得以體現(xiàn)，但是它們并不是對本發(fā)明作任何限制。
具體實施例方式
實施例18-硝基喹啉1的合成(Vogel Arthur.Textbook of practical organic chemistry，4th ed.LondonLongman Group Limited，1978，91.)0.5mol(69g)鄰硝基苯胺、0.375mol(86g)As2O5和2mol(184g)甘油混合均勻，加熱至100℃，滴加120ml(220g)濃H2SO4，加入速度使反應(yīng)溫度不高于120℃，加完后升溫至130-135℃，攪拌反應(yīng)7-8h。冷卻后倒入1500ml水中，加入15g活性炭，在90℃保溫攪拌1h。過濾，濾液冷卻后用稀氨水(1∶1)中和，濾出粗品，水洗，熱水重結(jié)晶，得產(chǎn)品8-硝基喹啉45g，產(chǎn)率52％，m.p.89-91℃。
8-氨基喹啉2的合成50ml冰醋酸與53ml水混合均勻，攪拌下加入0.048mol(8.35g)8-硝基喹啉，在60℃下加入9.68g還原鐵粉，加完后水浴溫度升至70℃，攪拌反應(yīng)2-3h，反應(yīng)物冷卻后，加入NaOH飽和溶液使溶液調(diào)至pH＝12，進行水蒸氣蒸餾，餾出物冷卻后凝結(jié)為白色固體，抽濾，真空干燥，得到產(chǎn)品4.0g，產(chǎn)率56.9％，m.p.62-63℃。
2-甲基-1，10-菲羅啉3的合成(Madeja K.，J.Prackt.Chem.，1962，17，97.)在冰水浴冷卻下，將1.5L 30％的鹽酸逐滴加入1mol(134g)無水AlCl3中，然后加入1mol(144g)8-氨基喹啉和1mol(70g)鄰硝基苯酚，90℃下加入1.2mol(84g)巴豆醛，恒溫繼續(xù)攪拌1h，冷卻，倒入1L水中，用NaOH飽和溶液調(diào)節(jié)pH值4-5，加入硅藻土，過濾，濾液加NaOH飽和溶液至pH＝12，氯仿萃取，蒸去溶劑，10％醋酸溶液溶解，加活性炭、硅藻土處理，過濾，濾液用1∶1氨水調(diào)至pH＝8，氯仿萃取，蒸去溶劑，石油醚重結(jié)晶，得黃色產(chǎn)品124g，產(chǎn)率64％，m.p.88℃。
1，10-菲羅啉-2-甲醛4的合成[Mlochowski，Jacek；Sliwa，Wanda；Skrowaczewska，Zofia(Politechnika Wroclawska，Wroclawska)Pol.76345(Cl C07D)，30 Jun 1975，Appl.146219，13 Feb 1971，2pp.]將4.4g(0.04mol)SeO2溶于30ml二氧六環(huán)與1.5ml水的溶液中，攪拌下加入3.9g(0.02mol)2-甲基-1，10-菲羅啉的10ml二氧六環(huán)與0.5ml水的混合溶液，回流30min，過濾除硒，濾液蒸除二氧六環(huán)與水，殘余物溶于熱水，加活性炭，煮沸，過濾，濾液用NaHCO3飽和溶液中和得到產(chǎn)品2.2g，產(chǎn)率52％，m.p.154℃。
N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺(5a)的合成將1.04g(0.005mol)1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)溶于70ml乙醇，攪拌下加入0.2ml(0.003mol)乙二胺的120ml乙醇溶液，室溫攪拌反應(yīng)6h，加入1.01g(0.03mol)NaBH4反應(yīng)10h，抽濾，濾液旋至5ml，加入50ml水，出現(xiàn)黃色粘稠狀固體，攪拌30min，抽濾，洗滌，真空干燥，得黃色固體產(chǎn)品1.13g，產(chǎn)率76％；1H NMR(CDCl3)8.96(2H，d，phen)，8.88(2H，d，phen)，8.46(2H，d，phen)，8.02(6H，m，phen)，7.78(2H，d，phen)，4.81(4H，s，CH2-phen)，3.82(4H，s，CH2CH2)，3.45(2H，s，NH)；C28H24N6·8.5H2O元素分析(％)計算值C，56.28；H，6.87；N，14.07；實驗值C，56.39；H，6.42；N，14.53；IR3440，1622，1591，1495，1396，850，737。
N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6a)的合成將1.49g(2.5mmol)N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺(5a)溶于20ml無水甲醇，攪拌下加入1.37g(2.5mmol)La(ClO4)3·6H2O的20ml無水甲醇溶液，室溫下攪拌3h，旋蒸濃縮至8ml，攪拌下加入40ml無水乙醚，沉淀生成，抽濾，固體用甲醇乙醚混合溶劑重結(jié)晶，真空干燥，得淡黃色固體產(chǎn)品2.06g，產(chǎn)率79％；[La(C28H24N6)(H2O)5.5](ClO4)3·3H2O元素分析(％)計算值C，32.50；H，3.97；N，8.1 2；La，13.44；實驗值C，32.56；H，4.38；N，8.39；La，13.43；IR(KBr)3420，1620，1590，1500，1390，1109，856，735，625，493，220cm-1；FABMS，m/z 682([139La(C28H24N6)·(H2O)5.5]3+)；Am(CH3OH)292.1 S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)203(6.67)，226(6.88)，270(6.74)；λem＝367nm。
實施例2N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺(5b)的合成制備方法與實施例1(5a)的合成相同，黃色固體，產(chǎn)率70％；1H NMR(CDCl3)8.87(4H，t，phen)，8.30(2H，t，phen)，7.99(2H，m，phen)，7.89(4H，d，phen)，7.64(2H，m，phen)，4.64(4H，s，CH2-phen)，3.41(2H，s，NH)，3.40(4H，t，CH2NH)，2.34(2H，m，CH2CH2CH2)；C29H26N6·2H2O元素分析(％)計算值，C，70.45；H，6.07；N，17.00；實驗值C，70.48；H，6.38；N，17.43；IR(KBr)3452，1633，1509，1457，1406，854，779，723cm-1。
N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6b)的合成制備方法與實施例1(6a)的合成相同，灰色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率75％，[La(C29H26N6)(H2O)5](ClO4)3·3H2O元素分析(％)計算值C，33.46；H，4.04；N，8.08；La，13.37；實驗值C，33.58；H，4.27；N，8.25；La，13.41；IR(KBr)3420，1620，1500，1440，1400，1109，856，796，735，625，480，220cm-1；FABMS，m/z 687([139La(C29H26N6)(H2O)5]3+)；Λm(CH3OH)318.6 S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(logε)203(6.56)，226(6.82)，269(6.65)；λem＝364nm。
實施例3N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺(5c)的合成制備方法與實施例1(5a)的合成相同，黃色固體，產(chǎn)率73％；1H NMR(CDCl3)8.87(4H，t，phen)，8.30(2H，t，phen)，7.99(2H，m，phen)，7.89(4H，d，phen)，7.64(2H，m，phen)，4.64(4H，s，CH2-phen)，3.95(1H，m，CHNH)，3.81(2H，s，CH2NH)，3.41(2H，s，NH)，1.61(3H，d，CH3)；C29H26N6·2H2O元素分析(％)計算值，C，70.45；H，6.07；N，17.00；實驗值C，70.35；H，6.38；N，17.49；IR(KBr)3451，1630，1502，1451，1400，852，770，721cm-1。
N，N，-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6c)的合成制備方法與實施例1(6a)的合成相同，灰色固體產(chǎn)品，產(chǎn)率76％，[La(C29H26N6)(H2O)5](ClO4)3·3H2O元素分析(％)計算值C，33.46；H，4.04；N，8.08；La，13.37；實驗值C，33.53；H，4.38；N，8.41；La，13.39；IR(KBr)3421，1622，1501，1442，1401，1106，855，794，736，623，481，221cm-1；FABMS，m/z 687([139La(C29H26N6)(H2O)5]3+)；Am(CH3OH)309.6 S·cm2·mol-1；UV-visible(H2O)，λmax/nm(1ogε)203(6.68)，226(6.89)，271(6.75)；λem＝368nm。
實施例4N，N，-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6a)、N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6b)及N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6c)的體外抗癌活性測試(由北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥學(xué)院天然藥物與仿生藥物國家重點實驗室測定)。
對實施例1所合成的化合物N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6a)、實施例2所合成的化合物N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6b)及實施例3所合成的化合物N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽(6c)，采用SRB法(王應(yīng)旺，胥彬，中國癌癥研究進展③，鄭樹主編，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，1998，110)測試了其對人前列腺癌PC-3MIE8細胞、人肝癌Bel-7402細胞、人宮頸癌Hela細胞、人胃癌GC-823細胞、人白血病HL-60細胞及人乳腺癌MDA-MB-435細胞的體外抗腫瘤活性。SRB法操作流程如下預(yù)培養(yǎng)1天，藥物處理2天，三氯乙酸固定1小時，洗滌，干燥，加SRB，30分鐘后，洗滌，干燥，溶解，540nm檢讀。測試結(jié)果見表1，可見6a對人前列腺癌PC-3MIE8細胞抗癌活性(IC50＝5.54μmol·dm-3)高于褪黑素(IC50＝1.2mmol·dm-3)，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝5.41μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝7.7μmol·dm-3)，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝4.98μmol·dm-3)高于阿克拉霉素(IC50＝8.41μmol·dm-3)，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝13.25μmol·dm-3)高于平陽霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)、阿霉素(IC50＝0.56mmol·dm-3)、阿糖孢苷(IC50＝89mmol·dm-3)及博來霉素(IC50＝0.771mmol·dm-3)，6b對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝5.60μmol·dm-3)高于褪黑素，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝6.26μmol·dm-3)高于順鉑，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝6.08μmol·dm-3)高于阿克拉霉素，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝5.80μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝6.80μmol·dm-3)、平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷及博來霉素，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝5.52μmol·dm-3)高于順鉑(IC50＝30μmol·dm-3)，6c對人前列腺癌PC-3MIE8細胞的抗癌活性(IC50＝5.59μmol·dm-3)高于褪黑素，對人肝癌Bel-7402細胞的抗癌活性(IC50＝6.53μmol·dm-3)高于順鉑，對人宮頸癌Hela細胞的抗癌活性(IC50＝5.85μmol·dm-3)高于阿克拉霉素，對人胃癌BGC-823細胞的抗癌活性(IC50＝5.75μmol·dm-3)高于順鉑、平陽霉素、阿霉素、阿糖孢苷及博來霉素，對人乳腺癌MDA-MB-435細胞的抗癌活性(IC50＝5.93μmol·dm-3)高于順鉑。本發(fā)明結(jié)構(gòu)設(shè)計新穎、合成路線合理，步驟簡單，收率較高，抗癌活性具有廣譜性。
表1配合物6a、6b、6c及幾種對照物對不同瘤株的IC50值(μmol·dm-3)配合物Cell lineHL60PC-3MIE8 Bel-7402 HelaBGC-823 MDA-MB-4356a9.515.54 5.41 4.9813.5232.566b8.635.60 6.26 6.085.8 5.526c45.65.59 6.53 5.855.75 5.93順鉑 6.0 4.66 7.7 4.636.8 30褪黑素1200阿克拉霉素8.41平陽霉素 771阿霉素560阿糖孢苷 89000博來霉素 77權(quán)利要求
1.一種二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物，其特征在于它是下述通式(6)化合物 其中，n＝0-4；R，R’＝H或CH3；m＝5-5.5；x＝3。
2.按照權(quán)利要求1所述的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物，其特征在于n＝0，R＝R’＝H，m＝5.5，x＝3，對6a，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)乙二胺合鑭(III)高氯酸鹽；n＝1，R＝R’＝H，m＝5，x＝3；對6b，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽；或n＝0，R＝H，R’＝CH3，m＝5，x＝3，對6c，即N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)-1，2-丙二胺合鑭(III)高氯酸鹽。
3.權(quán)利要求1所述的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的制備方法，其特征在于它包括下述步驟1)以鄰硝基苯胺、五氧化二砷及甘油為原料其摩爾比為1∶0.75∶4，在130-135℃與濃H2SO4反應(yīng)7-8h，得到8-硝基喹啉(1)；2)(1)在醋酸溶液中與還原鐵粉反應(yīng)，8-硝基喹啉與還原鐵粉摩爾比為1∶4.25，70℃反應(yīng)2-3h，得到8-氨基喹啉(2)；3)(2)在30％鹽酸溶液中，與無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛反應(yīng)，8-氨基喹啉、無水AlCl3、鄰硝基苯酚及巴豆醛摩爾比為1∶1∶1∶1.2，90℃下反應(yīng)1-2h，得到2-甲基-1，10-菲羅啉(3)；4)(3)在含水4％的1，4-二氧六環(huán)中與二氧化硒反應(yīng)，2-甲基-1，10-菲羅啉與二氧化硒摩爾比為1∶2，回流30min，得到1，10-菲羅啉-2-甲醛(4)；5)25℃下，(4)與脂肪二胺在乙醇中反應(yīng)，再用硼氫化鈉還原，1，10-菲羅啉-2-甲醛、脂肪二胺及硼氫化鈉摩爾比為2∶1.2∶12，得到N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)脂肪二胺(5)；6)25℃下，(5)在甲醇中與高氯酸鑭反應(yīng)，N，N’-二(1，10-菲羅啉-2-亞甲基)脂肪二胺與高氯酸鑭摩爾比為1∶1，得到產(chǎn)品(6)。
4.權(quán)利要求1所述的二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的應(yīng)用，其特征在于它用于抗癌藥物。
全文摘要
本發(fā)明二胺橋聯(lián)鄰菲羅啉合鑭(III)配合物的合成，它是通式(6)化合物其中，n＝0－4，R，R’＝H或CH
文檔編號C07F15/00GK1560060SQ20041001870
公開日2005年1月5日 申請日期2004年3月1日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月1日
發(fā)明者林華寬, 李風(fēng)華, 吳紅星 申請人:南開大學(xué)