專利名稱：1,2-二芳基-5-取代-1h-吡咯類化合物及其制備方法與應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應用。
背景技術(shù)：
惡性腫瘤是威脅人類健康與生命的嚴重疾病，在中國為主要致死病因之一。尋找和發(fā)現(xiàn)治療與預防腫瘤的新藥是當前面臨的重大課題。Combretastatin A_4 (CA-4)是從南非柳樹中分離得到的順式二苯乙烯類天然產(chǎn)物，其化學名稱為(/)-2-甲氧基_5-(3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯酚。CA-4為微管蛋白聚合抑制劑，呈現(xiàn)很強的抑制腫瘤細胞增殖活性，其前藥CA-4磷酸鹽(CA-4P)已在美國進入三期臨床研究階段。以CA-4為先導化合物設(shè)計、合成新的抗腫瘤活性化合物的研究已有大量報道，但多數(shù)CA-4類似物存在或活性不夠高、或毒性較大、或合成比較復雜等缺點。相關(guān)報道參見 Pettit G.R., et al.Experientia, 1989, 45, 209; Nam N.H.CurrentMedicinal CHemistry, 2003，1 0，1697; Tron G.C., et al.Journal of MedicinalCHemistryj 2006， 49(11)， 3033-3044。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于設(shè)計、合成具有良好的腫瘤細胞增殖活性的CombretastatinA-4的結(jié)構(gòu)類似物，即1，2- 二芳基-5-取代-W-吡咯類化合物；所制備的化合物在體內(nèi)外抗腫瘤活性測試中顯現(xiàn)良好的結(jié)果。本發(fā)明的目標產(chǎn)物可用結(jié)構(gòu)式(I)來表示:
權(quán)利要求
1.1, 2- 二芳基-5-取代-\H-吡咯類化合物，其結(jié)構(gòu)式如(I)所示:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯類化合物，其特征在于:所述X優(yōu)選為氫、甲?；?。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1，2-二芳基-5-取代-\ -吡咯類化合物，其特征在于:該化合物還包括1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物形成的在藥學上可接受的鹽及其水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物，其特征在于:所形成的在藥學上可接受的無毒鹽為該衍生物與酸所形成的鹽；所述水合物的結(jié)晶水數(shù)目為O 16中的任意實數(shù)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的1，2-二芳基-5-取代-W-吡咯類化合物其特征在于:其中所述的酸選自鹽酸、硫酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、蘋果酸。
6.一種如權(quán)利要求1所述的1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于: .1，2- 二芳基-5-羥基烷基-W-吡咯類衍生物的制備如下: 將I當量的1，2- 二芳基-5-甲?；?W-吡咯類衍生物及I當量的NaBH4加入適量乙醇中，加熱至78°C，攪拌反應2h，待反應液降至室溫后，加入適量8%HC1溶液，調(diào)節(jié)pH至7，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品； .1，2- 二芳基-5-甲?；?W-吡咯類衍生物的制備如下: 在0°C氮氣氛條件下，將1.2當量的POCl3加入適量無水DMF中，攪拌15min后，加入I當量的1，2- 二芳基-W-吡咯類衍生物，溫度升至60°C，反應3h后，待反應液降至室溫后，加入適量飽和碳酸氫鈉溶液，調(diào)節(jié)PH至7，用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于:所述的中間體1，2- 二芳基-XH-吡咯類衍生物通過如下方法制備: 將#，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺類衍生物溶于無水甲苯中，加入I當量的Lawesson試齊U，加熱至110°C，氮氣氛下反應0.5h，待反應液降至室溫后，減壓蒸除溶劑后用二氯甲烷萃取，有機層用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄層層析得純品； 其中'N，4- 二芳基-4-氧代丁酰胺類衍生物的制備如下: 將含有取代基的4-芳基-4-氧代丁酸溶于二氯甲烷中，常溫下加入I當量的芳胺、2當量的DCC、0.2當量的DMAP，攪拌0.5h后，減壓蒸除溶劑，二氯甲烷萃取，有機層用食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，濾液減壓濃縮，薄板層析得純品。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的1，2-二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物的制備方法，其特征在于:1，2- 二芳基-5-取代-XH-吡咯類化合物制備中,R1 R13中含有氨基的1，2- 二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物可由相應的R1 R13中含有硝基的化合物經(jīng)還原反應制備，還原劑為鋅粉/醋酸體系；其中，R1 R13中含有羥基的1，2- 二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物可由相應的R1 R13中含有芐氧基等的化合物經(jīng)去保護基反應制備，去保護基的試劑為四氯化鈦。
9.1, 2-二芳基-5-取代-LY -吡咯類化合物或可藥用的鹽在制備抗腫瘤藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物及其用途，確切地說，涉及該類化合物及其作為腫瘤細胞增殖抑制劑在制備抗腫瘤藥物方面的應用。本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)如權(quán)利要求書中所述。本發(fā)明還提供了1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物制備方法，該方法簡單可行，收率較高。制備的1,2-二芳基-5-取代-1H-吡咯類化合物都具有較好的抗腫瘤活性，可用于制備抗腫瘤藥物。
文檔編號A61K31/4025GK103183627SQ20111045355
公開日2013年7月3日 申請日期2011年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月30日
發(fā)明者張為革, 陳磊, 吳英良, 沈杞容, 孫俊, 齊歡, 喬佛曉, 文志勇, 邊圣杰 申請人:沈陽藥科大學