專(zhuān)利名稱(chēng)：喹唑啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物，或其藥物上可接受的鹽，它們具有抗癌活性，因而可用于人體或動(dòng)物體內(nèi)癌癥的治療方法。本發(fā)明也涉及所述喹唑啉衍生物的制備工藝，涉及含有所述衍生物的醫(yī)藥組合物，還涉及在制造用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w中產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥物方面的用途。
目前的癌癥治療方案多數(shù)利用能抑制DNA合成的化合物。這樣的化合物一般對(duì)細(xì)胞有毒，但它們對(duì)快速分裂的腫瘤細(xì)胞的毒性效應(yīng)可能是有益的。能通過(guò)除抑制DNA合成以外的其它機(jī)制起作用的抗癌劑替代途徑具有對(duì)癌細(xì)胞顯示更高的作用選擇性的潛力。
近年來(lái)，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，一個(gè)細(xì)胞可能因其部分DNA轉(zhuǎn)變成致癌基因，即一種在活化時(shí)會(huì)導(dǎo)致形成惡性腫瘤細(xì)胞的基因，而變成癌細(xì)胞(Bradshaw，Mutagenesis，1986，1，91)。若干種這樣的致癌基因會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生成為生長(zhǎng)因子受體的肽。這種生長(zhǎng)因子受體復(fù)合物隨后導(dǎo)致細(xì)胞增殖增加。例如，已經(jīng)知道有若干種致癌基因能對(duì)酪氨酸激酶編碼，還知道某些生長(zhǎng)因子受體也是酪氨酸激酶(Yarden等人，Ann.Rev.Bio-Chem.，1988，57，443;Larsen等人，Ann.Reports in Med.Chem.，1989，Chapt.13)。
受體酪氨酸激酶在傳遞啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號(hào)方面有重要作用。它們是跨越細(xì)胞膜的大型酶，具有表皮生長(zhǎng)因子等生長(zhǎng)因子的細(xì)胞外結(jié)合區(qū)以及起到使蛋白質(zhì)中的酪氨酸類(lèi)氨基酸磷酸化從而對(duì)細(xì)胞增殖產(chǎn)生影響的激酶作用的細(xì)胞內(nèi)部分。已知這樣的激酶經(jīng)常存在于常見(jiàn)的人體癌癥中，例如乳腺癌(Sainsbury等人，Brit，J.Cancer，1988，58，458;Guerin等人，Oncogene Res.，1988，3，21)，胃腸癌如結(jié)腸癌、直腸癌或胃癌(Bolen等人，Oncogene Res.，1987，1，149)，白血病(Konaka等人)，Cell，1984，37，1035)和卵巢癌、支氣管癌或胰腺癌(歐洲專(zhuān)利說(shuō)明書(shū)No.0400586)。隨著對(duì)人體腫瘤組織進(jìn)一步進(jìn)行受體酪氨酸激酶活性試驗(yàn)，可望能確定其在其他癌癥如甲狀腺癌和子宮癌中的普遍存在。也已經(jīng)知道，在正常細(xì)胞中很少檢測(cè)到酪氨酸激酶活性，而在惡性細(xì)胞中則可更經(jīng)常地檢測(cè)到它(Hunter，Cell，1987，50，823)。最近已經(jīng)證實(shí)(W J Gullick，Brit.Med.Bull.，1991，47，87)，具有酪氨酸激酶活性的表皮生長(zhǎng)因子受體在很多人體癌癥如腦瘤、肺鱗狀細(xì)胞瘤、膀胱瘤、胃瘤、乳腺瘤、頭頸瘤、食管瘤、婦科瘤和甲狀腺中是過(guò)度表達(dá)的。
因此，已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，受體酪氨酸激酶的抑制劑應(yīng)具有作為哺乳動(dòng)物癌細(xì)胞生長(zhǎng)的選擇性抑制劑的價(jià)值(Yaish等人，Science，1988，242，933)。如下的證實(shí)提供了對(duì)這一觀(guān)點(diǎn)的支持erbstatin，即一種受體酪氨酸激酶抑制劑，能專(zhuān)一地減弱無(wú)胸腺裸鼠中表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子(EGF)受體酪氨酸激酶的移植人體乳腺癌的生長(zhǎng)，但不影響不表達(dá)EGF受體酪氨酸激酶的另一種癌的生長(zhǎng)(Toi等人，Eur.J.Cancer Clin.Oncol.，1990，26，722)。據(jù)說(shuō)苯乙烯的各種衍生物也具有酪氨酸激酶抑制性質(zhì)(歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.0211363，0304493和0322738)而且能用作抗腫瘤劑。已經(jīng)證實(shí)兩種苯乙烯衍生物對(duì)接種到裸鼠中的人體鱗狀細(xì)胞癌的生長(zhǎng)有活體抑制效應(yīng)(Yoneda等人，Cancer Research，1991，51，4430)。因此，已經(jīng)有人指出，受體酪氨酸激酶抑制劑將證明可用于治療各種各樣的癌癥。各種已知的酪氨酸激酶抑制劑詳見(jiàn)最近由T R Burke Jr.撰寫(xiě)的一篇綜述(Drugs of the Future，1992，17，119)。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，某些喹唑啉衍生物具有抗癌性質(zhì)，這是由于其受體酪氨酸激酶抑制性質(zhì)所致。
從專(zhuān)利申請(qǐng)WO 92/20642得知，某些芳基和雜芳基化合物能抑制受體酪氨酸激酶。已經(jīng)公開(kāi)了某些喹唑啉衍生物，但沒(méi)有提到4-雜芳基氨基喹唑啉衍生物。
在未審查的歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.92305703.8(公開(kāi)號(hào)0520722)和歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.93300270.1公開(kāi)號(hào)0566226)中公開(kāi)了某些4-苯胺基喹唑啉衍生物可用作受體酪氨酸激酶抑制劑。
從J.Het.Chem.，1982，19，1285得知，一種指定其結(jié)構(gòu)為4，4′-聯(lián)喹唑啉胺[又稱(chēng)為4-(4-喹唑啉基氨基)喹唑啉]的化合物是在喹唑啉胺化時(shí)以少量副產(chǎn)物形式生成的。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面提供了式Ⅰ所示的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽。
其中m是1，2或3，每個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、鹵代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、嗎啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、鹵代-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基、羥基-(2-4C)烷酰氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氧基、苯基-(1-4C)烷氧基、鹵代-(2-4C)烷氨基、羥基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、(1-4C)烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或R1取代基中任何苯基基團(tuán)都可以有一個(gè)或兩個(gè)鹵代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基;
Q是一個(gè)9-或10-元的雙環(huán)雜環(huán)部分，或其氫化衍生物，其中含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，且任選地還含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，或者，Q是一個(gè)9-或10-元的雙環(huán)芳基部分，或其氫化衍生物，這個(gè)雜環(huán)或芳基部分，或其氫化衍生物可任選地含有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基鹵代、羥基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基和(2-4C)烷酰氨基。
按照本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了如前面所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1還可以是氫、鹵代或硝基;且其中Q上任選的一個(gè)或兩個(gè)取代基還可選自羧基和(1-4C)烷氧碳?；?但不包括4-(4-喹唑啉基氨基)喹唑啉。
按照本發(fā)明的再一個(gè)方面提供了如前面所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1還可以是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基;且其中Q上任選的一個(gè)或兩個(gè)取代基還可以是氰基;但不包括4-(4-喹唑啉基氨基)喹唑啉。
在本說(shuō)明書(shū)中，“烷基”一詞包括直鏈和支鏈烷基基團(tuán)，但對(duì)于單個(gè)烷基基團(tuán)而言，如“丙基”，則具體只是指其直鏈形式。類(lèi)似的規(guī)定適用于其他一般術(shù)語(yǔ)。
式Ⅰ的喹唑啉在2-位上沒(méi)有取代基。這在式Ⅰ中由2-位上的氫原子具體標(biāo)明。要理解的是R1基團(tuán)只是位于喹唑啉環(huán)中的苯并部分。
在本發(fā)明范圍內(nèi)，應(yīng)當(dāng)理解的是在此所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物可能顯示出互變異構(gòu)現(xiàn)象，而本說(shuō)明書(shū)中的化學(xué)名詞只代表一種可能的互變形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括任何具有抗癌活性的互變形式，而不是只限于任何一種已在說(shuō)明書(shū)中規(guī)定了的互變形式。
也應(yīng)當(dāng)理解的是某些式Ⅰ的喹唑啉可以溶劑化和非溶劑化形式存在，例如水合形式。應(yīng)當(dāng)理解的是本發(fā)明包括具有抗癌活性的所有這樣的溶劑化形式。
上面提到的一般基團(tuán)，適宜的包括下列基團(tuán)。
當(dāng)R1是(1-4C)烷基時(shí)，適宜的基團(tuán)例如有甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基;當(dāng)R1是(1-4C)烷氧基時(shí)，適宜的基團(tuán)例如有甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基或丁氧基;當(dāng)R1是(1-4C)烷氨基時(shí)，適宜的基團(tuán)例如有甲氨基、乙氨基或丙氨基;當(dāng)R1是二-(1-4C)烷氨基時(shí)，適宜的基團(tuán)例如有二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基、二乙氨基、N-甲基-N-丙基氨基或二丙氨基;以及當(dāng)R1是(1-4C)烷硫基時(shí)，適宜的基團(tuán)例如有甲硫基、乙硫基或丙硫基。
對(duì)于可能存在于喹唑啉環(huán)上的各個(gè)R1取代基，適宜的基團(tuán)例如包括鹵代氟、氯和溴;
(1-3C)亞烷二氧基亞甲二氧基、亞乙二氧基和亞丙二氧基;
4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基4-甲基哌嗪-1-基和4-乙基哌嗪-1-基;
鹵代-(1-4C)烷基氟甲基、氯甲基、溴甲基、二氟甲基、三氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、2-氟乙基、2-氯乙基和2-溴乙基;
羥基-(1-4C)烷基羥甲基、1-羥乙基、2-羥乙基和3-羥丙基;
(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基乙酰氧甲基、丙酰氧甲基、丁酰氧甲基、2-乙酰氧乙基和3-乙酰氧丙基;
(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基甲氧甲基、乙氧甲基、1-甲氧乙基、2-甲氧乙基、2-乙氧乙基和3-甲氧丙基;
氰基-(1-4C)烷基氰甲基、2-氰乙基和3-氰丙基;
氨基-(1-4C)烷基氨甲基、1-氨乙基、2-氨乙基和3-氨丙基;
(1-4C)烷氨-(1-4C)烷基甲基氨甲基、乙基氨乙基、1-甲基氨乙基、2-甲基氨乙基、2-乙基氨乙基和3-甲基氨丙基;
二-(1-4C)烷氨-(1-4C)烷基二甲基氨甲基、二乙基氨甲基、1-二甲基氨乙基、2-二甲基氨乙基和3-二甲基氨丙基;
哌啶子基-(1-4C)烷基哌啶子基甲基和2-哌啶子基乙基;
嗎啉代-(1-4C)烷基嗎啉代甲基和2-嗎啉代乙基;
哌嗪-1-基-(1-4C)烷基哌嗪-1-基甲基和2-(哌嗪-1-基)乙基;
4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基(1-4C)烷基4-甲基哌嗪-1-基甲基、4-乙基哌嗪-1-基甲基、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基和2-(4-乙基哌嗪-1-基)乙基;
羥基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基2-羥基乙氧甲基、3-羥基丙氧甲基、2-(2-羥基乙氧)乙基和2-(3-羥基丙氧)乙基;
(1-4C)烷氧-(2-4C)烷氧-(1-4C)烷基2-甲氧乙氧甲基、2-乙氧乙氧甲基、3-甲氧丙氧甲基、3-乙氧丙氧甲基、2-(2-甲氧乙氧)乙基和2-(2-乙氧乙氧)乙基;
羥基-(2-4C)烷氨(1-4C)烷基2-羥乙基氨甲基、3-羥丙基氨甲基、2-(2-羥乙基氨)乙基和2-(3-羥丙基氨)乙基;
(1-4C)烷氧-(2-4C)烷氨-(1-4C)烷基2-甲氧乙氨甲基、2-乙氧乙氨甲基、3-甲氧丙氨甲基、2-(2-甲氧乙氨)乙基和2-(2-乙氧乙氨)乙基;
鹵代-(2-4C)烷氧基2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、3-氟丙氧基和3-氯丙氧基;
羥基-(2-4C)烷氧基2-羥乙氧基、3-羥丙氧基和4-羥丁氧基;
(2-4C)烷酰氧基(2-4C)烷氧基2-乙酰氧乙氧基、2-丙酰氧乙氧基、2-丁酰氧乙氧基和3-乙酰氧丙氧基;
(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、3-甲氧丙氧基和4-甲氧丁氧基;
氨基-(2-4C)烷氧基2-氨基乙氧基和3-氨基丙氧基;
(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基2-甲氨基乙氧基、2-乙氨基乙氧基、2-丙氨基乙氧基、3-甲氨基丙氧基和3-乙氨基丙氧基;
二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基2-二甲氨基乙氧基、2-(N-乙基-N-甲基)乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-二丙氨基乙氧基、3-二甲氨基丙氧基和3-二乙氨基丙氧基;
(2-4C)烷酰氧基乙酰氧基、丙酰氧基和丁酰氧基;
羥基-(2-4C)烷酰氧基2-羥基乙酰氧基、3-羥基丙酰氧基和4-羥基丁酰氧基;
(1-4C)烷氧-(2-4C)烷酰氧基2-甲氧乙酰氧基、2-乙氧乙酰氧基和3-甲氧丙酰氧基;
苯基-(1-4C)烷氧基芐氧基、苯乙氧基和苯丙氧基;
鹵代-(2-4C)烷氨基2-氟乙氨基、2-氯乙氨基、2-溴乙氨基、3-氟丙氨基和3-氯丙氨基;
羥基-(2-4C)烷氨基2-羥乙氨基、3-羥丙氨基和4-羥丁氨基;
(2-4C)烷酰氧基(2-4C)烷氨基2-乙酰氧乙氨基、2-丙酰氧乙氨基、2-丁酰氧乙氨基和3-乙酰氧丙氨基;
(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基2-甲氧乙氨基、2-乙氧乙氨基、3-甲氧丙氨基和3-乙氧丙氨基;
氨基-(2-4C)烷氨基2-氨基乙氨基、3-氨基丙氨基和4-氨基丁氨基;
(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基2-甲氨基乙氨基、2-乙氨基乙氨基、2-丙氨基乙氨基、3-甲氨基丙氨基、3-乙氨基丙氨基和4-甲氨基丁氨基;
二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基2-二甲氨基乙氨基、2-(N-乙基-N-甲基氨基)乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、2-二丙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基和4-二甲氨基丁氨基;
(2-4C)烷酰氨基乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;
(1-4C)烷氧碳酰氨基甲氧碳酰氨基、乙氧碳酰氨基和丙氧碳酰氨基;
鹵代-(2-4C)烷酰氨基2-氯乙酰氨基、2-溴乙酰氨基、3-氯丙酰氨基和3-溴丙酰氨基;
羥基-(2-4C)烷酰氨基2-羥基乙酰氨基、3-羥基丙酰氨基和4-羥基丁酰氨基;以及(1-4C)烷氧-(2-4C)烷酰氨基2-甲氧乙酰氨基、2-乙氧乙酰氨基、2-丙氧乙酰氨基、3-甲氧丙酰氨基、3-乙氧丙酰氨基和4-甲氧丁酰氨基。
當(dāng)R1是(1-3C)亞烷二氧基時(shí)，每個(gè)這種基團(tuán)中的氧原子在喹唑啉環(huán)中占據(jù)相鄰的位置。
當(dāng)R1是苯甲酰氨基時(shí)可存在于苯基環(huán)上、存在于含有苯基的R1取代基上、或Q上的適宜的取代基包括，例如鹵代氟、氯和溴;
(1-4C)烷基甲基、乙基和丙基;
(1-4C)烷氧基甲氧基、乙氧基和丙氧基;
(1-4C)烷氨基甲氧基、乙氨基和丙氨基;
二-(1-4C)烷氨基二甲氨基、N-乙基-N-甲基氨基和二乙氨基;
(2-4C)烷酰氨基乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基;以及(1-4C)烷氧碳?；籽跆减；⒁已跆减；褪宥⊙跆减；?。
當(dāng)Q是一個(gè)9-或10-元雙環(huán)雜環(huán)部分、或其氫化衍生物，其中含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，且任選地還含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子時(shí)，適宜的Q例如有苯稠合的雜環(huán)部分或其氫化衍生物，如吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚基、二氫異吲哚基、中氮茚基、1H苯并咪唑基、2，3-二氫化-1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、2，3-二氫化-1H-吲唑基、苯并噁唑基、2，3-二氫化苯并噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、2，3-二氫化苯并[d]異噁唑基、苯并噻唑基、2，3-二氫化苯并噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、2，3-二氫化苯并[d]異噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、苯并[d][1，2，3]噁二唑基、苯并[d][1，2，3]噻二唑基、喹啉基、1，2-二氫化喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2，3-二氮雜萘基、4H-1，4-苯并噁嗪基、2，3-二氫-4H-1，4-苯并噁嗪基、4H-1，4-苯并噻嗪基或2，3-二氫化-4H-1，4-苯并噻嗪基。
雜環(huán)部分可通過(guò)任何適合的位置連上，包括從雙環(huán)雜環(huán)部分的兩環(huán)中任一環(huán)連上。雜環(huán)部分在適合的氮原子上可以帶有一個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例?1-4C)烷基取代基。當(dāng)該雜環(huán)部分是氫化的衍生物時(shí)，該氫化的雜環(huán)部分在適合的碳原子上可以帶有一個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例如一個(gè)氧代取代基。
當(dāng)Q是一個(gè)9-或10-元雙環(huán)芳基部分，或其氫化衍生物時(shí)，適宜的Q例如有茚基、2，3-二氫化茚基、萘基、1，2-二氫化萘基或1，2，3，4-四氫化萘基。該雙環(huán)芳基部分可以通過(guò)任何適合的位置連上，包括從這兩環(huán)中之任一環(huán)連上。該雙環(huán)芳基部分在這兩環(huán)中之任一環(huán)上可以帶有適當(dāng)?shù)娜〈?。?dāng)該雙環(huán)芳基部分是氫化衍生物時(shí)，該氫化的環(huán)在適合的飽和碳原子上可以帶有一個(gè)適當(dāng)?shù)娜〈?，例如一個(gè)氧代取代基。
本發(fā)明的喹唑啉衍生物的適用的藥物上可接受的鹽是例如本發(fā)明的足夠堿性的喹唑啉衍生物的一種酸加成鹽，例如，與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸所形成的酸加成鹽。此外，本發(fā)明的足夠酸性的喹唑啉衍生物的適用的藥物上可接受的鹽是一種堿金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽，一種堿土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽，一種銨鹽或與能提供生理上可接受的陽(yáng)離子的一種有機(jī)堿形成的一種鹽，例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的一種鹽。
本發(fā)明特定的新化合物包括，例如式Ⅰ的喹唑啉衍生物，或其藥物上可接受的鹽，其中(a)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基或(1-3C)亞烷二氧基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(b)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、鹵代-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、嗎啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(c)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基或二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(d)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是氨基、羥基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(e)m是1、2或3，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、鹵代-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、嗎啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、鹵代-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氧基、苯基-(1-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(f)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、脲基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、哌啶子基、嗎啉代、(1-4C)烷硫基、鹵代-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、鹵代-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基、苯基-(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基、3-苯基脲基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(g)m是1或2，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、鹵代、硝基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、(2-4C)烷酰氨基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基;而Q則具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(h)Q是一個(gè)9-或10-元苯稠合的雜環(huán)部分、或其氫化衍生物，其中含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，且任選地還含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，該雜環(huán)部分可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基鹵代、羥基、氧代、氨基、硝基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基和(2-4C)烷酰氨基;m和R1具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明的特定新化合物所定義的任何含義;
(i)Q是吲哚基、異吲哚基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并噁唑基、苯并[c]異噁唑基、苯并[d]異噁唑基、苯并噻唑基、苯并[c]異噻唑基、苯并[d]異噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基或喹喔啉基，該雜環(huán)部分可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、羥基、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明的特定新化合物所定義的任何含義;
(j)Q是二氫吲哚基、二氫異吲哚基、2，3-二氫化-1H-苯并咪唑基、2，3-二氫化-1H-吲唑基、2，3-二氫化苯并噁唑基、2，3-二氫化苯并[d]異噁唑基、2，3-二氫化苯并噻唑基、2，3-二氫化苯并[d]異噻唑基、1，2-二氫喹啉基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、2，3-二氫化-4H-1，4-苯并噁嗪基或2，3-二氫化-4H-1，4-苯并噻嗪基，該氫化雜環(huán)部分可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、羥基、氧代、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(k)Q是茚基、2，3-二氫化茚基、萘基、1，2-二氫化萘基或1，2，3，4-四氫化萘基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、羥基、氧代、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義;
(l)Q是茚基、2，3-二氫化茚基、或1，2，3，4-四氫化萘基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自鹵代、羥基、氧代、(1-4C)烷基和(1-4C)烷氧基的取代基;m和R1具有前面所定義的或在本節(jié)中關(guān)于本發(fā)明特定的新化合物所定義的任何含義。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中m是1，2或3，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、脲基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、哌啶子基、嗎啉代、甲氧甲基、氰甲基、甲氧乙氧甲基、2-溴代乙氧基、2-羥乙氧基、3-羥丙氧基、2-甲氧乙氧基、2-乙氧乙氧基、3-甲氧丙氧基、3-乙氧丙氧基、2-二甲氨基乙氧基、2-二乙氨基乙氧基、2-甲氧乙酰氧基、芐氧基、2-羥乙氨基、3-羥丙氨基、2-甲氧乙氨基、2-乙氧乙氨基、3-甲氧丙氨基、3-乙氧丙氨基、2-二甲氨基乙氨基、2-二乙氨基乙氨基、3-二甲氨基丙氨基、3-二乙氨基丙氨基、乙酰氨基、丙酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯脲基、2-氯乙酰氨基、2-羥基乙酰氨基、2-甲氧基乙酰氨基或2-乙氧基乙酰氨基;
Q是吲哚基、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氫化茚基、或1，2，3，4-四氫化萘基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、溴、羥基、氨基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基和乙酰氨基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中m是1，2或3，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、氟、氯、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲硫基、乙硫基、乙酰氨基、丙酰氨基或2-氯乙酰氨基;
Q是吲哚、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基或1，2，3，4-四氫化萘基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧碳?；鸵已跆减；?。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-羥基、7-羥基、6，7-二羥基、6-氨基、7-氨基、6-甲氨基、6-二甲氨基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-嗎啉代、7-嗎啉代、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羥基-7-甲氧基、6-氧基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-甲氧基-7-異丙氧基、6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、6-甲氧甲基、6-氰甲基、6-(2-甲氧乙氧甲基)、7-(羥基乙氧基)-6-甲氧基、6，7-二(2-羥基乙氧基)、6-(2-甲氧基乙氧基)、7-(2-溴代乙氧基)-6-甲氧基、7-芐氧基-6-甲氧基、6-(2-甲氧基乙氨基)、6-乙酰氨基、6-(2-氯乙酰氨基)或6-(2-甲氧基乙酰氨基);
Q是5-吲哚基、6-吲哚基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、5-苯并噁唑基、6-苯并噁唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基、6-異喹啉基、7-異喹啉基、8-異喹啉基、6-肉啉基、7-肉啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基或7-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和乙酰氨基;
或者Q是4-吲唑基、5-吲唑基、1，2，3，4-四氫化萘-5-基、1，2，3，4-四氫化萘-6-基或1，2，3，4-四氫化萘-7-基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、氨基、甲基、甲氧基、甲氨基和乙酰氨基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-羥基、7-羥基、6，7-二羥基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羥基-7-甲氧基、6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-嗎啉代、7-嗎啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)、7-(4-甲基哌嗪-1-基)、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-(2-氯代乙酰氨基)或7-(2-氯代乙酰氨基);
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、甲基、乙基和甲氧基;
或者Q是4-或5-(2，3-二氫化茚基)、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氫化萘-5-基或1，2，3，4-四氫化萘-6-基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳?；?br> 本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-羥基、7-羥基、6，7-二羥基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羥基-7-甲氧基、6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-嗎啉代、7-嗎啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)、7-(4-甲基哌嗪-1-基)、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-(2-氯代乙酰氨基)、7-(2-氯代乙酰氨基)、6-(2-氧代吡咯烷-1-基)或7-(2-氧代吡咯烷-1-基);
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并噁唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、甲基、乙基、甲氧基和氰基;
或者Q是4-或5-(2，3-二氫化茚基)、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氫化萘-5-基或1，2，3，4-四氫化萘-6-基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳?；?。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、苯并[C][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基或5-喹喔啉基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-氨基、7-氟、6-硝基、6，7-二甲氧基、6，7-亞甲二氧基、6-二甲氨基、6-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌嗪-1-基、7-甲硫基、6-乙酰氨基或6-(2-氯代乙酰氨基);
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，5-或8-異喹啉基或5-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自甲基和甲氧基的取代基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-氨基、7-氟、6-硝基、6，7-二甲氧基、6，7-亞甲二氧基、6-二甲氨基、6-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌嗪-1-基、7-甲硫基、6-乙酰氨基、6-(2-氯代乙酰氨基)或2-氧代吡咯烷-1-基;
Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基、2-，3-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，5-或8-異喹啉基或5-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自甲基、甲氧基和氰基的取代基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽其中(R1)m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是4-或5-(2，3-二氫化茚基)或1，2，3，4-四氫化萘-5-基。
本發(fā)明更優(yōu)選的化合物是如下所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽
其中(R1)m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;
Q是5-(2，3-二氫化茚基)或1，2，3，4-四氫化萘-5-基。
本發(fā)明具體的優(yōu)選化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的酸加成鹽6，7-二甲氧基-4-(5-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(5-異喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉，4-(6-苯并噻唑基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉或4-[(苯并[c][1，2，3]噻二唑-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
本發(fā)明更具體的優(yōu)選化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的酸加成鹽6-(2-氯代乙酰氨基)-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(8-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(8-異喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(3-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1H-吲唑-6-基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(1H-吲唑-4-基氨基)喹唑啉，4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉，6-二甲氨基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉，4-(5-吲哚基氨基)-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉，或
6，7-二甲氧基-4-(6-吲哚基氨基)喹唑啉，本發(fā)明更具體的優(yōu)選化合物是式Ⅰ的下列喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的酸加成鹽6，7-二甲氧基、-4-[5-(2，3-二氫化茚基)氨基]喹唑啉或6，7-二甲氧基-4-[(1，2，3，4-四氫化萘-5-基)氨基]喹唑啉。
化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物，或其藥物上可接受的鹽，可以用任何一種已知適用于化學(xué)上有關(guān)的化合物的制備的工藝制備。這樣的工藝當(dāng)用來(lái)制備化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽時(shí)，是作為本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步特征提供的，而且用以下代表性實(shí)例加以說(shuō)明，其中除非另有說(shuō)明，否則R1、m和Q都具有前面對(duì)化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物定義的任何一種含義。必要的起始原料可以通過(guò)有機(jī)化學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)步驟獲得。這類(lèi)起始原料的制備詳見(jiàn)所附的非限制性實(shí)例。另一些必要的起始原料可用類(lèi)似于有機(jī)化學(xué)家一般技能范圍內(nèi)所說(shuō)明的那些步驟得到。
(a)方便地在一種適用的堿存在下，化學(xué)式Ⅱ的一種喹唑啉與化學(xué)式H2N-Q的一種胺反應(yīng)
式中Z是一個(gè)可置換基團(tuán)。
一個(gè)適用的可置換基團(tuán)Z是，例如，一個(gè)鹵素、烷氧基、芳氧基或磺酰氧基，例如一個(gè)氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或?qū)妆交酋Ｑ趸?br> 一種適用的堿是，例如，一種有機(jī)胺堿如吡啶、2，6-二甲基吡啶、可力丁、4-二甲氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或者，例如，一種堿金屬或堿土金屬碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀。此外，適用的堿還可以是，例如，一種堿金屬或堿土金屬的氨化物，如氨基鈉或二(三甲基甲硅烷基)氨基鈉。
本反應(yīng)較好在一種適用的惰性溶劑或稀釋劑中進(jìn)行，例如一種鏈烷醇或酯，如甲酯、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，一種鹵代溶劑如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳，一種醚如四氫呋喃或1，4-二噁烷，一種芳族溶劑如甲苯，或一種偶極質(zhì)子惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲基亞砜。反應(yīng)方便地在范圍為諸如10～150℃、較好在范圍為20～80℃的溫度進(jìn)行。
化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物可以從本工藝以游離堿形式得到，此外，它也可以與化學(xué)式H-Z的酸形成的鹽形式得到，其中Z有前面所定義的含義。當(dāng)希望從鹽得到游離堿時(shí)，可以利用常用步驟用一種前面定義的適用的堿處理這種鹽。
(b)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是氨基的化合物，可使化學(xué)式Ⅰ中R1是硝基的喹唑啉衍生物還原。
這種還原可以方便地用已知可用于這樣一種轉(zhuǎn)化的眾多步驟中的任何一種進(jìn)行。這種還原可以諸如按如下進(jìn)行在前面所定義的一種惰性溶劑或稀釋劑中，在一種適用的金屬催化劑如鈀或鉑存在下，使該硝基化合物的溶液氫化。進(jìn)一步適用的還原劑是，例如，一種活化金屬如活性鐵(是通過(guò)用一種酸如鹽酸的稀溶液洗滌鐵粉生產(chǎn)的)。因此，例如，這種還原可按如下進(jìn)行在一種適用溶劑或稀釋劑例如水和醇如甲醇或乙醇的混合物中，使該硝基化合物與該活化金屬的混合物加熱到范圍為諸如50～150℃、方便地在或接近70℃的溫度。
(c)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是(2-4C)鏈烷酰氨基或取代的(2-4C)鏈烷酰氨基、苯甲酰氨基、脲基或3-苯基脲基的化合物，可使化學(xué)式Ⅰ中R1是氨基的喹唑啉衍生物?；?。
適用的?；瘎┦?，例如，本技術(shù)中已知可用于使氨基?；甚０被娜魏我环N試劑，例如方便地在前面所定義的一種適用堿存在下的一種酰鹵，如一種(2-4C)鏈烷酰氯或酰溴或一種苯甲酰氯或酰溴，在前面所定義的一種適用堿存在下的一種鏈烷酸酐或混合酸酐，例如一種(2-4C)鏈烷酸酐如乙酸酐或通過(guò)一種鏈烷酸與一種(1-4C)烷氧碳酰鹵如(1-4C)烷氧碳酰氯反應(yīng)生成的混合酸酐。對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是脲基或3-苯基脲基的化合物，一種適用的?；瘎┦牵?，一種氰酸鹽，例如堿金屬氰酸鹽如氰酸鈉，或例如一種異氰酸酯如異氰酸苯酯。一般地說(shuō)，這種?；窃谌缜懊嫠x的一種適用惰性溶劑或稀釋劑中并在范圍為諸如-30～120℃的溫度、方便地在或接近于常溫進(jìn)行。
(d)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是(1-4C)烷氧基或取代的(1-4C)烷氧基或者R1是(1-4C)烷氨基或取代的(1-4C)烷氨基的化合物，可較好在前面所定義的一種適用堿存在下，使化學(xué)式Ⅰ中R1是羥基或氨基(只要合適)的喹唑啉衍生物烷基化。
適用的烷基化試劑是，例如，本技術(shù)中已知可用于使羥基烷基化成烷氧基或取代的烷氧基、或可用于使氨基烷基化成烷氨基或取代的烷氨基的任何一種試劑，例如一種烷基鹵或取代的烷基鹵，如(1-4C)烷基氯、溴或碘，或取代的(1-4C)烷基氯、溴或碘，在前面所定義的一種適用堿存在下，在前面所定義的一種適用惰性溶劑或稀釋劑中，并在范圍為諸如10～140℃的溫度、方便地在或接近于常溫進(jìn)行。
(e)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那此R1是氨基、氧代或氰基取代的(1-4C)烷基取代基的化合物，較好在前面所定義的一種適用堿存在下，使化學(xué)式Ⅰ中R1是帶有前面所定義的可置換基團(tuán)的一個(gè)(1-4C)烷基取代基的喹唑啉衍生物與一種適當(dāng)?shù)陌?、醇或氰化物反?yīng)。
反應(yīng)較好在前面所定義的一種適用惰性溶劑或稀釋劑中、在范圍為諸如10～100℃的溫度、方便地在或接近于常溫進(jìn)行。
(f)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是氨基、(1-4C)烷氨基、二[(1-4C)烷基]氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基或(1-4C)烷硫基的化合物，可方便地在前面所定義的一種適用堿存在下，使化學(xué)式Ⅰ中R1是前面所定義的一個(gè)可轉(zhuǎn)換基團(tuán)的喹唑啉衍生物與一種適當(dāng)?shù)陌坊蛄虼挤磻?yīng)。
反應(yīng)較好在前面所定義的一種適用惰性溶劑或稀釋劑中并在范圍為諸如10～180℃、方便地在范圍為100～150℃的溫度進(jìn)行。
(g)對(duì)于生產(chǎn)化學(xué)式Ⅰ中那些R1是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的化合物，可方便地在前面所定義的一種適用堿存在下，使化學(xué)式Ⅰ中R1是一個(gè)鹵素-(2-4C)鏈烷酰氨基的喹唑啉衍生物環(huán)化。
反應(yīng)較好在前面所定義的一種適用惰性溶劑或稀釋劑中并在范圍為諸如10～100℃的溫度、方便地在或接近于常溫進(jìn)行。
當(dāng)需要化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物的一種藥物上可接受的鹽，例如化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物的酸加成鹽時(shí)，它可以諸如通過(guò)利用常用步驟使所述化合物與諸如一種適用的酸反應(yīng)來(lái)獲得。
如以上所述，本發(fā)明中所定義的喹唑啉衍生物具有抗癌活性，這據(jù)信是由于該化合物的受體酪氨酸激酶抑制活性所致。這些性質(zhì)可以用諸如下列步驟中的一種或多種進(jìn)行評(píng)價(jià)。
(a)離體試驗(yàn)，用以確定一種試驗(yàn)化合物對(duì)酶受體酪氨酸激酶的抑制能力。受體酪氨酸激酶是利用與Carpenter等人，J.Biol，Chem.，1979，254，4884;Cohen等人，J.Biol.Chem.，1982，257，1523和Braun等人，J.Biol.Chem.，1984，259，2051所述有關(guān)的步驟，從A-431細(xì)胞(從人體女陰癌提取的)以部分純化形式得到的。
使用含有5%胎兒腓腸血清(FCS)的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基(DMEM)，使A-431細(xì)胞生長(zhǎng)融合。所得到的細(xì)胞在一種pH10.1的低滲硼酸鹽/EDTA緩沖劑中均化。均化物在-4℃以400g離心10分鐘。上清液在0-4℃以25，000g離心30分鐘。把片狀物料懸浮于pH7.4、含有5%甘油、4mM芐脒和1%TritonX-100的30mM Hepes緩沖劑中，在0-4℃攪拌1小時(shí)，并于0-4℃以100，000g再離心1小時(shí)。把含有增溶的受體酪氨酸激酶的上清液貯存在液氮中。
為了進(jìn)行試驗(yàn)，把40μl由此得到的酶溶液添加到400μl由150mM Hepes緩沖劑(pH7.4)、500μM原釩酸鈉、0.1%TritonX-100、10%甘油、200μl水、80μl 25mM DTT組成的混合物和80μl由12.5mM氯化錳、125mM氯化鎂與蒸餾水組成的混合物構(gòu)成的混合物中。這樣得到的是試驗(yàn)酶溶液。
把每種試驗(yàn)化合物溶于二甲基亞砜(DMSO)中，得到一種50mM溶液，用含有0.1% TritonX-100、10%甘油和10% DMSO的40mM Hepes緩沖劑稀釋?zhuān)玫揭环N500μM溶液。把等體積的這種溶液和表皮生長(zhǎng)因子溶液(EGF;20μg/ml)混合在一起。
通過(guò)添加ATP(100μM)的蒸餾水溶液，使[γ-32P]ATP(3000Ci/mM，250μCi)稀釋劑2ml的體積。添加等體積的、肽Arg-Arg-Leu-Ile-Glu-Asp-Ala-Glu-Tyr-Ala-Ala-Arg-Gly在pH7.4的40mM Hepes緩沖劑、0.1% TritonX-100和10%甘油的混合物中的4mg/ml溶液。
把試驗(yàn)化合物/EGF混合物溶液(5μl)添加到試驗(yàn)酶溶液(10μl)中，混合物在0-4℃培養(yǎng)30分鐘。添加ATP/肽混合物(10μl)，混合物在25℃培養(yǎng)10分鐘。通過(guò)添加5%三氯乙酸(40μl)和牛血清清蛋白(BSA;1mg/ml，5μl)，使磷酸化反應(yīng)終止。讓混合物在4℃靜置30分鐘，然后離心。把一部分(40μl)上清液放到一條Whatman P81磷酸纖維素紙上。這條紙?jiān)?5mM磷酸(4×10ml)中洗滌，吸干。用一臺(tái)液體閃爍計(jì)數(shù)儀測(cè)定該濾紙中存在的放射活性(序列A)。在EGF不存在的情況下重復(fù)這一反應(yīng)序列(序列B)，在試驗(yàn)化合物不存在的情況下再次重復(fù)這一反應(yīng)序列(序列C)。
受體酪氨酸激酶抑制作用按如下計(jì)算%抑制＝ (100-(A-B))/(C-B) ×100然后，以試驗(yàn)化合物的一系列濃度確定抑制程度，給出IC50值。
(b)離體試驗(yàn)，用以確定一種試驗(yàn)化合物對(duì)人體鼻咽癌細(xì)胞系KB生長(zhǎng)的抑制能力。
KB細(xì)胞以1×104～1.5×104細(xì)胞/池的密度接種到培養(yǎng)池中，并在補(bǔ)充了5%FCS(木炭溶出的)的DMEM中生長(zhǎng)24小時(shí)。培養(yǎng)3天后，根據(jù)MTT四唑鎓染料變成淺藍(lán)色的代謝程度來(lái)確定細(xì)胞生長(zhǎng)。然后，在EGF(10ng/ml)存在下或在EGF(10ng/ml)和一系列濃度的試驗(yàn)化合物存在下，確定細(xì)胞生成。然后可以計(jì)算出IC50值。
(c)對(duì)一組雄性大鼠進(jìn)行活體試驗(yàn)，用以確定一種試驗(yàn)化合物(通常以0.5%縮聚山梨糖醇油酸酯中的球磨懸浮液形式經(jīng)口給藥)對(duì)生長(zhǎng)因子TGFα給藥(400μg/kg經(jīng)皮下給藥，通常給藥2次，分別在試驗(yàn)化合物給藥后3小時(shí)和7小時(shí)進(jìn)行)引起的肝臟細(xì)胞生長(zhǎng)刺激的抑制能力。
在大鼠對(duì)照組中，TGFα給藥平均引起5倍的肝臟肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激。
對(duì)照動(dòng)物和試驗(yàn)動(dòng)物的細(xì)胞生長(zhǎng)按如下確定在試驗(yàn)化合物(在對(duì)照級(jí)中用0.5%縮聚山梨糖醇油酸酯)給藥后次日早上，用溴脫氧脲嘧啶核苷(BrdU;100mg/kg經(jīng)腹膜內(nèi))對(duì)這些動(dòng)物給藥。4小時(shí)后宰殺這些動(dòng)物，取出肝臟。對(duì)每個(gè)肝臟進(jìn)行切片，用類(lèi)似于Goldsworthy等人的論文(Chemically Induced Cell ProliferationImplications for Risk Assessment，Wiley-Liss Inc.，1991，p.253-284)第267和268頁(yè)上所述的那種常用免疫組織化學(xué)技術(shù)確定BrdU的攝取量。利用這些試驗(yàn)化合物的一系列劑量進(jìn)行進(jìn)一步試驗(yàn)，使得能根據(jù)對(duì)BrdU攝取量的抑制作用的測(cè)定來(lái)計(jì)算肝臟肝細(xì)胞增殖抑制作用的近似ED50值。
盡管化學(xué)式Ⅰ的化合物的藥理性質(zhì)如所預(yù)期的那樣隨結(jié)構(gòu)變化而變化，但一般地說(shuō)，化學(xué)式Ⅰ的化合物所具有的活性可以在以上試驗(yàn)(a)、(b)和(c)的一種或多種中以下列濃度或劑量加以證實(shí)
試驗(yàn)(a)IC50范圍為諸如0.0005-1μM;
試驗(yàn)(b)IC50范圍為諸如0.01-10μM;
試驗(yàn)(c)ED50范圍為諸如1-100mg/kg。
例如，化合物6，7-二甲氧基-4-(5-喹啉基氨基)喹唑啉在試驗(yàn)(a)中IC50為0.06μM，在試驗(yàn)(b)中IC50為1.8μM，而在試驗(yàn)(c)中ED50為近似2mg/kg;化合物6，7-二甲氧基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉在試驗(yàn)(a)中IC50為0.001μM，在試驗(yàn)(b)中IC50為0.4μM，而在試驗(yàn)(c)中ED50的范圍為1～5mg/kg;化合物6，7-二甲氧基-4-(5-(2，3-二氫化茚基)氨基)喹唑啉在試驗(yàn)(a)中IC50為0.14μM，在試驗(yàn)(b)中IC50為0.65μM，而在試驗(yàn)(c)中ED50范圍為1～5mg/kg。
按照本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面，提供的是一種含有如前面所定義的、化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的稀釋劑或載體的醫(yī)藥組合物。
這種組合物可以呈適合于經(jīng)口給藥的形式，如片劑或膠囊劑，適合于非經(jīng)腸注射(包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、血管內(nèi)注射或輸注)的形式，如無(wú)菌的溶液、懸浮液或乳液，適合于表面給藥的形式如軟膏或乳膏，或適合于經(jīng)直腸給藥如栓劑。
一般來(lái)說(shuō)，上述組合物可以利用常用賦形劑以常用方式制備。
這種喹唑啉通常將對(duì)溫血?jiǎng)游锝o藥，其單位劑量范圍為5～5000mg/m2(該動(dòng)物體表面積)，即近似0.1～100mg/kg，這通常提供了治療有效劑量。一個(gè)單位劑量形式例如一個(gè)藥片或膠囊，通常將含有諸如1～250mg活性成分。較好是采用范圍為1～50mg/kg的日劑量。然而，這個(gè)日劑量一定要因所治療的宿主、具體的給藥途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重性而異。因此，最佳劑量可以由給任何一位具體患者的治療的醫(yī)生確定。
按照本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步方面，提供的是如前面所定義的化學(xué)式Ⅰ中適合用于人體或動(dòng)物體治療處理方法的喹唑啉衍生物。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物具有據(jù)信起因于其受體酪氨酸激酶抑制活性的抗癌性質(zhì)。因此，本發(fā)明的化合物可望適用于治療由酶受體酪氨酸激酶單獨(dú)或部分中介的疾病或醫(yī)療癥狀，即這類(lèi)化合物可用來(lái)在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生一種受體酪氨酸激酶抑制效應(yīng)。因而，本發(fā)明的化合物提供了一種用于治療以酶受體酪氨酸激酶抑制為特征的惡性細(xì)胞增殖的方法，即這類(lèi)化合物可用來(lái)產(chǎn)生一種由酶受體酪氨酸激酶抑制單獨(dú)或部分中介的抗增殖效應(yīng)。因此，本發(fā)明的化合物可望適用于通過(guò)提供抗增殖效應(yīng)治療癌癥，尤其適用于治療受體酪氨酸激酶敏感的癌癥，例如，乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。
因此，按照本發(fā)明的這一方面，提供的是使用如前面所定義的化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽制造一種用于在溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的藥劑。
按照本發(fā)明這一方面的進(jìn)一步特征，提供的是一種用來(lái)在需要這種治療的溫血?jiǎng)游锶缛梭w內(nèi)產(chǎn)生抗癌效應(yīng)的方法，包括使所述動(dòng)物服用有效量的、剛在上面定義的喹唑啉衍生物。
如上所述，一種特定癌癥的治療或預(yù)防性處理所需的劑量大小一定要因所處理的宿主、給藥途徑以及所治療疾病的嚴(yán)重性而異。設(shè)想單位劑量范圍為諸如1～100mg/kg、較好是1～50mg/kg。
以上所定義的抗癌治療可以作為單一治療加以應(yīng)用，或者除本發(fā)明的喹唑啉衍生物外還可以包括一種或多種其它抗腫瘤物質(zhì)，例如從下列選擇的物質(zhì)例如，有絲分裂抑制劑，如長(zhǎng)春花堿;烷基化劑，如順氯氨鉑、碳鉑(carboplatin)和環(huán)磷酰胺(癌得星);抗代謝物，如5-氟脲嘧啶、胞嘧啶阿拉伯糖甙和羥基脲，或如歐洲專(zhuān)利申請(qǐng)No.239362中公開(kāi)的較好抗代謝物之一，如N-｛5-[N-(3，4-二氫-2-甲基-4-氧喹唑啉-6-基甲基)-N-甲氨基]-2-噻吩甲酰｝-L-谷氨酸;插入式抗生素，如阿霉素和博菜霉素;酶，如天冬酰胺酶;局部異異構(gòu)酶抑制劑，如鬼臼乙叉甙;生物反應(yīng)改性劑，如干擾素;和抗激素，如抗雌激素，像“NOLVADEX”(三苯氧胺)，或如抗雄激素像“CASODEX”(4′-氰基-3-(4-氟苯基磺酰)-2-羥基-2-甲基-3′-(三氟甲基)-N-丙酰苯胺。這樣的聯(lián)合治療可以借助于該治療的各個(gè)成分同時(shí)給藥、順序給藥或分開(kāi)給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。按照本發(fā)明的這一方面，提供的是一種醫(yī)藥產(chǎn)品，其中包含一種如前面所定義的化學(xué)式Ⅰ的喹唑啉衍生物和一種如前面所定義的附加抗腫瘤物質(zhì)，用于癌癥的聯(lián)合治療。
如上所述，本發(fā)明中所定義的喹唑啉衍生物是一種有效的抗癌劑，其性質(zhì)據(jù)信是由于其受體酪氨酸激酶抑制性質(zhì)所致。本發(fā)明的這樣一種喹唑啉衍生物可望具有廣泛的抗癌性質(zhì)，因?yàn)槭荏w酪氨酸激酶與很多常見(jiàn)人體癌癥如白血病和乳腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌有關(guān)。因此，可以預(yù)期，本發(fā)明的喹唑啉衍生物將對(duì)這些癌癥具有抗癌活性。此外，還可以預(yù)期，本發(fā)明的喹唑啉對(duì)一系列白血病、淋巴癌和實(shí)心腫瘤例如肝、腎、前列腺和胰腺等組織中的癌和肉瘤具有活性。
本發(fā)明現(xiàn)在將用以下非限制性實(shí)例加以說(shuō)明，其中除非另有說(shuō)明，否則(ⅰ)蒸發(fā)用真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)法進(jìn)行，且綜合加工步驟在用過(guò)濾法除去干燥劑等殘留固體之后進(jìn)行;
(ⅱ)操作在常溫下進(jìn)行，其范圍為18～25℃，并有惰性氣體如氬氣保護(hù);
(ⅲ)柱色譜法(用閃急步驟)和中壓液相色譜法(MPLC)是用從E.Merck公司(德國(guó)達(dá)姆斯塔特)得到的Merck Kieselgel二氧化硅(Art.9385)或Merck Lichroprep RP-18(Art.9303)反相二氧化硅進(jìn)行的。
(ⅳ)產(chǎn)率僅用于說(shuō)明，不一定是可達(dá)到的最大值;
(ⅴ)熔點(diǎn)未經(jīng)修正，是用Mettler SP62自動(dòng)熔點(diǎn)儀、油浴裝置或Koffler熱板裝置測(cè)定的;
(ⅵ)化學(xué)式Ⅰ的最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)是用核(一般是質(zhì)子)磁共振(NMR)和質(zhì)譜技術(shù)證實(shí)的;質(zhì)子磁共振化學(xué)位移值用δ尺度衡量，峰裂數(shù)表示如下s，單線(xiàn)態(tài);d，雙線(xiàn)態(tài);t，三線(xiàn)態(tài);m，多線(xiàn)態(tài);broad，寬峰;
(ⅶ)中間體一般不全部加以表征，純度用薄層色譜法(TLC)、紅外(IR)或NMR分析評(píng)價(jià);
(ⅷ)使用了下列縮略語(yǔ)DMF N，N-二甲基甲酰胺;
DMA N，N-二甲基乙酰胺;
THF 四氫呋喃;
NMR N-甲基吡咯烷-2-酮;
實(shí)施例14-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(2.7克)、5-氨基喹啉(2.3克)和異丙醇(100毫升)的混合物在攪拌和加熱下回流2小時(shí)。濾出沉淀物，依次用冷異丙醇、乙醇和丙酮洗滌。得到的固體攪拌懸浮在甲醇(75毫升)中，并加入碳酸鉀(5克)。混合物在室溫下攪拌15分鐘。過(guò)濾該混合物并將濾液蒸發(fā)。殘留物用柱色譜分離法提純，用二氯甲烷和甲醇25∶2的混合液作洗脫液。得到6，7-二甲氧基-4-(5-喹啉基氨基)-喹唑啉(1.41克，35%)，熔點(diǎn)＞240℃;
NMR譜 (CD3SOCD3) 3.95(s，3H)，3.98(s，3H)，7.21(s，1H)，7.50(m，1H)，7.67(d，1H)，7.83(m，1H)，7.98(s，1H)，8.0(d，1H)，8.22(s，1H)，8.26(d，1H)，8.93(m，1H)，9.89(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè)C，69.0;H，4.7;N，17.0%;
C19H16N4O2理論C，68.7;H，4.85;N，16.9%用作原料的4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉按如下的方法制得4，5-二甲氧基鄰氨基苯甲酸(19.7克)和甲酰氨(10毫升)的混合物在190℃下攪拌、加熱5小時(shí)。然后將混合物冷到大約80℃加入50毫升水。該混合物在室溫下放置3小時(shí)。將沉淀物分出，水洗和干燥，得到6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮(3.65克)。
將上述得到的一部分物質(zhì)(2.5克)與亞硫酰氯(4.5毫升)和DMF(1滴)的混合物在攪拌和加熱下回流2小時(shí)。將該混合物蒸發(fā)就可得到所需的固體原料(2.7克)。
實(shí)施例2用實(shí)施例1所述的相似的方法，使4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺反應(yīng)得到如下表所示的一些化合物，其結(jié)構(gòu)已由質(zhì)子核磁共振和元素分析所證實(shí)。
表Ⅰ
實(shí)施例2 Q 熔點(diǎn)化合物序號(hào) (℃)1a6-喹啉基 >2402b5-異喹啉基 133-1363c8-喹啉基 192-1944d5-喹喔啉基 233-2365e5-吲哚基 235-2376f,g1H-吲唑-5-基 241-2427f,h1H-苯并三唑-5-基 244-2468f,i6-苯并噻唑基 265-2689f,j苯并[C][2,1,3]噻二唑-4-基 257-25910k5(2,3-二氫化茚基) 242-24311l1,2,3,4-四氫化萘-5-基 254-256
注a、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3) 3.95(s，3H)，3.99(s，3H)，7.24(s，1H)，7.52(m，1H)，7.92(s，1H)，8.05(d，1H)，8.19(m，1H)，8.33(d，1H)，8.48(d，1H)，8.57(s，1H)，8.82(m，1H)，9.28(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，68.9;H，4.8;N，16.9;
C19H16N4O2理論 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
b、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3) 3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，7.22(s，1H)，7.71(d，1H)，7.76(t，1H)，7.88(d，1H)，7.98(s，1H)，8.09(d，1H)，8.24(s，1H)，8.47(d，1H)，9.39(s，1H)，9.88(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，67.4;H，4.6;N，16.5;
C19H16N4O20.25H2O 理論 C，67.7;H，4.9;N，16.6%.
c、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.95(s，3H)，4.02(s，3H)，7.25(s，1H)，7.58-7.70(m，4H)，8.43(m，1H)，8.58(s，1H)，8.82(m，1H)，8.90(m，1H)，10.23(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，68.3;H，4.8;N，16.5;
C19H16N4O20.05H2O 理論 C，68.5;H，4.9;N，16.8%.
d、5-氨基喹喔啉制備可參見(jiàn)J.Chem.Soc.，1948，2129。用四氫呋喃代替異丙醇作反應(yīng)溶劑。反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.97(s，3H)，4.02(s，3H)，7.26(s，1H)，7.75(s，1H)，7.85-7.98(m，2H)，8.51(s，1H)，8.64(d，1H)，8.98(d，1H)，9.03(d，1H)，10.02(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，63.7;H，4.7;N，20.6;
C18H15N5O20.35H2O 理論 C，63.7;H，4.5;N，20.3%.
e、用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流4小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.93(s，3H)，3.95(s，3H)，6.44(t，1H)，7.15(s，1H)，7.3-7.43(m，3H)，7.86(s，1H)，7.88(s，1H)，8.36(s，1H)，9.46(寬 s，1H)，11.05(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，67.2;H，4.8;N，17.6;
C18H16N4O2理論 C，67.5;H，5.0;N，17.5%.
f、用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流20小時(shí)。最初的沉淀物，鹽酸鹽，用四氫呋喃和乙醚洗滌，然后干燥。得到純的所要求產(chǎn)物的未堿化的鹽酸鹽。
g、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.99(s，3H)，4.03(s，3H)，7.39(s，1H)，7.58-7.63(m，2H)，8.03(s，1H)，8.14(s，1H)，8.38(s，1H)，8.77(s，1H)，11.62(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，56.7;H，4.6;N，19.6;
C17H15N5O21HCl 0.05H2O 理論 C，56.9;H，4.5;N，19.5%.
h、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)4.0(s，3H)，4.05(s，3H)，7.41(s，1H)，7.78(m，1H)，8.0(d，1H)，8.28(d，1H)，8.47(s，1H)，8.85(s，1H)，11.78(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，53.6;H，4.2;N，23.4;
C16H14N6O21HCl 理論 C，53.6;H，4.2;N，23.4%.
i、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.99(s，3H)，4.03(s，3H)，7.38(s，1H)，8.14(d，1H)，8.43(s，1H)，8.52(d，1H)，8.73(m，1H)，8.82(s，1H)，9.41(s，1H)，11.7(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，54.1;H，3.7;N，14.6;
C17H14N4O2S 1HCl 0.05H2O 理論 C，54.3;H，4.05;N，14.9%.
j、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3+CF3CO2D) 4.01(s，6H)，7.39(s，1H)，7.83-7.89(m，2H)，8.08-8.17(m，1H)，8.33(s，1H)，8.72(s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，51.2;H，3.7;N，18.4;
C16H13N5O2S 1HCl 理論 C，51.1;H，3.75;N，18.6%.
k、用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)2.05(m，2H)，2.88(m，4H)，3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，7.16(s，1H)，7.22(d，1H)，7.48(m，1H)，7.66(寬 s，1H)，7.84(s，1H)，8.42(s，1H)，9.39(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，71.2;H，6.0;N，13.0;
C19H19N3O2理論 C，71.0;H，6.0;N，13.1%.
l、用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流3小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)1.70(m，4H)，2.60(m，2H)，2.80(m，2H)，3.92(s，6H)，7.02(d，1H)，7.08-7.18(m，3H)，7.81(s，1H)，8.26(s，1H)，9.25(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，70.8;H，6.2;N，12.2;
C20H21N3O20.15H2O 理論 C，71.0;H，6.35;N，12.4%.
實(shí)施例3將甲酸銨(4.53)克加到含有6-硝基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(5.7克)、10%披鈀木炭催化劑(0.5克)、甲醇(75毫升)和乙醇(75毫升)的攪拌著的混合物中。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。將混合物過(guò)濾并蒸發(fā)濾液。殘留物分配于二氯甲烷和水兩相中，然后加入稀氫氧化鈉水溶液堿化至pH11。有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘留物在乙醚中研碎。得到6-氨基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(2.84克，55%)，熔點(diǎn)248～250℃;
NMR譜(CD3SOCD3)5.7(寬 s，1H)，7.29(m，1H)，7.44(d，1H)，7.51(t，1H)，7.58(d，1H)，8.0(d，1H)，8.18(m，1H)，8.30(m，1H)，8.43(s，1H)，8.57(d，1H)，8.78(m，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，63.9;H，5.2;N，21.4;
C17H13N51.9H2O 理論 C，63.5;H，5.3;N，21.8%.
用作原料的6-硝基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉按下法制得用實(shí)施例1中有關(guān)制備原料部分第一段所述相類(lèi)似的方法，將5-硝基鄰氨基苯甲酸與甲酰胺反應(yīng)得到6-硝基喹唑啉-4-酮，收率82%，熔點(diǎn)268～271℃。
將6-硝基喹唑啉-4-酮(10克)，五氯化磷(16.4克)和磷酰氯(20毫升)的混合物加熱回流2小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫后加入己烷(700毫升)。將混合物在0℃放置16小時(shí)。離析出沉淀物并分配于氯仿(700毫升)和水(550毫升)兩相中。水溶液層通過(guò)加入2N氫氧化鈉水溶液堿化，并用氯仿萃取(2×200毫升)。合并的有機(jī)溶液用MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到4-氯-6-硝基喹唑啉(1.6克)，使用前不再進(jìn)一步提純。
用實(shí)施例1所述相似的方法，將4-氯-6-硝基喹唑啉與6-氨基喹啉反應(yīng)得到6-硝基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉，收率86%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)7.51(m，1H)，7.98(d，1H)，8.06(d，1H)，8.21(m，1H)，8.35(m，1H)，8.52(d，1H)，8.58(m，1H)，8.78(s，1H)，8.84(m，1H)，9.72(d，1H)，10.69(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，63.4;H，3.2;N，21.5;
C17H11N5O20.25H2O 理論 C，63.4;H，3.6;N，21.7%.
實(shí)施例4將乙酸酐(0.11克)加到攪拌著的6-氨基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(0.3克)在二甲基乙酰胺(3毫升)的溶液中。混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。蒸發(fā)混合物，將殘留物在乙酸乙酯中研碎。這就得到6-乙酰氨基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(0.282克，82%)，熔點(diǎn)＞300℃。
NMR譜(CD3SOCD3)2.23(s，3H)，7.58(m，1H)，7.86(d，1H)，7.96(m，1H)，8.09(d，1H)，8.28(m，1H)，8.40(m，1H)，8.56(d，1H)，8.67(s，1H)，8.83(d，1H)，8.89(m，1H)，10.16(s，1H)，10.33(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，68.8;H，4.4;N，21.1;
C19H15N5O 0.1H2O 理論 C，68.9;H，4.6;N，21.1%.
實(shí)施例54-氯-6-哌啶子基喹唑啉(0.371克)、5-氨基吲哚(0.198克)和異丙醇(5毫升)的混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)。將混合物冷卻到室溫并放置16小時(shí)。沉淀物濾出后依次用異丙醇和乙醚洗滌。得到4-(5-吲哚氨基)-6-哌啶子基喹唑啉鹽酸鹽(0.51克，91%)，熔點(diǎn)247～250℃;
NMR譜 (CD3SOCD3)1.50(m，6H)，3.31(m，4H)，6.35(m，1H)，7.13(m，1H)，7.28(m，1H)，7.34(d，1H)，7.63(d，1H)，7.65(m，1H)，7.81(s，1H)，8.49(s，1H)，11.15(寬 s，1H)，11.21(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，67.0;H，5.9;N，18.4;
C21H21N50.9HCl 理論 s C，67.0 H，5.8;N，18.6%.
用作原料的4-氯-6-哌啶子基喹唑啉按下述方法制備5-氯-2-硝基苯甲酸(13.7克)、哌啶(27毫升)和二甲基乙酰胺(100毫升)的混合物在攪拌下加熱到120℃18小時(shí)。將混合物蒸發(fā)，殘留物溶于水中并添加2N氫氧化鈉水溶液堿化至pH10。然后用乙酸乙酯萃取該溶液。水層用濃鹽酸酸化至pH2再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用MgSO4干燥并蒸發(fā)，得到2-硝基-5-哌啶子基苯甲酸(16.25克)，熔點(diǎn)130-140℃。
將所得的一部分物質(zhì)(10克)、10%披鈀木炭催化劑(1克)和二甲基乙酰胺(150毫升)的混合物加熱到40℃，并在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾后將濾液蒸發(fā)。得到油狀的5-哌啶子基鄰氨基苯甲酸(12.1克)，用前不再進(jìn)一步提純。
上述得到的材料和甲酰胺(50毫升)的混合物于170℃下攪拌和加熱90分鐘。使該混合物冷卻到室溫。沉淀物離析出來(lái)后用甲酰胺和乙醚洗滌、干燥。得到6-哌啶子基喹唑啉-4-酮(5.95克)，熔點(diǎn)160-166℃。
將磷酰氯(5.37克)加到攪拌著的6-哌啶子基喹唑啉(4克)、N，N-二甲基苯胺(3.81克)和甲苯(70毫升)的混合物中。該混合物加熱回流2小時(shí)后冷卻至室溫，用甲苯(80毫升)稀釋再用稀氫氧化銨水溶液萃取。有機(jī)相用MgSO4干燥并蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以極性漸增的二氯甲烷和乙酸乙酯混合物作洗脫液。得到固體的4-氯-6-哌啶子基喹唑啉(2.01克)。
實(shí)施例6將2-氯乙酰氯(0.123克)加到6-氨基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(0.3克)、三乙胺(0.11克)和二甲基甲酰胺(3毫升)的混合物中。混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。有沉淀物沉積下來(lái)。蒸發(fā)該混合物，殘余物中再加入乙酸乙酯，收集固體物，并將其溶解在二氯甲烷和甲醇5∶1的混合物(總體積120毫升)中，溶液用水洗滌。有機(jī)層用MgSO4干燥后蒸發(fā)。得到6-(2-氯乙酰氨基)-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉(0.12克，32%)，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)4.38(s，2H)，7.51(m，1H)，7.82(d，1H)，7.90(d，1H)，8.03(d，1H)，8.19(m，1H)，8.33(d，1H)，8.48(d，1H)，8.62(s，1H)，8.82(m，1H)，10.18(寬 s，1H)，10.63(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，59.1;H，4.4;N，17.7;
C19H14ClN5O 1.25H2O 理論 C，59.1;H，4.3;N，18.1%.
實(shí)施例74-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.15克)、7-氨基喹啉(J.Amer.Chem.Soc.，1946，68，149;0.13克)和異丙醇(6毫升)的混合物在攪拌下加熱回流2小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，分離出沉淀物并依次用異丙醇和丙酮洗滌。得到6，7-二甲氧基-4-(7-喹啉基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(0.036克，14%)，熔點(diǎn)248-249℃(分解);
NMR譜(CD3SOCD3)3.96(s，3H)，4.01(s，3H)，7.45(s，1H)，7.73(m，1H)，8.20(d，1H)，8.28(m，1H)，8.50(s，1H)，8.70(d，1H)，8.72(d，1H)，8.90(s，1H)，9.05(m，1H)，11.70(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，58.4;H，4.5;N，14.1;
C19H16N4O21.6HCl 理論 C，58.4;H，4.5;N，14.3%.
實(shí)施例8用實(shí)施例7所述的相似方法，將4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉與適當(dāng)?shù)碾s環(huán)胺反應(yīng)、得到如下表所示的一些化合物，其結(jié)構(gòu)已由質(zhì)子核磁共振譜和元素分析證實(shí)。
表Ⅱ
實(shí)施例8 Q 熔點(diǎn)化合物序號(hào) (℃)1a6-甲氧基喹啉-8-基 -2b3-喹啉基 242-2453c5-苯并咪唑基 >2504d1H-苯并三唑-4-基 >2505e1H-吲唑-6-基 246-248(分解)6f1H-吲唑-7-基 279-2807g1H-吲唑-4-基 242-2448h2-甲基吲哚-5-基 118-1409i2,3-二甲基吲哚-5-基 >12610j1-甲基吲哚-5-基 252-25311k6-吲哚基 >24012l4-吲哚基 >25013m4-(2,3-二氫化茚基) 243-24514n6-羧基-(2,3-二氫化茚-5-基) >25015a3-羧基萘-2-基 -注a、本產(chǎn)品的純度用常用的高性能液相色譜法測(cè)定。
b、產(chǎn)品的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)4.01(s，3H)，4.07(s，3H)，7.43(s，1H)，7.69(m，1H)，7.83(m，1H)，8.08(m，2H)，8.58(s，1H)，8.81(d，1H)，8.91(s，1H)，9.39(d，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，56.7;H，4.4;N，13.5;
C19H16N4O22HCl 理論 s C，56.7;H，4.4;N，13.5%.
c、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)4.02(s，3H)，4.05(s，3H)，7.40(s，1H)，7.83(m，2H)，8.22(s，1H)，8.45(s，1H)，8.80(s，1H)，9.15(s，1H)，11.55(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，51.4;H，4.4;N，17.5;
C17H15N5O22HCl 理論 C，51.8;H，4.35;N，17.8%.
d、4-氨基-1H-苯并三唑可參見(jiàn)J.Org.Chem.，1992，57，190。產(chǎn)品的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3) 4.05(s，3H)，4.06(s，3H)，7.47(s，1H)，7.56(m，1H)，7.62(d，1H)，8.01(d，1H)，8.49(s，1H)，8.79(s，1H)，12.15(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，53.2;H，4.5;N，22.4;
C16H14N6O21HCl 0.15(CH3)2CHOH 理論 C，53.7;H，4.4;N，22.8%.
e、用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流40小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.99(s，3H)，4.03(s，3H)，7.91(s，1H)，7.45(m，1H)，7.83(d，1H)，7.95(s，1H)，8.10(s，1H)，8.44(s，1H)，8.82(s，1H)，11.59(寬 s，1H)，13.3(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，56.5;H，4.5;N，19.1;
C17H15N5O21HCl 0.15H2O 理論 C，56.6;H，4.6;N，19.4%.
f、7-氨基-1H-吲唑可參見(jiàn)J.Amer.Chem.Soc.，1943，65，1804-1805。用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流40小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3＆ CD3OD)4.09(s，6H)，7.28(t，1H)，7.32(s，1H)，7.48(d，1H)，7.86(d，1H)，8.12(s，1H)，8.16(s，1H)，8.64(s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，57.0;H，4.5;N，19.4;
C17H15N5O21HCl 理論 C，57.1;H，4.5;N，19.6%.
g、4-氨基-1H-吲唑可參見(jiàn)J.Chem.Soc.，1955，2412-2418。用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流40小時(shí)。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)4.0(s，3H)，4.03(s，3H)，7.24(d，1H)，7.45(t，1H)，7.46(s，1H)，7.57(d，1H)，7.99(s，1H)，8.47(s，1H)，8.73(s，1H)，11.86(寬 d s，1H)，13.25(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，56.4;H，4.4;N，19.0;
C17H15N5O21HCl 0.25H2O 理論 C，56.4;H，4.6;N，19.3%.
h、5-氨基-2-甲基吲哚可參見(jiàn)Chem.Abs.，90，137852g。用四氫呋喃代替異丙醇并且反應(yīng)混合物加熱回流28小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷和甲醇的19∶1混合物作洗脫液。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)2.39(s，3H)，3.92(s，3H)，3.94(s，3H)，6.12(s，1H)，7.14(s，1H)，7.25(s，2H)，7.68(s，1H)，7.85(s，1H)，8.33(s，1H)，9.37(寬 s，1H)，10.84(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，68.1;H，5.4;N，16.4;
C19H18N4O2理論 C，68.2;H，5.4;N，16.8%.
i、5-氨基-2，3-二甲基吲哚可參見(jiàn)Tet.Let.，1991，32，5035-8。用四氫呋喃代替異丙醇，反應(yīng)混合物加熱回流24小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，將殘留物分配于二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脫液。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)2.18(s，3H)，2.33(s，1H)，3.96(s，3H)，3.98(s，3H)，7.17(s，1H)，7.24(d，1H)，7.30(m，1H)，7.57(d，1H)，7.88(s，1H)，8.35(s，1H)，9.4(寬 s，1H)，10.6(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，68.8;H，5.7;N，15.9;
C20H20N4O2理論 C，68.9;H，5.8;N，16.1%.
j、5-氨基-甲基吲哚可參見(jiàn)Zh.Obshch.Khim.，1959，29，317。得到的是不純的產(chǎn)物，要按下述方法提純。將該產(chǎn)物分配于二氯甲烷和1N氫氧化鈉水溶液之間。有機(jī)相干燥后蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫液。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.81(s，3H)，3.93(s，3H)，3.97(s，3H)，6.42(d，1H)，7.16(s，1H)，7.32(d，1H)，7.36-7.48(m，2H)，7.85-7.92(m，2H)，8.37(s，1H)，9.44(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，68.4;H，5.4;N，16.5;
C19H18N4O2理論 C，68.2;H，5.4;N，16.8%.
k、6-氨基吲哚可參見(jiàn)J.Amer，Chem.Soc.，1954，76，5149。反應(yīng)產(chǎn)物懸浮在1N氫氧化鈉水溶液中。分出固體，用水洗滌后干燥。所得固體用柱色譜法提純，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脫液。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)3.97(s，3H)，4.0(s，3H)，6.42(d，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，1H)，7.32(d，1H)，7.52(d，1H)，7.90(s，1H)，8.0(s，1H)，8.42(s，1H)，9.43(寬 s，1H)，11.05(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，67.7;H，5.1;N，17.2;
C18H16N4O2理論 C，67.5;H，5.0;N，17.5%.
l、4-氨基吲哚可參見(jiàn)J.Org.Chem.，1968，33 192-7。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)4.0(s，3H)，4.01(s，3H)，6.31(m，1H)，7.12(m，1H)，7.19(m，1H)，7.37-7.47(m，3H)，8.34(s，1H)，8.67(s，1H)，11.37(寬 s，1H)，11.58(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，60.7;H，4.9;N，15.3;
C18H16N4O21HCl 理論 C，60.6;H，4.8;N，15.7%.
m、4-氨基-2，3-二氫化茚可參見(jiàn)J.Amer.Chem.Soc.，1955，77，979-983。產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)1.94-2.10(m，2H)，2.73-3.00(m，4H)，3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.1-7.3(m，3H)，7.42(s，1H)，8.37(s，1H)，8.74(s，1H)，11.62(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，63.9;H，5.9;N，11.2;
C19H19N3O21HCl 理論 C，63.8;H，5.7;N，11.7%.
n、產(chǎn)物的NMR數(shù)據(jù)如下(CD3SOCD3)2.08-2.18(m，2H)，2.92-3.02(m，2H)，4.0(s，6H)，7.41(s，1H)，7.89(s，1H)，7.93(s，1H)，7.98(s，1H)，8.82(s，1H)，12.0(寬 s，1H);
元素分析數(shù)據(jù)如下實(shí)測(cè) C，59.7;H，6.2;N，9.2;
C20H19N3O41H2O 1(CH3)2CHOH 理論 C，59.8;H，6.1;N，9.1%.
作為原料的5-氨基-6-羧基-2，3-二氫化茚按下述的方法制備5-乙酰氨基-6-溴-2，3-二氫化茚(Berichte，59，1913;91.7克)、氰化亞銅(43.3克)和N-甲基吡咯烷酮(NMP)(460毫升)的混合物于130℃攪拌、加熱1小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫后倒入水(1.8升)和氫氧化銨水溶液(0.88克/毫升，1.2升)的混合物中。分離出沉淀物后用水洗滌。將固體分配于乙酸乙酯和稀的氫氧化銨水溶液之間。有機(jī)相用水和用稀鹽酸水溶液洗滌，用MgSO4干燥并蒸發(fā)。得到5-乙酰氨基-6-氰基-2，3-二氫化茚(29.7克)，熔點(diǎn)172-174℃。
將所得產(chǎn)物的一部分(12克)、冰醋酸(150毫升)和濃鹽酸(450毫升)的混合物于100℃下攪拌、加熱16小時(shí)。該混合物冷卻到室溫后先滴加濃的(40%)氫氧化鈉水溶液隨后分批加入碳酸氫鈉，中和至pH5。用乙酸乙酯萃取混合物。有機(jī)物用鹽水洗滌，用MgSO4干燥后蒸發(fā)。得到5-氨基-6-羧基-2，3-二氫化茚(9.2克)。
實(shí)施例9將雙(三甲基甲硅烷基)酰胺鈉(在四氫呋喃中的1M溶液，1.1毫升)加到8-氨基異喹啉(J.Chem.Soc.，1956，4191;0.158克)的四氫呋喃(8毫升)溶液中，混合物在室溫下攪拌5分鐘。再加入4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.224克)，混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。將混合物分配于二氯甲烷和水兩相中。有機(jī)相用鹽水洗滌，MgSO4干燥后蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合物作洗脫液。得到6，7-二甲氧基-4-(8-異喹啉氨基)喹唑啉(0.15克，45%)，熔點(diǎn)216-219℃。
NMR譜(CD3SOCD3)3.98(s，3H)，4.0(s，3H)，7.24(s，1H)，7.73-7.93(m，4H)，8.0(s，1H)，8.28(s，1H)，8.52(d，1H)，9.3(s，1H)，9.97(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，68.2;H，4.8;N，16.7;
C19H16N4O2理論 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
實(shí)施例10用與實(shí)施例9所述相似的方法，使2-氨基喹啉與4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反應(yīng)得到6，7-二甲氧基-4-(2-喹啉氨基)喹唑啉，收率56%，熔點(diǎn)215-216℃。
NMR譜(CD3SOCD3)4.07(s，3H)，4.11(s，3H)，7.36(s，1H)，7.60(m，1H)，7.83(m，1H)，8.03(m，2H)，8.20(s，1H)，8.45(d，1H)，8.60(寬 s，1H)，8.72(s，1H)，10.7(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，68.5;H，4.8;N，16.6;
C19H16N4O2理論 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
實(shí)施例11用與實(shí)施例9所述相似的方法，使1-氨基異喹啉與4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉反應(yīng)得到6，7-二甲氧基-4-(1-異喹啉氨基)喹唑啉，收率13%，熔點(diǎn)198-199℃。
NMR譜(CD3SOCD3)3.96(s，3H)，4.03(s，3H)，7.14(d，1H)，7.21(s，1H)，7.73(m，1H)，7.82(m，2H)，7.91(d，1H)，8.11(s，1H)，8.63(s，1H)，8.99(d，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，68.8;H，4.8;N，16.7;
C19H16N4O2理論 C，68.7;H，4.85;N，16.9%.
實(shí)施例124-氯-6，7-亞甲二氧基喹唑啉(0.209克)、4-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑(0.151克)和四氫呋喃(8毫升)的混合物在攪拌下加熱回流72小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，分離出沉淀物，用四氫呋喃和乙醚洗滌后干燥。得到4-(苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基氨基)-6，7-亞甲二氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.32克，89%)，熔點(diǎn)281-283℃。
NMR譜(CD3SOCD3)6.42(s，2H)，7.50(s，1H)7.86(d，2H)，8.12(t，1H)，8.47(s，1H)，8.69(s，1H)，11.90(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，50.3;H，2.7;N，19.2;
C15H9N5O2S 1HCl 理論 C，50.1;H，2.8;N，19.5%.
用作原料的4-氯-6，7-亞甲二氧基喹唑啉是用與實(shí)施例1中關(guān)于制備原料部分所述相似的方法從4，5-亞甲二氧基鄰氨基苯甲酸制備。中間產(chǎn)物6，7-亞甲二氧基喹唑啉-4-酮可參見(jiàn)J.Med.Chem.，1970，13，867。
實(shí)施例13除了用6-氨基-1H-吲唑代替4-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑外，其余重復(fù)實(shí)施例12的制備程序，得到4-(1H-吲唑-6-基)-6，7-亞甲二氧基喹唑啉鹽酸鹽，收率79%，熔點(diǎn)＞300℃。
NMR譜(CD3SOCD3)6.34(s，2H)，7.33(s，1H)，7.40(m，1H)，7.79(d，1H)，7.94(s，1H)，8.05(s，1H)，8.27(s，1H)，8.78(s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，55.8;H，3.9;N，19.3;
C16H11N5O21HCl 0.2H2O 0.2THF 理論 C，56.1;H，3.9;N，19.5%.
實(shí)施例144-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-硝基喹唑啉(10.7克)、10%披鈀木炭催化劑(2克)和乙醇(500毫升)的混合物在室溫和氫氣氛下攪拌8小時(shí)。過(guò)濾混合物，濾液蒸發(fā)。殘留的固體在乙醇中研碎后再分離出來(lái)。得到6-氨基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉(3.0克，31%)，熔點(diǎn)＞270℃。
NMR譜(CD3SOCD3)5.5(寬 s，2H)，7.23(m，1H)，7.38(d，1H)，7.52(m，2H)，7.67(m，1H)，8.05(s，1H)，8.22(d，1H)，8.27(s，1H)，9.35(s，1H)，12.95(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，62.8;H，4.2;N，29.0;
C15H12N60.6H2O 理論 C，62.8;H，4.6;N，29.3%.
用作原料的4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-硝基喹唑啉制備方法如下用與實(shí)施例1所述相似的方法，將4-氯-6-硝基喹唑啉與5-氨基-1H-吲唑反應(yīng)，依次得到4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-硝基喹唑啉鹽酸鹽(收率68%，溶點(diǎn)289-291℃)和定量收率的游離堿。
實(shí)施例15用與實(shí)施例5所述相似的方法，使4-氯-6-二甲氨基喹唑啉與5-氨基-1H-吲唑反應(yīng)得到6-二甲氨基-4-(1H-吲唑-5-基氨基)-喹唑啉鹽酸鹽，收率92%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)3.17(s，6H)，7.56(m，1H)，7.61-7.80(m，4H)，8.02(s，1H)，8.16(s，1H)，8.68(s，1H)，11.29(s，1H)，13.2(broad s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，60.2;H，6.4;N，21.0;
C17H16N61HCl 1(CH3)2CHOH 理論 C，59.9;H，6.2;N，21.0%.
用作原料的4-氯-6-二甲氨基喹唑啉的制法如下5-氟鄰氨基苯甲酸(13.2克)和甲酰胺(27毫升)的混合物在攪拌下加熱至160℃90分鐘，180℃ 60分鐘。讓混合物冷卻到室溫，在水中將混合物研碎。把得到的固體分離出來(lái)，用水和用乙醚洗滌后干燥。得到6-氟喹唑啉-4-酮(12.5克，84%)。
將所得產(chǎn)物與二甲胺在NMR(50毫升)中的飽和溶液的混合物置于密封的玻璃管內(nèi)加熱至180℃ 48小時(shí)。使混合物冷卻到室溫后蒸發(fā)。殘留物在水中研碎。所得的固體用水和乙醚洗滌后干燥，這就得到6-二甲氨基喹唑啉-4-酮(11.5克，80%收率)，熔點(diǎn)229-233℃。
磷酰氯(11毫升)加到攪拌著的6-二甲氨基喹唑啉-4-酮(11克)，N，N-二甲基苯胺(13毫升)和甲苯(200毫升)的混合物中。將混合物加熱回流2小時(shí)。冷卻至室溫，用甲苯(50毫升)稀釋?zhuān)儆孟〉臍溲趸@水溶液洗滌。有機(jī)相用MgSO4干燥后蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷作洗脫液。得到4-氯-6-二甲氨基喹唑啉(5.8克，收率53%)。
實(shí)施例16用與實(shí)施例5所述相似的方法，將4-氯-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉與5-氨基-1H-吲唑反應(yīng)得到4-(1H-吲唑-5-基氨基)-6-(1-吡咯烷基)-喹唑啉鹽酸鹽，收率78%，熔點(diǎn)271-273℃;
NMR譜(CD3SOCD3)2.04(m，4H)，3.43(m，4H)，7.46(m，1H)，7.60(m，1H)，7.62(d，1H)，7.67(d，1H)，7.86(d，1H)，8.03(s，1H)，8.14(s，1H)，8.62(s，1H)，11.6(寬 s，1H)，13.28 寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，60.6;H，5.4;N，22.0;
C19H18N61HCl 0.5H2O 理論 C，60.7;H，5.3;N，22.3%.
用作原料的4-氯-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉的制法如下用與實(shí)施例5原料制備部分所述相似的方法，將5-氯-2-硝基苯甲酸與吡咯烷反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物依次轉(zhuǎn)化成5-(1-吡咯烷基)-鄰氨基苯甲酸，6-(1-吡咯烷基)喹唑啉-4-酮和4-氯-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉，總收率40%。
實(shí)施例17用與實(shí)施例5所述相似的方法，將4-氯-7-氟喹唑啉與5-氨基-1H-蚓唑反應(yīng)得到7-氟-4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽，收率70%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)7.62(m，2H)，7.76(d，1H)，7.80(d，1H)，8.08(s，1H)，8.18(s，1H)，8.90(s，1H)，9.12(m，1H)，11.9(寬 s，1H)，13.2(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，57.0;H，3.5;N，21.6;
C15H10FN51HCl 0.06(CH3)2CHOH 理論 C，57.0;H，3.6;N，21.9%.
用作原料的4-氯-7-氟喹唑啉的制法如下用與實(shí)施例1中有關(guān)原料制備部分所述相似的方法，將4-氟鄰氨基苯甲酸依次轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟喹唑啉-4-酮和4-氯-7-氟喹唑啉，總收率72%。
實(shí)施例187-氟-4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(0.15克)、哌嗪(0.233克)和二甲基乙酰胺(4毫升)的混合物在攪拌下加熱回流4小時(shí)。蒸發(fā)該混合物，殘留物在水中研碎，固體產(chǎn)物用水洗滌后干燥。得到4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-(1-哌嗪基)喹唑啉(0.097克，收率52%)，熔點(diǎn)＞280℃;
NMR譜(CD3SOCD3)2.9(m，8H)，3.55(s，1H)，6.95(d，1H)，7.38(m，1H)，7.53(d，1H)，7.68(m，1H)，8.06(s，1H)，8.22(d，1H)，8.39(d，1H)，8.42(s，1H)，9.58(寬 s，1H)，13.0(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，59.6;H，5.7;N，25.7;
C19H19N71H2O 1HF 理論 C，59.5;H，5.7;N，25.6%.
實(shí)施例197-氟-4-(1H-吲唑-5-基氨基)喹唑啉鹽酸鹽(0.15克)、甲基硫醇鈉(0.102克)和二甲基乙酰胺(3毫升)的混合物在100℃下攪拌、加熱1小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫后，加冰醋酸酸化。蒸發(fā)混合物，殘留物用柱色譜法提純，以極性漸增的二氯甲烷和甲醇的混合物作洗脫液。得到4-(1H-吲唑-5-基氨基)-7-甲硫基喹唑啉(0.11克，收率67%)，熔點(diǎn)259-262℃;
NMR譜(CD3SOCD3)2.61(s，3H)，7.49(d，1H)，7.50(m，1H)，7.58(s，1H)，7.66(m，1H)，8.09(s，1H)，8.20(d，1H)，8.44(d，1H)，8.50(s，1H)，9.81(寬 s，1H)，13.02(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，61.0;H，4.6;N，21.7;
C16H13N5S 0.5H2O 理論 C，60.7;H，4.4;N，22.1%.
實(shí)施例20除了用5-氨基吲哚代替4-氨基苯并[c][2，1，3]-噻二唑外，其余重復(fù)實(shí)施例12所述程序。就得到4-(5-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基喹唑啉鹽酸鹽，收率95%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)6.37(s，2H)，6.47(寬 s，1H)，7.28(m，1H)，7.38-7.50(m，3H)，7.77(d，1H)，8.37(s，1H)，8.70(s，1H)，11.2(寬 s，1H)，11.29(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，60.2;H，3.9;N，16.2;
C17H12N4O21HCl 理論 C，59.9;H，3.85;N，16.4%.
實(shí)施例21用與實(shí)施例5所述相似的方法，使4-氯-7-氟喹唑啉與5-氨基吲哚反應(yīng)得到7-氟-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉鹽酸鹽，收率65%;
NMR譜(CD3SOCD3)6.50(t，1H)，7.32(m，1H)，7.44(m，1H)，7.52(d，1H)，7.74(d，1H)，7.75(m，1H)，7.84(d，1H)，8.83(s，1H)，9.02(m，1H)，11.3(寬 s，1H)，11.8(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，60.7;H，3.9;N，17.1;
C16H11FN41HCl 0.1(CH3)2CHOH 理論 C，61.0;H，4.0;N，17.5%.
實(shí)施例22用與實(shí)施例5所述相似的方法，使4-氯-6-硝基喹唑啉與5-氨基吲哚反應(yīng)得到4-(5-吲哚基氨基)-6-硝基喹唑啉鹽酸鹽，收率53%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)6.51(m，1H)，7.32-7.58(m，3H)，7.89(d，1H)，8.13(d，1H)，8.77(m，1H)，8.90(s，1H)，9.86(d，1H)，11.32(寬 s，1H)，12.0(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，56.2;H，3.6;N，19.4;
C16H11N5O21HCl 理論 C，56.4;H，3.9;N，19.6%.
實(shí)施例23用與實(shí)施例5所述相似的方法，使4-氯-6-二甲 氨基喹唑啉與5-氨基吲哚反應(yīng)得到6-二甲氨基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉鹽酸鹽，收率96%，熔點(diǎn)221-226℃;
NMR譜(CD3SOCD3)3.13(s，6H)，6.51(m，1H)，7.28(m，1H)，7.42(m，1H)，7.51(d，1H)，7.58-7.82(m，4H)，8.62(s，1H)，11.25(m，2H);
元素分析實(shí)測(cè) C，63.1;H，6.5;N，17.2;
C18H17N51HCl 1(CH3)2CHOH 理論 C，63.1;H，6.5;N，17.5%.
實(shí)施例24用與實(shí)施例5所述相似的方法，使4-氯-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉與5-氨基吲哚反應(yīng)得到4-(5-吲哚基氨基)-6-(1-吡咯烷基)喹唑啉，收率84%;
NMR譜(CD3SOCD3)2.05(t，4H)，3.43(t，4H)，6.49(t，1H)，7.30(m，1H)，7.4-7.65(m，3H)，7.79(d，1H)，7.82(d，1H)，8.59(s，1H)，11.2(寬 m，2H);
元素分析實(shí)測(cè) C，63.9;H，6.2;N，17.7;
C20H19N51HCl 0.5H2O 0.2(CH3)2CHOH 理論 C，63.8;H，5.8;N，18.1%.
實(shí)施例25除了用6-氨基吲哚代替4-氨基苯并[c][2，1，3]-噻二唑外，其余均重復(fù)實(shí)施例12所述的程序。得到4-(6-吲哚基)-6，7-亞甲二氧基喹唑啉鹽酸鹽，收率94%，熔點(diǎn)＞300℃;
NMR譜(CD3SOCD3)6.37(s，2H)，6.46(寬 s，1H)，7.25(m，1H)，7.38-7.42(m，2H)，7.59(d，1H)，7.75(s，1H)，8.36(s，1H)，8.73(s，1H)，11.12(寬 s，1H)，11.30(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，60.1;H，3.9;N，16.2;
C17H12N4O21HCl 理論 C，59.9;H，3.85;N，16.4%.
實(shí)施例264-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.225克)、5-氨基苯并[c][2，1，3]噻二唑(Chemical Abstracts，Vol.49，3170c;0.151克)和四氫呋喃(15毫升)的混合物在攪拌下加熱回流44小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫，加入丙酮(30毫升)，分離出沉淀物，用丙酮洗滌后干燥。得到4-(苯并[c][2，1，3]噻二唑-5-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.135克，收率38%)，熔點(diǎn)＞255℃。
NMR譜(CD3SOCD3)4.03(s，3H)，4.06(s，3H)，7.32(s，1H)，8.11(m，1H)，8.19(m，2H)，8.59(d，1H)，8.90(s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，51.0;H，3.6;N，18.3;
C16H13N5O2S 1HCl 理論 C，51.1;H，3.75;N，18.6%.
實(shí)施例274-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉(0.32克)，5-氨基吲哚(0.197克)和異丙醇(5毫升)在攪拌下加熱回流90分鐘。將混合物冷卻到室溫并分離出沉淀物，用異丙醇和水洗滌后干燥。得到7-氟-4-(5-吲哚基氨基)-6-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.504克，收率97%)，熔點(diǎn)268～270℃;
NMR譜(CD3SOCD3)4.09(s，3H)，6.50(m，1H)，7.34(m，1H)，7.42(t，1H)，7.48(d，1H)，7.33(d，1H)，7.78(d，1H)，8.60(s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，58.6;H，4.1;N，15.8;
C17H13N4FO 1.1HCl 理論 C，58.5，H，4.0;N，16.1%.
用作原料的4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉按如下方法制得濃硫酸(120毫升)攪拌下加熱到90℃，然后在25分鐘內(nèi)分批加入2-氟-5-三氟甲基苯酚(27克)。將混合物加熱到120℃ 10分鐘。冷卻至室溫后混合物倒入冰水混合物中。將沉淀物分離出來(lái)，用水洗滌后干燥。得到4-氟-3-羥基苯甲酸(14.3克，61%)。
將所得到的產(chǎn)物、碘甲烷(38.3克)、碳酸鉀(37.3克)和二甲基乙酰胺(200毫升)的混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。使混合物分配于乙酸乙酯和水兩相中。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)后蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，用極性漸增的石油醚(沸點(diǎn)40-60℃)和二氯甲烷混合物作洗脫液。得到4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(14.8克)。
在20分鐘內(nèi)將濃硝酸(70%，4.8毫升)滴加到攪拌著的4-氟-3-甲氧基苯甲酸甲酯(14克)和濃硫酸(140毫升)的混合物(已被預(yù)先冷卻到-10℃)中。讓該混合物升溫至5℃，并在此溫度下攪拌15分鐘。再將混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，干燥(MgSO4)和蒸發(fā)。殘留物用柱色譜法提純，以極性漸增的己烷和二氯甲烷混合物作洗脫液。得到4-氟-5-甲氧基-2-硝基苯甲酸甲酯(11.8克)。
將所得產(chǎn)物的一部分(10.3克)、10%披鈀木炭催化劑(1克)和乙醇(500毫升)的混合物在氫氣壓下攪拌3小時(shí)。過(guò)濾混合物后，將濾液蒸發(fā)，得到4-氟-5-甲氧基鄰氨基苯甲酸甲酯(9克)。
用與實(shí)施例1中有關(guān)原料制備部分所述相類(lèi)似的方法，使4-氟-5-甲氧基-鄰氨基苯甲酸甲酯轉(zhuǎn)變成4-氯-7-氟-6-甲氧基喹唑啉，收率30%。
實(shí)施例284-(5-吲哚基氨基)-6-硝基喹唑啉鹽酸鹽(4.3克)和飽和的碳酸氫鈉水溶液的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。過(guò)濾混合物。將固體懸浮在乙醇(200毫升)中，加入10%披鈀木炭催化劑(1克)?；旌衔镌僭跉錃鈮合聰嚢?小時(shí)。過(guò)濾混合物后蒸發(fā)濾液，得到6-氨基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉(3.3克，86%)，熔點(diǎn)200℃(分解);
NMR譜(CD3SOCD3)6.1(寬 s，1H)，6.5(m，1H)，7.3(m，1H)，7.4(m，2H)，7.5(d，1H)，7.6-(m，2H)，7.8(m，1H)，8.6(s，1H)，10.9(寬 s，1H)，11.2(寬 s，1H).
實(shí)施例29將4-氯丁酰氯(0.32毫升)加到攪拌著的6-氨基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉(0.62克)在二甲基乙酰胺(2毫升)的溶液中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)?；旌衔镎舭l(fā)后，殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷和甲醇19∶1的混合液作洗脫液。得到6-(4-氯丁酰氨基)-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉(0.85克)。
所得物質(zhì)在二甲基乙酰胺(5毫升)中的溶液加到攪拌著的氫化鈉(0.269克氫化鈉在礦物油中60%分散體，其中的油用己烷洗滌過(guò))在二甲基乙酰胺(1毫升)的懸浮液中。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入乙醇(1毫升)和乙酸(2毫升)后，蒸發(fā)混合物。殘留物在水中研碎。將得到的固體離析出來(lái)并干燥。然后用柱色譜法提純固體，以二氯甲烷和甲醇50∶1的混合液作洗脫液。得到4-(5-吲哚基氨基)-6-(2-氧基吡咯烷-1-基)喹唑啉(0.062克，8%)。
NMR譜(CD3SOCD3)2.08-2.25(m，2H)，2.57(t，2H)，4.02(t，2H)，6.44(寬 s，1H)，7.3-7.45(m，3H)，7.74(d，1H)，7.86(d，1H)，8.22(d，1H)，8.42(s，1H)，8.57(m，1H)，9.71(s，1H)，11.1(寬 s，1H);
元素元析實(shí)測(cè) C，65.3;H，5.3;N，18.6;
C20H17N5O 1.5H2O 理論 C，64.9;H，5.4;N，18.9%.
實(shí)施例304-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.17克)、5-氨基吲哚-3-羧酸(J.Org.Chem.，1962，27，496;0.128克)和四氫呋喃(15毫升)的混合物在攪拌下加熱回流16小時(shí)。再加入一部分4-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.09克)，混合物加熱回流16小時(shí)后冷卻到室溫。沉淀物分離出后用四氫呋喃和丙酮洗滌并再干燥。得到4-(3-羧基吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.16克，53%)，熔點(diǎn)197-201℃(分解);
NMR譜(CD3SOCD3)4.0(s，3H)，4.03(s，3H)，7.39(s，1H)，7.50(m，1H)，7.58(d，1H)，8.09(d，1H)，8.19(d，1H)，8.29(s，1H)，8.73(s，1H)，11.3(s，1H)，12.04(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，54.5;H，4.9;N，13.1;
C19H16N4O41HCl 1H2O 理論 C，54.5;H，4.6;N，13.4%.
實(shí)施例314-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.225克)、5-氨基-3-氰基吲哚(0.157克)和四氫呋喃(15毫升)的混合物在攪拌下加熱回流20小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫后加入丙酮(30毫升)。分離出沉淀物，用丙酮洗滌并干燥。得到4-(3-氰基吲哚-5-基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(0.16克，39%)，熔點(diǎn)250-252℃(分解);
NMR譜(CD3SOCD3)4.0(s，3H)，4.02(s，3H)，7.33(s，1H)，7.58(m，1H)，7.68(d，1H)，7.96(m，1H)，8.30(s，1H)，8.32(d，1H)，8.82(s，1H)，11.38(s，1H)，12.45(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，59.4;H，4.7;N，17.1;
C19H15N5O21HCl 0.25H2O 0.3C4H8O 理論 C，59.5;H，4.7;N，17.1%.
用作原料的5-氨基-3-氰基吲哚制法如下3-氰基-5-硝基吲哚(J.Med.Chem.，1964，7，213;0.5克)、鐵粉(0.46克)、乙醇(6毫升)、水(3毫升)和濃鹽酸(1滴)的混合物在攪拌下加熱回流16小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫并蒸發(fā)，殘留物用柱色譜法提純，以二氯甲烷和乙酸乙酯9∶1混合物作洗脫液。得到5-氨基-3-氰基吲哚(0.26克，62%)，熔點(diǎn)165-167℃。
實(shí)施例324-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉(0.45克)、6-氨基吲哚-2-羧酸乙酯(Indian J.Chem.，Sect.B，1983，22，1205;0.41克)和四氫呋喃(40毫升)的混合物在攪拌下加熱回流20小時(shí)?；旌衔锢鋮s到室溫并分離出沉淀物，用丙酮洗滌并干燥。得到6，7-二甲氧基-4-(2-乙氧基羧基吲哚-6-基氨基)-喹唑啉鹽酸鹽(0.25克，29%)，熔點(diǎn)＞250℃;
NMR譜(CD3SOCD3)1.36(t，3H)，4.01(s，3H)，4.02(s，3H)，4.37(q，2H)，7.20(m，1H)，7.32(s，1H)，7.39(m，1H)，7.78(d，1H)，7.80(s，1H)，8.22(s，1H)，8.80(s，1H)，11.24(s，1H)，12.05(寬 s，1H);
元素分析實(shí)測(cè) C，58.8;H，4.8;N，13.0;
C21H20N4O41HCl 理論 C，58.8;H，4.94;N，13.1%.
實(shí)施例33下列具體例為用于人體治療和預(yù)防的含有式Ⅰ的化合物或其藥物上可接受的鹽(下文記為化合物Ⅹ)的代表性藥物單劑量配方(a)片劑Ⅰ 毫克/片化合物Ⅹ……100乳糖 歐洲藥典……182.75Croscarmellose sodium……12.0玉米淀粉糊(5%重量/體積糊)……2.25硬脂酸鎂……3.0(b)片劑Ⅱ 毫克/片化合物Ⅹ……50
乳糖 歐洲藥典……223.75Croscarmellose sodium……6.0玉米淀粉……15.0聚乙烯基吡咯烷酮(5%重量/體積糊)……2.25硬脂酸鎂……3.0(c)片劑Ⅲ 毫克/片化合物Ⅹ……1.0乳糖 歐洲藥典……93.25Croscarmellose sodium……4.0玉米淀粉糊(5%重量/體積糊)……0.75硬脂酸鎂……1.0(d)膠囊 毫克/丸化合物Ⅹ……10乳糖 歐洲藥典……488.5硬脂酸鎂……1.5(e)注射劑Ⅰ (50毫克/毫升)化合物Ⅹ……5.0%重量/體積1M氫氧化鈉溶液……15.0%重量/體積0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH值到7.6)聚乙二醇400……4.5%重量/體積注射用水加到100%
(f)注射劑Ⅱ (10毫克/毫升)化合物Ⅹ……1.0%重量/體積磷酸鈉(英國(guó)藥典)……3.6%重量/體積0.1M氫氧化鈉溶液……15.0%重量/體積注射用水加到100%(g)注射劑Ⅲ (1毫克/毫升，緩沖到pH6)化合物Ⅹ……0.1%重量/體積磷酸鈉(英國(guó)藥典)……2.26%重量/體積檸檬酸……0.38%重量/體積聚乙二醇400……3.5%重量/體積注射用水加到100%注上述配方可用藥物技術(shù)上熟知的通用方法來(lái)配制。片劑(a)-(c)可用通常的方法進(jìn)行腸溶包復(fù)，例如包復(fù)鄰苯二甲酸醋酸纖維素酯。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽
其中m是1，2或3，每個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、脲基、羥氨基、三氟甲氧基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-3C)亞烷二氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基-哌嗪-1-基、(1-4C)烷硫基、鹵代-(1-4C)烷基、羥基-(1-4C)烷基、(2-4C)烷酰氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、氰基-(1-4C)烷基、氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、二-(1-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、哌啶子基-(1-4C)烷基、嗎啉代-(1-4C)烷基、哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基-(1-4C)烷基、羥基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基-(1-4C)烷基、鹵代-(2-4C)烷氧基、羥基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氧基、氨基-(2-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氧基、(2-4C)烷酰氧基、羥基-(2-4C)烷酰氧基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氧基、苯基-(1-4C)烷氧基、鹵代-(2-4C)烷氨基、羥基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氧基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷氨基、氨基-(2-4C)烷氨基、(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基-(2-4C)烷氨基、(2-4C)烷酰氨基、(1-4C)烷氧碳酰氨基、苯甲酰氨基、3-苯基脲基、鹵代-(2-4C)烷酰氨基、羥基-(2-4C)烷酰氨基或(1-4C)烷氧基-(2-4C)烷酰氨基、且其中所述苯甲酰氨基取代基或R1取代基中任何苯基基團(tuán)都可以有一個(gè)或兩個(gè)鹵代、(1-4C)烷基或(1-4C)烷氧基取代基；Q是一個(gè)9-或10-元的雙環(huán)雜環(huán)部分，或其氫化衍生物，其中含有一個(gè)或兩個(gè)氮雜原子，且任選地還含有一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子，或者，Q是一個(gè)9-或10-元的雙環(huán)芳基部分，或其氫化衍生物，這個(gè)雜環(huán)或芳基部分，或其氫化衍生物可任選地含有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基鹵代、羥基、氧代、氨基、硝基、氨基甲酰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基和(2-4C)烷酰氨基。
2.如權(quán)利要求1中所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1還可以是氫、鹵代或硝基;且其中Q上任選的一個(gè)或兩個(gè)取代基還可選自羧基和(1-4C)烷氧羰酰;但是4-(4-喹唑啉基氨基)喹唑啉除外。
3.如權(quán)利要求1或2中所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中R1還可以是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基;且其中Q上任選的一個(gè)或兩個(gè)取代基還可以是氰基;但是4-(4-喹唑啉基氨基)喹唑啉除外。
4.如權(quán)利要求1或2中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中m是1，2或3，各個(gè)R1獨(dú)立地是羥基、氨基、氟、氯、硝基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、亞甲二氧基、亞乙二氧基、甲氨基、乙氨基、二甲氨基、二乙氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、甲硫基、乙硫基、乙酰氨基、丙酰氨基或2-氯乙酰氨基;Q是吲哚、1H-苯并咪唑基、1H-吲唑基、苯并惡唑基、苯并噻唑基、1H-苯并三唑基、苯并[c]呋咱基、苯并[c][2，1，3]噻二唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、茚基、2，3-二氫化茚基、萘基或1，2，3，4-四氫化萘基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、氨基、羧基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基、甲氧碳?；鸵已跆减；?。
5.如權(quán)利要求1或2中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中(R1)m是6-羥基、7-羥基、6，7-二羥基、6-氨基、7-氨基、6-氟、7-氟、6-氯、7-氯、6-硝基、6-甲氧基、7-甲氧基、6，7-二甲氧基、6，7-二乙氧基、6-羥基-7-甲氧基、6，7-亞甲二氧基、6，7-亞乙二氧基、6-甲氨基、7-甲氨基、6-乙氨基、6-二甲氨基、7-二甲氨基、6-二乙氨基、6-吡咯烷-1-基、7-吡咯烷-1-基、6-哌啶子基、7-哌啶子基、6-嗎啉代、7-嗎啉代、6-哌嗪-1-基、7-哌嗪-1-基、6-(4-甲基哌嗪-1-基)、7-(4-甲基哌嗪-1-基)、6-甲硫基、7-甲硫基、6-氨基-7-甲氧基、6-氨基-7-甲氨基、6-乙酰氨基、7-乙酰氨基、6-(2-氯代乙酰氨基)或7-(2-氯代乙酰氨基);Q是4-，5-或6-吲哚基、1H-苯并咪唑-4-基、1H-苯并咪唑-5-基、1H-苯并咪唑-6-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、5-或6-苯并惡唑基、5-或6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-4-基、1H-苯并三唑-5-基、1H-苯并三唑-6-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基、4-，5-，6-，7-或8-肉啉基、5-，6-，7-或8-喹唑啉基或2-，5-或6-喹喔啉基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、甲基、乙基和甲氧基;或者Q是4-或5-(2，3-二氫化茚基)、1-或2-萘基、1，2，3，4-四氫化萘-5-基或1，2，3，4-四氫化萘-6-基，這些基團(tuán)可任選地帶有一個(gè)或兩個(gè)選自下列的取代基氟、氯、羥基、羧基、甲基、甲氧基和甲氧碳?；?。
6.如權(quán)利要求1中所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中(R1)m是6-氨基、6，7-二甲氧基、6-哌啶子基或6-乙酰氨基;Q是5-吲哚基、1H-吲唑-5-基、6-苯并噻唑基、1H-苯并三唑-5-基、苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基、5-喹啉基、6-喹啉基、8-喹啉基、5-異喹啉基或5-喹喔啉基。
7.如權(quán)利要求1中所要求的選自下列的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的酸加成鹽6，7-二甲氧基-4-(5-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(6-喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(5-異喹啉基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-(5-吲哚基氨基)喹唑啉，6，7-二甲氧基-4-[(1H-吲唑-5-基)氨基]喹唑啉，4-(6-苯并噻唑基氨基)-6，7-二甲氧基喹唑啉，和4-[(苯并[c][2，1，3]噻二唑-4-基)氨基]-6，7-二甲氧基喹唑啉。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所定義的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽的制備方法，該方法包括(a)式Ⅱ(其中Z是可被取代的基團(tuán))喹唑啉與化學(xué)式為H2N-Q的一種胺之間的反應(yīng);
(b)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是氨基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為硝基的喹唑啉衍生物還原;(c)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是(2-4C)烷酰氨基或取代的(2-4C)烷酰氨基、苯甲酰氨基、脲基或3-苯基脲基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為氨基的喹唑啉衍生物?；?(d)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是(1-4C)烷氧基或取代的(1-4C)烷氧基或R1是(1-4C)烷氨基或取代的(1-4C)烷氨基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為羥基或氨基的適當(dāng)?shù)泥蜻苌锿榛?(e)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是氨基、氧代、或氰基取代的(1-4C)烷基取代基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為帶有一個(gè)可被取代的基團(tuán)的(1-4C)烷基取代基的喹唑啉衍生物與一種適當(dāng)?shù)陌?、醇或氰化物反?yīng);(f)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是氨基、(1-4C)烷氨基、二-(1-4C)烷氨基、吡咯烷-1-基、哌啶子基、嗎啉代、哌嗪-1-基、4-(1-4C)烷基哌嗪-1-基或(1-4C)烷硫基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為可被取代的基團(tuán)的喹唑啉衍生物與一種適當(dāng)?shù)陌坊蛄虼挤磻?yīng);或(g)對(duì)于制備式Ⅰ中R1是2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代哌啶-1-基的那些化合物，可使式Ⅰ中R1為鹵代-(2-4C)烷酰氨基基團(tuán)的喹唑啉衍生物環(huán)化;當(dāng)需要式Ⅰ的喹唑啉衍生物的藥物上可接受的鹽時(shí)，可用傳統(tǒng)的方法制得。
9.一種藥物組合物，它包含如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所要求的式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽和藥物上可接受的稀釋劑或載體。
10.式Ⅰ的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽在制造用于在溫血?jiǎng)游铮缛梭w中產(chǎn)生抗癌效果的藥物方面的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的喹唑啉衍生物或其藥物上可接受的鹽，其中m是1、2或3，各個(gè)R
文檔編號(hào)C07D491/056GK1094043SQ9312087
公開(kāi)日1994年10月26日 申請(qǐng)日期1993年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1992年12月10日
發(fā)明者A·J·巴克, D·S·布朗 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司