本發(fā)明屬于藥物合成，具體涉及磷酸特地唑胺中間體5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法。

背景技術(shù)：

1、四氮唑類化合物是一類重要的五元雜環(huán)化合物，表現(xiàn)出優(yōu)異的消炎、殺菌、抗過(guò)敏等作用，在抗真菌和降血糖藥物方面有著廣泛的應(yīng)用，目前，大量含有取代四氮唑結(jié)構(gòu)片段的生物活性小分子藥物被研發(fā)。5-(5-溴吡啶)四氮唑是重要的噁唑烷酮類抗菌藥物中間體，需求廣泛，5-(5-溴吡啶)四氮唑是磷酸特地唑胺的重要中間體，磷酸特地唑胺是由cubist制藥公司研發(fā)的一種新型噁唑烷酮類抗菌素，用于治療急性細(xì)菌性皮膚結(jié)構(gòu)感染，其作用機(jī)制不同于其他抗菌素，不會(huì)與其他抗菌素發(fā)生交叉耐藥現(xiàn)象。2014年已經(jīng)批準(zhǔn)上市。

2、5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，目前主要是氰基與疊氮鈉生產(chǎn)四氮唑的經(jīng)典方法，該反應(yīng)多數(shù)采用dmf或dmso為反應(yīng)溶劑，氯化鋅、溴化鋅等為路易斯酸，氯化銨、沸石作為催化劑反應(yīng)，其中文獻(xiàn)[european?journal?oforganic?chemistry,2016,2016,1305-1313]報(bào)道主要以5-溴-2-氰基吡啶為原料，dmf作為反應(yīng)溶劑，等當(dāng)量氯化銨為催化劑，與1.2當(dāng)量疊氮鈉120℃反應(yīng)1小時(shí)，收率84％，但實(shí)際參照該反應(yīng)，其反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)。反應(yīng)路線如下：

3、

4、然而其中間體5-溴-2-氰基吡啶制備方法有很多種：

5、a、文獻(xiàn)[organic?letters,2004,6,4905-4907]報(bào)道以2,5-二溴吡啶為原料，與碘化鈉在乙酰氯作用下碘代，然后格氏試劑交換，toscn取代制備得到5-溴-2-氰基吡啶，該方法路線長(zhǎng)，操作復(fù)雜，反應(yīng)路線如下：

6、

7、b、文獻(xiàn)[european?journal?ofmedicinal?chemistry,2011,46,1027-1039]報(bào)道以2,5-二溴吡啶為原料，dmf作為反應(yīng)溶劑，與氰化亞銅和氰化鈉150℃反應(yīng)制備得到5-溴-2-氰基吡啶，該路線用到氰化鈉和氰化亞銅這類劇毒物，反應(yīng)路線如下：

8、

9、c、文獻(xiàn)[organic?letters,2022,vol.24,6341-6345]報(bào)道以5-溴-2-甲基吡啶為原料，1,4-二氧六環(huán)為溶劑，與乙酰氯和亞硝酸鈉140℃加壓燜罐反應(yīng)制備得到5-溴-2-氰基吡啶，反應(yīng)路線如下：

10、

11、d、文獻(xiàn)[chemical?andpharmaceutical?bulletin,1985,33,565-571]報(bào)道以3-溴吡啶-n-氧化物為原料，乙腈作為溶劑，在三乙胺做用下與三甲基氰硅烷反應(yīng)制備得到5-溴-2-氰基吡啶，但該反應(yīng)選擇性不好，文獻(xiàn)顯示只有9％。反應(yīng)路線如下：

12、

13、針對(duì)上述的問(wèn)題，因此有必要提供一種操作簡(jiǎn)單的新工藝，來(lái)避免傳統(tǒng)工藝中存在的步驟長(zhǎng)、反應(yīng)速率慢、選擇性低等問(wèn)題。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、為了克服上述技術(shù)缺陷，本發(fā)明公開(kāi)了一種5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其中制備方法包括以下步驟：1)將3-溴吡啶-n-氧化物在有機(jī)堿作用下與叔丁基二苯氰基硅烷反應(yīng)得到5-溴-2-氰基吡啶；2)將5-溴-2-氰基吡啶與疊氮鈉在路易斯酸和氯化銨催化下反應(yīng)得到5-(5-溴吡啶)四氮唑。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，合成方法易實(shí)現(xiàn)，操作簡(jiǎn)單，步驟短，收率高。

2、本發(fā)明所述一種5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，包括如下步驟：

3、

4、1)將3-溴吡啶-n-氧化物與有機(jī)溶劑混合，依次加入叔丁基二苯氰基硅烷和催化劑，滴加有機(jī)堿，隨后升溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到5-溴-2-氰基吡啶；

5、2)將5-溴-2-氰基吡啶、路易斯酸與有機(jī)溶劑混合，依次加入疊氮鈉和氯化銨，升溫反應(yīng)，經(jīng)后處理得到5-(5-溴吡啶)四氮唑。

6、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中，所述有機(jī)溶劑選自乙腈或1,2-二氯乙烷。優(yōu)選1,2-二氯乙烷。

7、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中，所述催化劑選自三乙烯二胺，有機(jī)堿選自三乙胺或n,n-二異丙基乙胺。

8、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中，所述3-溴吡啶-n-氧化物、叔丁基二苯氰基硅烷、催化劑與有機(jī)堿摩爾比為1：1.2-1.25：0.08-0.10：1.50-1.60。

9、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中，所述后處理純化采用減壓蒸餾方式，其中蒸餾溫度98-108℃，真空度1.1-2.0mmhg。

10、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟2)中，所述有機(jī)溶劑選自dmf/thf或dmso/thf混合溶劑。優(yōu)選dmso/thf混合溶劑，其中dmf用之前需要提前降溫抽真空，除去微量的二甲胺。

11、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟2)中，所述路易斯酸選自三苯基硼烷。

12、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟2)中，所述5-溴-2-氰基吡啶、路易斯酸與疊氮鈉摩爾比為1：0.10-0.15：1.10。

13、進(jìn)一步地，在上述技術(shù)方案中，步驟1)中，所述后處理純化采用乙醇水重結(jié)晶方式，其中乙醇與水體積比為2：1。

14、本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，通過(guò)改變腈化試劑和反應(yīng)條件，提高了目標(biāo)產(chǎn)物選擇性，該合成方法易實(shí)現(xiàn)，操作簡(jiǎn)單，步驟短，收率高。

技術(shù)特征：

1.一種5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于，該制備方法路線如下：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述有機(jī)溶劑選自乙腈或1,2-二氯乙烷。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述催化劑選自三乙烯二胺，有機(jī)堿選自三乙胺或n,n-二異丙基乙胺。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：步驟1)中所述3-溴吡啶-n-氧化物、叔丁基二苯氰基硅烷、催化劑與有機(jī)堿摩爾比為1：1.2-1.25：0.08-0.10：1.50-1.60。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述有機(jī)溶劑選自dmf/thf或dmso/thf混合溶劑。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：步驟2)中所述路易斯酸選自三苯基硼烷。

7.如權(quán)利要求2所述5-(5-溴吡啶)四氮唑的制備方法，其特征在于：

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開(kāi)了一種5?(5?溴吡啶)四氮唑的制備方法，其中制備方法包括以下步驟：1)將3?溴吡啶?N?氧化物在有機(jī)堿作用下與叔丁基二苯氰基硅烷反應(yīng)得到5?溴?2?氰基吡啶；2)將5?溴?2?氰基吡啶與疊氮鈉在路易斯酸和氯化銨催化下反應(yīng)得到5?(5?溴吡啶)四氮唑。本發(fā)明公開(kāi)的制備方法，通過(guò)改變腈化試劑和反應(yīng)條件，提高了目標(biāo)產(chǎn)物選擇性，該合成方法易實(shí)現(xiàn)，操作簡(jiǎn)單，步驟短，收率高。

技術(shù)研發(fā)人員：徐建國(guó),王盼
受保護(hù)的技術(shù)使用者：上海若濟(jì)生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/6