一種阿哌沙班結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種阿哌沙班結(jié)構(gòu)類似物1-(4-甲氧基苯基)-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺及其制備方法，以及該化合物在阿哌沙班的質(zhì)量控制研究中的應(yīng)用。
【專利說明】-種阿脈沙班結(jié)構(gòu)類似物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工領(lǐng)域，具體涉及一種新的阿脈沙班結(jié)構(gòu)類似物及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿脈沙班（Apixapan，1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(2-氧代脈巧-1-基） 苯基]-4, 5, 6, 7-四氨-1H-化哇巧，4-C]化巧-3-甲醜胺）是一種口服的選擇性活化X因 子抑制劑，由百時(shí)美施貴寶和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)，最早于2011年5月在歐盟獲得批準(zhǔn)，主要 用于髓關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)擇期置換術(shù)的成年患者，預(yù)防靜脈血栓栓塞事件（VTE)。CFDA于2013 年1月22日批準(zhǔn)了阿脈沙班片劑進(jìn)口上市，商品名"艾樂妥"巧liquis)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0003]
【權(quán)利要求】
1. 一種阿哌沙班結(jié)構(gòu)類似物，其特征在于，化學(xué)結(jié)構(gòu)如V所示：
2. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班結(jié)構(gòu)類似物的制備方法，其特征在于，反應(yīng)步驟如下：
具體包括如下反應(yīng)步驟： (a) 將5, 6-二氫-1-(4-氨基苯基）-3-嗎啉基-2 (IH)-吡啶酮（I)溶于有機(jī)溶劑中，力口 入堿作為縛酸劑，滴加4-甲基-5-氯戊酰氯，反應(yīng)生成5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5, 6-二 氫-4-(3-嗎啉基-I(2H)苯基）]戊酰胺（II); (b)將5-氯-4-甲基-N-2-氧代-[5, 6-二氫-4-(3-嗎啉基-I(2H)苯基）]戊酰胺 (Π)溶于有機(jī)溶劑中，加入叔丁醇鉀，滴加甲醇鈉的甲醇溶液，在縛酸劑的作用下反應(yīng)生 成5, 6-二氫-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-嗎啉基-2 (IH)吡啶酮（III); (c)將5,6_二氫-1-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基）苯基]-3-嗎啉基-2 (IH)吡啶 酮（III)和[(4-甲氧基苯基）肼基]氯乙酸乙酯溶于有機(jī)溶劑，加入碘化鉀催化，在縛酸劑 的作用下進(jìn)行重排反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，滴加酸液脫去嗎啉基，生成1-(4-甲氧基苯基）-7-氧 代-6-[4-(5-甲基-2-氧代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡 啶-3-酸乙酯（IV); (d) 在甲醇鈉的甲醇溶液作用下，1-(4-甲氧基苯基）-7-氧代-6-[4-(5-甲基-2-氧 代哌啶-1-基）苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-C]吡啶-3-酸乙酯（IV)和甲酰 胺反應(yīng)生成目標(biāo)化合物1- (4-甲氧基苯基）-7-氧代-6- [4- (5-甲基-2-氧代哌啶-1-基） 苯基]-4, 5, 6, 7-四氫-IH-吡唑并[3, 4-c]吡啶-3-甲酰胺（V)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲 烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一種；所述的堿選自三乙胺、 碳酸鉀、碳酸鈉中的一種。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)所述的有機(jī)溶劑選自二氯甲 烷、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺中的一種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（c)所述滴加的酸液是鹽酸、硫 酸、乙酸、三氟乙酸中的一種。
6. 如權(quán)利要求1所述的阿哌沙班結(jié)構(gòu)類似物V在阿哌沙班有關(guān)物質(zhì)檢查時(shí)作為雜質(zhì)對 照品的用途。
【文檔編號】C07D471/04GK104447738SQ201410614780
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月4日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月4日
【發(fā)明者】陳羲, 郭璇, 柴雨柱, 徐丹, 楊治旻, 田舟山 申請人:南京正大天晴制藥有限公司