一種腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑共晶化合物的精制方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮 抗劑共晶化合物的精制方法。
【背景技術】
[0002] Entresto是由瑞士制藥巨頭諾華(Novartis)公司開發(fā)的一種新型降壓藥物，于 2015年7月在美國上市，并于2015年11月獲歐盟批準，該藥結合了諾華的代文(通用名：纈沙 坦)和實驗性藥物Sacubitri 1兩種組份，其中，纈沙坦可改善血管舒張，刺激身體排泄鈉和 水;而Sacubitril可阻斷威脅降低血壓的2種多肽的作用機制。Entresto是一種雙效血管緊 張素受體-腦啡肽酶抑制劑，具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經(jīng)內(nèi)分泌系 統(tǒng)，同時抑制有害系統(tǒng)，被認為能夠減少衰竭心臟的應變。Entresto是一種萬眾矚目的抗心 衰藥物，是首個也是唯一一個在臨床試驗中療效顯著超越標準治療藥物依那普利 (enalapr i 1)的藥物，而且表現(xiàn)出更高的安全性。
[0003] Entresto的主要原料為LCZ696(即腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共 晶化合物），隨著Entresto的需求越來越大，LCZ696的需求也日益增長。LCZ696的化學式為 [3-((15,310-1-聯(lián)苯-4-基甲基-3-乙氧基羰基-1-丁基氨甲?；┍?(5)-3'-甲基-2'-(戊酰基{2"_(四唑-5-ylate)聯(lián)苯_4'_基甲基}氨基）丁酸]三鈉半五水合物，分子式為 C48H6QN6Na301Q. 5，分子量為957 · 9932，結構式如下：
[0005]在LCZ696的實際合成研究過程中發(fā)現(xiàn)，在合成工藝最后一步生成共晶化合物步驟 中，不可避免的產(chǎn)生以下結構式的腦啡肽酶抑制劑(Sacubitri 1)的水解雜質(zhì)：
[0007]經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，上述水解雜質(zhì)的存在會導致終產(chǎn)品LCZ696質(zhì)量的不穩(wěn)定性。目前，未 見相關文獻報道如何對LCZ696粗品進行純化和精制，從而降低水解雜質(zhì)和其它雜質(zhì)的含 量，提高LCZ696質(zhì)量的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 針對現(xiàn)有技術存在的缺陷，本發(fā)明提供一種腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體 拮抗劑共晶化合物的精制方法，可有效解決上述問題。
[0009] 本發(fā)明采用的技術方案如下：
[0010] 本發(fā)明提供一種腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共晶化合物的精制 方法，包括以下步驟：
[0011] 步驟1，在-10 °C~80 °C條件下，將LCZ696粗品置于良溶劑中，攪拌至完全溶解;其 中，LCZ696指腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共晶化合物；
[0012] 步驟2,向步驟1得到的溶液中加入不良溶劑，析晶，過濾，得到固體；
[0013]步驟3,將步驟2得到的固體干燥至恒重，得到LCZ696制品。
[0014] 優(yōu)選的，所述良溶劑選自以下一種溶劑或任意幾種溶劑的混合溶劑:低碳醇類化 合物、酰胺類化合物、二甲基亞砜、水和四氫呋喃；
[0015] 所述不良溶劑選自以下一種溶劑或任意幾種溶劑的混合溶劑:烷烴類化合物、苯 類化合物、醚類化合物、酯類化合物、酮類化合物和腈類化合物。
[0016] 優(yōu)選的，所述低碳醇類化合物選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和正丁醇;所述酰胺類 化合物選自N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺；
[0017] 所述烷烴類化合物選自正庚烷、正己烷、環(huán)己烷和二氯甲烷;所述苯類化合物選自 苯和甲苯;所述醚類化合物選自甲基叔丁基醚、石油醚和乙醚;所述酯類化合物選自乙酸乙 酯和醋酸異丙酯;所述酮類化合物選自丙酮和丁酮;所述腈類化合物選自乙腈和丁腈。
[0018] 優(yōu)選的，LCZ696粗品、良溶劑和不良溶劑的重量比為1:1~10:1~2000。
[0019] 優(yōu)選的，在步驟2中，不良溶劑一次性加入或分批次加入。
[0020] 優(yōu)選的，在步驟2中，析晶過程具體為：
[0021] 采用攪拌析晶方法;或者，采用向溶液中加入晶種析晶的方法;或者，采用降溫攪 拌析晶的方法；
[0022]待存在晶體析出后，繼續(xù)攬摔至析晶完全。
[0023]優(yōu)選的，在步驟2中，當采用降溫攪拌析晶的方法時，具體析晶過程為：
[0024]在-40~30°C的條件下降溫析晶；當晶體析出后，在-40~60°C條件下繼續(xù)攪拌0~ 72小時至析晶完全。
[0025]優(yōu)選的，在步驟3中，干燥方式為減壓干燥或鼓風干燥。
[0026]優(yōu)選的，當采用減壓干燥方式時，減壓干燥溫度為0~80°C;當采用鼓風干燥方式 時，鼓風干燥溫度為0~100 °c。
[0027] 本發(fā)明提供的腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共晶化合物的精制方 法具有以下優(yōu)點：
[0028] 采用本發(fā)明提供的腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共晶化合物的精 制方法，精制得到的LCZ696含有的水解雜質(zhì)〈0.1 %，總雜〈0.4%，因此，可有效除去LCZ696 粗品中的腦啡肽酶抑制劑水解雜質(zhì)和其他雜質(zhì)，提高LCZ696產(chǎn)品的純度，從而保證LCZ696 質(zhì)量的穩(wěn)定性;另外，還具有產(chǎn)品收率高、操作簡單的優(yōu)點。
【附圖說明】
[0029] 圖1為本發(fā)明提供的腦啡肽酶抑制劑與血管緊張素 Π 受體拮抗劑共晶化合物的精 制方法的流程示意圖。
【具體實施方式】
[0030] 為了使本發(fā)明所解決的技術問題、技術方案及有益效果更加清楚明白，以下結合 附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以 解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。
[0031] 實施例1
[0032] (1)取一定量LCZ696粗品加入甲醇，55°C攪拌至完全溶解后，分批加入甲苯;其中， LCZ696粗品、甲醇和甲苯的重量比為1:5:200;
[0033] (2)將步驟1所得溶液放入到潔凈結晶器中，降溫至0°C，待少量晶體析出后，在45 °(：條件下攪拌析晶12h;
[0034] (3)過濾，將過濾得到的固體在35°C條件下減壓干燥至恒重，得到純化產(chǎn)品，收率 為 88.9%。
[0035] 實施例2
[0036] (1)取一定量LCZ696粗品加入乙醇，40°C攪拌至完全溶解后，分批加入正庚烷;其 中，LCZ696粗品、乙醇和正庚烷的重量比為1:5:200;
[0037] (2)將步驟1所得溶液放入到潔凈結晶器中，降溫至-10°C，待少量晶體析出后，在 33°C條件下攪拌析晶12h;
[0038] (3)將過濾得到的固體在35°C條件下減壓干燥至恒重，得到純化產(chǎn)品，收率為 90.5%〇
[0039] 實施例3
[0040] (1)取一定量LCZ696粗品加入正丙醇，-10°C攪拌至完全溶解后，加入醋酸異丙酯； 其中，LCZ696粗品、正丙醇、醋酸異丙酯的重量比為1:5:300;
[0041] (2)將步驟1所得溶液放入到潔凈結晶器中，加入晶種，待少量晶體析出后，25°C下 攪拌析晶12h;
[0042] (3)離心，將離心得到的固體在35°C條件下減壓干燥至恒重，得到純化產(chǎn)品，收率 為 93.1%。
[0043] 實施例4
[0044] (1)取一定量LCZ696粗品加入異丙醇，80°C攪拌至完全溶解后，分批加入正己烷； 其中，LCZ696粗品、異丙醇和正己烷的重量比為1:5:250;
[0045] (2)將步驟1所得溶液放入到潔凈結晶器中，加入晶種，待少量晶體析出后，25°C下 攪拌析晶12h;
[0046] (3)過濾，將過濾得到的固體在45°C條件下鼓風干燥至恒重，得到純化產(chǎn)品，收率 為 85.6%。
[0047] 實施例5
[0048] (1)取一定量LCZ696粗品加入正丁醇，50°C攪拌至完全溶解