專利名稱：農(nóng)藥制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及農(nóng)藥制劑并且特別是固體顆粒形式的上述制劑以及特別是其中的顆?？煞稚⒂谒纳鲜鲋苿?。
通常農(nóng)藥制劑以溶于含水介質(zhì)中噴霧施用，其中活性農(nóng)藥本身可被溶解、分散或乳化或溶解在水不溶混的溶劑中。為適應(yīng)減少農(nóng)藥制劑對(duì)最終使用者的危險(xiǎn)的需要，固體制劑是有利的因?yàn)榛钚赞r(nóng)藥是不流動(dòng)的，以及固體制劑可以比液體制劑具有更高的密度。還理想的是水分散性顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑沒有粉塵飛揚(yáng)并且一般具有200μm-2mm的粒徑?？赏ㄟ^在制備固體制劑過程中使用粘結(jié)劑改進(jìn)(減少粉塵)顆粒劑的飄粉趨勢(shì)，但是如果粘結(jié)劑不溶于水，當(dāng)將顆粒劑置于水中時(shí)這會(huì)降低顆粒劑崩解的速度和程度。目前用于這方面作用的物質(zhì)包括，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙烯醇(PVOH)，甲氧羰基纖維素(CMC)，淀粉，藻酸鹽，阿拉伯樹膠，山梨醇和蔗糖。
通常分散劑包括在水分散性農(nóng)藥粒劑中以幫助在水中分散活性成分。常規(guī)分散劑的實(shí)例包括萘磺酸甲醛縮合物的鈉和銨鹽；木素磺酸的鈉、鈣和銨鹽；馬來酐共聚物的鈉和銨鹽以及稠合的苯酚磺酸鈉。
本發(fā)明一般性地涉及農(nóng)藥的水分散性粒劑，它包括苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物作為農(nóng)藥分散劑與水混合，特別是在干顆粒劑連續(xù)儲(chǔ)存(長(zhǎng)期)后仍可提供良好的分散性和懸浮性。
因此本發(fā)明提供了一種固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑，該制劑可分散于水中并包括1一種或多種水分散性農(nóng)藥活性組分；以及2分散劑，包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物。
本發(fā)明涉及固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑，該制劑可分散于水中并包括1一種或多種水分散性農(nóng)藥活性組分；
2分散劑，包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物；以及至少一種3一種或多種固體載體材料；4一種或多種濕潤(rùn)劑；5一種或多種助劑；和/或6一種或多種水溶性基體材料。
特別是，本發(fā)明提供了一種固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑，該制劑可分散于水中并包括1一種或多種水分散性農(nóng)藥活性組分；2分散劑，包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物；3一種或多種固體載體材料；和4一種或多種濕潤(rùn)劑；以及任選5一種或多種助劑；和/或6一種或多種水溶性基體材料。
本發(fā)明包括制備噴霧混合物的方法，其中將本發(fā)明的固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑分散于水中。本發(fā)明還包括處理植物的方法，其中使用噴霧混合物噴霧植物或植物周圍的土壤，噴霧混合物是由本發(fā)明固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑分散于水中而制得。
本發(fā)明使用的水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物，為方便起見下面有時(shí)稱作聚合物分散劑。聚合物分散劑是苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物。共聚物中的重復(fù)單元習(xí)慣認(rèn)為是單體殘基。
(甲基)丙烯酸單體可以是丙烯酸，甲基丙烯酸，丁烯酸或上述兩種或多種的混合物。(甲基)丙烯酸單體可以是或包括由(甲基)丙烯酸包括強(qiáng)酸，特別是硫酸或磺酸基團(tuán)(或它們的鹽)衍生的(甲基)丙烯酸單體。上述單體的實(shí)例包括丙烯酰胺甲基丙基磺酸酯(AMPS)和(甲基)丙烯酸羥乙基磺酸酯。當(dāng)存在這種強(qiáng)酸改性的單體時(shí)，通常在共聚物中占丙烯酸單體的1-30摩爾％，更優(yōu)選2-20摩爾％，以及最好是5-15摩爾％。
苯乙烯單體可以是并最好是苯乙烯本身或取代的苯乙烯，特別是烴基，最好是烷基取代的苯乙烯，其中取代基在苯乙烯的乙烯基上或芳環(huán)上，例如α-甲基苯乙烯和乙烯基甲苯。與(甲基)丙烯酸單體一樣，苯乙烯單體可以是或包括含有強(qiáng)酸，特別是磺酸取代基的苯乙烯單體。當(dāng)存在這種強(qiáng)酸改性的單體時(shí)，通常在共聚物中占苯乙烯單體的1-30摩爾％，更優(yōu)選2-20摩爾％，以及最好是5-15摩爾％。
在本發(fā)明使用的水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物中，(甲基)丙烯酸單體殘基與苯乙烯單體殘基的摩爾比通常為20∶1至1∶5，更優(yōu)選10∶1至1∶2以及特別是3∶1至1∶1。通常相應(yīng)的，單體殘基的重量比一般為93-10％，更優(yōu)選87-25％，特別是67-40％的(甲基)丙烯酸單體以及7-90％，更優(yōu)選13-75％，特別是33-60％的苯乙烯單體。
可以包含其它單體，如酸性單體例如衣康酸或馬來酸或酸酐；強(qiáng)酸性單體如甲代烯丙基磺酸(或鹽)；或非酸性丙烯酸單體例如丙烯酸酯，可以是烷基酯特別是C1-C6烷基酯如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸丁酯或丙烯酸丁酯或羥基烷基酯特別是C1-C6羥基烷基酯如甲基丙烯酸羥基乙酯或甲基丙烯酸羥基丙酯；或乙烯基單體如乙酸乙烯酯。通常，這種其它單體的比例不超過使用的全部單體的約25摩爾％，通常不超過約15摩爾％，更特別不超過約5摩爾％。其它單體的重量比例一般不超過約30％，特別不超過約20％，，更特別不超過約10％。
聚合物分散劑可以單一的苯乙烯丙烯酸共聚物或含有兩種或多種上述共聚物的混合物。特別是，在聚合物分散劑中包括強(qiáng)酸殘基時(shí)，分散劑可以是含有強(qiáng)酸殘基的共聚物與不包括這種殘基的共聚物的混合物。在這種混合物中，通常理想的是上述共聚物的重量比為1∶10至10∶1，更優(yōu)選5∶1至1∶5。特別是，以聚合物分散劑的重量計(jì)，含有強(qiáng)酸殘基共聚物的比例最好為至少25％，更優(yōu)選至少40％。
當(dāng)聚合物分散劑中含有強(qiáng)酸殘基時(shí)，含有強(qiáng)酸基團(tuán)的單體殘基的總比例最好為0.25-25摩爾％，更優(yōu)選0.5-20摩爾％并最好為1-10摩爾％。
當(dāng)分散于硬水，特別是硬度在500ppm以上的水，例如硬度達(dá)到1000ppm，2000ppm或甚至是5000ppm的水時(shí)，在聚合物分散劑中引入含有強(qiáng)酸取代基的單體可改進(jìn)固體顆粒形式的農(nóng)藥制劑的分散性。
聚合物分散劑理想的分子量為750-20000，更理想的是1000-10000以及特別是1500-5000。聚合物分散劑可以游離酸或鹽的形式使用。實(shí)際上，在制劑中存在的形式是由制劑的酸度來決定的。理想的是，制劑接近中性從而大多數(shù)酸性基團(tuán)以鹽形式存在。任何這種鹽中的陽離子可以是堿金屬，特別是鈉和/或鉀，銨或胺鹽，包括鏈烷醇胺如乙醇胺，特別是三乙醇胺。本發(fā)明使用的聚合物分散劑最好不合影響活性成分或引起顆粒劑粘結(jié)在一起的溶劑。如果聚合物分散劑可滿意地應(yīng)用于各種不同造粒方法也是有利的。另外理想的是，聚合物分散劑是熱穩(wěn)定的，從固體分散性顆粒劑容易溶解于冷水中(令人滿意的聚合物分散劑不需要以大量固體形式易溶于冷水中)并且不會(huì)膠凝。
聚合物分散劑可由構(gòu)成單體，還任選與用于控制聚合物分子量的鏈轉(zhuǎn)移劑如烷基硫醇的一起通過自由基引發(fā)聚合反應(yīng)制備，例如使用過氧化物或氧化還原引發(fā)劑，特別是通過溶液聚合反應(yīng)制備。適合的方法公開于例如EP 0697422A中。
為有助于活性成分在用水稀釋后的噴霧制劑中的分散，理想的是聚合物分散劑可與制劑中不溶于水的活性農(nóng)藥成分表面相配伍并通常是與之具有強(qiáng)烈的相互作用。不溶于水的農(nóng)藥活性成分可吸附/吸收于固體載體材料上以粉劑形式或特別是對(duì)于液體活性成分來說以微膠囊形式使用。當(dāng)使用微膠囊化的活性成分時(shí)，聚合物分散劑還希望與這種微膠囊中使用的常規(guī)殼壁材料例如聚脲、聚氨酯、聚酯、聚碳酸酯、聚磺酰胺和聚酰胺相容。
本發(fā)明制劑中使用的分散劑可以全部是苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物或可包括其它分散劑，如上述的常規(guī)分散劑，例如萘磺酸甲醛縮合物、木素磺酸鹽、馬來酸酐共聚物和稠合的苯酚磺酸及其鹽。當(dāng)使用這種組合時(shí)，苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物與這種常規(guī)分散劑之間的重量比通常為至少1∶5以及更通常是1∶4-10∶1，特別是1∶2-5∶1。
還可以包括其它常規(guī)分散劑和分散助劑，如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVOH)、磷酸酯如三硬脂?；椒踊姿狨ト鏢oprofor FL、甲氧羰基纖維素(CMC)、淀粉、藻酸鹽、阿拉伯樹膠、山梨醇和蔗糖(如上所述)。當(dāng)使用這種常規(guī)分散材料時(shí)，通常其作為分散劑的次要組分，例如以全部分散劑的1-20％重量使用。
農(nóng)藥活性物質(zhì)可以是一種或多種寬范圍的水分散性農(nóng)藥活性物質(zhì)。水分散性活性成分一詞是指它們是水溶的或可分散于水中，如需要可借助于分散劑。具體的，可以是一種或多種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、除草劑、和/或殺害物劑，例如殺昆蟲劑、殺真菌劑、殺螨劑(acaricides)、殺線蟲劑、殺螨劑(miticides)、殺鼠劑、殺細(xì)菌劑、殺軟體動(dòng)物劑和驅(qū)鳥劑。雖然可以由包括水溶性的活性物質(zhì)制成，但通?；钚猿煞质撬蝗苄曰虿换烊苄晕镔|(zhì)。
活性物質(zhì)的具體實(shí)例包括除草劑包括三嗪類如莠去津{6-氯-N-乙基-N’-(1-甲基乙基)-1，3，5-三嗪-2，4-二胺，和撲草凈{N，N’-雙(1-甲基乙基)-6-(甲硫基)-1，3，5-三嗪)-2，4-二胺}，取代脲類如敵草隆{N’-(3，4-二氯苯基)-N，N-二甲基脲}，磺酰脲類如甲磺隆{2-[[[[(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯甲酸酯}，醚苯磺隆{2-(2-氯乙氧基)-N-[[4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]羰基]苯磺酰胺}，苯磺隆{2-[[[[(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)-甲基氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯甲酸甲酯}和氯磺隆{2-氯-N-[[(4-甲氧基-6-甲基-1，3，5-三嗪-2-基)氨基]羰基]苯磺酰胺}，雙氨基甲酸酯類如甜菜寧{3-[(甲氧基羰基)氨基]苯基(3-甲基苯基)氨基甲酸酯}；殺真菌劑包括硫代氨基甲酸酯類，特別是亞烷基雙(二硫代氨基甲酸酯)類，如代森錳{[1，2-乙烷二基雙-[二硫代氨基甲酸](2-)]錳}和代森錳鋅{[[1，2-乙烷二基雙[二硫代氨基甲酸]](2-)]錳與[[1，2-乙烷二基雙[二硫代氨基甲酸]](2-)]鋅}的混合物，亞胺菌類如嘧菌酯{(E)-2-[[6-(2-氰基苯氧基)-4-嘧啶基]氧基]-a-(甲氧基亞甲基)苯乙酸甲酯}和醚菌酯{(E)-a-(甲氧基亞氨基)-2-[(2-甲基苯氧基)甲基]苯乙酸甲酯}，二酰亞胺類如異菌脲{3-(3，5-二氯苯基)-N-異丙基-2，4-二氧代-咪唑烷-1-甲酰胺}；唑類如丙環(huán)唑{1-[2-(2，4-二氯-苯基)-4-丙基-1，3-二氧戊環(huán)-2-基-甲基-1H-1，2，4-三唑}，和戊唑醇{(RS)-1-對(duì)-氯苯基-4，4-二甲基-3-(1H-1，2，4-三唑-1-基甲基)-戊-3-醇}；鹵代苯二甲腈如百菌清{2，4，5，6-四氯-1，3-二氰基苯}；以及無機(jī)殺真菌劑如氫氧化銅{Cu(OH)2}；殺蟲劑包括苯甲?；孱惾绯x脲{N-[[(4-氯苯基)氨基]羰基]-2，6-二氟苯甲酰胺)}；以及氨基甲酸酯類如甲萘威{1-萘基甲基氨基甲酸酯}；殺螨劑包括四嗪類如四螨嗪{3，6-雙(2-氯苯基)-1，2，4，5-四嗪}。
在水溶性活性物質(zhì)中，非選擇性除草劑，特別是N-(磷酰甲基)甘氨酸類除草劑如草甘膦和草硫磷{分別為N-磷酰甲基甘氨酸的異丙基氨基和三甲基锍鹽}以及膦?；被崛绮蒌@膦{2-氨基-4-(羥甲基膦?；?丁酸}，特別是銨鹽。上述水溶性活性成分可在水分散性顆粒劑中使用單一活性成分，但更通常的是與不溶于水或與水不混溶的活性成分組合以多種活性成分制劑形式使用。
上述顆粒劑可包括最好對(duì)農(nóng)藥活性物質(zhì)呈惰性但易分散于水的固體載體、填料或稀釋劑，并且如需要加入分散劑。它們還具有減少顆粒干燥結(jié)塊和崩解率(在加入水的情況下)的優(yōu)點(diǎn)，還可用于調(diào)節(jié)活性成分濃度。實(shí)例包括粘土，如高嶺土(陶土)和膨潤(rùn)土，可以是天然膨潤(rùn)土或改性的例如活性膨潤(rùn)土，合成硅藻土，硅酸鈣和硅酸鎂，二氧化鈦，碳酸鋁、碳酸鈣或碳酸鎂，硫酸銨、硫酸鈉、硫酸鉀、硫酸鈣或硫酸鋇，活性炭，淀粉，包括改性淀粉如烷基和羧烷基淀粉，纖維素，如微晶纖維素，以及纖維素衍生物如羧烷基纖維素，和兩種或多種上述固體載體、填料、稀釋劑的混合物。
農(nóng)藥制劑可包括助劑，特別是表面活性劑，尤其是非離子表面活性劑，如醇的烷氧基化物例如乙氧基化物，特別是C8-C18醇，它們可以是直鏈、支鏈或直鏈/支鏈混合物；烷基胺烷氧基化物例如乙氧基化物，特別是C8-C18烷基胺；山梨醇和脫水山梨醇脂肪酸，特別是C8-C18脂肪酸、它們的酯及其乙氧基化衍生物；以及烷基，特別是C6-C14烷基多糖。固體助劑可直接包括在制劑中。當(dāng)助劑是液體時(shí)，簡(jiǎn)單的直接混合經(jīng)常是不適合的，因?yàn)橹鷦┙?jīng)常占顆粒劑總重量的相對(duì)很高的比例。例如，通常助劑與農(nóng)藥活性成分的重量比為1∶3-10∶1。這種大量液體助劑的加入對(duì)顆粒劑的特性可產(chǎn)生不利影響，例如使顆粒變粘。該問題可通過將液體助劑吸收入固體載體中或吸附在固體載體(例如二氧化硅或硅藻土)上而避免，它們可以是上述的固體載體、填料或稀釋劑，或通過含其的包合物，特別是脲包合物來解決。
其它表面活性劑可以包括特別是濕潤(rùn)劑，以在與水混合時(shí)加速顆粒的濕潤(rùn)和崩解。濕潤(rùn)劑的實(shí)例包括非離子表面活性劑，如醇的乙氧基化物例如C9-C15，特別是伯醇，它們可以是直鏈或支鏈，特別是單分支的，具有5-30摩爾氧乙烯的乙氧基化物；以及這種醇的烷氧基化物，特別是混合的乙氧基化物/丙氧基化物，它們可以是嵌段或無規(guī)混合的烷氧基化物，尤其是含3-10個(gè)環(huán)氧乙烷殘基以及1-5個(gè)環(huán)氧丙烷殘基，特別是其中聚烷氧基化物鏈以氧丙烯單元封端；聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，特別是嵌段共聚物，如可購自Uniqema的Synperonic PE系列共聚物和Atlas G 5000，以及烷基多糖；陰離子表面活性劑，例如羥乙基磺酸鹽如椰油基羥乙基磺酸鈉、萘磺酸或磺基琥珀酸鹽。還可以使用這種濕潤(rùn)劑的混合物。盡管一些濕潤(rùn)劑是液體，但使用量通常并沒有大到引起顆粒粘結(jié)的問題。然而，如需要，濕潤(rùn)劑可以吸附于固體載體(可以是上述的固體載體、填料或稀釋劑)如二氧化硅或硅藻土上的形式使用。由于固體濕潤(rùn)劑顆粒粘合性，即使沒有使用載體一般并不限制其使用量。
如需要，可包括水溶性基體材料如脲、乙基脲、羥乙基纖維素、糖如山梨醇和乳糖、聚乙烯醇和三水合乙酸鈉。這種基體材料，特別是脲可與結(jié)其它系統(tǒng)組分如助劑(如上所述)摻混以包合物的形式使用。
本發(fā)明顆粒劑中使用的分散劑的總量通常為干顆粒重量的3-10％，特別是5-8％。聚合物分散劑的使用量?jī)?yōu)選為干顆粒制劑總重量的至少1％和更優(yōu)選2-10％，特別為5-8％。當(dāng)聚合物分散劑和常規(guī)分散劑混合使用時(shí)，聚合物分散劑優(yōu)選占分散劑總重量的至少50％，更優(yōu)選至少75％。當(dāng)使用濕潤(rùn)劑時(shí)，使用量通常為干顆粒重量的1-5％，特別是2-4％以及分散劑與濕潤(rùn)劑的重量比優(yōu)選為2∶1-4∶1。通常，分散劑和濕潤(rùn)劑的總混合量占干顆粒制劑的總重量的3-10％，更優(yōu)選5-8％。
通常農(nóng)藥活性物質(zhì)總量為干顆粒重量的10-95％，更優(yōu)選20-90％。當(dāng)顆粒劑中不含助劑時(shí)，農(nóng)藥活性物質(zhì)量通常為干顆粒重量的40-95％，更優(yōu)選50-90％。當(dāng)含有助劑時(shí)，農(nóng)藥活性物質(zhì)的量通常為干顆粒重量的10-70％，更優(yōu)選20-50％以及助劑使用量為干顆?？傊亓康?0-50％，特別是20-40％。通常每重量份活性物質(zhì)使用1-10，更優(yōu)選1-5重量份助劑。農(nóng)藥活性物質(zhì)和助劑的合并比例一般為干顆粒重量的10-95％，更優(yōu)選20-90％。
使用固體載體、填料和/或稀釋劑時(shí)，通常每重量份農(nóng)藥活性物質(zhì)、助劑(使用時(shí))、分散劑和濕潤(rùn)劑(使用時(shí))的混合物使用0.05-2，特別是0.1-1重量份的固體載體、填料和/或稀釋劑。因此，固體載體的使用量通常為干顆粒重量的0-70％，特別是5-50％。如果使用，可溶性稀釋劑的量通常為干顆粒重量的0-70％，特別是5-40％。
本發(fā)明顆粒劑中主要成分的使用量?jī)?yōu)選在下表中所指明的范圍內(nèi)組分 用量(％重量/重量干顆粒)一般 優(yōu)選農(nóng)藥活性物質(zhì) 10-95 20-90不含助劑 40-95 50-90含助劑 10-70 20-50助劑(存在時(shí)) 10-50 20-40分散劑 3-10 5-8聚合物分散劑 1-10 5-8濕潤(rùn)劑(存在時(shí)) 1-5 2-4分散劑和濕潤(rùn)劑之和 3-10 5-8分散劑與濕潤(rùn)劑的比例特別是2∶1-4∶1
固體載體(存在時(shí)) 0-70可溶性稀釋劑(存在時(shí)) 0-70顆粒劑中可含有的其它物質(zhì)包括緩沖物質(zhì)，例如使再分散物質(zhì)的pH為4-9，更優(yōu)選5-8和特別是約7。
可加入崩解劑以使在例如噴霧混合罐中與水混合時(shí)加速顆粒劑的崩解。適合的物質(zhì)包括易于溶解的物質(zhì)如無機(jī)水溶性鹽，例如氯化鈉，硝酸鹽等，以及水溶性有機(jī)化合物如脲(因此水溶性基體材料也可以作為崩解劑)，經(jīng)溶解而打開顆粒結(jié)構(gòu)。使用膨脹或與水接觸時(shí)泡騰的材料可獲得更佳的活性物質(zhì)崩解效果。這種活性崩解劑特別可用于通過壓片方法制備的顆粒劑，因?yàn)閴浩椒▋A向于獲得比其它造粒方法更壓實(shí)的固體形式。
可含有致濕劑，特別有助于在顆粒劑制劑過程中保持水份。適合的物質(zhì)的實(shí)例包括聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物，特別是嵌段共聚物，如可購自Uniqema的Synperonic PE系列共聚物。上述作為助劑的非離子表面活性劑也可以用作致濕劑。
特別地，當(dāng)顆粒劑通過壓片方法制備時(shí)，其它成分可包括潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鹽例如硬脂酸鎂，或硼酸，防粘劑和滑動(dòng)劑(glidants)。
還可以包括的其它成分是滲透劑；消泡劑；安全劑如Bitrex；顏料和/或染料；防結(jié)塊劑；螯合劑；以及粘合劑。
固體顆粒劑形式的農(nóng)藥制劑可以是粉末，特別是形成通常所說的可濕性粉劑，通過將磨成粉末狀的成分混合并將混合的粉末通過適合的例如0.08mm篩目的離心機(jī)磨(Centrifuge Mill)而制得。
通常，顆粒劑是通過將制劑成分(包括足夠的水)混合以形成具有適于造粒的流變學(xué)特性的糊劑，由所述混合物造粒并干燥顆粒而制成顆粒劑。優(yōu)選制劑中含有填料以及當(dāng)使用時(shí)，通常將制劑組分調(diào)整至易于形成顆粒劑?？梢允褂枚喾N造粒方法，包括擠出成型造粒、流化床造粒、盤式造粒(pan-granulation)、噴霧干燥造粒和壓片造粒。粉末狀顆粒制劑可通過上述造粒方法轉(zhuǎn)化成更大粒徑的顆粒，或向粉末中加入適量水并混合以將粉末附聚于更大顆粒上。
通常在擠出成型造粒方法中，可制成糊狀材料以易于擠出成型，通常是獲得類似空心粉狀的圓柱條(spaghetti like strands)，通常隨后斷裂成顆粒，例如在干燥過程中形成顆粒。
在流化床造粒中，粉末狀組分混合物在流化床中保持流動(dòng)狀態(tài)并將混合物用含水混合物或液體組分溶液噴霧。粒體在流化床中集結(jié)形成顆粒并在床中干燥。
在盤式造粒方法中，粉體物料在旋轉(zhuǎn)式傾斜裝置(回轉(zhuǎn)盤)中滾動(dòng)并將液體組分噴灑在粉體粒子上集結(jié)形成顆粒，然后在該裝置中干燥或隨后在例如流化床干燥器中干燥。
在噴霧干燥中，制備制劑所有組分的可流動(dòng)淤漿或溶液并通過噴霧干燥器，其中淤漿或溶液霧化并干燥。如需要，所需粒徑范圍由噴霧干燥后的產(chǎn)物中篩選和/或?qū)a(chǎn)物在例如流化床中凝集以形成所需要的粒徑大小的顆粒劑。
在制造片狀顆粒劑時(shí)，將組分制成具有適當(dāng)塑性的形式然后壓片。
特別地，當(dāng)造粒方法直接產(chǎn)生具有一定顆粒子大小的顆粒時(shí)，可篩出顆粒成品或再分級(jí)獲得所需限定的顆粒子大小。該方式對(duì)于排除細(xì)粉粒是方便的形式，因此在制備顆粒劑時(shí)在制造地不會(huì)產(chǎn)生粉塵。
通常本發(fā)明農(nóng)藥制劑的顆粒劑的顆粒子大小在一范圍內(nèi)。經(jīng)常作為水分散性顆粒劑的具有中等至大粒徑的顆粒的平均粒徑(基于等體積的球體)為200μm-1cm，更優(yōu)選200μm-5cm。通常粒徑和崩解速度呈負(fù)相關(guān)，理想的是農(nóng)藥的水分散性顆粒劑中使用的粒徑不要過大并且平均粒徑至多2mm，特別是在200μm-2mm。優(yōu)選不采用平均粒徑小于200μm的顆粒，因?yàn)檫@樣往往伴隨著產(chǎn)生更高比例的細(xì)粉體從而產(chǎn)生粉塵。當(dāng)通過擠出成型造粒時(shí)，通常具有0.5-2mm的直徑但可保持繩狀，長(zhǎng)度至多為1cm，通常更為常見的是至多約5mm。這種類型的繩狀顆粒的最小粒徑，通常在二維上大大低于它們的長(zhǎng)度并且通常為0.5-2mm。當(dāng)通過壓片造粒時(shí)，顆粒形狀主要由片模形狀所設(shè)定，通常平均粒徑為0.5mm至7.5mm，更常規(guī)的為至多5mm。通常其它造粒方法獲得的顆粒的縱橫比低并且通常制成或篩選得到平均粒徑為200μm-2mm，更優(yōu)選500μm-1.5mm的顆粒。如上所述，一般選擇粒徑分布以減少較細(xì)顆粒，特別是那些小于約100μm顆粒的存在。因此顆粒劑優(yōu)選包括不超過約2重量％，優(yōu)選不超過1重量％的粒徑小于200μm的顆粒，并優(yōu)選不超過0.5％重量，特別是不超過0.1重量％的粒徑小于50μm的顆粒。
特別地，當(dāng)粉塵不是主要問題時(shí)，顆粒劑可以是粉末形式，通常將其稱為可濕性粉劑，并且通常這種粉末的平均粒徑為2-100μm，更優(yōu)選5-50μm，以及最好為5-25μm。
以下實(shí)施例用于解釋本發(fā)明。除非另有說明所有份數(shù)和百分?jǐn)?shù)都以重量計(jì)。
分散劑-苯乙烯丙烯酸共聚物代碼 AA/Sty*分子量DS1 2∶1 3800 水中約40％重量活性物質(zhì)DS2 2∶1 8000 水中約40％重量活性物質(zhì)DS3 5∶1 4700 水中約40％重量活性物質(zhì)DS4 10∶13800 水中約40％重量活性物質(zhì)DS5 10∶17950 水中約40％重量活性物質(zhì)DS6 1∶1 930 水中約40％重量活性物質(zhì)DS7 2∶1 3800 90％重量活性物質(zhì)(DS1噴霧干燥)DS8 2∶1 8000 水中30％重量活性物質(zhì)DS9 2∶1 42000 水中20％重量活性物質(zhì)DS10 2∶1 1300 丙烯酸單體，包括10摩爾％丙烯酰胺甲基丙基磺酸鹽-水中40％重量活性物質(zhì)*共聚物中丙烯酸與苯乙烯單體摩爾比分散劑-其它分散劑代碼商品名 說明CDS1 Morwet D425 88-90％重量活性物質(zhì)，萘磺酸甲醛縮合物鈉鹽，寬分子量分布，萘環(huán)上甲基或異丙基封端，來自WitcoCDS2 Versa TL3 磺化的苯乙烯馬來酸酐(SMA)Na鹽，來自National Starch CompanyCDS3 Versa TL130 磺化的聚苯乙烯 分子量200000，來自National Starch CompanyCDS4 Versa TL502 磺化的聚苯乙烯分子量1000000，來自National Starch CompanyCDS5 Polyfon 0 木素磺酸鈉，來自westvaco農(nóng)藥活性物質(zhì)代碼 商品名說明Act1 莠去津99％重量活性物質(zhì)，來自Novartis(Ciba)Act2 敵草隆96(最少)％重量活性物質(zhì)，來自SanachemAct3 Cu(OH)2含有約60％重量CuAct4 百菌清95(最少)％重量活性物質(zhì)，來自ZenecaAct5 異菌脲95(最少)％重量活性物質(zhì)，來自Rhone-PoulencAct6 戊唑醇95(最少)％重量活性物質(zhì)，來自BayerAct7 甲萘威95(最少)％重量活性物質(zhì)，來自Rhone-Poulenc其它物質(zhì)342水 342ppm硬度 WHO標(biāo)準(zhǔn)硬水商品名 說明Surf1 Atlox MBA 13/8 醇乙氧基化物表面活性劑，來自UniqemaSurf2 Morwet EFW 萘磺酸甲醛Na鹽，來自WitcoFill1 Argirec B 24 高嶺土，來自Blancs Minereaux deParis試驗(yàn)方法懸浮率(％)在實(shí)施例1-7中，懸浮率-測(cè)定水中懸浮固體穩(wěn)定性-如下進(jìn)行評(píng)價(jià)將3g粒制劑分散于測(cè)試量筒中的100ml 342水中。將量筒倒轉(zhuǎn)30次并靜止30分鐘。用吸管將上部90％吸出，小心不要攪動(dòng)沉淀。將剩余液體和沉淀轉(zhuǎn)入蒸發(fā)皿并在50℃烘箱中干燥至恒重。所得粉末稱重(yg)。懸浮率(％)表示在上部90％水中的粉末濃度-用下式表示[111.(3-y)/3]％[等于33.(3-y)％]在實(shí)施例8和9中，通過改進(jìn)的方法測(cè)定懸浮率，其中在測(cè)試量筒中將1g顆粒劑分散至100ml 342ppm硬度的水中，將量筒倒轉(zhuǎn)10次并靜止5分鐘，將量筒再次倒轉(zhuǎn)10次并靜止30分鐘。用吸管將上部90％吸出，小心不要攪動(dòng)沉淀。將剩余物通過預(yù)稱重的濾紙過濾，干燥并再次稱重以確定未懸浮物質(zhì)的重量(y’g)。懸浮率(％)表示在上部90％水中的粉末濃度-用下式表示[111.(1-y)/1]％崩解率(％)崩解率-顆粒劑在含水分散介質(zhì)中崩解的容易程度-通過將4g顆粒劑放入含有100ml 342水的試管中進(jìn)行測(cè)定。試管倒轉(zhuǎn)10次并將分散液傾倒過150μm篩。測(cè)定保留在篩上的顆粒劑比例(x％)和崩解率(％)為(100-x)％長(zhǎng)期儲(chǔ)藏通過在室溫或50℃烘箱中儲(chǔ)存顆粒劑評(píng)估顆粒劑長(zhǎng)期儲(chǔ)藏效果。在開始(0)時(shí)評(píng)估顆粒劑的崩解率或懸浮性并在儲(chǔ)藏一段時(shí)間例如1周(1W)、10天(10D)、1個(gè)月(1M)或3個(gè)月(3M)后重新進(jìn)行評(píng)估。長(zhǎng)期儲(chǔ)藏溫度用室溫(A)或50℃(50)表示。
制造方法根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康?，將顆粒劑制成100g一份。農(nóng)藥活性物質(zhì)、聚合物分散劑和濕潤(rùn)劑的重量根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)而變化并加入固體載體以使總重量100g。向混合物中加入342水形成具有令人滿意的流變學(xué)特性的均相糊劑用以擠出成型造粒。將上述糊劑供料至BenchtopGranulator(Fuji Paudal)，其中過篩獲得類似空心粉的圓柱條。在流化床干燥器(Niro Aromatic)中于40℃下干燥上述圓柱條20分鐘。產(chǎn)品通過流化床干燥器的機(jī)械振動(dòng)作用斷裂成顆粒劑并將顆粒劑篩分獲得平均(圓柱形)直徑1-1.5mm并且至多約5mm長(zhǎng)的近似圓柱條。
實(shí)施例1該實(shí)施例用于解釋使用各種濃度的不同分散劑的莠去津制劑的懸浮性，包括DS1和各種對(duì)比材料。使用的基本配方是莠去津 90gAtlox MBA 13/8 1.8g分散劑(干) 5.0-7.7g(參見表1)Argirec B24 加至100g測(cè)試顆粒劑的懸浮率-新制備的和長(zhǎng)期儲(chǔ)存的-并將結(jié)果列于表1中。
表1
DS1與對(duì)比材料相比，優(yōu)越性在于明顯更低的分散劑比例并可長(zhǎng)期儲(chǔ)存。
實(shí)施例2在該實(shí)施例中，使用6％重量(干)的各種苯乙烯丙烯酸共聚物作為分散劑(如上述實(shí)施例1.2)并測(cè)試莠去津的懸浮率。
結(jié)果列于表2中。
表2
實(shí)施例3含有90％重量莠去津和不同濃度的DS1、CDS2、CDS3和CDS4分散劑的顆粒劑通過將各組分混合物擠出成型造粒制備。測(cè)定新的和長(zhǎng)期儲(chǔ)存的顆粒劑的崩解率并將結(jié)果列于表3。
表3
實(shí)施例4在該實(shí)施例中，測(cè)定含有70％重量敵草隆活性物質(zhì)的水分散性顆粒劑的崩解率和懸浮率。使用DS1作為分散劑并用CDS1作為對(duì)照制備顆粒劑，基本配方為敵草隆 70gAtlox MBA 13/8 2g
分散劑(干) 5g(參見表)Argirec B2423g試驗(yàn)結(jié)果列于表4。
表4
實(shí)施例5該實(shí)施例用于解釋使用Cu(OH)2作為活性物質(zhì)，基本配方為Cu(OH)270gAtlox MBA 13/82g分散劑(干)5g(參見表)Argirec B24 23g測(cè)定水分散性顆粒劑的懸浮性和分散性并將試驗(yàn)結(jié)果列于表5中。
表5
實(shí)施例6制備百菌清的可濕性粉劑(WP)和水分散性顆粒劑(WDG)樣品約200g，方法如下各種成分的比例(參見表6a)，將其在玻璃罐中混合至均勻；將混合好的制劑通過具有0.08mm篩孔的18000rpm(300Hz)的離心磨機(jī)；將5-10g直接產(chǎn)物取出作為WP樣本；將剩余已知重量的粉體加入面包捏合機(jī)中并加入足夠量的水以形成可捏合的“團(tuán)”；擠出成型造粒并在50℃下干燥過夜。
表6a
測(cè)定上述WP和WDG在342ppm水中的懸浮率并將結(jié)果(6.1-6.6和C6.C-C6.6重復(fù)樣本2次以及6.7-C6.7重復(fù)樣本4次)列于表6b中。上述結(jié)果表明丙烯酸苯乙烯共聚物對(duì)WP和WDG顆粒劑來說都是有效的分散劑，明顯優(yōu)于常規(guī)分散劑，以及在長(zhǎng)期儲(chǔ)存試驗(yàn)中WDG的懸浮率沒有較大程度的降低。
表6h
實(shí)施例7如實(shí)施例6所述方法，制備可濕性粉劑(WP)和水分散性顆粒劑(WDG)樣品，但使用各種不同活性物質(zhì)。WP和WDG的組成以及新制成制劑的懸浮率試驗(yàn)結(jié)果列于表7中。
表7
實(shí)施例8如實(shí)施例6所述方法，使用DS7和DS10分散劑混合物制備甲萘威的可濕性粉劑(WP)樣品。基于分散劑固體重量，將分散劑溶液以100∶0、75∶25、50∶50、25∶75和0∶100的比例混合，并在50℃下干燥過夜。將所得結(jié)晶用杵和研缽研磨。使用各種濃度的分散劑混合物將這些分散劑混合物制劑并評(píng)估制劑在2000ppm硬水中的懸浮率。各組分和試驗(yàn)結(jié)果列于表8中。懸浮性結(jié)果顯示含有磺化單體殘基的分散劑與單獨(dú)使用DS1的對(duì)比制劑相比，可提高在硬度很高的硬水中的懸浮率。適合比例的DS10可顯著增加主要使用分散劑DS7的制劑的懸浮率。
表8
實(shí)施例9如實(shí)施例6所述方法，使用實(shí)施例8所述DS7和DS10分散劑混合物，以75∶25和50∶50比例制備甲萘威的水分散性顆粒劑樣品。使用各種濃度的分散劑混合物將上述分散劑混合物制劑并評(píng)估制劑在剛制成后以及50℃下儲(chǔ)藏10天后在345ppm和2000ppm硬水中的懸浮率。還制備并測(cè)定了使用常規(guī)分散劑CDS1和CDS5的對(duì)比制劑。各組分組成和試驗(yàn)結(jié)果列于表9中。結(jié)果顯示含有磺化單體殘基的分散劑特別是與常規(guī)分散劑CDS1和CDS5相比，可提高在硬度很高的硬水中的懸浮率。
表9
權(quán)利要求
1.一種固體顆粒形式的農(nóng)藥制劑，該制劑可分散于水中并包括1一種或多種水分散性農(nóng)藥活性組分；以及2分散劑，包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物。
2.權(quán)利要求1的農(nóng)藥制劑，該制劑還包括至少一種3一種或多種固體載體材料；4一種或多種濕潤(rùn)劑；5一種或多種助劑；和/或6一種或多種水溶性基體材料。
3.權(quán)利要求1的農(nóng)藥制劑，其中包括1一種或多種水分散性農(nóng)藥活性組分；2分散劑，包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物；3一種或多種固體載體材料；和4一種或多種濕潤(rùn)劑；以及任選5一種或多種助劑；和/或6一種或多種水溶性基體材料。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中在苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物中，(甲基)丙烯酸單體是丙烯酸、甲基丙烯酸、丁烯酸或它們中的兩種或多種的混合物，以及苯乙烯單體是苯乙烯或烷基取代的苯乙烯。
5.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物包括含有強(qiáng)酸，特別是磺酸基(或它們的鹽)的(甲基)丙烯酸單體殘基。
6.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物包括其它單體殘基，所述單體可包括含有強(qiáng)酸，特別是磺酸基(或它們的鹽)的單體。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物中，(甲基)丙烯酸單體與苯乙烯單體殘基的摩爾比為10∶1-1∶2。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物包括一種或多種下述的殘基衣康酸、馬來酸或酐、丙烯酸烷基酯、丙烯酸羥烷基酯或乙酸乙烯酯。
9.權(quán)利要求8的農(nóng)藥制劑，其中苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物包括一種或多種下述的殘基甲基丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸羥乙基酯或甲基丙烯酸羥丙基酯。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其中農(nóng)藥活性物質(zhì)是一種或多種植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑、除草劑和/或殺害物劑，例如殺蟲劑、殺真菌劑、殺螨劑、殺線蟲劑、miticides、殺鼠劑、殺細(xì)菌劑、殺軟體動(dòng)物劑和驅(qū)鳥劑。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其為平均粒徑2-100μm的可濕性粉劑。
12.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的農(nóng)藥制劑，其為平均粒徑200μm-5mm的水分散性顆粒劑。
13.一種噴霧混合物的制備方法，其中將權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的固體顆粒形式的農(nóng)藥制劑分散于水中。
14.一種處理植物的方法，其中用將權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的固體顆粒形式的農(nóng)藥制劑分散于水中制備的噴霧混合物噴霧植物或植物周圍的土壤。
全文摘要
水分散性固體顆粒農(nóng)藥制劑,通?？蓾裥苑蹌┬问?該農(nóng)藥制劑的平均粒徑特別為5－50μm,或水分散性粒劑,平均粒徑特別為200μm－5mm,包括一種或多種水分散性農(nóng)藥活性成分;以及分散劑,包括水分散性苯乙烯(甲基)丙烯酸共聚物。共聚物分散劑可包括含有強(qiáng)酸性的,特別是磺酸基的單體殘基。
文檔編號(hào)A01N25/30GK1350426SQ0080751
公開日2002年5月22日 申請(qǐng)日期2000年4月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年4月12日
發(fā)明者Y·D·坦德特, F·D·J·哈特曼, S·I·J·利克曼斯, R·M·赫伯特, M·C·克羅斯曼, J·沃特金斯 申請(qǐng)人:帝國(guó)化學(xué)工業(yè)公司