專利名稱：1,3－雙(羥甲基)－5,5－二甲基乙內(nèi)酰脲和1,2－苯并異噻唑啉－3－酮的抗微生物混合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種抗微生物組合物，該組合物適用于防止油漆、金屬加工液、生產(chǎn)用水、礦物漿料、皮革、油墨、地毯背襯、瀝青乳液、粘合劑、分散體和其它濕潤狀態(tài)的工業(yè)產(chǎn)品由于微生物，尤其是細菌生長而導致的變質(zhì)。該抗菌組合物包含1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的混合物，該結合應用的二種組分在控制微生物生長方面表現(xiàn)出協(xié)同作用，在保護油漆方面尤其有用。
背景技術：
描述當暴露在一般的環(huán)境條件下時，各種類型的基材以及含水的組合物和制劑都易于受各種微生物的作用而遭受化學侵蝕、變質(zhì)和各種毀壞，其中所說的微生物包括真菌、酵母、澡類、細菌和原生動物。因此，總是十分需要一種經(jīng)濟有效的方法來延長貯存時間，使商用組合物和制劑免于遭受由這些微生物引起的變質(zhì)和毀壞。
需要避免受那些微生物的影響的物質(zhì)包括，例如，各種材料如油漆和其它涂料制劑、表面活性劑、蛋白質(zhì)、以淀粉為基礎的組合物、油墨、乳劑和樹脂、粉飾灰泥、混凝土、石材、木材粘合劑、填縫劑、密封膠、皮革、和紡絲整理劑。其它重要的易于被微生物降解的商用材料是包含聚乙烯醇、聚丙烯酸酯或乙烯聚合物的聚合物分散體或水乳膠漆，包含纖維素衍生物的增稠劑溶液、粘土和人工混懸液以及金屬加工液。所有的材料都易于被令人討厭的微生物所降解，這些微生物能損壞和嚴重損害這些組分的使用。這種降解本身可以產(chǎn)生pH值的改變、形成氣體、變色、形成令人討厭的氣味和/或流變學性質(zhì)的改變。
在材料的生產(chǎn)期間抗微生物劑也很重要。例如，在進行鞣制過程之前或之后，動物皮都容易受到微生物的侵蝕。在進行鞣制過程之前，在鹽水溶液中使用殺菌劑用于防止細菌損害皮革紋理(hide grain)。在鞣制過程之后，所謂的濕鉻鞣制皮革在貯存或運輸?shù)倪^程中常遭受真菌的侵蝕，殺真菌劑被用于抑制這種真菌的生長?？刮⑸镆脖挥糜诩佑腿橐汉推じ镎棶a(chǎn)品以防止細菌、真菌和酵母的生長。
人們已經(jīng)花費了大量的努力來研制各種不同程度上有效抑制或防止各種環(huán)境中微生物的生長以及所伴隨的由這些微生物引起的破壞的物質(zhì)。該類抗微生物化合物包括鹵化物，有機金屬化合物，季銨化合物，酚類，金屬鹽類，雜環(huán)胺，甲醛供體，有機硫化合物等等。
沒有一個單個的有機抗微生物化合物能夠提供對抗所有微生物的保護作用或適用于所有的應用。除了這些有關功效的限制以外，其它的限制也可以限制某種抗微生物劑的應用。例如，穩(wěn)定性、物理性能、毒理學特性、控制因素、經(jīng)濟因素或從環(huán)境考慮可能會使一種特殊的組分不能用于某一特殊的應用。因此，需要不斷的研制新的能夠在各種應用中提供廣譜保護作用的組合物。
對該組合物的明智的選擇可以提供一種在產(chǎn)生最小問題的同時得到最大效益的方法。理想化的情況，一種其中抗微生物活性被增強而不想要的性質(zhì)被抑制的組合物可以提供一種預想不到的極好的產(chǎn)品。本發(fā)明的任務就是要獲得這樣的組合物，該組合物能夠?qū)苟喾N問題微生物而提供保護作用，對被保護的產(chǎn)品沒有不利影響，在延長應用期間能保持其完整性，對環(huán)境或健康不會有任何有害作用。
抗微生物劑1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲已在許多應用中被廣泛用作廣譜抗菌防腐劑?？刮⑸飫?，2-苯并異噻唑啉-3-酮，包括它的鹽，在許多應用中也已用作廣譜抗菌防腐劑。迄今為止未知的是這兩種殺菌劑聯(lián)合應用時具有強的協(xié)同作用。
本發(fā)明概述本發(fā)明涉及包含1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)，包括其鹽，和1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)的抗微生物混合物。這種混合物提供了一種意想不到的、令人吃驚的、當這些組分單獨應用時達不到的協(xié)同效果。本發(fā)明也涉及一種抑制微生物生長的方法，該方法包括使微生物生長環(huán)境與1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)(包括其鹽)的混合物接觸。
本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明抗微生物組合物的第一組分是1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)。本發(fā)明抗微生物組合物的第二個組分是市售的1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)，包括它的鹽。應當了解，下文提到的述語BIT包括1，2-苯并異噻唑啉-3-酮本身及其鹽。BIT的適宜鹽包括BIT的所有堿金屬鹽，尤其是鋰、鈉或鉀鹽，或BIT的銨鹽。優(yōu)選BIT的鋰鹽和鈉鹽。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中發(fā)現(xiàn)所有的混合物都具有協(xié)同效果。BIT與DMH的實際比例可以從1∶9到9∶1，優(yōu)選1∶4到4∶1，尤其優(yōu)選1∶3到3∶2。最理想的比例是2∶3。
本發(fā)明令人吃驚和預料不到地發(fā)現(xiàn)，BIT和DMH在通過以預料不到和非顯而易見的方式進行的增強作用強度、將缺點最小化進行互補方面有特殊的效果。例如，DMH的優(yōu)點之一是它能有效的對抗銅綠假單胞菌(Psuedonmonas aeruginosa)和其它抗性細菌。它的缺點是其效力不象所希望的那樣作用長久。另一方面，BIT的強項是其有長而持久的活性。它的弱點是其相對弱的對抗某些細菌如銅綠假單胞菌的活性。但是，聯(lián)合的抗微生物混合物提供了長時間高水平的活性，以意料不到的方式和強度在弱化彼化的缺點時增強了彼此的強度。正是這種類型的協(xié)同作用使得人們可以使用較少的殺生物劑得到任一組分單獨使用時都達不到的理想效果。
根據(jù)本發(fā)明，聯(lián)合的抗微生物劑組分可以被包含于一個最終制劑中，以約0.004％到2.0％的廣泛的活性濃度應用于諸如油漆、涂料、金屬工作液、油墨、瀝青乳液、粉飾灰泥、粘合劑、礦物漿料、皮革、分散體、乳液、含水材料、熒光增白劑、油田化學品、油墨、填縫劑、密封膠、紡織品等等終端應用中。這樣的組合物可以通過將活性成分的高濃度組合物進行適當?shù)南♂寔碇频?。應用于這樣的終端應用系統(tǒng)的最終制劑中的聯(lián)合產(chǎn)品的最佳應用范圍是約0.01％到1.0％。由于這種被修飾的制劑在終端應用系統(tǒng)中的應用，可能會防止水性基材中的微生物生長從而延長其時間期限。
本發(fā)明組合物的一般制備方法是將所選擇比例的活性成分與適于溶解或混懸活性成分的液體賦形劑混合或分散。該賦形劑可以包含稀釋劑、乳化劑和濕潤劑。殺生物組合物的預期應用包括保護水基油漆和涂料、粘合劑、接縫膠泥、密封膠、填縫劑、油墨、金屬加工液、合成膠乳、油漆分散體、含水工業(yè)產(chǎn)品、潤滑劑、斂縫劑等等。DMH和BIT的協(xié)同組合物可以以液體混合物、可濕性粉末、分散體、或其它任何需要形式的產(chǎn)品來提供。在這點上，本發(fā)明的組合物可是水性溶液或分散體、油性溶液或分散體、乳劑、或濃縮物形式的即用產(chǎn)品。
DMH和BIT組合物的可用溶劑是一些二元醇醚和酯，如丙二醇正丁基醚，丙二醇叔丁基醚，2-(2-甲氧甲基乙氧基)-二縮三丙二醇甲基醚，丙二醇甲基醚，一縮二丙二醇甲基醚，二縮三丙二醇甲基醚，丙二醇正丁基醚和前面提及的化合物的酯。其它可用的溶劑有n-甲基吡咯烷酮，丙酸正戊基酯和一些二元羧酸的二價酸酯及其混合物。
這些產(chǎn)品優(yōu)選的溶劑是丙二醇正丁基醚，1-甲氧基-2-丙醇以及丁二酸、戊二酸和己二酸的二元異丁基酯混合物。
當本發(fā)明的制劑用于特定的應用時，組合物也可能與一些該應用常用的輔劑一起使用，所說的常用的輔劑如有機粘合劑、附加的抗微生物劑、助溶劑、加工添加劑、固定劑、增塑劑、UV-穩(wěn)定劑或穩(wěn)定性增強劑、水溶性或水不溶性的染料、彩色顏料、干燥劑、緩蝕劑、抗沉淀劑、防結皮劑等等。
依據(jù)本發(fā)明，將基材用本發(fā)明的化合物進行處理以保護其不受微生物的污染。這種處理可包括將組合物與基材混合、涂布或以其它方式將基材與組合物接觸等等。
本發(fā)明令人吃驚的一點是發(fā)現(xiàn)DMH和BIT混合物在控制細菌銅綠假單胞菌和枯草芽孢桿菌(Bacillus subtilis)時具有特別有效的作用和協(xié)同作用。這些生物通常出現(xiàn)在空氣、土壤和水中，當有水傷時出現(xiàn)在大多數(shù)的表面。所以這兩種細菌是商品上的主要問題。
本發(fā)明特別涉及BIT和DMH的協(xié)同混合物。這種協(xié)同作用一般是指兩個或多個組分的混合物的作用結果強于各個化合物作用之和。如F.C.Kull，P.C.Elisman，H.D.Sylwestrowicz和P.K.Mayer在AppliedMicrobiology，9.538(1961)中所報道的，可用一種數(shù)學方法來評價協(xié)同作用，用如下的方程對二元混合物進行評估協(xié)同指數(shù)(SI)＝Qa/QA+Qb/QB其中Qa＝給出想要獲得的效果的混合物中組分A的量(例如沒有微生物生長)。
QA要達到想要獲得的效果、單獨使用時組分A的量。
Qb＝給出想要獲得的效果的混合物中組分B的量，以及QB＝要達到想要獲得的效果、單獨使用時組分B的量。
如果組合物的SI小于1(＜1)，那么該組合物就表現(xiàn)出協(xié)同行為。
下面的實施例是用來闡述和解釋本發(fā)明的。除非特指明，否則所有涉及到的份數(shù)和百分比都是以重量為基礎的。
實施例實施例1-協(xié)同活性的例證殺生物劑DMH和BIT單獨使用和結合使用時的最小抑菌濃度是通過測定其對抗大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和銅綠假單胞菌純培養(yǎng)物在營養(yǎng)介質(zhì)中生長的情況而獲得的。選擇這些細菌是由于它們獨特的性質(zhì)使得它們在工業(yè)應用中能夠特別抵抗單一的殺生物劑。大腸桿菌是一種快速生長的在工業(yè)細菌變質(zhì)中常見的革蘭氏陰性菌的代表?？莶菅挎邨U菌是一種令人特別煩惱的細菌，它產(chǎn)生的孢子不能有效地被1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其它的殺生物劑所控制。銅綠假單胞菌是一種變質(zhì)細菌，它能夠頑固抵抗多種殺生物劑。
本試驗中的抗微生物劑組分和混合物的最小抑菌濃度(MIC)是通過Block(S.S.Block，Disinfection，Sterilization，and Preservation4thed.，pg 1035，Lea and Gebiger，Philadelphia，1991)所描述的肉湯培養(yǎng)基稀釋技術來進行測定的。
在m-TGE肉湯培養(yǎng)基(Difco#0750-15-5)中過夜培養(yǎng)生長，制備出試驗培養(yǎng)物。通過與0.5 McFacland標準樣品進行比較，將培養(yǎng)物調(diào)節(jié)為每ml中106個菌落形成單位，然后以1∶200的比例用滅菌的m-TGE肉湯培養(yǎng)基將其進一步稀釋。
在螺口試管中制備殺生物劑在m-TGE肉湯培養(yǎng)基中的稀釋制劑系列。按稀釋系列用滅菌的移液管將1ml被稀釋的細菌培養(yǎng)物加入各試管中。然后將試管在29℃下培養(yǎng)16到18小時，從培養(yǎng)器中取出，用渦旋混合器進行混合，然后再進行2個小時的培養(yǎng)。其中包括不含殺生物劑的對照試管。
能夠完全抑制可見的細菌生長的殺生物劑的最低濃度被記錄為殺生物劑或混合物的MIC。
根據(jù)Kull等早先提及的方法對數(shù)據(jù)進行分析，結果表明混合殺生物劑與其未混合的母體組分相比具有強烈的協(xié)同反應。該協(xié)同作用表現(xiàn)為與單獨組分的MIC值相比，混合殺生物劑的MIC值減少，這一點可以通過計算得到的組合物協(xié)同指數(shù)表明。所用的DMH是Troysan 395(1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲，30.0％；加上羥甲基-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲；7.5％)。所用的BIT是Troysan 586(1，2-苯并異噻唑啉-3-酮)?；旌衔锸?∶1，2∶3和3∶2的DMH和BIT的混合物。結果見表1。協(xié)同指數(shù)(SI)是如下適當MIC值后括號內(nèi)的值。
表1BIT和DMH混合物的最小抑菌濃度(MIC)和協(xié)同指數(shù)

試驗結果表明，在用相同細菌進行試驗時，與用單獨組分得到的可以預期或預知的結果相比，用試驗混合物得到了抑制和生長減少的預料不到的協(xié)同作用結果。
實施例2-油漆試驗結果在這一實施例中，丙烯酸、乙烯基丙烯酸白色房屋漆(white housepaint)被用作試驗介質(zhì)。油漆的組成見表2。
表2丙烯酸、乙烯基丙烯酸白色房屋漆制劑序號 組分 供應商 ％W/W1Natrosol 250 MHR 100％ Aqualon 0.32丙二醇 1.73Tamol 850(30％) Rohm&Hass0.94KTPPFMC 0.125Nopco NXZ Huls 0.16Triton CF-10Union Carbide0.217水 13.448二氧化鈦Kerr McGee 14.59Minex 4 Uniman 15.710 硅石(Silver Bond B) Uniman 6.411 Attagel Engenlhard 0.8512 UCAR 379Union Carbide6.3113 Rhoplex AC-264(60.5％) Rohm&Hass25.214 Nopco NXZ Huls 0.1715 丙二醇 4.116 Natrosol 250 MHR(2.5％) 10.0總計 100.00銅綠假單胞菌被選作試驗細菌，因為它是一種重要的油漆或其它工業(yè)品變質(zhì)微生物，也是大多數(shù)殺生物劑都難于控制的。試驗細菌在調(diào)節(jié)到與試驗油漆類似的堿性pH值(pH8.1)的Difco m-TGE瓊脂介質(zhì)中生長。這種pH適應區(qū)間確保試驗細菌在試驗油漆中生長。
選擇殺菌劑混合物用單一的實驗方案來進行評估。在這一方案中各活性成分的比例在0到20％之間。作為制約，所有活性成分比例的總和等于20％。一些殺菌劑混合物由于試驗誤差，進行重復測量。表2表示了試驗用實驗混合物和試驗細菌的存活率。
殺生物劑混合物以100克的量被分批制備。每批殺生物劑都要進行稱重，在活性基礎上進行數(shù)量修正。通過攪拌向試驗油漆中加入殺生物劑，使每一試驗制劑都有20％的活性成分和80％的油漆。對每批產(chǎn)品都要進行攪拌得到均勻的混合物。
為了進行優(yōu)化，對每一殺生物劑混合物都要制備試驗油漆。向每一油漆混合物中加入上述制備的殺生物劑混合物，其中的殺生物劑混合物是以處理的油漆重量的0.80％的比例來加入的。殺生物劑混合物通過攪拌被加入到試驗油漆中。
通過加入試驗油漆2％重量的細菌對試驗油漆進行接種，接種的細菌包含銅綠假單胞菌。接種物每克含有多于108個活細菌。細菌通過攪拌被摻入到試驗油漆中。被接種的油漆被放到恒溫(29℃)細菌培養(yǎng)箱中培養(yǎng)168小時。在培養(yǎng)結束后，使用標準的稀釋平板計數(shù)法對每批試驗油漆中的細菌數(shù)進行計數(shù)。
結果表明每克試驗油漆中活菌數(shù)目在4到700之間。(當混合物的細菌數(shù)目與純組分相比時可以表現(xiàn)出協(xié)同活性。)表2

Snee(混合物實驗設計和分析，J.of Quality Technology，Vol3，No.4，1971年10月)對所有的統(tǒng)計學方法都進行了描述。用多項式混合物模型來預報因變量對DMH和BIT濃度變化的響應。
統(tǒng)計學分析對數(shù)據(jù)表現(xiàn)出有效的很可靠的擬和。Steel和Torrie，Principles and Procedures of Statistics，McGraw-Hill，1960所描述的模型的相關系數(shù)為0.84。
由主方程的圖解分析預知了最佳殺生物劑混合物是2份BIT與3份DMH。所有的計算都是以活性成分的濃度為基礎的。
雖然本發(fā)明用特定的實施方案進行了詳細的描述，但是本領域熟練技術人員應當明白根據(jù)本發(fā)明的公開對本發(fā)明進行的多種變化和修改是可被允許的，這些變化和修改仍沒有偏離本發(fā)明的主旨和范圍。因此，本發(fā)明將被僅通過如下的權利要求的范圍和實質(zhì)來進行限定和廣泛的解釋。
權利要求
1.一種殺生物組合物，該組合物包含1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽的混合物。
2.權利要求1所述的組合物，其中1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽的比例為約1份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比9份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，到約9份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比1份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽。
3.權利要求2所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
4.權利要求2所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的鈉鹽或鋰鹽。
5.權利要求2所述的組合物，其中1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽存在的比例為約1份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比4份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，到約4份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比1份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽。
6.權利要求5所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
7.權利要求5所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的鈉鹽或鋰鹽。
8.權利要求6所述的組合物，其中的1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的混合物以約2份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮比3份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的比例存在。
9.一種易于遭受微生物污染的含水的濕態(tài)組合物，該組合物已通過如下方式保存向其中加入有效量的殺生物組合物，該殺生物組合物包含1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽的混合物，其中1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽的比例為約1份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比9份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，到約9份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比1份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽。
10.權利要求5所述的濕態(tài)組合物，該組合物是油漆。
11.權利要求9所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮.
12.權利要求9所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的鈉鹽或鋰鹽。
13.權利要求9所述的組合物，其中1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽存在的比例為約1份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比4份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，到約4份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比1份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽。
14.權利要求13所述的組合物，該組合物是油漆。
15.權利要求13所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
16.權利要求13所述的組合物，其中含有1，2-苯并異噻唑啉-3-酮的鈉鹽或鋰鹽。
17.權利要求9所述的組合物，其中所述混合物的含量為約0.004％到約5.0％。
18.權利要求15所述的組合物，其中所述混合物的含量為約0.004％到約5.0％。
19.權利要求18所述的組合物，該組合物是油漆。
20.一種保護基材不受微生物感染的方法，該方法包括用有效量的殺生物組合物對所說的基材進行處理，該組合物包含1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，和1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲的混合物，其中1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽存在的比例為約1份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比9份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽，到約9份1，3-雙(羥甲基)-5，5-二甲基乙內(nèi)酰脲比1份1，2-苯并異噻唑啉-3-酮或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種廣譜抗微生物混合物,該組合物包含1,2－苯并異噻唑啉－3－酮或其鹽(BIT)和1,3－雙(羥甲基)－5,5－二甲基乙內(nèi)酰脲(DMH)的混合物,所說的混合物以一定的量應用時可以保護基材不受一種或多種細菌的侵蝕。該組合物可以被廣泛的用于工業(yè)體系,更特別的用于諸如油漆、涂料、粉飾灰泥、混凝土、石材、水泥表面、木材、填縫劑、密封膠、紡織品、皮革、木制品、防腐劑、金屬加工液、鉆井漿料、粘土漿料、釉、熒光增亮劑、地毯背襯、色素等基材以及作為其它含水的濕態(tài)產(chǎn)品的防腐劑等等。
文檔編號A01N43/80GK1384708SQ00814639
公開日2002年12月11日 申請日期2000年9月22日 優(yōu)先權日1999年10月15日
發(fā)明者R·E·史密斯, E·S·本賽德 申請人:特洛伊技術公司