專利名稱：方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制微生物在膠乳、特別是空間穩(wěn)定的或者陽(yáng)離子穩(wěn)定的膠乳中生長(zhǎng)的方法以及用于所述方法的組合物。
膠乳是聚合物在通常為水的液體介質(zhì)中的膠態(tài)分散體，并且廣泛地用于許多工業(yè)應(yīng)用，例如油漆、粘合劑和密封劑。然而，膠乳易于受到各種微生物的侵蝕，這些微生物能夠產(chǎn)生大量不希望的副作用，包括膠乳變色、膠乳去穩(wěn)定、膠乳粘度降低、產(chǎn)生不良的氣味、由微生物代謝作用產(chǎn)生的腐蝕性的副產(chǎn)品和在儲(chǔ)存期間產(chǎn)生氣體。為了最小化這些問(wèn)題，將抗微生物試劑加入膠乳以抑制微生物的生長(zhǎng)。
1，2-苯并異噻唑啉-3-酮被用作膠乳中的防腐劑、尤其用于油漆的防腐。這種化合物可以ProxelTM購(gòu)自Avecia Limited。
各種異噻唑啉酮衍生物也被用于膠乳防腐，例如2-甲基-4，5-亞丙基-4-異噻唑啉-3-酮和5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的共混物(可以KathonTM從Rohm and Haas購(gòu)得)?？刮⑸飫┮脖患尤氲侥z乳中，以對(duì)膠乳的最終用途提供保護(hù)。例如，2-正辛基-4-異噻唑啉-3-酮(可以SkaneTM從Rohm & Haas購(gòu)得)被用來(lái)抑制霉在漆膜上的生長(zhǎng)。
然而，通常存在于膠乳中的某些微生物、特別是假單胞菌種屬對(duì)異噻唑啉酮更具耐藥性，并因此更難以控制。
我們已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，某些抗微生物化合物的結(jié)合當(dāng)用于抑制膠乳中的微生物生長(zhǎng)時(shí)提供了改進(jìn)的功效。
按照本發(fā)明的第一方面，提供了抑制膠乳中微生物生長(zhǎng)的方法，其包括在膠乳中加入(a)聚合雙胍；和(b)通式(1)的異噻唑啉酮或者其鹽或者配合物 通式(1)其中R是H、烷基、環(huán)烷基或者芳烷基；和Y和Z各自獨(dú)立地是H、鹵素、C1-4-烷基或者Y和Z與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的5或者6元環(huán)。
異噻唑啉酮當(dāng)R是烷基時(shí)，其可以是直鏈或支鏈的，但優(yōu)選是直鏈的。優(yōu)選的烷基基團(tuán)包括C1-8-烷基，更優(yōu)選C1-4-烷基。優(yōu)選的烷基基團(tuán)的例子包括例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正戊基、正丁基、異丁基、叔丁基和正辛基。
當(dāng)R是環(huán)烷基時(shí)，其優(yōu)選是環(huán)丙基、環(huán)戊基或者環(huán)己基。
當(dāng)R是芳烷基時(shí)，其在將所述芳基基團(tuán)連接到所述異噻唑啉酮環(huán)的亞烷基基團(tuán)中優(yōu)選包含1到6、最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子。優(yōu)選的芳烷基包括芐基、2-萘基乙基和特別是2-苯基乙基。
當(dāng)Y或Z是鹵素時(shí)，其優(yōu)選是碘、溴和特別是氯。
當(dāng)Y和Z與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的5或6元環(huán)時(shí)，其優(yōu)選是任選地取代的芳基(特別是任選地取代的苯環(huán))、任選地取代的環(huán)戊烯或任選地取代的環(huán)己烯環(huán)。優(yōu)選的在所述5-或6-元環(huán)上的任選的取代基選自羥基、鹵素(特別是氯)、C1-4-烷基和C1-4-烷氧基。然而，優(yōu)選的是所述環(huán)是未取代的。
當(dāng)Y和Z是H、鹵素或C1-4-烷基時(shí)，優(yōu)選的是R是C1-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或芳烷基、更優(yōu)選C1-8-烷基和特別是C1-4-烷基。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，當(dāng)R是正辛基時(shí)，優(yōu)選的是Y和Z兩者是氯或者兩者是氫。這類異噻唑啉酮公開(kāi)于US 4,105,431中。
適合的異噻唑啉酮的例子包括5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-甲基異噻唑啉-3-酮、2-正辛基異噻唑啉-3-酮、1，2-苯并異噻唑啉-3-酮、4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和包含上述化合物的兩種或多種的混合物。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，通式(1)的異噻唑啉酮是通式(2)的苯并異噻唑啉酮或其鹽或配合物 通式(2)其中R1是羥基、鹵素(特別是氯)、C1-4-烷基或C1-4-烷氧基；R如以上的定義；和n為0到4。
R1，當(dāng)存在時(shí)，優(yōu)選位于苯并異噻唑啉酮的苯基環(huán)的5和6位之一或兩者中。然而，尤其優(yōu)選的是n是零。
優(yōu)選的通式(2)的苯并異噻唑啉酮是其中R是H或C1-5-烷基、更優(yōu)選H或C3-5-烷基的那些。通式(2)的化合物的例子包括例如1，2-苯并異噻唑啉-3-酮、N-正丁基-、N-甲基-、N-乙基-、N-正丙基-、N-異丙基-、N-正戊基-、N-環(huán)丙基-、N-異丁基-和N-叔丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。特別優(yōu)選的是，通式(2)的苯并異噻唑啉酮是1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
當(dāng)在通式(1)或通式(2)中R是H時(shí)，該異噻唑啉酮可以其鹽或配合物的形式使用。所述鹽或配合物可以帶有任何適合的陽(yáng)離子，例如胺(包括鏈烷醇胺)或金屬。優(yōu)選的鹽是具有單價(jià)金屬的那些，特別是堿金屬鹽例如鋰、鈉或鉀。最優(yōu)選，所述堿金屬鹽是鈉鹽。
聚合雙胍優(yōu)選所述聚合雙胍包含至少二個(gè)通式(3)的雙胍單元 通式(3)他們通過(guò)包含至少一個(gè)亞甲基基團(tuán)的橋聯(lián)基團(tuán)連結(jié)。所述橋聯(lián)基團(tuán)優(yōu)選包括多亞甲基鏈，任選地結(jié)合一個(gè)或多個(gè)雜原子例如氧、硫或氮或被一個(gè)或多個(gè)所述雜原子取代。所述橋聯(lián)基團(tuán)可以包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)狀的部分，其可以是飽和的或不飽和的。優(yōu)選，所述橋聯(lián)基團(tuán)具有至少三個(gè)和特別是至少四個(gè)直接插入在二個(gè)相鄰的通式(3)的雙胍單元之間的碳原子。優(yōu)選，有不多于十個(gè)和特別是不多于八個(gè)碳原子插入在通式(3)的二個(gè)相鄰的雙胍單元之間。
所述聚合雙胍可以被任何適合的基團(tuán)終端，例如烴基、取代的烴基或胺基團(tuán)或下述通式的氰基胍基團(tuán) 當(dāng)所述終端的基團(tuán)是烴基時(shí)，其優(yōu)選是烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基。優(yōu)選的烷基、環(huán)烷基、芳基或芳烷基如對(duì)于通式(1)中R的定義。優(yōu)選的芳基基團(tuán)包括苯基。當(dāng)所述終端基團(tuán)是取代的烴基時(shí)，所述取代基可以是任何對(duì)該聚合雙胍的微生物特性不具有不良的副作用的取代基。這類取代基的例子是芳氧基、烷氧基、?；?、酰氧基、鹵素和腈。
當(dāng)所述聚合雙胍包含二個(gè)通式(3)的雙胍基團(tuán)時(shí)，該雙胍是二聚雙胍。所述二個(gè)雙胍基團(tuán)優(yōu)選通過(guò)多亞甲基基團(tuán)、特別是六亞甲基基團(tuán)連接。
在這類二聚雙胍中，終端基團(tuán)優(yōu)選是C1-10-烷基，其可以是直鏈或支鏈和任選地取代的芳基、特別是任選地取代的苯基。這類終端基團(tuán)的例子是2-乙基己基和4-氯苯基。這類二聚雙胍的特定的例子是由通式(4)和(5)表示的游離堿形式的化合物 通式(4)和 通式(5)所述聚合雙胍優(yōu)選包含多于二個(gè)通式(3)的雙胍單元和優(yōu)選是具有由通式(6)表示的重復(fù)聚合鏈的直鏈聚合雙胍或其鹽 通式(6)其中，X和Y表示橋聯(lián)基團(tuán)，其可以是相同或不同的，和其中直接插入在通過(guò)X連接的氮原子對(duì)之間的碳原子的總數(shù)加上直接插入在通過(guò)Y連接的氮原子對(duì)之間的碳原子數(shù)的總數(shù)大于9和小于17。
所述橋聯(lián)基團(tuán)X和Y優(yōu)選由多亞甲基鏈組成，其任選地插入有雜原子，例如氧、硫或氮。X和Y也可以結(jié)合可以是飽和或不飽和的部分，在這樣的情況下，直接插入在通過(guò)X和Y連接的氮原子對(duì)之間的碳原子的數(shù)目視為包括最短的環(huán)狀基團(tuán)的鏈段或基團(tuán)。因此，在下述結(jié)構(gòu)式中，直接插入在氮原子之間的碳原子的數(shù)目是4，而不是8。 具有通式(6)的重復(fù)聚合物單元的直鏈聚合雙胍通常以聚合物的混合物得到，其中聚合物鏈具有不同的長(zhǎng)度。優(yōu)選，下述通式的單獨(dú)的雙胍單元的數(shù)目 和 是3到大約80。
優(yōu)選的直鏈聚合雙胍是其中X和Y相同的聚合物鏈的混合物，并且單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，具有通式(7)，或其鹽 通式(7)其中n為4到40和特別是4到15。特別優(yōu)選的是n的平均值為大約12。優(yōu)選游離堿形式的聚合物的平均分子量為1100到3300。
所述直鏈聚合雙胍可以通過(guò)具有下述通式的雙氰基胍 與二胺H2N-Y-NH2反應(yīng)制備，其中X和Y具有以上定義的含義，或者通過(guò)具有以下通式的二胺鹽或氰基胍 與二胺H2N-Y-NH2反應(yīng)制備，其中X和Y具有以上定義的含義。這些制備方法分別描述于UK說(shuō)明書(shū)號(hào)702,268和1,152,243，并且其中描述的任何聚合雙胍可以用于本發(fā)明。
如以上注釋的，直鏈聚合雙胍的聚合物鏈可以被氨基基團(tuán)或者氰基胍基團(tuán) 終端。
該氰基胍基團(tuán)能夠在制備直鏈聚合雙胍期間水解產(chǎn)生胍端基。該終端基團(tuán)在每個(gè)聚合物鏈上可以相同或者不同。
在制備如上所述聚合雙胍中，可以與二胺H2N-Y-NH2一起引入小比例的伯胺R-NH2，其中R表示包含1到18個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)。伯胺起到鏈終止劑的作用并且因此聚合雙胍聚合物鏈的一個(gè)或者兩個(gè)鏈端可以由NHR基團(tuán)終端。這些-NHR鏈終端的聚合雙胍也是可以使用的。
該聚合雙胍易于與無(wú)機(jī)和有機(jī)酸兩者形成鹽。優(yōu)選的聚合雙胍鹽是水溶性的。當(dāng)該聚合雙胍是由通式(4)表示的游離堿形式的化合物時(shí)，優(yōu)選的水溶性鹽是二葡糖酸鹽。當(dāng)該聚合雙胍是由通式(5)表示的游離堿形式的化合物時(shí)，優(yōu)選的水溶性鹽是二乙酸鹽。當(dāng)該聚合雙胍是由通式(7)表示的游離堿形式的線性聚合物的混合物時(shí)，優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽。
特別優(yōu)選的是該聚合雙胍是線性聚合物的混合物，其單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，由通式(7)表示，為鹽酸鹽形式。這可以從AveciaLtd.以商標(biāo)VANTOC1LTM得到。
膠乳本發(fā)明方法適合于保護(hù)各種各樣的膠乳。所述膠乳可以是例如由橡膠樹(shù)生產(chǎn)的天然膠乳，通過(guò)在液體介質(zhì)中分散聚合物粒子制備的人造膠乳或者更優(yōu)選通過(guò)一種或多種單體的乳液聚合制備的合成乳膠。
在膠乳中的聚合物粒子通常使用離子或者空間力穩(wěn)定在液體介質(zhì)中，以抑制聚合物粒子在液體介質(zhì)中絮凝/凝聚。當(dāng)膠乳用離子穩(wěn)定方法穩(wěn)定時(shí)，聚合物粒子主要地通過(guò)與聚合物粒子表面相關(guān)的陽(yáng)離子或者陰離子基團(tuán)穩(wěn)定。所述離子基團(tuán)可以離子型表面活性劑/分散劑存在于膠乳的液體介質(zhì)中或者作為聚合物不可分割的部分的離子基團(tuán)。這類離子基團(tuán)可以通過(guò)用陽(yáng)離子或者陰離子單體在用于制備膠乳的乳液聚合工藝期間引入聚合物。
當(dāng)膠乳用空間穩(wěn)定化方法穩(wěn)定的時(shí)，聚合物粒子主要地利用由非離子型表面活性劑/分散劑或者水溶性的膠體提供的空間障礙進(jìn)行穩(wěn)定。
當(dāng)所述膠乳是陰離子穩(wěn)定的膠乳時(shí)，其優(yōu)選使用陰離子表面活性劑進(jìn)行穩(wěn)定，或者通過(guò)在膠乳中形成聚合物粒子的一部分的陰離子基團(tuán)進(jìn)行穩(wěn)定。
適合的陰離子表面活性劑包括烷基芳基磺酸鹽(例如十二烷基苯磺酸鈣)、烷基硫酸鹽(例如十二烷基硫酸鈉)、磺基丁二酸鹽(例如二辛基磺基丁二酸鈉)、烷基醚硫酸鹽、烷基芳基醚硫酸鹽、烷基醚羧酸鹽、烷基芳基醚羧酸鹽、木素磺酸鹽或者磷酸酯。
當(dāng)膠乳通過(guò)存在于膠乳的聚合物中的陰離子基團(tuán)穩(wěn)定時(shí)，所述基團(tuán)優(yōu)選通過(guò)在用于制備所述膠乳的乳液聚合工藝期間的陰離子單體的聚合或更優(yōu)選共聚合而得以引入?？梢杂糜谥苽渌瞿z乳的適合的陰離子單體包括帶有一個(gè)或多個(gè)磺基或者更優(yōu)選羧基基團(tuán)或者其鹽的那些。例如，不飽和的單或者二羧酸。適合的不飽和單羧酸類包括丙烯酸或者甲基丙烯酸。適合的不飽和二羧酸包括衣康酸、富馬酸或者馬來(lái)酸。
然而，優(yōu)選的是所述膠乳是陽(yáng)離子或者空間穩(wěn)定的膠乳，因?yàn)橐呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，某些陰離子表面活性劑的存在可能導(dǎo)致當(dāng)所述異噻唑啉酮和聚合雙胍被加入到所述膠乳時(shí)生成不希望的沉淀。因此，優(yōu)選的是所述膠乳基本上沒(méi)有陰離子化合物，特別是陰離子表面活性劑。優(yōu)選所述膠乳包含少于5％、更優(yōu)選少于1％和特別是少于0.05％重量的陰離子化合物，例如陰離子表面活性劑例如烷基磺酸鹽或者烷基羧酸鹽。
當(dāng)所述膠乳是陽(yáng)離子穩(wěn)定的膠乳時(shí)，其優(yōu)選使用陽(yáng)離子表面活性劑進(jìn)行穩(wěn)定，或者通過(guò)在膠乳中形成聚合物粒子的一部分的陽(yáng)離子基團(tuán)進(jìn)行穩(wěn)定。
適合的陽(yáng)離子表面活性劑包括衍生自脂肪和松香酸的脂肪族、單-、二-和多胺，特別是具有一個(gè)或多個(gè)叔或者季銨基團(tuán)的那些。優(yōu)選所述從其得到表面活性劑的脂肪和松香酸包含一個(gè)或多個(gè)C10-24-烷基或者烯基基團(tuán)，更優(yōu)選C12-24-烷基或者烯基基團(tuán)，更優(yōu)選C16-18-烷基或者烯基基團(tuán)。適合的胺型表面活性劑包括通式R2NH(CH2)mNH2的二胺，其中m是2或者3和R2是衍生自椰子、牛脂或者豆油的混合烷基或者烯基；烷基胺乙氧基化物例如脂族胺乙氧基化物和脂肪烷基-1，3-丙二胺乙氧基化物；乙二胺烷氧基化物；2-烷基咪唑啉和其乙氧基化衍生物；和烷氧基化鏈烷醇酰胺。包含季銨基團(tuán)的適合的表面活性劑包括例如二(氫化牛脂烷基)-二甲基季銨氯化物例如ArquadTM。2HT-75(AkzoChemicals Inc.，Chicago，I11.)；牛脂烷基芐基二甲基季銨氯化物例如KemamineTMBQ-9742C(Witco Chemical Corp.，Memphis，Tenn)；氫化牛脂烷基芐基二甲基季銨氯化物例如KemamineTMQ-9702C(WitcoChemical Corp.)；甲基雙(大豆烷基酰胺基乙基)2-羥乙基季銨甲基硫酸鹽例如AccosoftTM750(Stepan Co.，Northfield，I11.)；甲基雙(牛脂烷基酰胺基乙基)2-羥乙基季銨甲基硫酸鹽例如AccosoftTM501(Stepan Co.)；脂肪-烷基三甲基銨鹽，例如牛脂-烷基三甲基銨鹽；脂肪-烷基吡啶鎓鹽例如氯化十六烷吡啶鎓；和季銨酯。
當(dāng)膠乳通過(guò)存在于膠乳的聚合物中的陽(yáng)離子基團(tuán)穩(wěn)定時(shí)，所述基團(tuán)優(yōu)選通過(guò)在用于制備所述膠乳的乳液聚合工藝期間的陽(yáng)離子單體的聚合或更優(yōu)選共聚合而得以引入。優(yōu)選的陽(yáng)離子單體是帶有一個(gè)或多個(gè)陽(yáng)離子基團(tuán)的那些，特別是帶有陽(yáng)離子基團(tuán)的乙烯基丙烯酸酯和(烷基)丙烯酸酯(特別是(甲基)丙烯酸酯、(乙基)丙烯酸酯和(丙基)丙烯酸酯)單體。
由所述單體攜帶的適合的陽(yáng)離子基團(tuán)包括胺、優(yōu)選仲或更優(yōu)選叔胺；含氮的雜環(huán)基團(tuán)例如吡啶基或者吡咯烷酮基團(tuán)；和季銨基團(tuán)。
優(yōu)選的陽(yáng)離子丙烯酸酯和(烷基)丙烯酸酯單體的例子包括2-(二甲基氨基乙基)丙烯酸酯、2-(二甲基氨基乙基)(甲基)丙烯酸酯、2-(二甲基氨基乙基)(乙基)丙烯酸酯或者2-(二甲基氨基乙基)(丙基)丙烯酸酯和其季銨鹽、特別是二甲基硫酸鹽季銨鹽。優(yōu)選的帶有陽(yáng)離子基團(tuán)的乙烯基單體的例子包括乙烯基吡啶或者乙烯基吡咯烷酮和其鹽。
當(dāng)所述膠乳是空間穩(wěn)定的時(shí)，其優(yōu)選使用非離子型表面活性劑或者分散劑或者水溶性的膠體進(jìn)行穩(wěn)定。廣泛的非離子型表面活性劑適于穩(wěn)定所述膠乳，其選擇取決于膠乳中的聚合物和該膠乳的最終用途。適合的非離子型表面活性劑包括聚氧乙烯表面活性劑；醇乙氧基化物；聚氧乙烯烷基苯基醚；羧酸酯，優(yōu)選通過(guò)脂肪酸和多元醇反應(yīng)得到的那些；脂肪酸的甘油酯；可從脂肪酸與聚乙二醇反應(yīng)獲得的聚氧乙烯酯；羧酰胺，特別是可通過(guò)脂肪酸與羥基烷基胺或者二乙醇胺縮合獲得的那些；乙氧基化脂肪酸酰胺；聚烯化氧嵌段共聚物，特別是聚(環(huán)氧乙烷-共聚-環(huán)氧丙烷)表面活性劑。
可以用來(lái)穩(wěn)定所述膠乳的適合的水溶性膠體是水溶性的長(zhǎng)鏈聚合物，例如聚(醋酸乙烯酯)和其部分水解的衍生物；聚乙烯基醇；淀粉，羥乙基纖維素和其乙二醇醚衍生物；和羥甲基纖維素和其乙二醇醚衍生物。
特別優(yōu)選的是所述膠乳用部分水解的聚(醋酸乙烯酯)或者聚(乙烯醇)穩(wěn)定。適合的例子是可以從Hoechst Aktingesellschaff以商品名MowiolTM8-88和MowiolTM18-88獲得的那些，但不局限于此。
如以上提及的，本發(fā)明的方法可以用來(lái)保護(hù)各式各樣單的膠乳。存在于所述膠乳中的聚合物粒子取決于所述膠乳的最終應(yīng)用。適合的膠乳包括，但不局限于此，可通過(guò)一種或多種丙烯酸酯和(烷基)丙烯酸酯(特別是烷基丙烯酸酯和烷基(甲基)丙烯酸酯)；任選地取代的苯乙烯；甲基丙烯酰胺；烯丙基化合物；乙烯基醚；乙烯基酮；乙烯基酯；鹵乙烯；烯烴；不飽和腈和包括上述兩種或多種的混合物的聚合或者乳液聚合獲得的那些。
適合的丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯的例子包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸異丙酯、丙烯酸正丁酯、丙烯酸異丁酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸叔辛酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、二-和三丙二醇二丙烯酸酯、丙烯酸2-氯乙基酯、丙烯酸2-溴甲基酯、丙烯酸4-氯丁基酯、丙烯酸氰乙基酯、丙烯酸2-乙酰氧基乙基酯、丙烯酸二甲氨基乙酯、丙烯酸芐酯、丙烯酸甲氧芐基酯、丙烯酸2-氯環(huán)己基酯、丙烯酸環(huán)己基酯、丙烯酸糠基酯、丙烯酸四氫化糠基酯、(甲基)丙烯酸羥乙基酯、(甲基)丙烯酸羥丙基酯、丙烯酸5-羥戊基酯、丙烯酸2，2-二甲基-3-羥丙基酯、丙烯酸2-甲氧基乙基酯、丙烯酸3-甲氧基丁基酯、丙烯酸2-乙氧基乙基酯、丙烯酸2-異丙氧基乙基酯、丙烯酸2-丁氧基乙基酯、丙烯酸2-(2-甲氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸2-(2-丁氧基乙氧基)乙酯、丙烯酸1-溴-2-甲氧基乙基酯、丙烯酸1，1-二氯-2-乙氧基乙基酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸異丙酯、甲基丙烯酸正丁酯、甲基丙烯酸異丁酯、甲基丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸戊酯、甲基丙烯酸己酯、甲基丙烯酸環(huán)己酯、甲基丙烯酸芐酯、甲基丙烯酸氯芐基酯、甲基丙烯酸辛酯、甲基丙烯酸N-乙基-N-苯基氨基乙基酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基丙氧基)乙酯、甲基丙烯酸二甲基氨基苯氧基乙基酯和甲基丙烯酸糠基酯。
適合的任選取代的苯乙烯包括苯乙烯、二乙烯基苯、甲基苯乙烯、二甲基苯乙烯、三甲基苯乙烯、乙基苯乙烯、二乙基苯乙烯、異丙基苯乙烯、丁基苯乙烯、己基苯乙烯、環(huán)己基苯乙烯、癸基苯乙烯、氯甲基苯乙烯、三氟甲基苯乙烯、乙氧基甲基苯乙烯、乙酰氧基甲基苯乙烯、甲氧基苯乙烯、4-甲氧基-3-甲基苯乙烯、二甲氧基苯乙烯、氯代苯乙烯、二氯苯乙烯、三氯苯乙烯、四氯苯乙烯、五氯苯乙烯、溴代苯乙烯、二溴苯乙烯、碘代苯乙烯、三氟苯乙烯和2-溴代-4-三氟甲基苯乙烯。
適合的甲基丙烯酰胺包括包含少于12個(gè)碳原子的那些。例子包括甲基甲基丙烯酰胺、叔丁基甲基丙烯酰胺、叔辛基甲基丙烯酰胺、芐基甲基丙烯酰胺、環(huán)己基甲基丙烯酰胺、苯基甲基丙烯酰胺、二甲基甲基丙烯酰胺、二丙基甲基丙烯酰胺、羥乙基-N-甲基甲基丙烯酰胺、N-甲基苯基甲基丙烯酰胺、N-乙基-N-苯基甲基丙烯酰胺和甲基丙烯酰肼。
適合的烯丙基化合物包括乙酸烯丙酯、己酸烯丙酯、辛酸烯丙基酯、月桂酸烯丙基酯、棕櫚酸烯丙基酯、硬脂酸烯丙基酯、苯甲酸烯丙酯、乙酰乙酸烯丙基酯、乳酸烯丙基酯、烯丙基氧乙醇、烯丙基丁基醚和烯丙基苯基醚。
適合的乙烯基醚包括包含少于20個(gè)碳原子的那些。例子包括甲基·乙烯基醚、丁基·乙烯基醚、己基·乙烯基醚、辛基·乙烯基醚、癸基·乙烯基醚、乙基己基·乙烯基醚、甲氧基乙基·乙烯基醚、乙氧基乙基·乙烯基醚、氯乙基·乙烯基醚、1-甲基-2，2-二甲基丙基·乙烯基醚、2-乙基丁基·乙烯基醚、羥乙基·乙烯基醚和二甲基氨基乙基·乙烯基醚。
適合的乙烯基酮類包括包含少于12個(gè)碳原子的那些。例子包括甲基·乙烯基酮、苯基·乙烯基酮和甲氧基乙基·乙烯基酮。
適合的乙烯基酯包括醋酸乙烯酯。
適合的鹵乙烯包括氯乙烯、偏二氯乙烯和氯三氟乙烯。
適合的烯烴包括具有少于20個(gè)碳原子的不飽和烴。例子包括雙環(huán)戊二烯、丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯、1-庚烯、1-辛烯、1-癸烯、5-甲基-1-壬烯、5，5-二甲基-1-辛烯、4-甲基-1-己烯、4，4-二甲基-1-戊烯、5-甲基-1-己烯、4-甲基-1-庚烯、5-甲基-1-庚烯、4，4-二甲基-1-己烯、5，5，6-三甲基-1-庚烯、1-十二烯和1-十八烯和特別是乙烯。
適合的不飽和腈包括丙烯腈和甲基丙烯腈。
在制備所述膠乳期間，可以將其他組分加入到單體中，以改性聚合物粒子的性質(zhì)，例如增塑劑和穩(wěn)定劑。增塑劑或者穩(wěn)定劑可以是任何通常用于膠乳制造工業(yè)的那些并且優(yōu)選是液體的。適合的增塑劑或者穩(wěn)定劑的例子是芳香族和脂肪族單-和二-羧酸類和直鏈或支鏈醇特別是C8-10-醇的酯；環(huán)氧化脂肪酸酯和環(huán)氧化植物油。增塑劑的特定例子是二-己基-、二-辛基-、二-壬基-、二-異癸基-和二-(2-乙基己基)-己二酸酯、癸二酸酯、偏苯三酸酯和鄰苯二甲酸酯；環(huán)氧化硬脂酸辛基酯、環(huán)氧化豆油和通式O＝P(OR3)3的磷酸酯，其中R3是烴基、尤其是苯基和特別是C1-4-烷基和低分子量寡和聚酯，例如可通過(guò)反應(yīng)1，3-丁二醇與己二酸獲得的那些。
所述膠乳的pH優(yōu)選是3到10。
本發(fā)明方法對(duì)于抑制微生物在用于油漆、粘合劑和密封劑的膠乳中生長(zhǎng)是尤其有效的。這類膠乳的例子包括可通過(guò)以下單體的聚合或者乳液共聚合獲得的那些例如一種或多種丙烯酸酯和(烷基)丙烯酸酯(特別是丙烯酸烷基酯和(甲基)丙烯酸烷基酯)；任選取代的苯乙烯；甲基丙烯酰胺；烯丙基化合物；乙烯基醚；乙烯基酮；乙烯基酯；鹵乙烯；烯烴；不飽和腈和包含兩種或多種上述單體的混合物，特別是可通過(guò)以下單體的聚合或者乳液共聚合獲得的膠乳甲基丙烯酸甲酯、醋酸乙烯酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸正己基酯、丙烯酸正辛基酯、苯乙烯、丙烯酸2-乙基己基酯、丙烯酸、丙烯腈、乙烯、醋酸乙烯酯、氯乙烯和乙烯；和特別是可通過(guò)甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯或者丙烯酸乙酯的聚合或者乳液共聚合獲得的膠乳。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述膠乳通過(guò)水溶性的膠體進(jìn)行穩(wěn)定，例如部分水解的聚(醋酸乙烯酯)或者聚(乙烯醇)，并且所述膠乳是以下之一(i)通過(guò)甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯或者丙烯酸乙酯乳液共聚合制備的膠乳；(ii)聚醋酸乙烯酯膠乳；和(iii)通過(guò)醋酸乙烯酯和乙烯的乳液聚合制備的膠乳。
在這一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，水溶性的膠體優(yōu)選是聚(乙烯醇)，例如MowiolTM8-88和MowiolTM8-18，但不局限于此。
其中聚合物粒子被分散的液體介質(zhì)優(yōu)選是水或者水和一種或多種水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物。適合的水可混溶的有機(jī)溶劑的例子是乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二醇例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇；甲醇、乙醇、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和低級(jí)C1-4-烷基乙氧乙氧基乙醇例如甲基乙氧乙氧基乙醇。優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是具有2到6個(gè)碳原子的二醇，具有4到9個(gè)碳原子的聚亞烷基二醇或者具有3到1 3個(gè)碳原子的二醇的單C1-4-烷基醚。最優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是丙二醇。
所述膠乳可以包含其他添加劑，例如粘度控制劑、抗泡沫添加劑、pH改性劑、痕量的用于制備膠乳的引發(fā)劑和單體、著色劑和填料例如粘土、碳酸鈣和硫酸鈣。
所述聚合雙胍和異噻唑啉酮可以任何次序順序地加入到所述膠乳中，或者同時(shí)地加入，達(dá)到有效控制或者消除微生物在所述膠乳中生長(zhǎng)的濃度。加入到所述膠乳中的聚合雙胍和通式(1)的異噻唑啉酮的量取決于膠乳的性質(zhì)、其存儲(chǔ)的條件和尤其是選擇的異噻唑啉酮和聚合雙胍。
優(yōu)選地，將足夠的聚合雙胍加入所述膠乳，以給出相對(duì)于所述膠乳的總重量為10到1000ppm重量的聚合雙胍的濃度。
當(dāng)使用在通式(1)中Y和Z是H、鹵素或者C1-4-烷基的異噻唑啉酮時(shí)，優(yōu)選的是將足夠的異噻唑啉酮加入所述膠乳，以給出相對(duì)于所述膠乳的總重量為0.5到100ppm、更優(yōu)選1到50ppm和特別是5到25ppm重量的濃度。
當(dāng)使用在通式(1)中Y和Z與它們連接的碳原子一起形式任選地取代的5或者6元環(huán)、特別是苯環(huán)的異噻唑啉酮時(shí)，優(yōu)選的是將足夠的異噻唑啉酮加入所述膠乳，以給出相對(duì)于所述膠乳的總重量為1到500ppm、更優(yōu)選5到200ppm重量的濃度。
當(dāng)所述聚合雙胍和異噻唑啉酮同時(shí)加入所述膠乳時(shí)，優(yōu)選的是它們以包含所述異噻唑啉酮、聚合雙胍和任選介質(zhì)的組合物形式加入。當(dāng)存在時(shí)，所述介質(zhì)優(yōu)選是液體介質(zhì)、更優(yōu)選水、水和一種或多種有機(jī)溶劑的混合物或者有機(jī)溶劑。可以使用的有機(jī)溶劑的例子包括C1-6-鏈烷醇(特別是C1-4-鏈烷醇)，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇、環(huán)戊醇和環(huán)己醇；直鏈酰胺，優(yōu)選二甲基甲酰胺或者二甲基乙酰胺；鏈烷醇酰胺，例如乳酰胺、乳酰胺基丙基三甲基銨氯化物、乙酰胺和乙酰胺單乙醇胺；酮和酮-醇，優(yōu)選丙酮、甲基醚酮、環(huán)己酮和二丙酮醇；水可混溶的醚，優(yōu)選四氫呋喃和二氧六環(huán)；二醇，優(yōu)選具有2到12個(gè)碳原子的二醇，例如戊烷-1，5-二醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、戊二醇、己二醇和硫代二甘醇和寡和聚亞烷基二醇，優(yōu)選二甘醇、三甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、三丙二醇和聚丙二醇；三醇，優(yōu)選甘油和1，2，6-己三醇；二醇的單-C1-4-烷基醚，優(yōu)選具有2到12個(gè)碳原子的二醇的單-C1-4-烷基醚，特別是2-甲氧基乙醇、2-(2-甲氧基乙氧基)乙醇、2-(2-乙氧基乙氧基)-乙醇、2-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]乙醇、2-[2-(2-乙氧基乙氧基)-乙氧基]-乙醇、丙二醇丁基醚和1-丙氧基-2-丙醇。特別優(yōu)選的是，所述介質(zhì)是水或者水和一種或多種水可混溶的有機(jī)溶劑的混合物。適合的水可混溶的有機(jī)溶劑的例子是乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二醇例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇；甲醇、乙醇、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和低級(jí)C1-4-烷基乙氧乙氧基乙醇例如甲基乙氧乙氧基乙醇。優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是具有2到6個(gè)碳原子的二醇，具有4到9個(gè)碳原子的聚亞烷基二醇或者具有3到13個(gè)碳原子的二醇的單C1-4-烷基醚。最優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是丙二醇?？梢詫⒕酆想p胍和異噻唑啉酮溶于所述介質(zhì)以提供溶液。做為選擇，其中之一或者兩者可以作為乳液或者分散體存在于所述介質(zhì)。
按照本發(fā)明方法用聚合雙胍和通式(1)的異噻唑啉酮處理的膠乳對(duì)微生物例如真菌、藻類、酵母和特別是細(xì)菌引起的變質(zhì)具有長(zhǎng)期穩(wěn)定性。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了包含膠乳、聚合雙胍和通式(1)的異噻唑啉酮的組合物。優(yōu)選的聚合雙胍和異噻唑啉酮如以上關(guān)于本發(fā)明第一方面所描述的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述組合物包含空間或者陽(yáng)離子穩(wěn)定的丙烯酸膠乳；如以上描述的直鏈聚合雙胍，其是聚合物鏈的混合物，其中單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，具有通式(7)，或者其鹽；和以上描述的通式(2)的苯并異噻唑啉酮衍生物或者其鹽或者配合物。
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，用于本發(fā)明方法的所述聚合雙胍和異噻唑啉酮的結(jié)合具有針對(duì)通常存在于膠乳中的微生物、特別是針對(duì)真菌例如黑曲霉、酵母例如白色念珠菌和細(xì)菌、特別是革蘭氏陰性細(xì)菌例如銅綠假單胞菌的協(xié)同效應(yīng)。包含用于本發(fā)明方法的聚合雙胍和異噻唑啉酮的組合物具有對(duì)于每種組分低于1的分?jǐn)?shù)抑制濃度(在下文中稱為FIC)的總數(shù)。優(yōu)選，所述FIC值的和不大于0.8、更優(yōu)選不大于0.7和特別是不大于0.5。FIC是組合物中每種組分的量相對(duì)于其單獨(dú)使用時(shí)最低抑菌濃度(MIC)的比值。因此，當(dāng)FIC值的和是1時(shí)，兩種組分僅僅具有加合效應(yīng)。當(dāng)FIC值的和低于1時(shí)，該混合物是協(xié)同性的。當(dāng)FIC值的和在1和2之間時(shí)，兩種組分被認(rèn)為是獨(dú)立的。當(dāng)FIC值的和大于2時(shí)，該混合物是不相容的。FIC值優(yōu)選通過(guò)構(gòu)成等值線圖(isobologram)進(jìn)行測(cè)定，其中在矩陣排列中每種組分從超過(guò)MIC的濃度降至零ppm逐步地改變。因此，等值線圖對(duì)組合物中的每種測(cè)定組分提供FIC的和的最小值，并且因此為組合物中的每種組分提供最佳的濃度。
用于本發(fā)明方法的某些組合物是新穎的。
按照本發(fā)明的另一方面，提供了抗微生物組合物，所述組合物包含(i)如以上描述的直鏈聚合雙胍，其是聚合物鏈的混合物，其中單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，具有通式(7)，或者其鹽；和(ii)以上描述的通式(2)的苯并異噻唑啉酮衍生物或者其鹽或者配合物。
優(yōu)選的通式(2)的苯并異噻唑啉酮衍生物如以上關(guān)于本發(fā)明第一方面的描述。特別優(yōu)選的是組分(ii)是1，2-苯并異噻唑啉酮。
直鏈聚合雙胍苯并異噻唑啉酮在抗微生物組合物中的重量比可以從99∶1達(dá)1∶99、更優(yōu)選從10∶1到1∶10在相對(duì)于寬的范圍內(nèi)改變。特別優(yōu)選的是，組分(i)和組分(ii)的重量比接近每一組分FIC值的最低總和，所述FIC值從等值線圖測(cè)定，如以上所述描述的。特別優(yōu)選的是，直鏈聚合雙胍苯并異噻唑啉酮在抗微生物組合物中的重量比為4∶1到1∶4。
如以上所描述的，按照本發(fā)明這一方面的抗微生物組合物適用于抑制微生物在膠乳中的生長(zhǎng)。所述抗微生物組合物還可用于抑制微生物在各種各樣的其他介質(zhì)中、特別是工業(yè)介質(zhì)中或其上生長(zhǎng)。工業(yè)介質(zhì)的例子包括冷卻水溶液、造紙廠溶液、金屬加工液、地質(zhì)鉆井潤(rùn)滑劑、聚合物乳液組合物(特別是清漆和漆)和固體材料、特別是木材、塑料材料和皮革。按照本發(fā)明的這一方面，保護(hù)這類介質(zhì)要求的抗微生物組合物的量將取決于要保護(hù)的介質(zhì)和其暴露的條件?？刮⑸锝M合物的適當(dāng)?shù)臐舛瓤梢匀菀椎赜杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員通過(guò)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)測(cè)試進(jìn)行測(cè)定。
所述抗微生物組合物可以直接加入到所述介質(zhì)中，然而，為了便于處理和劑量，通常方便的是作為包含本發(fā)明的抗微生物組合物和載體的制劑配制所述抗微生物組合物。
所述載體可以是固體的，但優(yōu)選是液體的，并且所述制劑優(yōu)選是所述抗微生物組合物在所述液體中的溶液、懸浮液或者乳液。
所述載體通常選擇成使所述抗微生物組合物與要保護(hù)的介質(zhì)相容。因此，例如，如果要保護(hù)的介質(zhì)是溶劑基油漆、漆或者清漆，所述載體優(yōu)選是溶劑、特別是非極性溶劑例如白色溶劑油(HSCN編號(hào)27100021)。如果要保護(hù)的介質(zhì)是塑料材料，所述載體優(yōu)選是通常用于制造塑料制品的增塑劑，例如鄰苯二甲酸二辛酯或者環(huán)氧化豆油。如果要保護(hù)的介質(zhì)是水介質(zhì)，所述載體優(yōu)選是水或者水可混溶的有機(jī)溶劑或者其混合物。適合的水可混溶的有機(jī)溶劑的例子是乙酸、N，N-二甲基甲酰胺、二醇例如乙二醇、丙二醇、二丙二醇；甲醇、乙醇、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮和低級(jí)C1-4-烷基乙氧乙氧基乙醇例如甲基乙氧乙氧基乙醇。優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是具有2到6個(gè)碳原子的二醇，具有4到9個(gè)碳原子的聚亞烷基二醇或者具有3到13個(gè)碳原子的二醇的單C1-4-烷基醚。最優(yōu)選的水可混溶的有機(jī)溶劑是丙二醇。
如果所述制劑是懸浮液或者乳液的形式，其優(yōu)選還包含表面活性劑，以生產(chǎn)穩(wěn)定的分散體或者保持不連續(xù)的相均勻分布于連續(xù)相中。可以使用不不利地影響包含抗微生物組合物的混合物的殺生物活性的任何表面活性劑。優(yōu)選的表面活性劑是關(guān)于本發(fā)明第一方面描述的優(yōu)選的非離子或者陽(yáng)離子表面活性劑和/或分散劑，例如脂肪醇、烷基酚和胺例如乙二胺的烯化氧加成物。
本發(fā)明借助于以下實(shí)施例進(jìn)一步舉例說(shuō)明，其中所有份是重量份，除非另有說(shuō)明。
實(shí)施例1聚六亞甲基雙胍(PHMB)和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)抗銅綠假單胞菌屬的協(xié)同作用研究細(xì)菌銅綠假單胞菌NCIB 10421方法貯存培養(yǎng)物的保持將細(xì)菌保持在營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基上和將真菌保持在麥芽瓊脂上或者將孢子懸浮液保持在生理鹽水(0.85％w/v NaCl)中。
抗單-培養(yǎng)物的最低抑菌濃度的計(jì)算在營(yíng)養(yǎng)肉汁(大約109有機(jī)物/ml)中將細(xì)菌生長(zhǎng)到穩(wěn)定期(18h)。0.1％(v/v)接種體被用來(lái)接種新鮮的介質(zhì)，然后將100μl的接種體加入到微量滴定板的每個(gè)孔中，除了第一孔包含200μl。
使用倍比稀釋法，使所研究的混合物濃度沿著縱標(biāo)軸的每個(gè)孔變化。在于37℃培育24小時(shí)之后，通過(guò)目測(cè)檢查記錄是否存在生長(zhǎng)。
抗單-培養(yǎng)物的抗微生物活性的計(jì)算將微量滴定板用于這一試驗(yàn)。使用兩種化合物從2xMIC(最低抑菌濃度)降至零濃度的改變的濃度在10×10排列中構(gòu)成簡(jiǎn)單的矩陣。因?yàn)樗鑫⒘康味ò逯挥?6孔，因此省去兩種化合物組成極端濃度(最高和最低)的組合。在肉汁中組成溶液，其濃度為化合物在蒸餾水中預(yù)溶解后最后濃度的兩倍。
將該混合物(100μl)加入到所述板上，使得每個(gè)孔中的總體積為200μl。營(yíng)養(yǎng)肉汁被用于銅綠假單胞菌。將所述板于37℃培養(yǎng)16-24小時(shí)。通過(guò)目測(cè)檢查確定是否存在生長(zhǎng)。
結(jié)果表1研究的化合物的抗微生物活性表1
VantocilRTMIB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
BIT是1，2-苯并異噻唑啉-3-酮，可以從Avecia Limited以PROXELRTMGXL獲得。
抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用的計(jì)算最低抑菌濃度(MIC)是當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)抗微生物劑顯示生長(zhǎng)抑制的最低濃度。為了計(jì)算分?jǐn)?shù)抑制濃度(FIC)，如果單一的抗微生物劑沒(méi)有控制生長(zhǎng)，將MIC視為使用的最高濃度。分?jǐn)?shù)抑制濃度是在混合物中控制生長(zhǎng)的抗微生物劑的濃度除以該抗微生物劑的MIC。對(duì)于混合物中的兩種化合物，分別計(jì)算了FIC值，結(jié)果示于表2中。這些數(shù)字的和表示兩種抗微生物劑的作用。低于1的值表示協(xié)同效應(yīng)，如果總數(shù)為1或者更大，則作用是加合性的，如果該值大于2，則兩種抗微生物劑是不相容的。如果構(gòu)成這樣的圖，其中表示兩種抗微生物劑的抗微生物劑分?jǐn)?shù)抑制濃度的軸為線性刻度，當(dāng)所述結(jié)合是加合性的時(shí)，等值線(等值線)(即該線結(jié)合這樣的點(diǎn)，其表示所有具有相同效果的結(jié)合，包括單獨(dú)使用的抗微生物劑的相等的有效濃度)是直線，協(xié)同性結(jié)合給出凹形的等值線和不相容的結(jié)合給出凸形的等值線。
表2BIT和VantocilRTMIB(PHMB)抗銅綠假單胞菌的分?jǐn)?shù)抑制濃度表2
等值線
圖1顯示BIT和VantocilRTMIB(PHMB)混合物抗銅綠假單胞菌的活性 VantocilRTMIB-是PHMB鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
BIT-是1，2-苯并異噻唑啉-3-酮，可以PROXELRTMGXL從AveciaLimited得到。
實(shí)施例2聚六亞甲基雙胍(PHMB)和2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)抗銅綠假單胞菌的協(xié)同作用研究細(xì)菌銅綠假單胞菌NCIB 10421方法貯存培養(yǎng)物的保持將細(xì)菌保持在營(yíng)養(yǎng)瓊脂培養(yǎng)基上和將真菌保持在麥芽瓊脂上或者將孢子懸浮液保持在生理鹽水(0.85％w/v NaCl)中。
抗單-培養(yǎng)物的最低抑菌濃度的計(jì)算在營(yíng)養(yǎng)肉汁(大約109有機(jī)物/ml)中將細(xì)菌生長(zhǎng)到穩(wěn)定期(18h)。0.1％(v/v)接種體被用來(lái)接種新鮮的介質(zhì)，然后將100μl的接種體加入到微量滴定板的每個(gè)孔中，除了第一孔包含200μl。
使用倍比稀釋法，使所研究的混合物濃度沿著縱標(biāo)軸的每個(gè)孔變化。在于37℃培育24小時(shí)之后，通過(guò)目測(cè)檢查記錄是否存在生長(zhǎng)。
抗單-培養(yǎng)物的抗微生物活性的計(jì)算將微量滴定板用于這一試驗(yàn)。使用兩種化合物從2xMIC(最低抑菌濃度)降至零濃度的改變的濃度在10×10排列中構(gòu)成簡(jiǎn)單的矩陣。因?yàn)樗鑫⒘康味ò逯挥?6孔，因此省去兩種化合物組成極端濃度(最高和最低)的組合。在肉汁中組成溶液，其濃度為化合物在蒸餾水中預(yù)溶解后最后濃度的兩倍。
將每種混合物(100μl)加入到所述板上，使得每個(gè)孔中的總體積為200μl。營(yíng)養(yǎng)肉汁被用于銅綠假單胞菌。將所述板于37℃培養(yǎng)16-24小時(shí)。通過(guò)目測(cè)檢查確定是否存在生長(zhǎng)。
結(jié)果表3研究的化合物的抗微生物活性表3
VantocilRTMIB-是PHMB鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
丁基BIT-是2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)的98％溶液，可以DensilRTMDN從Avecia Limited獲得。
抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用的計(jì)算最低抑菌濃度(MIC)是當(dāng)單獨(dú)使用時(shí)抗微生物劑顯示生長(zhǎng)抑制的最低濃度。為了計(jì)算分?jǐn)?shù)抑制濃度(FIC)，如果單一的抗微生物劑沒(méi)有控制生長(zhǎng)，將MIC視為使用的最高濃度。分?jǐn)?shù)抑制濃度是在混合物中控制生長(zhǎng)的抗微生物劑的濃度除以該抗微生物劑的MIC。對(duì)于混合物中的兩種化合物，分別計(jì)算了FIC值，結(jié)果示于表4中。這些數(shù)字的和表示兩種抗微生物劑的作用。低于1的值表示協(xié)同效應(yīng)，如果總數(shù)為1或者更大，則作用是加合性的，如果該值大于2，則兩種抗微生物劑是不相容的。如果構(gòu)成這樣的圖，其中表示兩種抗微生物劑的抗微生物劑分?jǐn)?shù)抑制濃度的軸為線性刻度，當(dāng)所述結(jié)合是加合性的時(shí)，等值線(即該線結(jié)合這樣的點(diǎn)，其表示所有具有相同效果的結(jié)合，包括單獨(dú)使用的抗微生物劑的相等的有效濃度)是直線，協(xié)同性結(jié)合給出凹形的等值線和不相容的結(jié)合給出凸形的等值線。
表4丁基BIT和VantocilRTMIB(PHMB)抗銅綠假單胞菌的分?jǐn)?shù)抑制濃度表4
等值線圖2顯示丁基BIT和VantocilRTMIB(PHMB)混合物抗銅綠假單胞菌的活性
VantocilRTMIB-是PHMB鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
丁基BIT-是2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)的98％溶液，可以DensilRTMDN從Avecia Limited獲得。
實(shí)施例3聚六亞甲基雙胍(pHMB)和正丁基苯并異噻唑啉-3-酮(丁基BIT)抗黑曲霉真菌協(xié)同作用的研究。
黑曲霉IMI 17454方法貯存培養(yǎng)物的保持將真菌保持在麥芽瓊脂上。
抗單-培養(yǎng)物的最小濃度(M1C)的計(jì)算所述M1C如在實(shí)施例1和2中描述的進(jìn)行計(jì)算。
抗單-培養(yǎng)物的抗微生物活性的計(jì)算所述抗微生物活性如在實(shí)施例1和2中描述的進(jìn)行計(jì)算。
結(jié)果表5研究的化合物的抗微生物活性
VantocilRTMIB-是PHMB鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
丁基BIT-是2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)的98％溶液，可以DensilRTMDN從Avecia Limited獲得。
抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用的計(jì)算抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用如在實(shí)施例1和2中描述的計(jì)算。
表6丁基BIT和VantocilRTMIB(PHMB)抗黑曲霉的分?jǐn)?shù)抑制濃度
VantocilRTMIB-是PHMB鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
丁基BIT-是2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)的98％溶液，可以DensilRTMDN從Avecia Limited獲得。
等值線圖3顯示正丁基BIT和VantocilRTMIB(PHMB)混合物抗黑曲霉的活性 在以下實(shí)施例4到7中，研究的化合物的抗微生物活性在膠乳穩(wěn)定劑醋酸乙烯酯乙烯共聚物(VAE)存在下試驗(yàn)。
實(shí)施例4聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽和CMIT/MIT在VAE中抗醋桿菌屬協(xié)同作用的研究PHMB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽，可以VantocilRTMIB從Avecia Limited獲得。
CMIT/MIT-是5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的3∶1混合物的1.5％溶液，可以KathonTMLX1.5從Rohm and Haas獲得。
VAE-是市售可得的醋酸乙烯酯乙烯共聚物。
細(xì)菌醋桿菌屬的分離菌。
方法貯存培養(yǎng)物的保持在土豆-葡糖瓊脂培養(yǎng)基(PDA)板上生長(zhǎng)醋桿菌屬的分離菌。
以下方法在實(shí)施例4到7中重復(fù)將VAE(30g)稱重到無(wú)菌的瓶子中，并且加入研究的兩種抗微生物劑。然后將樣品用來(lái)自瓊脂菌苔并且于30℃培養(yǎng)制備的細(xì)菌懸浮液(5％w/w)接種。通過(guò)板上的線紋(streaking)評(píng)價(jià)細(xì)菌生長(zhǎng)。(PDA用于醋桿菌屬)。在于30℃培養(yǎng)120小時(shí)之后，如果所述板不含菌落，則樣品被判斷為不含活細(xì)菌。每七天將樣品用新鮮細(xì)菌(5％w/w)重新接種。
結(jié)果抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用的計(jì)算抗單-培養(yǎng)物的協(xié)同作用如以前描述的進(jìn)行計(jì)算。
表7VantocilRTMIB(PHMB)和CMIT/MIT在VAE中抗醋桿菌屬的分?jǐn)?shù)抑制濃度表7
VantocilRTMIB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
CMIT/MIT-是5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮的3∶1混合物的1.5％溶液，可以KathonTMLX1.5從Rohm and Haas獲得。
等值線圖4顯示VantocilRTMIB(PHMB)和CMIT/MIT混合物在VAE中抗醋桿菌屬的活性
實(shí)施例5聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮(MIT)在VAE(醋酸乙烯酯乙烯共聚物(VAE))中抗醋桿菌屬協(xié)同作用的研究MIT-是2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，可以KordekTM50從Rohm andHaas獲得。
方法以完全與實(shí)施例4一樣的方法進(jìn)行實(shí)施例5。
結(jié)果表8MIT和VantocilRTMIB(PHMB)在VAE中抗醋桿菌屬的分?jǐn)?shù)抑制濃度表8
VantocilRTMIB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
MIT-是2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮，可以KordekTM50從Rohm andHaas獲得。
等值線圖5顯示VantocilRTMIB(PHMB)和MIT混合物在VAE中抗醋桿菌屬的活性 實(shí)施例6聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽(VantocilRTMIB)和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)在VAE中抗醋桿菌屬協(xié)同作用的研究BIT是1，2-苯并異噻唑啉-3-酮，可以從Avecia Limited以PROXELRTMGXL獲得。
PHMB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽，可以VantocilRTMIB從Avecia Limited獲得。
方法以完全與實(shí)施例4和5一樣的方式進(jìn)行實(shí)施例6。
結(jié)果表9BIT和PHMB(VantocilRTMIB)在VAE中抗醋桿菌屬的分?jǐn)?shù)抑制濃度表9
等值線圖6顯示VantocilRTMIB(PHMB)和BIT混合物在VAE中抗醋桿菌屬的活性
實(shí)施例7聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽(VantocilRTMIB)和2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(丁基BIT)在VAE中抗醋桿菌屬協(xié)同作用的研究丁基BIT-是2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BBIT)的98％溶液，可以DensilRTMDN從Avecia Limited獲得。
VantocilRTMIB-是聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽的20％溶液，可以從Avecia Limited獲得。
方法以與實(shí)施例4到6一樣的方法進(jìn)行實(shí)施例7。
結(jié)果表10PHMB(VantocilRTMIB)和丁基BIT在VAE中抗醋桿菌屬的分?jǐn)?shù)抑制濃度表10
等值線圖7顯示VantocilRTMIB(PHMB)和丁基BIT混合物在VAE中抗醋桿菌屬的活性
實(shí)施例8用于抑制微生物生長(zhǎng)的適合的制劑是本發(fā)明的乳液，但本發(fā)明不局限于此，其制備如下。
實(shí)施例8a聚六亞甲基雙胍(PHMB)(VantocilRTMIB)和2正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)制劑
實(shí)施例8b聚六亞甲基雙胍(PHMB)(VantocilRTMIB)和1，2-苯并異噻唑啉-3-酮(BIT)制劑
實(shí)施例8b續(xù)
實(shí)施例8c聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽(VantocilRTMIB)和2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮(MIT)制劑
實(shí)施例8d聚六亞甲基雙胍(PHMB)鹽酸鹽(VantocilRTMIB)和CMIT/MIT制劑
權(quán)利要求
1.抑制膠乳中微生物生長(zhǎng)的方法，其包括在膠乳中加入(a)聚合雙胍；和(b)通式(1)的異噻唑啉酮或者其鹽或者配合物 通式(1)其中R是H、烷基、環(huán)烷基或者芳烷基；和Y和Z各自獨(dú)立地是H、鹵素、C1-4-烷基或者Y和Z與它們連接的碳原子一起形成任選地取代的5或者6元環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中R是H、C1-8-烷基、C3-5-環(huán)烷基或者芳烷基；和Y和Z是H、鹵素或者C1-4-烷基。
3.權(quán)利要求1的方法，其中R是H、甲基、丁基或者辛基；和Y和Z各自獨(dú)立地是氫，或者一起形成任選取代的6元環(huán)。
4.權(quán)利要求1的方法，其中通式(1)的異噻唑啉酮是5-氯-2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4-異噻唑啉-3-酮、4，5-二氯-2-甲基異噻唑啉-3-酮、2-正辛基異噻唑啉-3-酮、1，2-苯并異噻唑啉-3-酮、4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮、2-甲基-4，5-三亞甲基-4-異噻唑啉-3-酮或2-正丁基-1，2-苯并異噻唑啉-3-酮和包含上述化合物的兩種或多種的混合物。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述通式(1)的異噻唑啉酮是通式(2)的苯并異噻唑啉酮或者其鹽或者配合物 通式(2)其中R1是羥基、鹵素(特別是氯)、C1-4-烷基或者C1-4-烷氧基；R如在權(quán)利要求1中的定義；和n為0到4。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述苯并異噻唑啉酮是1，2-苯并異噻唑啉-3-酮。
7.權(quán)利要求5的方法，其中所述苯并異噻唑啉酮是2-正丁基-1，2苯并異噻唑啉-3-酮。
8.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述聚合雙胍包含至少兩個(gè)通式(3)的雙胍單元 通式(3)其通過(guò)包含至少一個(gè)亞甲基基團(tuán)的橋聯(lián)基團(tuán)連接。
9.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述聚合雙胍是包含聚合物鏈的混合物的直鏈聚合雙胍或者其鹽，其中單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，具有通式(7) 通式(7)其中n為4到40。
10.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述膠乳是陽(yáng)離子或者空間穩(wěn)定的膠乳。
11.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述膠乳基本上不含有陰離子化合物。
12.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述膠乳用部分水解的聚(醋酸乙烯酯)或者聚(乙烯醇)穩(wěn)定。
13.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述膠乳通過(guò)水溶性的膠體穩(wěn)定，和所述膠乳選自(i)通過(guò)甲基丙烯酸甲酯與丙烯酸丁酯、丙烯酸2-乙基己基酯或者丙烯酸乙酯的乳液共聚合制備的膠乳；(ii)聚醋酸乙烯酯膠乳；和(iii)通過(guò)醋酸乙烯酯和乙烯的乳液聚合制備的膠乳。
14.前述權(quán)利要求任何一項(xiàng)的方法，其中所述異噻唑啉酮和聚合雙胍以包含所述異噻唑啉酮、聚合雙胍和任選地介質(zhì)的組合物形式加入所述膠乳。
15.一種組合物，其包含膠乳、聚合雙胍和如權(quán)利要求1中定義的通式(1)的異噻唑啉酮。
16.抗微生物組合物，其包含(i)如在權(quán)利要求9中定義的直鏈聚合雙胍或者其鹽，其是聚合物鏈的混合物，其中單獨(dú)的聚合物鏈，排除終端基團(tuán)，具有通式(7)；和(ii)如在權(quán)利要求5中定義的通式(2)的苯并異噻唑啉酮衍生物或者其鹽或者配合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及抑制微生物在膠乳、特別是空間穩(wěn)定的或者陽(yáng)離子穩(wěn)定的膠乳中生長(zhǎng)的方法，以及用于所述方法的組合物，該組合物包含聚合雙胍和通式(I)的異噻唑啉酮，其中R為H、烷基、環(huán)烷基或者芳烷基；和Y和z各自獨(dú)立地為H、鹵素或者C
文檔編號(hào)A01N43/80GK1468281SQ0181699
公開(kāi)日2004年1月14日 申請(qǐng)日期2001年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2000年10月6日
發(fā)明者A·科爾尼斯, P·L·麥吉錢, D·J·霍奇, E·西爾納瓦蒂, A 科爾尼斯, 賞叩, 霍奇, 麥吉錢 申請(qǐng)人:艾夫西亞有限公司, 艾夫西亞公司