專利名稱：：α－L－天冬氨酰基－L－苯丙氨酸甲酯粉末的生產(chǎn)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯粉末的生產(chǎn)方法，其中以d99表示的所述粉末顆粒度分布(p.s.d.)的上限是可控的。本文中所用的dxx是這樣定義的所述粉末中xxwt％顆粒的直徑小于dxx。xx的值可以是0-100的任意整數(shù)。dxx可以用篩析法或技術(shù)人員已知的其它技術(shù)來測定。本發(fā)明還涉及該方法生產(chǎn)的α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯粉末以及用該粉末通過直接壓縮生產(chǎn)片劑和用該粉末生產(chǎn)含α-L-天冬氨酰基-L-苯丙氨酸甲酯的香袋。α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯(以下也稱作APM或阿斯巴甜)是一種強甜味劑，其增甜作用約為蔗糖的200倍并具有極佳的口味特征，不會出現(xiàn)如鄰磺酰苯甲酰亞胺和環(huán)乙基氨基磺酸鈉的其它強甜味劑所具有的發(fā)苦的余味。甜味劑APM廣泛用于如低熱量軟飲料、糖果、佐餐甜味劑(table-topsweetener)、藥物等產(chǎn)品中。可以用各種方法以工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)APM。例如，使L-天冬氨酸(或其衍生物)與L-苯丙氨酸(或其衍生物，例如其甲酯)偶合的化學(xué)或酶催化法。酶催化法可以用D，L-苯丙氨酸衍生物做原料。在所有這些方法中都是通過固-液分離操作回收結(jié)晶固體以獲得APM。為獲得含水量低的APM，即一般為小于4wt％，通常要采用干燥步驟，接以一或多個制劑步驟。不經(jīng)任何特殊后處理，如例如過篩，用這些方法生產(chǎn)的APM通常具有寬顆粒度分布，其上限難于控制到所需的值。通常，APM粉末中的最大的顆粒決定了其溶解時間；在APM粉末，甚至是在寬顆粒度分布的APM粉末中存在的極小的顆粒(細(xì)粉，通常小于30微米)趨于降低粉末的自由流動性并因此難于定量和放料，例如從料斗中放料，這會在所述粉末的處理中造成粉塵問題并易被充上靜電。在EP-A-585-880中描述了一種方法，在該方法中以原料APM經(jīng)以下步驟生產(chǎn)APM粉末通過在壓力下壓實經(jīng)空氣干燥和研磨的粉末狀A(yù)PM，之后對經(jīng)壓實的APM相繼進行破碎，篩分，研磨和再篩分。在研磨步驟中，使用了名為RollGranulator的橋連-和-破碎型研磨機，其包含兩個輥子，在每個輥子上以一定間隔安裝了切割刀口。APM在這些切割刀口之間被粉碎。生成的最終顆粒的顆粒度約為180-850微米。所述已知方法的缺點在于由于包含壓實、破碎、研磨和幾個篩分步驟以及大循環(huán)流，該方法較為費力。而且，由于難于為此類系統(tǒng)安裝潔具如刮刀或刷子，所述RollGranulator使系統(tǒng)的輥子極易結(jié)垢。獲得的產(chǎn)品仍具有較寬的顆粒度分布、相對較大的平均顆粒度和相對較高的d99值，且看起來只有在約為180-850微米的范圍的最高部分是可以控制的。本發(fā)明的目的是提供一種更為簡單和更具商業(yè)吸引力的方法來生產(chǎn)APM粉末，其中可以將d99控制在一個寬范圍內(nèi)，而且在該方法中，可以從APM生產(chǎn)工藝中固-液分離和干燥之后得到的固體APM，以高產(chǎn)率獲得在寬范圍的d99中任何具有所需d99的APM粉末。令人吃驚的是，按照本發(fā)明，使APM原料(其包含至少5wt％大于將獲得的APM粉末的d99的APM顆粒)在至少一臺輥式研磨機中處理，每一臺此類輥式研磨機包含至少一對輥子，每對輥子由兩個光滑的輥子組成，其中至少一個輥子轉(zhuǎn)動將把用于任何第二或其它輥式研磨機的APM原料或APM中間態(tài)粉末輸送到此類輥式研磨機的輥間隙中，從而實現(xiàn)了這個目的。本說明書中所用的APM中間態(tài)粉末定義為使APM原料經(jīng)過一或多對輥子得到的APM粉末，接下來將其向至少一對另外的輥子進料并使其經(jīng)過這對輥子。例如，如果使用了兩對輥子，在使APM原料經(jīng)過第一對輥子之后得到的材料就是APM中間態(tài)粉末，接下來將其向第二對輥子進料并通過之以產(chǎn)生需要獲得的APM粉末。如果使用了三對輥子，在使APM原料經(jīng)過第一對輥子之后得到的材料就是APM中間態(tài)粉末，接下來將其向第二對輥子進料并通過之以產(chǎn)生第二APM中間態(tài)粉末，接下來將其向第三對輥子進料并通過之以產(chǎn)生需要獲得的APM粉末。在APM原料中大于需要獲得的APM粉末的d99的APM顆粒的量至少應(yīng)為所述APM原料的5wt％，但優(yōu)選大于10wt％，更優(yōu)選大于20wt％，最優(yōu)選大于40wt％。應(yīng)用了光滑的輥子。本說明書中所用的光滑輥子的定義為不具有任何故意施加的外側(cè)輪廓的輥子。然而，輥表面上可以存在小瑕疵或擦痕，粗糙指數(shù)Rt優(yōu)選小于1000微米，更優(yōu)選小于250微米，特別是小于50微米。本文中的Rt按例如Dubble，TaschenbuchfürdenMachinebau，W.Beitz和K.-H.Küttner(Eds)，Springer-Verlag，Berlin(1983)，336頁中所定義，并按照DIN4766測定。表面光滑的優(yōu)點是可以應(yīng)用各種工具例如刮刀或刷子以機械方式有效地除去黏附在輥子表面上的任何物質(zhì)而無須中斷該生產(chǎn)工藝。這樣可以避免結(jié)垢問題的出現(xiàn)。從光滑的輥子上除下來的相對小量的產(chǎn)物可以循環(huán)到本發(fā)明工藝中任何適當(dāng)?shù)牟糠?，或循環(huán)到APM生產(chǎn)工藝的任何其它適當(dāng)?shù)牟糠郑灰摫景l(fā)明的工藝用做APM生產(chǎn)工藝的一個完整部分。所用的輥式研磨機的光滑輥子可以由具有足夠機械強度的任何材料制成，例如(不銹)鋼，或者陶瓷材料。不同的輥子無須由相同材料制成。輥式研磨機、各獨立輥子和輥間隙的尺寸不是特別關(guān)鍵并可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來選擇。所述尺寸取決于，例如最終產(chǎn)品的顆粒度分布，原料的斷裂性能以及通過輥式研磨機的質(zhì)量流速。一般而言，所用輥子的直徑(2×半徑)為10-100cm，優(yōu)選20-60cm，且長度為10-200cm，優(yōu)選50-200cm。構(gòu)成一對輥子的兩個光滑輥子可具有不同的直徑。然而，當(dāng)同一對輥子的光滑輥子的直徑的差值過大時，向這對輥子的輥間隙中輸送APM原料將會出現(xiàn)問題。因此，屬于同一對輥子的光滑輥子優(yōu)選具有大約相同的直徑。在該對輥子或其后的各對輥子中使用的所有輥子也優(yōu)選具有大致相同的長度。優(yōu)選將APM原料向所述輥式研磨機定量進料，這樣向一對輥子輸送的經(jīng)定量的APM原料的量可以就所選擇的輥間隙進行優(yōu)化，使這對輥子在產(chǎn)量和質(zhì)量之間以良好的平衡運行。為了在需要獲得的APM粉末的顆粒度分布和d99及其生產(chǎn)率方面得到最佳結(jié)果，優(yōu)選在(第一)輥式研磨機間隙的幾乎全部長度上盡可能均勻地將APM原料進料，并且，將中間態(tài)APM粉末向任何的第二或另外的輥式研磨機進料時也應(yīng)應(yīng)用相同的原則。APM原料向(第一)輥式研磨機的進料可以通過采用貯槽或振動式輸送機、傳送帶或滾筒加料器方便地實現(xiàn)，例如采用箱式滾筒加料器或波狀滾筒加料器。輥式研磨機中的光滑輥子n以角速度ωn[單位是s-1]轉(zhuǎn)動并具有定義為ωn.rn[單位是m/s]的正切速度，其中rn是輥子n的半徑[單位是m]。優(yōu)選地，一對輥子中的兩個光滑輥子為逆向轉(zhuǎn)動，即一個輥子以正角速度轉(zhuǎn)動而另一個輥子以負(fù)角速度轉(zhuǎn)動，這樣在輥間隙中兩個輥子的正切速度方向均為向下。然而，盡管不被優(yōu)選，在一對輥子中，一個輥子的正切速度方向向上，另一個輥子的正切速度方向向下也是可能的，只要具有方向向下的正切速度的輥子的正切速度絕對值大于具有方向向上的正切速度的輥子的正切速度絕對值，使(原料或中間態(tài)的)材料很好地向下輸送到輥間隙中即可。任何一對輥子中各輥的正切速度可以有很大不同，技術(shù)人員可以容易地調(diào)整其設(shè)置。決定最佳正切速度的因素為例如，經(jīng)由該對輥子的APM原料的通過量和所需的產(chǎn)品質(zhì)量。對于形成一對輥子的逆向轉(zhuǎn)動輥子的平均正切速度的定義為|ω1.r1|+|ω2.r2|2]]>并優(yōu)選對其進行選擇，從而在輥間隙寬度經(jīng)調(diào)節(jié)后使通過量和產(chǎn)品質(zhì)量處于有利平衡點，其通常為0.5-20m/s，優(yōu)選1-10m/s。優(yōu)選將形成一對輥子的兩個逆向轉(zhuǎn)動的光滑輥子的正切速度設(shè)置為不同，在向輥間隙中的顆粒施加正常壓力的同時產(chǎn)生摩擦力。這對研磨過程有利。具有最高正切速度的光滑輥子的正切速度絕對值與具有最低正切速度的逆向轉(zhuǎn)動的光滑輥子的正切速度絕對值之比稱作摩擦比。摩擦比的最佳值取決于例如APM原料的類型，技術(shù)人員可以進行選擇。根據(jù)本發(fā)明的方法，通常選定該摩擦比大于1.1，優(yōu)選大于1.5，更優(yōu)選大于1.8。但是，應(yīng)避免極高的摩擦比以防止粉末質(zhì)量變差。通常，選定該摩擦比低于10，優(yōu)選5，更優(yōu)選3。如果需要，可以串聯(lián)使用多于一對的輥子，在全套輥子對中任選包含一或多個共用輥子，即將其作為一對以上輥子的一部分。使用多于一對以上的輥子通常會提高最終得到的APM粉末的質(zhì)量，但這對投資成本有不利影響。因此，投資成本與所需APM粉末的質(zhì)量決定最佳的輥子對數(shù)。優(yōu)選串聯(lián)使用一對以上的輥子，更優(yōu)選串聯(lián)使用2對輥子。任選地，在工藝中使用一或多個篩子，例如在最上游使用的那對輥子的上游或在兩對輥子之間，當(dāng)然，當(dāng)這些輥子對共有一或多個輥子時和/或在最下游使用的輥子的下游不能使用篩子，這是為了將APM粉末分級以收集已經(jīng)具有所需顆粒度的部分并且，在需要時循環(huán)所需APM粉末顆粒度以外的那部分材料。屬于一對輥子的光滑輥子的輥間隙可以在寬限度內(nèi)調(diào)節(jié)。然而，始終都應(yīng)該通過調(diào)節(jié)輥間隙使APM原料(或中間態(tài)APM產(chǎn)品)的d99至少能觀測到一定的下降。最佳的輥間隙取決于例如要獲得的APM粉末的所需d99。APM原料的顆粒度分布和d50也是重要因素如果使用了非常粗糙的APM原料，那么較大的輥間隙則更為適合，任選在工藝的更下游位置以較小輥間隙結(jié)合使用一或多對另外的輥子。如果使用了一對以上的輥子，優(yōu)選各對輥子具有不同的輥間隙。通常，在工藝中越下游使用的輥子對的輥間隙越小?？梢允褂枚喾NAPM原料，包括，例如EP-503903，WO-89-00819和EP-A-585880中所描述的方法生產(chǎn)的APM材料。通?？梢允褂肁PM顆粒度最高為例如20mm的APM原料。APM原料中優(yōu)選含有0.2-10wt％的水，更優(yōu)選為1-5wt％的水，特別是約3wt％的水。在含水量超過約4wt％的情況下，APM中存在游離水，這對研磨工藝不利，即含過多水的APM不是正常地破碎而是被涂抹在輥子表面上。當(dāng)在輥式研磨機中進行處理時，用于本發(fā)明方法中的APM原料也可以與一或多種具有相當(dāng)顆粒度的其它組分混合。這些組分的實例是可食用組分，例如其它強甜味劑或糖，檸檬酸，乳糖和麥芽糖，它們均常用于強甜味劑組合物中。實施本發(fā)明方法的空氣相對濕度可以是環(huán)境空氣的濕度，但優(yōu)選將其調(diào)節(jié)至足夠低的水平以使APM原料和產(chǎn)品的含水量盡量低。例如，這可以通過采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)調(diào)節(jié)環(huán)境空氣或者在氮氣中實施本發(fā)明的方法來實現(xiàn)。通常，空氣的相對濕度低于90％，優(yōu)選低于75％，更優(yōu)選低于50％，最優(yōu)選低于30％。本發(fā)明的方法可以用做APM生產(chǎn)工藝的(集成的)部分，或一般用來處理固體APM產(chǎn)品。在后一種情況中，本發(fā)明的方法與其在APM生產(chǎn)工藝中用做最后加工步驟(“管端”加工步驟)的情形相似。如果本發(fā)明的方法用做APM生產(chǎn)工藝的一部分，通常將其用在APM生產(chǎn)工藝的中間階段，優(yōu)選在干燥步驟之后。本發(fā)明獲得的APM粉末可用做可經(jīng)銷的最終產(chǎn)品或可以重新引入APM生產(chǎn)工藝中的任何適當(dāng)?shù)牟糠帧１景l(fā)明的方法使具有所需的，優(yōu)選窄顆粒度范圍和d99的各種APM粉末材料的可控生產(chǎn)成為可能。特別適當(dāng)?shù)氖鞘股a(chǎn)具有小d99的APM粉末成為可能，例如小于500微米，更優(yōu)選小于300微米，特別是小于250微米，最優(yōu)選小于200微米。根據(jù)本發(fā)明所獲得的APM粉末非常合用于以下用途，其中APM粉末的精確、可重現(xiàn)和常量配制是重要的，例如，用于生產(chǎn)含APM粉末的香袋和生產(chǎn)片劑的情況。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)d99小于200微米的APM粉末特別合用于通過直接壓縮生產(chǎn)片劑。令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，通過直接壓縮包含根據(jù)本發(fā)明制備的APM粉末的制劑制成的含有APM的片劑具有優(yōu)越的溶解和崩解性能。因此，本發(fā)明的方法特別合用于生產(chǎn)用于制片用途的APM粉末，這是因為可以在一個步驟中以高產(chǎn)率生產(chǎn)具有小d99的APM粉末而無需另外的篩分步驟。在本發(fā)明的方法中生產(chǎn)并用于制片用途的APM粉末優(yōu)選具有小于30％的壓縮系數(shù)，更優(yōu)選小于25％。壓縮系數(shù)的值越低，制片工藝的效率越高。具有低收縮系數(shù)的APM粉末可以根據(jù)本發(fā)明，通過控制顆粒度分布使細(xì)粉的量最小化來獲得。對于很多用途而言，APM的流動性很重要，例如用于制片和需要對APM精確、穩(wěn)定和可重現(xiàn)地進行計量或與其它成分混合的用途。按照DIN/ISO4324測量休止角(a.o.r.)測定流動性。在本發(fā)明的方法中生產(chǎn)并用于制片用途的APM粉末優(yōu)選具有小于40°的a.o.r.，更優(yōu)選小于38°?，F(xiàn)在參考以下實施例和對比實施例，然而不受其所限，更詳細(xì)地說明本發(fā)明。實施例實施例1-3.采用一對輥子對APM進行輥式研磨處理使用按EP-530903中描述的方法獲得的干燥APM作為原料并在輥式研磨機上以實驗室規(guī)模對其進行單程處理，所述輥式研磨機包含一對輥子，其含有兩個大小相同的逆向轉(zhuǎn)動光滑輥子(長10cm，直徑20cm)，兩個輥子都在方便的位置裝有刮刀。對輥子1和輥子2施用以下條件|ω1.r1|＝10m/s；|ω2.r2|＝5m/s；摩擦比＝|ω1.r1|/|ω2.r2|＝2.0。改變輥間隙和通過量。在表1中給出通過篩分分析測定的所得產(chǎn)物的顆粒度分布。表1為原料和干燥APM的單程輥式研磨處理所得產(chǎn)品的顆粒度分布。顆粒度分布用產(chǎn)品總量中給定顆粒度的顆粒的wt％表示。*對Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN66145)進行外推法或內(nèi)推法后獲得。實施例1和2，其中的輥間隙分別為0.25mm和0.18mm，物料通過量為33Kg/h，清楚地顯示了輥間隙對顆粒度分布的影響實施例1的APM粉末的d99約為400微米，而采用較小的輥間隙的實施例2獲得的APM粉末的d99為約300微米。實施例2獲得的APM粉末含有的200-300微米顆粒度的顆粒明顯較少，相反，顆粒度小于100微米的細(xì)顆粒明顯更多。實施例3和1顯示了較高的物料通過量對產(chǎn)品粉末顆粒度分布的影響盡管與實施例1中的輥間隙(0.25mm)相比，實施例3中的輥間隙(0.20mm)較小，但與實施例1中獲得的產(chǎn)品的顆粒度分布相比，實施例3所獲得的產(chǎn)品的顆粒度分布卻向更大的顆粒度移動。實驗1-3表明，本發(fā)明的方法提供了一種生產(chǎn)顆粒度分布相對較窄、d99可控的APM粉末的方法。正如所料，實驗1-3表明輥間隙對產(chǎn)品的顆粒度分布，尤其是d99有顯著影響。較大的物料通過量對一定顆粒度范圍內(nèi)的顆粒度分布也有影響。實施例4和5.采用兩對輥子對APM進行輥式研磨處理使用按EP-530903中描述的方法獲得的干燥APM作為原料并在輥式研磨機上以實驗室規(guī)模對其進行處理，所述輥式研磨機包含一對輥子，其含有兩個大小相同的逆向轉(zhuǎn)動光滑輥子(長20cm，直徑20cm)，每個輥子都裝有刮刀。施用了以下條件輥1的正切速度3.0m/s；輥2的正切速度1.5m/s；摩擦比2.0。用手工方式以低進料速率向輥式研磨機進料，目的在于使產(chǎn)品質(zhì)量最佳，而不計較產(chǎn)量。預(yù)計如此低的進料速率不會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生影響。實施例4a在采用0.4mm輥間隙的輥式研磨機中對APM原料進行第一研磨步驟。原料和獲得的APM產(chǎn)品的顆粒度分布提供在表2中。實施例4b在對實驗4獲得的產(chǎn)品進行篩分后，使顆粒度大于250微米的顆粒經(jīng)過采用0.15mm輥間隙的第二研磨步驟。所得到產(chǎn)品的顆粒度分布提供在表2中。表2.先后采用0.4和0.15mm的輥間隙對APM進行輥式研磨處理。顆粒度分布用總產(chǎn)品中給定顆粒度的顆粒的wt％表示。*對Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN66145)進行外推法或內(nèi)推法后獲得。在第一研磨步驟(實施例4)中，采用了0.4mm的輥間隙，產(chǎn)生了一種相當(dāng)粗糙的產(chǎn)品，其中74wt％的顆粒大于250微米。在篩分步驟中收集這些粗顆粒，接下來在采用0.15mm輥間隙的第二研磨步驟(實施例5)中進行處理，得到的產(chǎn)品中只有17.3wt％的顆粒大于250微米。表1的第五列列出了將實施例4a和實施例4b的產(chǎn)品組合以后的結(jié)果，表明可以在兩個研磨步驟中獲得大于250微米的顆粒度分布為12.5wt％且d99為...的顆粒。與實施例4a和4b類似，采用更小的輥間隙，即0.2和0.05mm進行實驗5a和5b。實施例5a將APM原料用做原料，在采用0.2mm輥間隙的輥式研磨機中對其進行第一研磨步驟。原料和獲得的APM產(chǎn)品的顆粒度分布提供在表3中。實施例5b在對實驗6獲得的產(chǎn)品進行篩分后，使顆粒度大于200微米的顆粒經(jīng)過采用0.05mm輥間隙的第二研磨步驟。原料和所得到產(chǎn)品的顆粒度分布提供在表3中。表3.先后采用0.2和0.05mm的輥間隙對APM進行多次輥式研磨處理。顆粒度分布用總產(chǎn)品中給定顆粒度的顆粒的wt％表示。*對Rosin-Rammler-Sperling-Bennet(RRSB)分布(DIN66145)進行外推法或內(nèi)推法后獲得。采用0.2mm的輥間隙進行一次處理得到了重要級分，即26.9wt％顆粒度大于200微米的APM顆粒。使該級分經(jīng)過輥間隙僅為0.05mm的第二研磨步驟成功地使其顆粒度進一步降低，如表3中第四列(實驗7)所示。基于實驗6和7所得到的產(chǎn)品的總組成，表2的第五列列出了兩個研磨步驟的組合結(jié)果，表明在兩個研磨步驟中可以得到只有2wt％的顆粒大于250微米的窄顆粒度分布的產(chǎn)品。實施例6和對比實施例A.直接壓縮APM粉末生產(chǎn)APM片劑根據(jù)本發(fā)明生產(chǎn)的APM粉末，其顆粒度分布為0.9wt％的顆粒大于250微米，9.3wt％的顆粒大于200微米，35wt％的顆粒小于100微米，18wt％的顆粒＜50微米，壓縮系數(shù)為20.5％，AOR為39.9°，一種商購的APM粉末，其顆粒度分布為0.4wt％的顆粒大于250微米，11.6wt％的顆粒大于200微米，12.5wt％的顆粒小于100微米，3.7wt％的顆粒＜50微米，壓縮系數(shù)為13.3％，AOR為32.7°(對比實施例A)，在以下組成的壓縮混合物中使用這兩種APM粉末44.44wt％的APM粉末，42.22wt％的乳糖DC(直接壓縮)，6.67wt％的羧甲基纖維素鈉和6.67wt％的L-亮氨酸。采用轉(zhuǎn)筒式鼓式混合器制備干燥的混合物。采用CopleyEKNSinglePunchTabletMachine將混合物壓縮成直徑5.0mm，厚度1.85mm，重量約為45毫克的片劑。對得到的片劑進行以下評定●采用Copley“RocheType”脆碎度測定器(Erweka型)評定片劑的脆碎性，包括用一個旋轉(zhuǎn)的圓筒將片劑從預(yù)定的150mm距離投下預(yù)定的次數(shù)(100X)。該測試法描述在EuropeanPharmacopoeia中?！癫捎肧tevensTextureAnalyser測定片劑硬度，所述設(shè)備由一個固定板和一個移動鉗口組成。將片劑定位，使移動鉗口在該片劑上閉合并沿其直徑施壓。提高作用力直至所述片劑破裂，最高作用力用來確定壓毀強度，也稱作片劑硬度。該測試法描述在EuropeanPharmacopoeia中?！裨?3℃，于470rpm攪拌下，將22個片劑溶解于500ml水中來測定溶解時間。溶解的APM用UV-VIS光譜進行測定。結(jié)果示于表4中。結(jié)果表明在壓縮時由兩種混合物都形成了堅固的壓緊物，且無需施加過多的壓實力。兩種混合物的脆碎性優(yōu)異并極為相似。然而，根據(jù)實施例6制備的片劑的溶解時間明顯短于由用于對比實施例A中的商購APM制備的片劑的溶解時間，這表明本發(fā)明的方法生產(chǎn)的片劑有卓越的溶解性能。表4.片劑的評定數(shù)據(jù)權(quán)利要求1.α-L-天冬氨?；?L-苯丙氨酸甲酯粉末(APM)的生產(chǎn)方法，其中以d99表示的所述粉末的顆粒度分布(p.s.d.)的上限是可控的，其中將APM原料-其包含至少5wt％大于將獲得的APM粉末的d99的APM顆粒，在至少一臺輥式研磨機中進行處理，每一臺此類輥式研磨機包含至少一對輥子，每對輥子由兩個光滑的輥子組成，其中至少一個輥子轉(zhuǎn)動將把用于任何第二或其它的輥式研磨機的APM原料或APM中間態(tài)粉末輸送到該輥式研磨機的輥間隙中。2.權(quán)利要求1的方法，其特征在于屬于同一對輥子的兩個光滑輥子是這樣轉(zhuǎn)動的其摩擦比至少為1.1。3.權(quán)利要求1或2的方法，其特征在于串聯(lián)使用一對以上的輥子。4.權(quán)利要求1-3中任意一項的方法，其特征在于每個光滑輥子裝有除去黏附在輥子表面上的任何物質(zhì)的工具。5.權(quán)利要求1-4中任意一項的方法，其特征在于所述APM原料含有1-5wt％的水。6.權(quán)利要求1-5中任意一項的方法生產(chǎn)的d99小于500微米的APM粉末。7.權(quán)利要求6的APM粉末，其特征在于所述APM粉末的d99小于200微米。8.權(quán)利要求7的APM粉末，其特征在于所述APM粉末的壓縮系數(shù)小于30％。9.權(quán)利要求7或8的APM粉末，其特征在于所述APM粉末的休止角小于40°。10.權(quán)利要求7-9中任意一項的APM粉末通過直接壓縮來生產(chǎn)片劑的應(yīng)用。11.權(quán)利要求6-9中任意一項的APM粉末在生產(chǎn)包含APM粉末的香袋中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及α－L－天冬氨?；璍－苯丙氨酸甲酯粉末的生產(chǎn)方法，其中以d文檔編號B02C4/02GK1585675SQ02822265公開日2005年2月23日申請日期2002年9月9日優(yōu)先權(quán)日2001年9月14日發(fā)明者F·T·庫恩,A·C·霍克申請人:荷蘭加甜劑公司