專利名稱：一種具有生物活性的雜環(huán)取代苯并噁嗪環(huán)類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種具有生物活性的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道1，2，4，5-四取代苯類化合物是一種原卟啉原氧化酶抑制劑，具有除草活性。其中稠雜環(huán)四取代苯類化合物更具生物活性，國(guó)外已有不少專利報(bào)導(dǎo)。例如EP420194、USP5084084、USP5127935、USP5322835、USP6323154、DE3922107、JP03,47180、USP5232898、JP62277383、EP362615等報(bào)導(dǎo)了很多稠雜環(huán)四取代苯類化合物及其復(fù)配制劑具有除草活性。其中化合物(flumioxazin)已經(jīng)商品化。 Flumioxazin此外專利US5696056、JP2001-328911報(bào)道如下結(jié)構(gòu)化合物及其制劑也具有除草活性。 上述各種取代稠雜環(huán)衍生物均具有不同程度的除草活性，但有的對(duì)闊葉草的選擇性除草效果較差，用于水稻、小麥、玉米、大豆等作物除草時(shí)，會(huì)對(duì)作物本身造成一定的傷害；有的僅適用于作物的芽前處理，對(duì)生長(zhǎng)期內(nèi)雜草防效較差；還有的內(nèi)吸傳導(dǎo)作用較差，對(duì)大齡雜草防效較差。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供用結(jié)構(gòu)通式(I)表示的具有生物活性的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物及其制備方法，本發(fā)明的結(jié)構(gòu)通式(I)如下 式(I)中Het為 Y＝O，S；W＝0，1；X為F，Cl，CH3，CF3，CN；R2為H，CH3，Ph；R為F，Cl，Br，CH3，NO2；m表示取代基的數(shù)目，可選0，1，2，3，4；當(dāng)Het＝(II)時(shí)，R1為CH3，CHF2，CH2CH3，CH2CN，CH2CH2CH3，CH2CH＝CH2，CH2C≡CH，CH2C≡C-Br，CH2C≡C-Cl，CH2C≡C-I，CH2OCH2CH3當(dāng)Het＝(III)時(shí)，R1僅為CH2C≡C-I。
本發(fā)明結(jié)構(gòu)通式(I)化合物的制備方法如下 中間體(A)在適當(dāng)溶劑中，加入相應(yīng)的取代(氫化)苯酐(B)，加熱至30℃～150℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)得到(C)。其中較好的溶劑是冰乙酸；較好的摩爾比為1∶1.2；較佳的溫度是溶劑回流溫度；較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
化合物(C)在適當(dāng)溶劑中加入縛酸劑和鹵化物反應(yīng)得到目標(biāo)通式(I)化合物。其中較好的溶劑是DMF；較好的縛酸劑是NaH；較好的摩爾比是(C)∶鹵化物∶NaH＝1∶1∶1.2；較佳的溫度25℃；較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間8小時(shí)。
中間體(A)的合成參考文獻(xiàn)US4734124方法如下 原料(D)在適當(dāng)溶劑中，加入溴乙酸乙酯和縛酸劑，加熱至30～150℃，攪拌反應(yīng)1～12小時(shí)得到(E)。其中較好的溶劑是丙酮；較好的縛酸劑是K2CO3；較好的摩爾比為原料(D)∶溴乙酸乙酯∶縛酸劑＝1∶1∶1.5；較佳的溫度是溶劑回流溫度；較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
化合物(E)加入到含還原鐵粉的適當(dāng)溶劑中，加熱至30℃～120℃，攪拌反應(yīng)1小時(shí)～12小時(shí)得到(F)。其中較好的溶劑是冰乙酸；較好的摩爾比為原料(E)∶還原鐵粉＝1∶5；較佳的溫度是80℃；較優(yōu)的反應(yīng)時(shí)間為3小時(shí)。
化合物(F)加入到80％硫酸中，冷卻到0℃，滴加60％的硝酸，硝化反應(yīng)一定時(shí)間得到(G)，其在冰乙酸中用還原鐵粉還原得到中間體(A)。
依據(jù)上述制備方法，合成了一系列本發(fā)明的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物，具體見下表。
(見表1)(見表2)
表1













表2


經(jīng)過生物篩選測(cè)定，本發(fā)明通式(I)的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物具有非常好的生物活性，部分化合物除草活性優(yōu)于目前使用的常規(guī)除草劑，在18.75ga.i/ha的低劑量施用時(shí)，對(duì)大部分闊葉雜草的防效≥90％，對(duì)高粱、玉米、水稻、大豆等作物較安全。
反應(yīng)式為 取7-氟-6-氨基苯并噁嗪酮1.82g，溶于20ml冰乙酸中，加入1.77g鄰苯二甲酸酐，然后加熱回流4小時(shí)。冷卻，傾入到200ml冰水中，過濾出固體，水洗，干燥，脫溶得中間體。
三口瓶中加入0.36gNaH，溶于150mlDMF中，攪拌下冷卻至0-5℃，慢慢滴加上述中間體/50mlDMF，滴畢，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，然后室溫下慢慢滴加1.2g溴丙炔，滴加完畢，室溫反應(yīng)6小時(shí)，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，柱分得到化合物(NO.120)2.66g，收率76％。
NMR4.25(S，2H) 4.69(d，2H) 6.28(S，1H) 7.30-7.68(m，6H)實(shí)施例2制備表中第626個(gè)化合物N-(7-氟-3-氧4-碘丙炔基-1，4-苯并噁嗪酮-6-基)環(huán)己-1-烯-1，2-二羧酰亞胺(NO.626)。
其反應(yīng)式為 取7-氟-6-氨基苯并噁嗪酮1.82g，溶于20ml冰乙酸中，加入1.83g 3，4，5，6-四氫鄰苯二甲酸酐，然后加熱回流4小時(shí)。冷卻，傾入到200ml冰水中，過濾出固體，水洗，干燥，脫溶得中間體。
三口瓶中加入0.36gNaH，溶于150mlDMF中，攪拌下冷卻至0-5℃，慢慢滴加上述中間體/50mlDMF，滴畢，室溫?cái)嚢璋胄r(shí)，然后室溫下慢慢滴加1.2g溴丙炔，滴加完畢，室溫反應(yīng)6小時(shí)，傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，脫溶得到中間體二。
上述中間體二溶于200ml丙酮中，加入4.5gN-碘代丁二酰亞胺和0.2g硝酸銀，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)24小時(shí)，柱分得到化合物(NO.626)2.49g，收率52％。
NMR3.6-3.8(m，8H) 4.25(S，2H) 4.72(d.2H) 7.30(d，2H)應(yīng)用實(shí)施例1盆栽除草試驗(yàn)(1)試劑準(zhǔn)確稱取樣品，用適宜的溶劑溶解后，加少量乳化劑，再加蒸餾水定容至10ml采用適當(dāng)噴霧機(jī)噴灑，折合單位面積藥量為18.75ga.i/ha。(2)試材雙子葉選用藜(Chenopodium album)、苘麻(Abutilon theophrast)i、凹頭莧(Amaranthusascedense)，單子葉選用馬唐(Digitaria sanguinalis)、稗草(Echinochloa crus-galli)、狗尾草(Setaria viridis)。(3)試材植株的培育在截面積64cm2的塑料盆缽中定量裝土，壓平，澆透水，選取籽粒飽滿、大小一致的馬唐、稗草、狗尾草、苘麻、藜、凹頭莧種子，分單、雙子葉植物分缽栽種，各占缽面積的1/3，覆1cm厚細(xì)土并淋水，置于溫室培養(yǎng)。待單子葉試材長(zhǎng)至1葉1心期、雙子葉試材長(zhǎng)至2片真葉期，用藥液進(jìn)行菌后莖葉噴霧處理，試材播種次日進(jìn)行苗前土壤處理。隨后放回溫室。(4)測(cè)試15后目測(cè)地上部生長(zhǎng)情況，計(jì)算生長(zhǎng)抑制率，生長(zhǎng)抑制率(％)＝100(對(duì)照株高-處理株高)/對(duì)照株高。根據(jù)生長(zhǎng)抑制率進(jìn)行除草活性分級(jí)A級(jí) 生長(zhǎng)抑制率＞90％；B級(jí) 生長(zhǎng)抑制率75～90％；C級(jí) 生長(zhǎng)抑制率50～75％；D級(jí) 生長(zhǎng)抑制率小于50％。
本發(fā)明的部分化合物如化合物NO.69、120、137、626等分別以18.75ga.i/ha的施用量對(duì)盆栽試材植株芽后莖葉處理，抑制毒力效果見表3。
表3盆栽除草試驗(yàn)樣品 馬唐 稗草 狗尾草 藜 苘麻 凹頭莧NO.69 D D D B B A120 D D D A A A137 D D D A A A626 D D D A A A如表3可知測(cè)試的四個(gè)化合物在18.75ga.i/ha的低劑量下對(duì)闊葉雜草均有很好的防效，但對(duì)禾本科雜草無(wú)效。應(yīng)用實(shí)施例2作物安全性試驗(yàn)。
選取籽粒飽滿、大小一致的水稻Oryza sativa、小麥Triticum aestivum、玉米Zeamays、高粱sorghum vulgare、大豆Glvcine max和油菜Brassica campestris種子，用0.1％HgCl2消毒5min，后用蒸餾水浸種12h，濾出放入小瓷盤(內(nèi)放潤(rùn)濕吸水紙)中在25℃植物生長(zhǎng)箱內(nèi)催芽24h，取大小和芽長(zhǎng)一致的種子10粒，播于64cm2定量裝土的塑料盆缽中，覆1cm厚細(xì)土并淋水，置于溫室培養(yǎng)。待單子葉試材長(zhǎng)至1葉1心期、雙子葉試材長(zhǎng)至2片真葉期，用150、75、37.5、18.75、9.375、4.6875ga.i./ha藥液進(jìn)行苗后莖葉噴霧處理，試材播種次日進(jìn)行苗前土壤處理，分別以噴霧溶劑和清水為對(duì)照，兩次重復(fù)，處理試材置于溫室培養(yǎng)，15d后觀察作物受害癥狀，目測(cè)地上部生長(zhǎng)抑制率。生長(zhǎng)抑制率(％)＝100(對(duì)照株高-處理株高)/對(duì)照株高，根據(jù)生長(zhǎng)抑制率估測(cè)作物IC’10值，并結(jié)合雜草IC90值，按IC’10/IC90計(jì)算選擇性指數(shù)(Z)，安全性等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)A∶Z＞4 B 2＜Z＜4 C Z＜2，B級(jí)以上可視為安全。
本發(fā)明的化合物(NO.120)對(duì)作物的安全性實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4表4安全性實(shí)驗(yàn)樣品劑量ga.i/ha水稻小麥油萊 玉米高梁 大豆150 C C C C C C75 C C C C B CNO.120 37.5B C C B A B18.75 A B C A A A9.375 A B C A A A4.6875 A A B A A A如表4可見化含物N0.120在37.5ga.i/ha的劑量下對(duì)高梁安全；在18.75ga.i/ha的較低劑量下對(duì)水稻、玉米和大豆安全。但對(duì)油菜和小麥不安全。
權(quán)利要求
1.種具有生物活性的雜環(huán)取代苯并噁嗪環(huán)類化合物，其特征在于具有如下結(jié)構(gòu)通式(I) 其中式(I)Het為 Y＝O，S；W＝0，1；X為F，Cl，CH3，CF3，CN；R2為H，CH3，Ph；R為F，Cl，Br，CH3，NO2；m表示取代基的數(shù)目，可選0，1，2，3，4；當(dāng)Het＝(II)時(shí)，R1為CH3，CHF2，CH2CH3，CH2CN，CH2CH2CH3，CH2CH＝CH2，CH2C≡CH，CH2C≡C-Br，CH2C≡C-Cl，CH2C≡C-I，CH2OCH2CH3當(dāng)Het＝(III)時(shí)，R1僅為CH2C≡C-I。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種具有生物活性的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物，其特征在于通式(I)中的X較好是氟；Y較好是O；W較好是1；R1較好是炔基、碘炔基；R2較好是H；Rm較好是氫、氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物的制備方法，其特征在于可用如下合成路線得到
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的雜環(huán)取代苯并噁嗪環(huán)類化合物，其特征在于具有除草活性，在較低的用量下，對(duì)大多數(shù)闊葉雜草具有優(yōu)良的除草活性，并對(duì)作物如高粱、玉米、水稻、大豆等較安全。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)所示的雜環(huán)取代的苯并噁嗪環(huán)類化合物及其制備方法。其中式(I)Het為Y＝O，S；W＝0，1；X為F，Cl，CH
文檔編號(hào)A01N43/84GK1442416SQ0311822
公開日2003年9月17日 申請(qǐng)日期2003年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月31日
發(fā)明者侯仲軻, 任葉果, 黃明智, 雷滿香, 歐曉明, 臧開保, 王曉光, 柳愛平 申請(qǐng)人:湖南化工研究院