專利名稱：酰氨基乙腈衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及下式的新的酰氨基乙腈化合物 其中或者R表示C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷氧基-鹵代-C2-C6-烷基；并且X1表示單鍵、O、S、S(O)或S(O)2；或者R表示鹵素，并且X1表示單鍵；X2表示CN、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；被Ⅺu代-C1-C6-烷基磺?；被?、OH、NH2、COOH、CONH2、C1-C6-烷基氨基羰基或C1-C6-烷基甲酰胺基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m表示1、2、3或4；并且n是1、2、3、4或5；分別為游離形式或鹽形式的任選的非對映體和/或互變異構體，它們的制備方法和它們在控制溫血動物、尤其是生產性牲畜和家畜以及植物的體內-和體外寄生蟲、尤其是蠕蟲中的用途，此外還涉及含有至少一種這些化合物的殺蟲劑。
具有殺蟲活性的取代的酰氨基乙腈化合物例如在EP-0.953.565 A2中有描述。然而，其中具體公開的活性成分在效力和活性譜方面并非總能符合要求。因此，仍然需要具有增強的殺蟲特性的活性成分?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)式I的酰氨基乙腈化合物具有極佳的殺蟲特性，尤其是針對溫血動物和植物的體內寄生蟲和體外寄生蟲。
烷基-其本身作為基團以及作為其它基團和化合物、例如鹵代烷基或鹵代烷氧基的結構要素-是(在每種情況下均適當考慮所述基團或化合物的具體碳原子數(shù))直鏈的，即甲基、乙基、丙基、丁基、戊基或己基，或者是支鏈的，例如異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基或異己基。
鹵素-其本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烷基或鹵代烷氧基的結構要素-是氟、氯、溴或碘，尤其是氟、氯或溴，特別是氟或氯。
含有鹵素取代的碳的基團和化合物如鹵代烷基或鹵代烷氧基可以是部分鹵化的或全鹵化的，其中在多重鹵化的情況中，鹵素取代基可以相同或不同。鹵代烷基-其本身作為基團以及作為其它基團和化合物如鹵代烷氧基或鹵代烷硫基的結構要素-的例子有被氟、氯和/或溴單取代至三取代的甲基，如CHF2或CF3；被氟、氯和/或溴單取代至五取代的乙基，如CH2CF3、CF2CF3、CF2CCl3、CF2CHCl2、CF2CHF2、CF2CFCl2、CF2CHBr2、CF2CHClF、CF2CHBrF或CClFCHClF；被氟、氯和/或溴單取代至七取代的丙基或異丙基，如CH2CHBrCH2Br、CF2CHFCF3、CH2CF2CF3或CH(CF3)2；被氟、氯和/或溴單取代至九取代的丁基或其異構體之一，如CF(CF3)CHFCF3或CH2(CF2)2CF3；被氟、氯和/或溴取代一次至十一次的戊基或其異構體之一，如CF(CF3)(CHF)2CF3或CH2(CF2)3CF3；和被氟、氯和/或溴取代一次至十三次的己基或其異構體之一，如(CH2)4CHBrCH2Br、CF2(CHF)4CF3、CH2(CF2)4CF3或C(CF3)2(CHF)2CF3。
烷氧基優(yōu)選具有1至6個碳原子的鏈長度。烷氧基是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基，以及戊氧基和己氧基異構體；優(yōu)選甲氧基和乙氧基。鹵代烷氧基優(yōu)選具有1至6個碳原子的鏈長度。鹵代烷氧基是例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2，2-二氟乙氧基和2，2，2-三氯乙氧基；優(yōu)選二氟甲氧基、2-氯乙氧基和三氟甲氧基。
在本發(fā)明范圍內優(yōu)選的實施方案有(1)式I化合物，其中R是C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基；尤其是鹵代-C1-C4-烷基；特別是鹵代-C1-C2-烷基；(2)式I化合物，其中X1是單鍵、O或S；尤其是O或S；特別是O；(3)式I化合物，其中X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；被螓u代-C1-C6-烷基磺酰基氨基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；尤其是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-C1-C6-烷氧基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；尤其是氯或氟，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；特別是氯；(4)式I化合物，其中m是1、2或3；尤其是1或2；特別是1；(5)式I化合物，其中n是1、2或3；尤其是1或2；特別是2；(6)式I化合物，其中R是C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基；X1是單鍵、O或S；
X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；被螓u代-C1-C6-烷基磺?；被?，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m是1、2或3；并且n是1、2或3；(7)式I化合物，其中R是鹵代-C1-C4-烷基；X1是O或S；X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-C1-C6-烷氧基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m是1或2；并且n是1或2；(8)式I化合物，其中R是鹵代-C1-C2-烷基；X1是O；X2是氯或氟，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m是1，并且n是2；(9)式I化合物，其中R是鹵代-C1-C2-烷基；X1是O；X2是氯；m是1，并且n是2。
在本發(fā)明的上下文中，特別優(yōu)選表1中所列出的式I化合物，且最優(yōu)選在合成實施例中提及的那些。
本發(fā)明的另一目的是制備分別為游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，其特征在于使下式化合物 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X2、m和n如式I中所定義，與下式化合物反應 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X1和R如式I中所定義，Q是離去基團，該反應任選地在堿性催化劑存在下進行，并且如果需要，將可根據本方法或其它方法獲得的分別為游離形式或鹽形式的式I化合物轉變?yōu)槭絀的另一種化合物，將可根據本方法獲得的異構體混合物進行拆分并將分離出的所需異構體和/或可根據本方法獲得的式I的游離化合物轉變?yōu)辂}，或將可根據本方法獲得的式I化合物的鹽轉變?yōu)槭絀的游離化合物或轉變?yōu)榱硪环N鹽。
以上有關式I化合物的鹽的描述也類似地適用于上下文中列出的起始原料的鹽。
所述反應物可以以其原有形式相互反應，即無需加入溶劑或稀釋劑，例如以熔融形式反應。然而，在大部分情況下，加入惰性溶劑或稀釋劑或它們的混合物是有利的。所述溶劑或稀釋劑的例子有芳族、脂族和脂環(huán)族烴和鹵代烴，如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯、1，2，34-四氫化萘、氯苯、二氯苯、溴苯、石油醚、己烷、環(huán)己烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、二氯乙烷、三氯乙烯或四氯乙烯；醚，如乙醚、二丙醚、二異丙醚、二丁醚、叔丁基甲基醚、乙二醇單甲醚、乙二醇單乙醚、乙二醇二甲醚、二甲氧基二乙基醚、四氫呋喃或二烷；酮，如丙酮、甲基乙基酮或甲基異丁基酮；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮或六甲基磷酰三胺；腈，如乙腈或丙腈；以及亞砜，如二甲亞砜。
優(yōu)選的離去基團Q是鹵素、甲苯磺酸根、甲磺酸根和三氟甲磺酸根，最優(yōu)選鹵素，尤其是氯。
有助于反應的適宜的堿是例如堿金屬或堿土金屬氫氧化物、氫化物、氨基化物、醇化物、乙酸鹽、碳酸鹽、二烷基氨基化物或烷基甲硅烷基氨基化物；烷基胺、烷撐二胺、任選地N-烷基化的、任選不飽和的環(huán)烷基胺、堿性雜環(huán)、氫氧化銨以及碳環(huán)胺。可提及的例子有氫氧化鈉、氫化鈉、氨基鈉、甲醇鈉、乙酸鈉、碳酸鈉、叔丁醇鉀、氫氧化鉀、碳酸鉀、氫化鉀、二異丙基氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、氫化鈣、三乙胺、二異丙基乙胺、三亞乙基二胺、環(huán)己胺、N-環(huán)己基-N，N-二甲基胺、N，N-二乙基苯胺、吡啶、4-(N，N-二甲氨基)吡啶、奎寧環(huán)、N-甲基-嗎啉、芐基三甲基氫氧化銨以及1，5-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯(DBU)。優(yōu)選二異丙基乙胺和4-(N，N-二甲氨基)吡啶。
該反應在約0℃至約100℃、優(yōu)選約10℃至約40℃的溫度下可有利地進行。
本發(fā)明的另一個目的是制備分別為游離形式或鹽形式的式II化合物的方法，例如其特征在于使下式化合物 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X2、m和n如式I中所定義，與無機或有機氰化物以及NH3進行反應，并且如果需要，將可根據本方法或其它方法獲得的分別為游離形式或鹽形式的式II化合物轉變?yōu)槭絀I的另一種化合物，將可根據本方法獲得的異構體混合物進行拆分并將分離出的所需異構體和/或可根據本方法獲得的式II的游離化合物轉變?yōu)辂}，或將可根據本方法獲得的式II化合物的鹽轉變?yōu)槭絀I的游離化合物或轉變?yōu)榱硪环N鹽。
適宜的氰化物有氰化鈉、氰化鉀、三甲基甲硅烷基氰化物和丙酮合氰化氫。
使羰基化合物例如式IV的羰基化合物與氰化物以及胺例如式R6-NH2的胺反應的一般方法是斯特雷克爾氨基酸反應，如Organic Synthesis Coll.第3卷，88(1973)中所述。
化合物I的鹽可用已知方法制備?；衔颕的酸加成鹽例如可通過與適宜的酸或適宜的離子交換試劑反應獲得，而與堿的鹽可通過與適宜的堿或適宜的離子交換試劑反應獲得。
可將化合物I的鹽通過常規(guī)方法轉變?yōu)橛坞x化合物I，例如通過使酸加成鹽與適宜的堿性成分或適宜的離子交換試劑反應，例如通過使與堿的鹽與適宜的酸或適宜的離子交換試劑反應。
可將化合物I的鹽用已知方法轉變?yōu)榛衔颕的其它鹽；例如可將酸加成鹽轉變?yōu)槠渌峒映甥}，例如通過在適宜的溶劑中使無機酸的鹽如鹽酸鹽與適宜的金屬鹽如酸的鈉鹽、鋇鹽或銀鹽、例如乙酸銀反應，其中形成的無機鹽例如氯化銀不溶解，因此可從反應混合物中沉淀出來。
根據方法和/或反應條件，具有成鹽特性的化合物I可以以游離形式或以鹽形式獲得。
化合物I也可以以其水合物形式獲得和/或也可包含其它溶劑，例如在需要時用于對以固體形式存在的化合物進行結晶的溶劑。
化合物I可以任選地以光學異構體和/或幾何異構體或它們的混合物形式存在。本發(fā)明既涉及純異構體也涉及所有可能的異構體混合物，而且在上下文中應作如此理解，即使在每種情況下未明確提及立體化學的詳細情況。
基于其組分的物理-化學差異，將可通過本方法或其它方法獲得的化合物I的非對映異構體混合物用已知方法拆分為純的非對映異構體，例如通過分級結晶、蒸餾和/或色譜法。
將可相應獲得的對映體混合物拆分為純異構體可以通過已知方法實現(xiàn)，例如通過自光學活性溶劑中重結晶，通過在手性吸附劑上的色譜法，例如在乙酰纖維素上的高壓液相色譜法(HPLC)，借助合適的微生物，通過用特定的固定化酶裂解，通過例如使用手性冠醚形成其中只有一種對映體被絡合的包合物。
根據本發(fā)明，除分離相應的異構體混合物外，也可以應用普遍已知的非對映異構體選擇性或對映異構體選擇性合成方法獲得純的非對映異構體或對映體，例如通過使用具有相應的適宜的立體化學的離析物進行本發(fā)明的方法。
如果各個成分具有不同的生物學功效，優(yōu)選分離或合成生物學活性更高的異構體例如對映體。
在本發(fā)明的方法中，所用的起始原料和中間體優(yōu)選為可產生本說明書開始所述的特別有用的化合物I的那些。
本發(fā)明特別涉及實施例中所述的制備方法。
新的且根據本發(fā)明用于制備化合物I的起始原料和中間體以及它們的用途及其制備方法同樣是本發(fā)明的目的。
本發(fā)明的化合物I的顯著特征是它們具有寬的活性譜，是用于控制害蟲的有價值的活性成分，所述的控制害蟲特別包括控制溫血動物、尤其是牲畜和家畜以及植物的體內-和體外寄生蟲、尤其是蠕蟲，同時溫血動物、魚和植物對化合物I具有良好的耐受性。
在本發(fā)明上下文中，術語“體外寄生蟲”應理解為特別是昆蟲、螨和蜱。這包括以下目的昆蟲鱗翹目、鞘翅目、同翅目、異翅目、雙翅目、纓翅目、直翅目、虱目、蚤目、食毛目、纓尾目、等翅目、嚙蟲目和膜翅目。然而，可特別提及的體外寄生蟲是那些侵擾人類或動物并攜帶病原體的體外寄生蟲，例如蠅，如家蠅、Musca vetustissima、秋家蠅、黃腹廁蠅、麻蠅(Sarcophaga carnaria)、銅綠蠅、牛皮下蠅、紋皮下蠅、金蠅(chrysomyiachloropyga)、人皮蠅、嗜人錐蠅、腸胃蠅、羊狂蠅、廄螫蠅、擾血蠅和蚊(長角亞目)，如蚊科、蚋科、毛蠓科，還有吸血寄生蟲，例如蚤，如貓櫛頭蚤和犬櫛頭蚤(貓蚤和狗蚤)、印客蚤、人蚤、穿皮潛蚤、虱，如羊嚙虱(Damalinaovis)、人虱、螫蠅(biting fly)和馬蠅(虻科)、Haematopota spp，如Haematopotapluvialis、Tabanidea spp.，如Tabanus nigrovittatus、Chrysopsinae spp.，如盲斑虻、采采蠅，如舌蠅屬的蠅種、叮咬類(biting)昆蟲，特別是蟑螂，如德國蜚蠊(Blatella germanica)、東方蜚蠊(Blatella orientalis)、美洲大蠊、螨，如雞皮刺螨、疥螨、羊癢螨和Psorergates spp.，最后但并非最不重要的還有蜱。后者屬于螨目。已知的代表性蜱有例如牛蜱屬、鈍眼蜱屬、暗眼蜱屬、革蜱屬、血蜱屬、璃眼蜱屬、硬蜱屬、扇革蜱屬、巨肢蜱屬、扇頭蜱屬、銳緣蜱屬、耳蜱屬和鈍緣蜱屬等，其優(yōu)選侵染溫血動物，包括農場動物如牛、豬、綿羊和山羊、家禽如雞、火雞和鵝、帶毛皮的動物如貂、狐貍、絨鼠、兔等，以及家畜如貓和狗，還有人。
本發(fā)明的化合物I還可有效對抗顯示正常敏感性以及顯示抗藥性的動物害蟲的所有或個別的發(fā)育階段，例如昆蟲和螨目的成員。本發(fā)明的活性物質的殺昆蟲、殺蟲卵和/或殺螨蟲的效果可以是直接的(即，立即殺死害蟲或經過一段時間后，例如當開始換毛時殺死害蟲，或者破壞蟲卵)或間接的(例如降低產卵的數(shù)量和/和孵化率)，良好的功效相當于至少50至60％的殺蟲率(死亡率)。
化合物I也可以用于對抗衛(wèi)生害蟲，尤其是雙翅目的麻蠅科、Anophilidae和蚊科；直翅目、網翅目(例如蜚蠊科)和膜翅目(例如蟻科)的衛(wèi)生害蟲。
化合物I對植物的寄生螨和昆蟲也具有良好功效。對于螨目的蜘蛛螨，它們可有效對抗葉螨科(葉螨屬和全爪螨屬)的卵、稚蟲(nymph)和成蟲。
它們具有對抗以下害蟲的高活性同翅目吮吸類(sucking)昆蟲，尤其是蚜科、飛虱科、葉蟬蚪、木虱科、Loccidae、盾蚧科(diaspididae)和Eriophydidae(例如柑橘類水果上的銹螨(rust mite))；半翅目、異翅目和纓翅目，以及鱗翅目、鞘翅目、雙翅目和直翅目的食植物昆蟲。
它們同樣適于作為土壤殺蟲劑對抗土壤中的害蟲。
因此，式I化合物可有效對抗農作物如谷類、棉花、大米、玉米、大豆、馬鈴薯、蔬菜、水果、煙草、蛇麻草、柑橘、鱷梨及其它農作物上所有發(fā)育階段的吮吸類昆蟲和食農作物昆蟲。
式I化合物還可有效對抗根結線蟲屬、胞囊線蟲屬、短體線蟲屬、莖線蟲屬、穿孔線蟲屬、Rizoglyphus等的植物線蟲。
特別是這些化合物可有效對抗蠕蟲，其中體內寄生線蟲和吸蟲可以引發(fā)哺乳動物和家禽的嚴重疾病，所述哺乳動物和家禽是例如綿羊、豬、山羊、牛、馬、驢、狗、貓、豚鼠和奇異鳥(exotic bird)。此處所指的典型的線蟲有血矛線蟲屬、毛圓線蟲屬、胃線蟲屬、細頸屬、庫珀線蟲屬、蛔蟲屬、仰口線蟲屬、結節(jié)線蟲屬、夏柏特線蟲屬(Charbertia)、鞭蟲屬、圓線蟲屬、毛線蟲屬(Trichonema)、網尾線蟲屬、毛細線蟲屬、異刺線蟲屬、弓蛔蟲屬、禽蛔屬(Ascaridia)、尖尾線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬和副蛔蟲屬。吸蟲特別是包括擬片吸蟲屬的各科，尤其是肝片形吸蟲。
還可以令人驚奇地且出人意料地證明式I化合物具有對抗對許多活性物質具有抗性的線蟲的格外高的功效。這可以通過LDA試驗在體外證實以及例如在蒙古沙土鼠和綿羊中在體內證實。已證明可殺滅捻轉血矛線蟲或蛇形毛圓線蟲的敏感品系的活性物質的量在控制相應的對苯并咪唑、左旋咪唑和大環(huán)內酯(如伊維菌素)具有抗性的害蟲品系也足夠有效。
細頸屬、庫珀線蟲屬和結節(jié)線蟲屬的某些害蟲侵染宿主動物的腸道，而其它血矛線蟲屬和胃線蟲屬的害蟲在胃中寄生，網尾線蟲屬的害蟲則在肺中寄生。絲蟲科(Filariidae)和鬃絲蟲科(Setariidae)的寄生蟲可在內部細胞組織和器官如心臟、血管、淋巴管和皮下組織中發(fā)現(xiàn)。特別值得注意的寄生蟲是狗的犬惡絲蟲Dirofilaria immitis。式I化合物可非常有效地對抗這些寄生蟲。
可用式I化合物進行控制的害蟲還包括絳蟲(Cestoda)綱的害蟲，例如中殖孔絳蟲科、尤其是中殖孔絳蟲屬的害蟲，特別是線中殖孔絳蟲；囊宮屬的害蟲，尤其是犬復孔絳蟲，Joyeuxiella屬的害蟲，尤其是Joyeuxiellapasquali和復孔屬的害蟲，以及帶科的害蟲，尤其是豆狀絳蟲、獐絳蟲、羊絳蟲、水泡絳蟲、多頭絳蟲、巨頸絳蟲、Taenia serialis和棘球絳蟲屬的害蟲，首選水泡絳蟲、羊絳蟲、多頭絳蟲、Taenia serialis；細粒棘球絳蟲和多房棘球絳蟲，以及多頭絳蟲(Multiceps multiceps)。
式I化合物還適用于控制球蟲，尤其是出現(xiàn)在豬和雞身上的那些。除了腸細菌和梭狀芽孢桿菌外，球蟲是導致尚未斷奶的小豬腹瀉的最重要的原因之一。對于小豬而言，最主要的類型是豬等孢球蟲。小豬經口被豬等孢球蟲的卵囊(孢子)感染。卵囊遷移至小腸，并在那里穿透進入小腸粘膜。在這里，它們經歷各種發(fā)育階段。在感染后的第5至第9天以及第11天至第14天之間，球蟲從小腸粘膜脫離出來并可以再次在糞便中檢測到。這一暴發(fā)對小腸粘膜造成了很大的損傷。小豬的反應表現(xiàn)在一定程度的發(fā)黃-蒼白至水瀉。有腐臭味。有時個別小豬還會出現(xiàn)嘔吐。腹瀉通常發(fā)生在第8天至第15天。
特別地，狗和貓身上或體內的水泡絳蟲、豆狀絳蟲、羊絳蟲、巨頸絳蟲、多頭絳蟲、Joyeuxiella pasquali、犬復孔絳蟲、中殖孔絳蟲屬、細粒棘球絳蟲以及多房棘球絳蟲和犬惡絲蟲、鉤口線蟲屬、弓蛔蟲屬和/或犬鞭蟲同時被控制。同樣優(yōu)選地，貓蚤和/或犬蚤和上述的線蟲和絳蟲同時被控制。
此外，式I化合物還適于控制人類致病性寄生蟲。在這些寄生蟲中，在消化道內出現(xiàn)的典型的代表性寄生蟲是鉤蟲線蟲屬、板口線蟲屬、蛔蟲屬、類圓線蟲屬、毛線蟲屬、毛細線蟲屬、鞭蟲屬和蟯蟲屬中的那些寄生蟲。本發(fā)明的化合物也可有效對抗出現(xiàn)在血液、組織和各種器官中的絲蟲科的吳策線蟲屬、布魯絲蟲屬、盤尾絲蟲屬和羅阿絲蟲屬的寄生蟲，本發(fā)明的化合物還可有效對抗特別是感染胃腸道的龍線蟲屬以及類圓線蟲屬和毛線蟲屬的寄生蟲。
此外，式I化合物還可有效對抗植物以及人類和動物的有害的致病真菌。
本發(fā)明的式I化合物的良好殺蟲活性相應于所提及的害蟲的死亡率為至少50-60％。特別地，式I化合物的顯著特征是其功效持續(xù)格外長的時間。
式I化合物優(yōu)選以其原有形式使用或優(yōu)選與用于制劑領域的常規(guī)輔助劑一起使用，并因此可以通過已知方法被加工以獲得例如可乳化的濃縮物、可直接稀釋的溶液、稀釋乳劑、可溶性粉末、顆粒或在聚合物質中的微囊。就組合物而言，其應用方法根據所要達到的目的和具體情況來選擇。
制劑、即包含式I的活性成分或這些活性成分與其它活性成分的組合、以及任選地固體或液體輔助劑的藥物、制劑或組合物可用本身已知的方法制備，例如通過將活性成分與分散成分、例如與溶劑、固體載體和任選地表面活性化合物(表面活性劑)充分混合和/或研磨。
所述的溶劑可以是醇，如乙醇、丙醇或丁醇；二元醇以及它們的醚和酯，如丙二醇、雙丙甘醇醚、乙二醇、乙二醇單甲基或-乙基醚；酮，如環(huán)己酮、異佛爾酮或雙丙酮醇；強極性溶劑，如N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺或水；植物油，如菜子油、蓖麻油、椰子油或豆油，以及如果適宜的話，還有硅油。
在控制蠕蟲中用于溫血動物的優(yōu)選的應用形式包括溶液劑、乳劑、混懸劑(獸用頓服藥)、食品添加劑、散劑、包括泡騰片劑在內的片劑、大丸劑、膠囊劑、微囊劑和噴淋劑(pour-on formulation)，其中必須考慮制劑賦形劑的生理相容性。
片劑和大丸劑的粘合劑可以是可溶于水或醇的化學改性的聚合天然物質，如淀粉、纖維素或蛋白衍生物(例如甲基纖維素、羧甲基纖維素、乙基羥乙基纖維素、蛋白質如玉米蛋白、明膠等)以及合成聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等。片劑還包含填充劑(例如淀粉、微晶纖維素、糖、乳糖等)、助流劑和崩解劑。
如果驅腸蟲藥以飼料濃縮物形式存在，則所用的載體是例如性能飼料(performance feed)、飼料雜糧(feed grain)或蛋白濃縮物。除了活性成分外，這些飼料濃縮物或組合物還可以包含添加劑、維生素、抗生素、化療劑或其它殺蟲劑，主要是抑菌劑、抑真菌劑、抑球蟲劑，或者甚至還可以包含激素制品、具有合成代謝作用的物質或促進生長的物質，其會影響屠宰動物的肉的質量或以其它方式對生物體有益。如果將組合物或其中所包含的式I的活性成分直接加入飼料或飲水槽中，則該配制的飼料或飲料包含的活性成分濃度優(yōu)選為以重量計約0.0005至0.02％(5-200ppm)。
本發(fā)明的式I化合物可以單獨使用或與其它殺蟲劑組合使用。它們可以與具有相同活性范圍的殺蟲劑組合使用，例如以增強活性，或與具有其它活性范圍的物質組合使用，例如以拓寬活性范圍。也可以加入所謂的驅除劑。如果將活性范圍擴展至體內寄生蟲，例如蠕蟲，則式I化合物適于與具有抗體內寄生蟲特性的物質組合使用。當然，它們也可以與抗菌成分組合。因為式I化合物是殺成蟲藥，即因為它們特別對成年階段的目標寄生蟲有效，所以加入針對幼年階段寄生蟲的殺蟲劑非常有利。以這種方法，可以對抗造成巨大經濟損失的絕大部分寄生蟲。另外，該方法將非常有利于避免抗藥性的形成。很多組合還可產生協(xié)同作用，即可以減少活性成分的總量，這符合生態(tài)學的要求。優(yōu)選的組合伴侶和特別優(yōu)選的組合伴侶如下文所述，其中除式I化合物外，所述組合還可以包含一種或多種這些組合伴侶。
所述混合物中的適宜的組合伴侶可以是殺蟲劑，例如具有不同活性機制的殺蟲劑和殺螨劑，其名稱如下文所述，并且早已為本領域技術人員所熟知，例如甲殼質合成抑制劑、生長調節(jié)劑；作為保幼激素起作用的活性成分；作為殺成蟲劑起作用的活性成分；廣譜殺蟲劑、廣譜殺螨劑和殺線蟲劑；還有公知的驅腸蟲藥和抑制昆蟲和/或螨的物質、所述的驅除劑或脫離劑(detacher)。
適宜的殺蟲劑和殺螨劑的非限制性例子有
適宜的驅蟲藥的非限制性例子的名稱如下所述，一些代表性藥物除了具有驅蟲活性外還具有殺蟲和殺螨活性，并且一部分已包括在上表中。
(A1)吡喹酮＝2-環(huán)己基羰基-4-氧代-1，2，3，6，7，11b-六氫-4H-吡嗪并[2，1-α]異喹啉(A2)克洛沙泰＝3，5-二碘-N-[5-氯-2-甲基-4-(a-氰基-4-氯芐基)苯基]-水楊酰胺(A3)三氯苯噠唑＝5-氯-6-(2，3-二氯苯氧基)-2-甲硫基-1H-苯并咪唑(A4)左旋咪唑＝L-(-)-2，3，5，6-四氫-6-苯基咪唑并[2，1b]噻唑(A5)甲苯咪唑＝(5-苯甲?；?1H-苯并咪唑-2-基)氨基甲酸甲酯(A6)Omphalotin＝WO 97/20857中所述的真菌奧爾類臍菇的大環(huán)發(fā)酵產物(A7)阿巴克丁＝阿維菌素B1(A8)伊維菌素＝22，23-二氫阿維菌素B1
(A9)莫昔克丁＝5-O-去甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧基-23-(甲氧基亞氨基)-米爾倍霉素B(A10)多拉克?。?5-環(huán)己基-5-O-去甲基-25-去(1-甲基丙基)-阿維菌素A1a(A11)米爾螨素＝米爾倍霉素A3和米爾倍霉素A4的混合物(A12)米爾倍霉素肟＝米爾倍霉素的5-肟適宜的驅除劑和脫離劑的非限制性例子有(R1)DEET(N，N-二乙基-間甲苯酰胺)(R2)KBR 3023N-丁基-2-氧基羰基-(2-羥基)-哌啶(R3)賽米唑(Cymiazole)＝N-2，3-二氫-3-甲基-1，3-噻唑-2-叉基-2，4-二甲苯胺所述的混合物中的組合伴侶是本領域專業(yè)人員非常熟知的。大部分在The Pesticide Manual，英國農作物保護委員會，倫敦的各種版本中有描述，其它的在The Merck Index，Merck&Co.公司，Rahway，新澤西，美國的各種版本中或在專利文獻中有描述。因此，以下列表僅限于作為例子的在其中可以找到它們的一些地方。
(I)2-甲基-2-(甲硫基)丙醛-O-甲基氨基甲?；?涕滅威)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第26頁；(II)S-(3，4-二氫-4-氧代苯并[d]-[1，2，3]-三嗪-3-基甲基)O，O-二甲基二硫代磷酸酯(谷硫磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第67頁；(III)N-[2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基氧基羰基-(甲基)氨基硫基]-N-異丙基-β-丙氨酸乙酯(丙硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第96頁；(IV)2-甲基聯(lián)苯-3-基甲基-(Z)-(1RS)-順式-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙-1-烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第118頁；(V)2-叔丁基亞氨基-3-異丙基-5-苯基-1，3，5-噻二嗪-4-酮(噻嗪酮)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第157頁；
(VI)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-甲基氨基甲酸酯(蟲螨威)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第186頁；(VII)2，3-二氫-2，2-二甲基苯并呋喃-7-基-(二丁基氨基硫代)甲基氨基甲酸酯(丁硫克百威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第188頁；(VIII)S，S’-(2-二甲氨基-三甲撐)-雙(硫代氨基甲酸酯)(巴丹)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第193頁；(IX)1-[3，5-二氯-4-(3-氯-5-三氟甲基-2-吡啶氧基)苯基]-3-(2，6-二氟-苯甲酰基)-脲(定蟲隆)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第213頁；(X)O，O-二乙基-O-3，5，6-三氯-2-吡啶基硫代磷酸酯(毒死蜱)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第235頁；(XI)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基-(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(氟氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第293頁；(XII)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟-丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2-氯-3，3，3-三氟丙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯的混合物(λ-氯氟氰菊酯)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第300頁；(XIII)由(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(Z)-(1R，3R)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯和(R)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1S，3S)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯組成的外消旋物(α-氯氰菊酯)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第308頁；(XIV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基(1RS，3RS，-1RS，3RS)-3-(2，2-二氯乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(ξ-氯氰菊酯)的立體異構體的混合物，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第314頁；(XV)(S)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(1R，3R)-3-(2，2-二溴乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(溴氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第344頁；(XVI)(4-氯苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(氟脲殺)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第395頁；(XVII)(1，4，5，6，7，7-六氯-8，9，10-三降冰片-5-烯-2，3-二甲撐)-亞硫酸酯(硫丹)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第459頁；(XVIII)α-乙硫基-鄰甲苯基-甲基氨基甲酸酯(苯蟲威)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第479頁；(XIX)O，O-二甲基-O-4-硝基-間甲苯基-硫代磷酸酯(殺螟硫磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第514頁；(XX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(丁苯威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第516頁；(XXI)(RS)-α-氰基-3-苯氧基芐基-(RS)-2-(4-氯苯基)-3-甲基丁酸酯(殺滅菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第539頁；(XXII)S-[甲?；?甲基)氨基甲?；谆鵠-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(安果)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第625頁；(XXIII)4-甲硫基-3，5-二甲苯基-甲基氨基甲酸酯(滅蟲威)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第813頁；(XXIV)7-氯雙環(huán)[3.2.0]庚-2，6-二烯-6-基-二甲基磷酸酯(庚蟲磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第670頁；
(XXV)1-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-硝基咪唑烷-2-基亞胺(吡蟲啉)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第706頁；(XXVI)2-異丙基苯基-甲基氨基甲酸酯(異丙威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第729頁；(XXVII)O，S-二甲基-硫代磷酰胺(甲胺磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第808頁；(XXVIII)S-甲基-N-(甲基氨基甲?；趸?硫代亞氨基乙酸酯(thioacetimidate)(滅多蟲)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第815頁；(XXIX)3-(二甲氧基膦?；趸?丁-2-烯酸甲酯(速滅磷)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第844頁；(XXX)O，O-二乙基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(對硫磷)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第926頁；(XXXI)O，O-二甲基-O-4-硝基苯基-硫代磷酸酯(甲基對硫磷)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第928頁；(XXXII)S-6-氯-2，3-二氫-2-氧代-1，3-苯并唑啉-3-基甲基-O，O-二乙基-二硫代磷酸酯(伏殺磷)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第963頁；(XXXIII)2-二甲氨基-5，6-二甲基嘧啶-4-基-二甲基氨基甲酸酯(抗蚜威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第985頁；(XXXIV)2-異丙氧基苯基-甲基氨基甲酸酯(殘殺威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1036頁；(XXXV)1-(3，5-二氯-2，4-二氟苯基)-3-(2，6-二氟苯甲?；?脲(伏蟲隆)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1158頁；
(XXXVI)S-叔丁基硫甲基-O，O-二甲基-二硫代磷酸酯(特丁磷)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1165頁；(XXXVII)(3-叔丁基-1-二甲基氨基甲?；?1H-1，2，4-三唑-5-基-硫基)-乙酸乙酯(唑蚜威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1224頁；(XXXVIII)阿巴克丁，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第3頁；(XXXIX)2-仲丁基苯基-甲基氨基甲酸酯(丁苯威)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第516頁；(XL)N-叔丁基-N’-(4-乙基苯甲?；?-3，5-二甲基苯甲酰肼(雙苯酰肼)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1147頁；(XLI)(±)-5-氨基-1-(2，6-二氯-α，α，α-三氟-對甲苯基)-4-三氟甲基-亞磺酰基吡唑-3-甲腈(銳勁特)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第545頁；(XLII)(RS)-α-氰基-4-氟-3-苯氧基芐基(1RS，3RS；1RS，3RS)-3-(2，2-二氯-乙烯基)-2，2-二甲基環(huán)丙烷甲酸酯(β-氟氯氰菊酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第295頁；(XLIII)(4-乙氧基苯基)-[3-(4-氟-3-苯氧基苯基)丙基](二甲基)硅烷(滅蟲硅醚)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1105頁；(XLIV)(E)-α-(1，3-二甲基-5-苯氧基吡唑-4-基-亞甲基氨基-氧基)-對甲苯甲酸叔丁酯(唑螨酯)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第530頁；(XLV)2-叔丁基-5-(4-叔丁基芐硫基)-4-氯噠嗪-3(2H)-酮(噠螨酮)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1161頁；
(XLVI)4-[[4-(1，1-二甲基苯基)苯基]乙氧基]-喹唑啉(喹螨醚)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第507頁；(XLVII)4-苯氧基苯基-(RS)-2-(吡啶基氧基)丙基-醚(蚊蠅醚)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1073頁；(XLVIII)5-氯-N-{2-[4-(2-乙氧基乙基)-2，3-二甲基苯氧基]乙基}-6-乙基嘧啶-4-胺(嘧胺苯醚)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1070頁；(XLIX)(E)-N-(6-氯-3-吡啶基甲基)-N-乙基-N′-甲基-2-硝基乙烯基-1，1-二胺(硝胺烯啶)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第880頁；(L)(E)-N1-[(6-氯-3-吡啶基)甲基]-N2-氰基-N1-甲基乙脒(NI-25，吡蟲清)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第9頁；(LI)阿維菌素B1，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第3頁；(LII)來自植物的昆蟲活性提取物，尤其是(2R，6aS，12aS)-1，2，6，6a，12，12a-六氫-2-異丙烯基-8，9-二甲氧基-苯并吡喃并[3，4-b]呋喃并[2，3-h]苯并吡喃-6-酮(魚藤酮)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1097頁；和來自印度苦楝(Azadirachta indica)的提取物，尤其是艾扎丁，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第59頁；和(LIII)包含昆蟲活性線蟲的制劑，優(yōu)選異小桿線蟲屬(Heterorhabditisbacteriophora)和大異小桿線蟲屬(Heterorhabditis megidis)，The PesticideManual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第671頁；褐夜蛾線蟲(Steinernema feltiae)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1115頁，以及Steinernema scapterisci，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1116頁；
(LIV)可由枯草芽孢桿菌獲得的制劑，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第72頁；或除由GC91或由NCTC11821分離出的化合物外可由蘇蕓金芽胞桿菌(Baccillus thuringiensis)菌品系獲得的制劑；The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第73頁；(LV)包含昆蟲活性真菌的制劑，優(yōu)選蠟蚧輪枝孢(Verticillium lecanii)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1266頁；白僵菌(Beauveria brogniartii)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第85頁；和白僵菌(Beauveria bassiana)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第83頁；(LVI)包含昆蟲活性病毒的制劑，優(yōu)選松柏鋸角葉蜂核型多角體病毒(Neodipridon Sertifer NPV)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1342頁；甘藍夜蛾核型多角體病毒(Mamestrabrassicae NPV)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第759頁；和蘋果小卷蛾顆粒體(Cydia pomonella granulosis)病毒，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第291頁；(CLXXXI)7-氯-2，3，4a，5-四氫-2-[甲氧基羰基(4-三氟甲氧基苯基)-氨基甲?；鵠吲哚并[1，2e]唑啉-4a-甲酸酯(DPX-MP062，Indoxycarb)，ThePesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第453頁；(CLXXXII)N′-叔丁基-N′-(3，5-二甲基苯甲?；?-3-甲氧基-2-甲基苯甲酰肼(RH-2485，甲氧苯酰肼)，The Pesticide Manual，第11版(1997)，英國農作物保護委員會，倫敦，第1094頁；以及(CLXXXIII)N′-[4-甲氧基-聯(lián)苯-3-基]-肼甲酸異丙酯(D 2341)，BrightonCrop Protection Conference，1996，487-493；(R2)Book of Abstracts，第212屆美國化學學會全國會議Orlando，F(xiàn)L，8月25-29日(1996)，AGRO-020。出版者美國化學學會，華盛頓D.C.CONEN63BFAF。
因此，本發(fā)明的另一個主要方面涉及控制溫血動物寄生蟲的組合制劑，其特征在于除式I化合物外，它們還包含至少一種具有相同或不同活性范圍的其它活性成分以及至少一種生理可接受的載體。本發(fā)明不僅限于二元組合。
對于本發(fā)明的式I化合物，特別優(yōu)選的組合方式是更現(xiàn)代的天然或化學修飾的大環(huán)內酯(大環(huán)內酯類)，諸如阿凡曼菌素、米爾倍霉素及其衍生物，包括突出的代表性例子諸如游離形式或生理可接受的鹽形式的伊維菌素、多拉菌素、莫斯達汀、賽拉菌素、?，斁亍燮杖鹁?Eprinomectin)、密滅汀、阿巴美丁、米爾倍霉素肟、奈馬克丁(Nemadectin)及其衍生物。
這些兩種不同類化合物的組合導致了多種有利的功效。首先，可以發(fā)現(xiàn)對于體內寄生蟲的活性譜變寬。組合產品對于所有種類的有商業(yè)重要性的蠕蟲具有很高的活性，并且真正令人吃驚的是，它們對于代謝活躍的幼蟲階段也有效。關于抑制幼蟲階段的研究仍在進行中，但已經證實該組合的產品可以有效地對抗這些階段。
組合產品的另一個優(yōu)勢是對害蟲抗藥性的控制，這意味著對于式I化合物的抗藥性的出現(xiàn)可以通過施用組合產品而不是僅僅施用式I化合物而大大延遲。另一個優(yōu)點是組合產品甚至可以成功地應用于蠕蟲已經對大環(huán)內酯類產生了抗藥性的情況。
此外，式I化合物的一個主要優(yōu)點是它們對于對常用的產品諸如大環(huán)內酯類的代表性物質如伊維菌素或莫斯達汀以及左咪唑或苯并咪唑類抗蠕蟲藥的代表性物質有抗藥性的蠕蟲完全有效。
大環(huán)內酯是最優(yōu)選的，因為它們表現(xiàn)出寬的活性譜。其中的大多數(shù)表現(xiàn)出體外-和體外-殺寄生蟲活性。因此，它們也被稱作體內外殺蟲劑。大環(huán)內酯與谷氨酸型氯通道結合，首先導致寄生蟲麻痹，然后是死亡。
在本發(fā)明的上下文中，一組優(yōu)選的大環(huán)內酯類化合物通過下式化合物表示
其中X是-C(H)(OH)-；-C(O)-；或-C(＝N-OH)-；Y是-C(H2)-；＝C(H)-；-C(H)(OH)-；或-C(＝N-OCH3)-；R1是氫或下列基團之一 R4是羥基、-NH-CH3或-NH-OCH3；R2是氫、-CH3、-C2H5、-CH(CH3)-CH3、-CH(CH3)-C2H5、-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2或環(huán)己基；并且如果原子22與23之間的鍵表示雙鍵，則23位上的碳原子是未取代的，從而Y是＝C(H)-，或者如果原子22與23之間的鍵是單鍵，則23位上的碳原子是未取代的或者被羥基或＝N-O-CH3所取代，從而Y是-C(H2)-；-C(H)(OH)-；或-C(＝N-OCH3)-；其游離形式或生理可接受的鹽的形式。
常用且特別優(yōu)選的式A化合物有1)伊維菌素是22，23-二氫阿巴美丁；22，23-二氫阿凡曼菌素B1；或22，23-二氫-C-076B1，其中X是-C(H)(OH)-；Y是-C(H2)-；R1是下式的基團
R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5，原子22與23之間的鍵表示單鍵。
伊維菌素記載于US-4,199,569。
2)多拉菌素是25-環(huán)己基-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)阿凡曼菌素A1a，其中X是-C(H)(OH)-；Y是＝C(H)-；R1是下式的基團 R2是環(huán)己基，原子22與23之間的鍵表示雙鍵。多拉菌素記載于US-5,089,480。
3)莫斯達汀是[6R，23E，25S(E)]-5-O-脫甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧-23-(甲氧基亞氨基)米爾倍霉素B，其中X是-C(H)(OH)-；Y是-C(＝N-OCH3)-；R1是氫；R2是-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2；原子22與23之間的鍵表示單鍵。莫斯達汀記載于EP-0,237,339和US-4,916,154。
4)賽拉菌素是25-環(huán)己基-25-脫(1-甲基丙基)-5-脫氧-22，23-二氫-5-(肟基)阿凡曼菌素B1單糖，即式A化合物，其中X 是-C(＝N-OH)-；Y是-C(H2)-；R1是下式的基團 R2是環(huán)己基；原子22與23之間的鍵表示單鍵。賽拉菌素記載于例如賽拉菌素的體外殺寄生蟲活性；一種新的狗和貓的體內外殺蟲劑。Pfizer公司的討論會，第17屆World Association for the Advancement of VeterinaryParasitology國際會議，1999年8月19日，丹麥，哥本哈根。
5)?，斁厥?4”-R)-5-O-脫甲基-4”-脫氧-4”-(甲基氨基)阿凡曼菌素A1a和(4”-R)-5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)-4”-脫氧-4”-(甲基氨基)-25-(1-甲基乙基)阿凡曼菌素A1a(9∶1)，其中X是-C(H)(OH)-；Y是＝C(H)-；R1是
R2是-CH(CH3)-CH3，或-CH(CH3)-C2H5，原子22與23之間的鍵表示雙鍵。?，斁赜涊d于US-4,874,749。
6)愛普瑞菌素是(4”-R)-4”-表-(乙?；被?-4”-脫氧阿凡曼菌素B1，其中X是-C(H)(OH)-；Y是＝C(H)-；R1是下式的基團 R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5，原子22與23之間的鍵表示雙鍵。愛普瑞菌素記載于US-4,427,663。
7)密滅汀是(6R，25R)-5-O-脫甲基-28-脫氧-6，28-環(huán)氧-25-甲基米爾倍霉素，其中X是-C(H)(OH)-；Y是-C(H2)-；R1是氫；R2是-CH3或-C2H5；原子22與23之間的鍵表示單鍵，密滅汀記載于US-3,950,360。
8)阿巴美丁是阿凡曼菌素B1，其也被稱作5-O-脫甲基阿凡曼菌素A1a和5-O-脫甲基-25-脫(1-甲基丙基)-25-(1-甲基乙基)阿凡曼菌素A1a(4∶1)，其中X是-C(H)(OH)-；Y是＝C(H)-；R1是下式的基團 R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5；原子22與23之間的鍵表示雙鍵。阿巴美丁記載于US-4,310,519。
9)米爾倍霉素肟是米爾倍霉素A45-肟；米爾倍霉素A35-肟，其中X是-C(H)(OH)-；Y是-C(H2)-；R1是氫；R2是-CH(CH3)-CH3或-CH(CH3)-C2H5，原子22與23之間的鍵表示單鍵。米爾倍霉素肟記載于US-4,547,520。
10)式A化合物，其中X是-C(H)(OH)-；Y是-C(H2)-；R1是下式的基團 R2是-CH3或C2H5，原子22與23之間的鍵表示單鍵。該化合物記載于WO 01/83500。
11)奈馬克丁是抗生素S-541A；也被稱作[6R，23S，25S，(E)]-5-O-脫甲基-28-脫氧-25-(1，3-二甲基-1-丁烯基)-6，28-環(huán)氧-23-羥基米爾倍霉素B；其中X是＝CH-OH；Y是-C(H2)-；R1是氫；R2是-C(CH3)＝CH-CH(CH3)2，原子22與23之間的鍵表示單鍵。奈馬克丁記載于US-4,869,901。
在以上的第1-11項具體提到的化合物是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，并且可單獨使用或者與另一種體內-殺寄生蟲劑、體外-殺寄生蟲劑或體內外殺蟲劑組合使用。
尤其優(yōu)選的組合伴侶是伊維菌素、阿巴美丁和莫斯達汀。
通常，本發(fā)明的抗蠕蟲組合物含有以重量計0.1至99％、尤其是以重量計0.1至95％的式I、Ia的活性成分或它們的混合物，并且含有以重量計99.9至1％、尤其是以重量計99.8至5％的固體或液體混合物，其中包括以重量計0至25％、尤其是以重量計0.1至25％的表面活性劑。
向待治療的動物施用本發(fā)明的組合物可以通過局部、經口、胃腸外或皮下方式進行，該組合物可以是溶液劑、乳劑、混懸劑、(獸用頓服藥)、散劑、片劑、大丸劑、膠囊劑和噴淋劑形式。
噴淋或滴施(spot-on)方法包括將式I化合物施用于皮膚或皮毛的特定部位，優(yōu)選應用于動物的頸部或背部。這例如通過將噴淋劑或滴劑的藥簽或噴霧施用于較小范圍的皮毛來進行，由于制劑中成分的擴散特性以及動物的運動的幫助，所述活性物質幾乎被自動地由此處分散至大范圍的毛皮。
噴淋劑或滴劑(spot-on formulation)適當?shù)匕d體，載體可促進藥物在宿主動物的皮膚表面上或皮毛中迅速分散，并且通常為鋪展油。適宜的載體是例如油性溶液；醇和異丙醇溶液，如2-辛基十二烷醇或油醇溶液；在單羧酸酯中的溶液，如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、月桂酸草酸酯、油酸油酯、油酸癸酯、月桂酸己酯、鏈長為C12-C18的飽和脂肪醇的癸酸酯；二羧酸酯溶液，如鄰苯二甲酸二丁酯、間苯二甲酸二異丙酯、己二酸二異丙酯或己二酸二正丁酯或也可以是脂肪酸酯溶液，例如乙二醇。額外存在分散劑是有利的，如制藥或化妝品工業(yè)已知的分散劑。實例有2-吡咯烷酮、2-(N-烷基)吡咯烷酮、丙酮、聚乙二醇及其醚和酯、丙二醇或合成甘油三酯。
該油性溶液包括例如植物油，如橄欖油、花生油、芝麻油、松油、亞麻子油或蓖麻油。植物油也可以以環(huán)氧化的形式存在。也可以使用石蠟和硅油。
噴淋劑或滴劑通常含有以重量計1至20％的式I化合物，以重量計0.1至50％的分散劑以及以重量計45至98.9％的溶劑。
噴淋或滴施方法用于成群動物如牛、馬、綿羊或豬尤其有利，因為通過口服或注射治療所有動物是困難或耗時的。由于使用簡單，所以該方法當然也可用于所有其它動物，包括單獨的家畜或寵物，并且非常受動物飼養(yǎng)者歡迎，因為無需獸醫(yī)專業(yè)人員在場即可使用。
盡管優(yōu)選配制濃縮物形式的市售產品，但終端使用者通常使用稀釋配方。
為了達到特殊效果，所述組合物還可以包含其它添加劑，如穩(wěn)定劑、消泡劑、粘度調節(jié)劑、粘合劑或增粘劑以及其它活性成分。
本發(fā)明還包括終端施用者使用的該類抗蠕蟲組合物。
在本發(fā)明的各種控制害蟲的方法中或在本發(fā)明的各種控制害蟲的組合物中，式I的活性成分可以以其所有空間構型或以它們的混合物形式使用。
本發(fā)明還包括預防性保護溫血動物、尤其是生產性牲畜、家畜和寵物對抗寄生蠕蟲的方法，其特征在于將式I的活性成分或由其制備的活性成分的制劑作為飼料添加劑、飲料添加劑、或也可以以固體或液體形式通過口服、注射或胃腸外施用于動物。本發(fā)明還包括用于所述方法之一的本發(fā)明的式I化合物。
以下實施例僅用于舉例說明本發(fā)明而不限制本發(fā)明，術語活性成分代表下表中所列出的物質。
具體而言，優(yōu)選的制劑如下制備(％＝重量百分比)制劑實施例1.顆粒劑a) b)活性成分5％ 10％高嶺土 94％-高度分散的硅酸 1％ -硅鎂土 - 90％將活性成分溶于二氯甲烷，噴在載體上，之后在真空下蒸發(fā)溶劑。這種顆粒劑可以與動物飼料混合。
2.顆粒劑活性成分3％聚乙二醇(mw 200)3％高嶺土 94％(mw＝分子量)在混合機中，將精細研磨的活性成分均勻地涂布在用聚乙二醇潤濕的高嶺土上。通過該方法，可獲得無塵包衣顆粒。
3.片劑或大丸劑I 活性成分 33.00％甲基纖維素 0.80％高度分散的硅酸 0.80％玉米淀粉8.40％II 晶體乳糖22.50％玉米淀粉17.00％
微晶纖維素 16.50％硬脂酸鎂1.00％I.將甲基纖維素在攪拌下加入水中。該物質膨脹后，攪拌入硅酸，并使混合物均勻混懸。將活性成分和玉米淀粉混合。將水性混懸液加入該混合物中并捏制成團。將得到的軟材通過12M篩制粒并干燥。
II.將所有4種賦形劑充分混合。
III.將根據I和II所獲得的初級混合物進行混合并壓制成片劑或大丸劑。
4.注射劑A.油性賦形劑(緩釋)1.活性成分 0.1-1.0g花生油 加至100ml2.活性成分 0.1-1.0g芝麻油 加至100ml制備攪拌的同時，將活性成分溶于部分溶劑，并且如果需要，輕微加熱，然后，在冷卻后，定容至所需體積，并通過孔徑為0.22mm的適宜的膜濾器無菌過濾。
B 可與水混溶的溶劑(常規(guī)速度釋放)活性成分 0.1-1.0g4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)40g1，2-丙二醇 加至100ml活性成分 0.1-1.0g甘油二甲縮酮 40g1，2-丙二醇 加至100ml制備攪拌的同時，將活性成分溶于部分溶劑，定容至所需體積并通過孔徑為0.22mm的適宜的膜濾器無菌過濾。
C.水溶液(速釋)1.活性成分0.1-1.0g聚乙氧基化蓖麻油(40個環(huán)氧乙烷單位)10g1，2-丙二醇 20g苯甲醇1g注射用水 加至100ml2.活性成分0.1-1.0g聚乙氧基化脫水山梨醇單油酸酯(20個環(huán)氧乙烷單位)8g4-羥甲基-1，3-二氧戊環(huán)(甘油縮甲醛)20g苯甲醇1g注射用水 加至100ml制備將活性成分溶于溶劑和表面活性劑，并用水定容至所需體積。通過孔徑為0.22mm的適宜的膜濾器無菌過濾。
5.噴淋劑A.
活性成分 5g肉豆蔻酸異丙酯 10g異丙醇 加至100mlB活性成分 2g月桂酸己酯 5g中鏈甘油三酯 15g乙醇 加至100mlC.
活性成分 2g油酸油酯 5gN-甲基-吡咯烷酮40g異丙醇 加至100ml
水性體系也可以優(yōu)選用于口服和/或胃內(intraruminal)施用。
為了達到特殊效果，組合物還可以包含其它添加劑，如穩(wěn)定劑，例如適宜時含有環(huán)氧化植物油(環(huán)氧化椰子油、菜子油或豆油)、消泡劑，例如硅油、防腐劑、粘度調節(jié)劑、粘合劑、增粘劑以及養(yǎng)料或其它活性成分。
也可以向所述組合物中加入對式I化合物沒有影響且對所治療的宿主動物沒有有害作用的其它生物學活性物質或添加劑，以及無機鹽或維生素。
以下實施例用于舉例說明本發(fā)明。它們不限制本發(fā)明。字母“h”代表小時。
制備實施例實施例1N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2，4-二氯苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺 a)將30.8g 4-氟-3-甲氧基芐腈、39.1g 2，4-二氯苯酚和78.2g碳酸銫溶于180ml二甲基甲酰胺，然后在120°下攪拌22小時。冷卻后，將溶液用二乙醚稀釋，用水、1N氫氧化鈉水溶液、1N氯化氫水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)得到4-(2，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基芐腈。b)將56g 4-(2，4-二氯苯氧基)-3-甲氧基芐腈溶于120ml二氯甲烷。在0°下分4批(每次6ml)緩慢加入1M三溴化硼的二氯甲烷溶液。然后將反應混合物在室溫下攪拌2天。重新冷卻至0°后，小心地加入水，直至再也觀察不到反應。然后將反應混合物用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)。將殘余物用乙醚/己烷重結晶得到4-(2，4-二氯苯氧基)-3-羥基芐腈。
c)將21.56g 4-(2，4-二氯苯氧基)-3-羥基芐腈、14.2g氯丙酮、12.8g碳酸鉀和170mg碘化鉀溶于300ml丙酮，然后在回流下沸騰5小時。冷卻后，將沉淀物過濾，通過蒸發(fā)濃縮，重新溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉水溶液、水、1N氯化氫水溶液和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯/己烷重結晶得到4-(2，4-二氯苯氧基)-3-(2-氧代丙氧基)-芐腈。
d)將20.2g 4-(2，4-二氯苯氧基)-3-(2-氧代丙氧基)-芐腈和4.4g氰化鈉在300ml 2M氨的乙醇溶液中形成懸浮液并在室溫下攪拌過夜，然后過濾并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥并真空蒸發(fā)，將殘余物用乙醚重結晶得到3-(2-氨基-2-氰基-1-丙氧基)-4-(2，4-二氯苯氧基)-芐腈。
e)將13.04g 3-(2-氨基-2-氰基-1-丙氧基)-4-(2，4-二氯苯氧基)-芐腈和6.1g乙基二異丙基胺溶于120ml二氯甲烷。將混合物冷卻至0°后，加入9.9g 4-三氟甲氧基苯甲酰氯，將反應混合物在室溫下攪拌6小時，然后真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯，用1N氫氧化鈉水溶液、水、1N氯化氫水溶液洗滌，再次用水和鹽水洗滌。將有機相用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。然后將原殘余物用二乙醚/己烷重結晶，由此得到標題化合物，熔點151-2°。
下表中所述的物質也可以用類似于上述的方法制備。熔點值以℃給出。
表1
生物學實施例1.采用經口給藥對蒙古沙土鼠(長爪沙鼠(Meriones unguiculatus))的蛇形毛圓線蟲和捻轉血矛線蟲的體內試驗通過灌胃管用蛇形毛圓線蟲和捻轉血矛線蟲各約2000只第三齡期幼蟲感染6至8周齡的蒙古沙土鼠。感染后6天，通過經口給藥用供試化合物對沙土鼠進行治療，所述供試化合物被溶解在2份DMSO和1份聚乙二醇(PEG 400)的混合物中，其用量為100、32和10-0.1mg/kg。在第9天(治療后3天)，當大部分仍然存在的捻轉血矛線蟲是第四齡期晚期幼蟲且大部分蛇形毛圓線蟲是未發(fā)育完全的成蟲時，殺死沙土鼠以對蠕蟲進行計數(shù)。以每只沙土鼠中的蠕蟲數(shù)與6只被感染且未治療的沙土鼠的蠕蟲數(shù)的幾何平均值相比的減少百分數(shù)計算功效。
在該試驗中，用式I化合物實現(xiàn)了線蟲侵染的大量減少。特別是表1中的化合物1.11、1.19、1.47、1.58、1.59、1.60、1.61、1.62、1.63、1.64、1.65、1.66、1.96、1.105、1.106、1.107、1.109在16mg/kg的劑量下實現(xiàn)了線蟲侵染的完全消除。
為了檢驗式I化合物對動物和植物的殺蟲和/或殺螨活性，可使用以下試驗方法。
2.對絲光綠蠅L1幼蟲的活性在約50℃下，將1ml供試活性物質的水混懸液與3ml特定的幼蟲生長培養(yǎng)基混合，從而獲得活性成分含量為250或125ppm的均勻混合物。在每一試管樣本中均使用約30只綠蠅幼蟲(L1)。4天后，測定死亡率。
3.對微小牛蜱(Biarra品系)的殺螨活性將一片粘性膠帶水平貼在PVC板上，以便使10只充分飽食的雌性微小牛蜱(Biarra品系)以其背部并排粘附在上面排成一行。用注射針頭將1μl液體注射入每一只蜱中。所述液體為1∶1的聚乙二醇和丙酮的混合物，并且其包含溶于其中的選自1、0.1或0.01μg/蜱的一定量的活性成分。對照組動物注射不含活性成分的液體。治療后，在昆蟲飼養(yǎng)室中于約28℃和80％相對濕度下將動物保持在通常條件下直至產卵并自對照組動物的卵中孵化出幼蟲。供試物質的活性以IR90測定，即，使9/10雌性蜱(＝90％)所產的卵甚至在30天后仍不孵化為幼蟲的活性成分劑量進行評價。
4.對飽食的雌性微小牛蜱(BIARRA)的體外功效將4×10只飽食的對OP具有抗藥性的BIARRA品系雌性蜱粘附于粘性膠帶上并用被濃度分別為500、125、31和8ppm的供試化合物的乳液或混懸液浸透的棉絨球覆蓋1小時。28天后根據死亡率、產卵和孵化的幼蟲進行評價。
供試化合物的活性以具有以下現(xiàn)象的雌性蜱的數(shù)量表示-產卵前迅速死亡，-存活一段時間，但未產卵，-產卵，但未形成胚胎，-產卵且形成胚胎，但無幼蟲孵化，以及-產卵且形成胚胎，幼蟲在26至27天內正常孵化。
5.對希伯來鈍眼蜱的稚蟲的體外功效將約5只禁食的稚蟲置于含有2ml供試化合物溶液、混懸液或乳液的聚苯乙烯試管中。
浸泡10分鐘并在渦旋混合器上振搖2×10秒后，用緊密的棉絨填料堵塞試管并將其旋轉。當所有液體浸入棉絨球后，將其推至仍在旋轉的試管中間，以便將大部分液體擠壓出棉絨球并流入下面的陪替氏培養(yǎng)皿中。
然后在進行評價前將該試管在有光照的室內于室溫下保存。14天后，將試管浸入裝有沸水的燒杯中。如果蜱對加熱有反應而開始移動，則供試物質在測試濃度下無活性，否則認為蜱已死亡，即認為供試物質在測試濃度下有活性。所有物質均在0.1至100ppm的濃度范圍內進行測試。
6.抗雞皮刺螨的活性將2至3ml含有10ppm活性成分和約200只在不同發(fā)育階段的螨(雞皮刺螨)的溶液加至頂端開口的玻璃容器中。然后用棉絨填料封閉該容器，振搖10分鐘直至螨被完全弄濕，然后進行短暫倒置以便使剩余的供試溶液被棉絨吸收。3天后，通過對死亡個體計數(shù)測定螨的死亡率，并以百分數(shù)表示。
7.抗家蠅的活性用供試物質的溶液處理方糖以便在干燥過夜后供試物質在糖中的濃度為250ppm。將以該方法處理后的方糖置于帶有濕棉絨和10只對OP具有抗藥性的成年家蠅的鋁盤中，用燒杯覆蓋并于25℃下溫育。24小時后測定死亡率。
權利要求
1.下式的化合物 其中或者R表示C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷氧基-鹵代-C2-C6-烷基；并且X1表示單鍵、O、S、S(O)或S(O)2；或者R表示鹵素，并且X1表示單鍵；X2表示CN、鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基氨基、鹵代-C1-C6-烷基磺?；被?、OH、NH2、COOH、CONH2、C1-C6-烷基氨基羰基或C1-C6-烷基甲酰胺基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m表示1、2、3或4；并且n是1、2、3、4或5。
2.權利要求1所述的式I化合物，其中R表示C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基-C2-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷氧基-鹵代-C2-C6-烷基；X1表示單鍵、O、S、S(O)或S(O)2；X2表示鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺酰基、C1-C6-烷基磺?；?、C1-C6-烷基磺?；被Ⅺu代-C1-C6-烷基磺酰基氨基、OH、NH2、COOH、CONH2、C1-C6-烷基氨基羰基或C1-C6-烷基甲酰胺基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m表示1、2、3或4；并且n是1、2、3、4或5。
3.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基。
4.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是鹵代-C1-C4-烷基。
5.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是鹵代-C1-C2-烷基。
6.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X1是單鍵、O或S。
7.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X1是O或S。
8.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X1是O。
9.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺?；被螓u代-C1-C6-烷基磺?；被渲腥绻鹡大于1，則X2可彼此不同。
10.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-C1-C6-烷氧基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同。
11.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X2是氯或氟，其中如果n大于1，則X2可彼此不同。
12.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中X2是氯。
13.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中m是1、2或3。
14.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中m是1或2。
15.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中m是1。
16.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中n是1、2或3。
17.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中n是1或2。
18.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中n是2。
19.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是C1-C6-烷基或鹵代-C1-C6-烷基；X1是單鍵、O或S；X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、鹵代-C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷氧基羰基、C1-C6-烷硫基、C1-C6-烷基亞磺?；?、C1-C6-烷基磺酰基、C1-C6-烷基磺酰基氨基或鹵代-C1-C6-烷基磺?；被渲腥绻鹡大于1，則X2可彼此不同；m是1、2或3；并且n是1、2或3。
20.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是鹵代-C1-C4-烷基；X1是O或S；X2是鹵素、C1-C6-烷基、鹵代-C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基或鹵代-C1-C6-烷氧基，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m是1或2；并且n是1或2。
21.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是鹵代-C1-C2-烷基；X1是O；X2是氯或氟，其中如果n大于1，則X2可彼此不同；m是1，并且n是2。
22.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物，其中R是鹵代-C1-C2-烷基；X1是O；X2是氯；m是1，并且n是2。
23.權利要求1所述的式I化合物，其名稱是N-[1-氰基-1-甲基-2-(5-氰基-2-{2，4-二氯苯氧基}-苯氧基)-乙基]-4-三氟甲氧基苯甲酰胺。
24.制備權利要求1或2中的任何一項所述的分別為游離形式或鹽形式的式I化合物的方法，其中使下式化合物 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X2、m和n如式I中所定義，與下式化合物反應 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X1和R如式I中所定義，Q是離去基團，該反應任選地在堿性催化劑存在下進行，并且如果需要，將可根據本方法或其它方法獲得的分別為游離形式或鹽形式的式I化合物轉變?yōu)槭絀的另一種化合物，將可根據本方法獲得的異構體混合物進行拆分并將分離出的所需異構體和/或可根據本方法獲得的式I的游離化合物轉變?yōu)辂}，或將可根據本方法獲得的式I化合物的鹽轉變?yōu)槭絀的游離化合物或轉變?yōu)榱硪环N鹽。
25.制備分別為游離形式或鹽形式的式II化合物的方法，其特征在于，使下式化合物 其是已知的或可類似于相應的已知化合物進行制備，且其中X2、m和n如式I中所定義，與無機或有機氰化物以及NH3進行反應，并且如果需要，將可根據本方法或其它方法獲得的分別為游離形式或鹽形式的式II化合物轉變?yōu)槭絀I的另一種化合物，將可根據本方法獲得的異構體混合物進行拆分并將分離出的所需異構體和/或可根據本方法獲得的式II的游離化合物轉變?yōu)辂}，或將可根據本方法獲得的式II化合物的鹽轉變?yōu)槭絀I的游離化合物或轉變?yōu)榱硪环N鹽。
26.用于控制寄生蟲的組合物，其包含作為活性成分的至少一種權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物以及載體和/或分散劑。
27.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物在控制寄生蟲中的應用。
28.控制寄生蟲的方法，其中對寄生蟲使用有效量的至少一種權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物。
29.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物在控制溫血動物寄生蟲的方法中的應用。
30.權利要求1或2中的任何一項所述的式I化合物在制備對抗溫血動物寄生蟲的藥物組合物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I化合物及其對映體，其中R、X
文檔編號A01N37/34GK1890209SQ200480036940
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月9日 優(yōu)先權日2003年12月10日
發(fā)明者T·格貝爾, N·戈夫里, P·迪克雷 申請人:諾瓦提斯公司