專利名稱：抗菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的抗菌組合物。這種抗菌組合物對大范圍的細菌種類具有改進的抗菌效果，對人體和環(huán)境安全，本身沒有味道也沒有氣味，在加入到食物等中時不改變食物的氣味或味道，所以得到了許多應(yīng)用。
背景技術(shù)：
傳統(tǒng)上，抗菌劑和防腐劑被用于各種領(lǐng)域，比如食品、化妝品、口腔用品、藥品、含藥的化妝品和日常商品中，以防和有害微生物生長相關(guān)的質(zhì)量或香味上的劣化，或者用于對付和微生物生長相關(guān)的讓人討厭的味道。
例如，為了有更長的貨架期并能防止食物中毒，在食品中加入防腐劑?？谇挥闷分屑尤肓丝咕鷦﹣眍A(yù)防和控制生齲細菌和牙周細菌的生長，所述細菌會分別導(dǎo)致牙齒出現(xiàn)空腔和牙周病。而且，化妝品中也加入了抗菌劑來控制腋臭細菌、引發(fā)頭皮屑的細菌和痤瘡細菌的生長，所述細菌分別導(dǎo)致出現(xiàn)腋臭、頭皮屑和痤瘡。
但是，由于常規(guī)使用的抗菌劑和防腐劑并不具有充分的抗菌活性或者充分寬的抗菌范圍，所以它們幾乎都沒有顯示出令人滿意的效果。另外，就安全性而言，即使具有抗菌活性和寬抗菌范圍的試劑也不總是讓人滿意，因為它們可能給人體和環(huán)境帶來很大的壓力。
例如，常常在化妝品中用作防腐劑的常規(guī)對羥基苯甲酸酯具有窄的抗菌范圍和弱的活性，因此不總是讓人滿意的抗菌劑。三氯生是已知具有較強抗菌活性和較寬抗菌范圍的抗菌物質(zhì)，在其分子中具有氯原子，所以考慮到對環(huán)境和人體的影響，它在商品中的使用受到了限制。
另外，喜好在高溫(40-70℃)和酸性(pH2-6)條件下生長的細菌，比如耐熱嗜酸細菌(脂環(huán)酸桿菌屬(Alicyclobacillus))是已知的。在軟飲料的正常消毒條件(86-96℃，2min)下，這些細菌繁殖發(fā)出令人討厭的化學(xué)氣味、使香味消失或者導(dǎo)致渾濁，由此顯著降低商品的市場價值。為了避免這種情況，已知蔗糖脂肪酸酯對耐熱嗜酸細菌的抗菌效果，因此被提議作為低酸性飲料比如咖啡牛奶飲料的添加劑。但是，這種酯在酸性區(qū)域中分散性差而且可能結(jié)晶，從而導(dǎo)致在酸性飲料中出現(xiàn)混濁和沉降，因此暴露了它在降低產(chǎn)品市場價值上的缺點。
而且，由于最近消費者對衛(wèi)生和安全上的關(guān)注增強，所以需要具有更高抗菌能力和更寬抗菌范圍的高度安全的抗菌劑，尤其對于直接接觸人體的產(chǎn)品而言，比如食品、口腔用品和化妝品。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供對人體和環(huán)境無害安全的抗菌組合物，它不是含氯化合物，和常規(guī)抗菌劑相比具有更強的抗菌活性和更寬的抗菌范圍。
為了獲得具有改進的、安全的抗菌作用的抗菌組合物，本發(fā)明人對具有高抗菌作用的物質(zhì)進行了研究，發(fā)現(xiàn)9-(3’，7’二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(已知是抗氧化劑)的組合對寬范圍的細菌種類產(chǎn)生了改進的抗菌效果。
這樣，本發(fā)明通過提供包含9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的抗菌組合物解決了上述問題。本發(fā)明還提供了添加有所述新型抗菌組合物的食品、化妝品、口腔用品和藥品。
根據(jù)本發(fā)明提供了抗菌組合物，所述組合物具有改進的抗菌效果、和常規(guī)抗菌劑丁基對羥基苯甲酸酯相比對更寬范圍的細菌具有抗菌作用、而且具有更高的安全性，還提供了含有本發(fā)明的抗菌組合物的食品、藥品、口腔用品、和化妝品等等。
本發(fā)明的最佳實施方式下面，將詳細描述本發(fā)明。
本發(fā)明的“抗菌組合物”是指具有防腐殺菌劑性質(zhì)的改進試劑，它含有(a)9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮(下式(1))和(b)8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(下式(2))的混合物作為活性元素。
式(1) 式(2)每種化合物都可以根據(jù)日本專利No.2864436所描述的方法制備。具體而言，首先對檸檬油進行減壓蒸餾。向殘余物中加入是所述殘余物10倍或以上體積(優(yōu)選，10-20倍體積)的甲醇，加熱攪拌以分散，然后置于冷凍機中過夜。隨后，將所得物分成甲醇溶液和不溶于甲醇的蠟狀沉淀物，用過濾助劑比如硅藻土進行過濾。將溶液進行真空濃縮以獲得油狀物質(zhì)。然后，將所述油狀物質(zhì)溶于有機溶劑中，分成強酸性部分、中性部分和弱酸性部分。合適的有機溶劑是酯和醚，酯比如乙酸甲酯、乙酸乙酯和乙酸丙酯，醚比如二乙基醚和二丙基醚，優(yōu)選乙酸乙酯。首先，用弱堿性水溶液萃取有機溶劑相。萃取液用酸中和，并用所述有機溶劑萃取，以獲得強酸性部分(部分SA)。接下來，用強堿性水溶液萃取所述有機溶劑相。萃取液用酸中和，并用所述有機溶劑萃取，以獲得弱酸性部分(部分WA)。和所述強堿性水溶液相分離的有機溶劑相用水清洗并濃縮，以獲得中性部分(部分N)。然后，通過柱色譜法從具有強抗氧化能力的弱酸性部分中離析，得到各種化合物。
本發(fā)明的抗菌組合物僅僅在上述化合物混和以將抗菌活性提高到實際水平之后，才產(chǎn)生作為抗菌組合物的作用。(a)和(b)的比例可以根據(jù)最終制品而變，但是(a)∶(b)的重量比為1∶30-30∶1的抗菌組合物是理想的。為了進一步提高組分(a)和組分(b)的混合物的抗菌活性的協(xié)同效果，更希望(a)∶(b)的重量比是1∶10-10∶1的抗菌組合物，特別希望(a)∶(b)的重量比是1∶8-8∶1的抗菌組合物。
這樣獲得的本發(fā)明的抗菌組合物對各種細菌產(chǎn)生改進的抗菌效果。這些細菌的例子包括生齲細菌、牙周細菌、痤瘡細菌、膿腫細菌、腋臭細菌、頭皮屑生成細菌、皮膚寄生型細菌、腐敗細菌、食品中毒細菌、胃饋瘍發(fā)生細菌、金黃色葡萄球菌和耐熱嗜酸細菌，優(yōu)選生齲細菌、牙周細菌、痤瘡細菌、膿腫細菌、腐敗細菌、金黃色葡萄球菌和耐熱嗜酸細菌。
這些細菌的具體實例如下。
生齲細菌；內(nèi)氏放線菌(Actinomyces naeslundii)、粘放線菌(Actinomyces viscosus)、變異鏈球菌(Streptococcus mutans)。
牙周細菌；具核梭桿菌(Fusobacterium nucleatum)、中間普雷沃氏菌(Prevotella intermedia)、牙齦卟啉單胞菌(Prophyromonasgingivalis)。
痤瘡細菌；瘡皰丙酸桿菌(Propionibacterium acnes)。
膿腫細菌；脆弱擬桿菌(Bacteroides fragilis)。
腋臭細菌；干燥分枝桿菌(Corynebacterium xerosis)。
頭皮屑生成細菌糠秕馬拉色菌(Malassezia furfur)皮膚寄生型細菌表皮葡萄球菌(Staphyrococcus epidermidis)、極小棒桿菌(Corynebacterium minutissimum)。
腐敗細菌枯草芽孢桿菌(Bacillus Subtilis)。
食品中毒細菌副溶血孤菌(Vibrio parahaemoliticus)、空腸彎曲桿菌空腸亞種(Campylobactor jejuni)。
胃饋瘍發(fā)生細菌幽門螺桿菌(Helicobacter pylori)。
金黃色葡萄球菌金黃色葡萄球菌(Staphyrococcus aureus)。
耐熱嗜酸細菌；酸熱脂環(huán)酸桿菌(Alicyclobacillus acidocaldarius(NCIMB))、酸土脂環(huán)酸桿菌(Alicyclobacillus acidoterrestris(NCIMB))。
由此獲得的上述化合物的混合物可以直接作為抗菌組合物加入到食品等中。上述化合物的混合物可以溶解在或者分散在合適的液體載體(例如，乙醇、含水乙醇、芐醇、中等鏈長甘油三酸酯(MCT)等)中，或者混和到或者吸附到合適的粉末載體(例如，多糖、加工的淀粉、活性炭、硅膠等)上，以用作本發(fā)明的抗菌組合物。在一些情況中，可以加入乳化劑、分散劑、懸浮劑、鋪展劑、滲透劑、潤濕劑或者穩(wěn)定劑以調(diào)制出乳液、吸水劑、粉末或者片劑，以用作食品、化妝品、口腔用品或者藥品的抗菌組合物。
而且，本發(fā)明的抗菌組合物可以和一種摻混劑、或者兩種或多種摻混劑的組合進行混和，以制備特征性的抗菌組合物，其中所述摻混劑比如填料、抗氧化劑、顏料、已知的防腐抗菌劑、除臭物質(zhì)、表面活性劑、芳香成分、穩(wěn)定劑、吸收劑(氯化鈣、強吸水性聚合物等)和賦型劑(乳糖，等)。
例如，當(dāng)本發(fā)明的抗菌組合物結(jié)合到化妝品、盥洗用品、或者口腔用品等中時，優(yōu)選在抗菌組合物中加入芳香成分以便能產(chǎn)生清潔的映像。當(dāng)本發(fā)明的抗菌組合物結(jié)合到食品中時，也優(yōu)選在該抗菌組合物中加入芳香成分以便能補償由于各種原因從食品中丟失的芳香成分。優(yōu)選在本發(fā)明的抗菌組合物中加入表面活性劑，使得當(dāng)該抗菌組合物加入制品中時，表面活性劑使得該抗菌組合物可以在制品中有效溶解或者分散。在本發(fā)明的抗菌組合物中優(yōu)選加入除臭物質(zhì)，使得它可以去除令人討厭的臭味并抑制導(dǎo)致所述臭味的細菌的繁殖。在本發(fā)明的抗菌組合物中優(yōu)選加入填料，使得該抗菌組合物可以以粉末形式以及液體形式使用。在本發(fā)明的抗菌組合物中優(yōu)選加入已知的防腐和/或抗菌劑，從而對最寬可能范圍的細菌產(chǎn)生抗菌效果。
摻混劑的量沒有限制，只要能實現(xiàn)主要目標(biāo)即可。
填料的實例包括糖類、多糖類加工的淀粉、酪蛋白、明膠、羧甲基纖維素(下面稱作“CMC”)和卵磷脂。
抗氧化劑的實例包括丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、檸檬酸、biofulvic acid、谷胱甘肽、硒、番茄紅素、維生素A、維生素E、維生素C以及吡咯并吡咯衍生物、源自各種植物提取物的自由基清除劑、過氧化物歧化酶、和具有抗氧化性質(zhì)的酶，比如谷胱甘肽過氧化酶。
就顏料而言，染料、色淀、合成顏料比如有機色料(tarcolor)和天然顏料是已知的，其實例具體包括木槿屬植物顏料、越桔顏料、李子顏料、紫菜顏料、懸鉤子顏料、葡萄汁顏料、黑莓顏料、藍莓顏料、桑椹顏料、黑櫻桃顏料、紅醋栗顏料、羅甘莓顏料、辣椒粉、麥芽提取物、蕓香苷、類黃酮、紅球甘藍顏料、紅蘿卜顏料、赤豆顏料、姜黃顏料、橄欖茶、牛漿果顏料、小球藻粉、藏紅花顏料、紫蘇顏料、草莓顏料、菊苣顏料、美洲山核桃顏料、紅曲霉顏料、紅花顏料、紫甘薯顏料、紫膠顏料、螺旋藻顏料、洋蔥顏料、羅望子顏料、辣椒顏料、梔子顏料、紫草根顏料、花梨木顏料、磷蝦顏料、桔子顏料、胡蘿卜素、焦糖、二氧化鈦、葉綠酸鐵鈉、核黃素、鉀降胭脂樹素、鈉降胭脂樹素、莧菜紅、赤蘚紅、新胭脂紅、焰紅染料B、玫瑰紅、酸性紅、酒石黃、晚霞黃、堅牢綠、亮藍、靛藍胭脂紅、色淀紅C、立索紅、羅丹明、焰紅染料、靛藍、深紅、(酸性)一號橙、蘇丹藍、云母、滑石粉、碳酸鈣、高嶺土、硅酸酐、氧化鋁、Bengara、氧化鐵、佛青、碳黑、氧化鋅、白云母、氯氧化鉍、氮化硼、光致變色色料、顆粒復(fù)合粉(混和細粉)和合成云母。
已知防腐劑和抗菌劑的實例包括苯甲酸、苯甲酸鈉、對羥苯甲酸異丙酯、對羥苯甲酸異丁酯、對羥苯甲酸乙酯、對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丁酯、對羥苯甲酸丙酯、亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、焦亞硫酸鉀、山梨酸、山梨酸鉀、脫水乙酸鈉、側(cè)素、土當(dāng)歸(aralia cordata)提取物、蘇合香提取物、菌陳蒿提取物、烏龍茶提取物、魚精蛋白提取物、酶降解操作的液滴提取物(enzyme-degraded job’s tearextract)、茶葉兒茶酸、蘋果多酚、果膠降解物質(zhì)、脫乙酰殼多糖、溶菌酶和e-聚賴氨酸。
已知的除臭劑的例子包括具有脫硫作用的除臭劑(例如，鐵硫酸鹽比如硫酸亞鐵或者鐵氫氯化物)、具有化學(xué)作用的除臭劑(例如，酸性劑、堿性劑、氧化劑或者還原劑)、具有加成/縮聚作用的除臭劑(加成劑(甲基)丙烯酸酯、馬來酸酯等；縮聚劑glyoxysal等)，具有離子交換作用的除臭劑(例如，用于離子交換樹脂的兩性劑、陽離子劑和陰離子劑)、具有藥物浸漬吸附作用的除臭劑(堿性或酸性的浸漬活性炭以及活性炭和化學(xué)反應(yīng)物的混合物)、具有吸附作用的除臭劑(例如，中性活性炭、纖維碳吸附劑、沸石和多孔吸附劑，比如活性粘土)、具有吸收作用的除臭劑(例如，有機溶劑比如醇和己烷、水和表面活性劑)、具有酶作用的除臭劑(例如，消化酶、有益口腔細菌LS-1乳酸細菌、酵母和土壤細菌)、具有防腐/消毒作用的除臭劑(例如，氯胺T、對羥基苯甲酸酯和酚)、多酚除臭劑(例如，柿子多酚、茶葉兒茶酸、迷迭香提取物、烏龍茶提取物、艾菊提取物、白背櫟(quercus salicina)葉提取物、和米糠/大豆烘烤后的提取物)、環(huán)糊精、食用傘菌提取物、Rooibos提取物、葉綠酸鐵鈉、活性炭和沸石。
優(yōu)選的，表面活性劑是一種非離子型表面活性劑或者兩種或多種非離子型表面活性劑的組合，尤其是聚氧乙烯烷基醚和脂肪酸烷基醇酰胺，或者?；劝彼?。聚氧乙烯烷基醚的例子包括聚氧乙烯硬脂基(polyoxyethylenestearyl)和聚氧乙烯氫化蓖麻油.脂肪酸烷基醇酰胺的例子包括椰子油脂肪酸二乙醇酰胺。?；劝彼嵝偷睦影ㄌ紨?shù)目為12-18的飽和和非飽和脂肪酸的谷氨酸酯或者其混合物，比如椰子油脂肪酸、氫化椰子油脂肪酸、棕櫚油脂肪酸、氫化棕櫚油脂肪酸、動物脂脂肪酸和氫化動物脂脂肪酸，尤其包括N-椰子油脂肪酸?；?L-谷氨酸三乙醇胺、月桂酰-L-谷氨酸三乙醇胺、N-椰子油脂肪酸?；鵏-谷氨酸鈉、N-月桂酰L-谷氨酸鈉、N-肉豆蔻酰L-谷氨酸鈉、N-椰子油脂肪酸/氫化動物脂脂肪酸酰基L-谷氨酸鈉和N-椰子油脂肪酸?；鵏-谷氨酸鉀。
另外，芳香成分(香料或者香味物質(zhì))可以和抗菌組合物摻混。結(jié)果，加入了香味以進一步提高可用性。
芳香成分的摻混量隨著抗菌組合物的應(yīng)用及用量而變，但通常優(yōu)選是抗菌組合物的0.001-50重量％。
用于本發(fā)明的香料實例包括合成的芳香成分，比如酯類、醇類、醛類、酮類、縮醛類、酚類、醚類、內(nèi)酯類、呋喃類、烴類和酸類，以及天然芳香成分。
用于本發(fā)明的香味物質(zhì)包括烴類、醇類、酚類、醛類和/或縮醛類、酮類和/或縮酮類、醚類、合成麝香類、酸類、內(nèi)酯類、酯類、含鹵素化合物以及天然芳香成分。
除了上述香料和香味物質(zhì)以外，可以采用在如下文獻中描述的芳香成分“Field survey of food flavoring ingredient compounds used inJapan”(2000，Health Science Study Report；Japan Flavor andFragrance Materials Association，2001年3月發(fā)布)；“Syntheticflavoring ingredient chemicals and product knowledge”(Genichi Indo，1996年3月6日發(fā)布，Chemical Daily Co.，Ltd.)；和“Perfume andFlavor Chemicals(Aroma Chemicals)1，2”(Steffen Arctender(1969))。
這些香料和香味物質(zhì)可以單獨使用或者以兩種或多種的組合使用。
也可以采用市售的香料和芳香物質(zhì)。每一種都可以是合成的，或者來自天然來源比如植物的。精油、香樹脂、香脂、凈油、浸膏(concrete)和酊劑可以通過已知方法制備。
本發(fā)明的抗菌組合物可以加入到和與，例如但不限于，食品、化妝品(香味制品、皮膚護理化妝品、毛發(fā)護理化妝品、盥洗用品、洗浴添加劑、身體護理產(chǎn)品、清潔劑、柔軟劑、芳香除臭劑)、口腔用品和藥品摻混。優(yōu)選的，本發(fā)明的抗菌組合物可以加入到食品和口腔制品中和與食品和口腔制品摻混。
上述食品的實例包括飲料例如水果飲料、非水果飲料、茶飲料、乳酸飲料和粉末飲料，冷凍甜點心比如冰淇淋、果子露和冰凍甜點心，甜點心比如布丁、果凍、巴伐利亞奶酪和乳酪，糖果比如膠質(zhì)軟糖和蜜餞和魚醬制品。
上述香味制品的實例包括香水、淡香水、科隆香水和洗浴科隆香水。
上述皮膚護理化妝品的實例包括護膚霜、清潔霜、潤膚液、須后水、粉底、唇膏和滑石粉。
上述毛發(fā)護理化妝品的實例包括毛發(fā)護理產(chǎn)品，比如香波、清洗液、調(diào)理劑、清洗香波和處理劑，毛發(fā)造型劑，比如潤發(fā)脂、生發(fā)油、美發(fā)液和發(fā)膠，頭發(fā)生長劑、頭發(fā)染料和冷態(tài)卷發(fā)乳液。
上述盥洗用品的實例包括化妝香皂、浴皂和透明皂。
上述清潔劑的實例包括粉狀織物清潔劑、液體織物清潔劑、柔軟劑、廚房清潔劑、盥洗室清潔劑、浴室清潔劑、玻璃清潔劑和霉菌去除劑。
上述洗浴添加劑的實例包括浴粉、浴餅、泡泡浴餅、浴油和泡泡浴。
上述芳香除臭劑的實例包括凝膠芳香除臭劑、薄霧芳香除臭劑和浸漬的氣溶膠芳香除臭劑。
上述藥品的實例包括片劑、液體藥物、膠囊型藥物和顆粒藥物。
上述口腔制品的實例包括漱口劑、牙膏、口腔護理樹膠和口腔護理糖果。
加入到或者摻混于上述抗菌組合物中的添加劑的量根據(jù)待加入的對象(“對象”可以是最終制品或者最終制品的原料)和目標(biāo)細菌而發(fā)生顯著變化，但通常優(yōu)選是對象重量的0.0000001-50％量。當(dāng)所述量為0.0000001重量％或以下時，抗菌活性能力可能不足，當(dāng)為50重量％或以上時，抗菌活性能力足夠，但是從經(jīng)濟上不利。最優(yōu)選的，所述量是對象重量的0.0001-10％。
本發(fā)明的抗菌組合物顯示出對例如生齲細菌、牙周細菌、痤瘡細菌、腋臭細菌、頭皮屑生成細菌、皮膚寄生型細菌、膿腫細菌和食物中毒細菌的強抗菌效果。
食物中毒細菌導(dǎo)致食物制品腐爛和變質(zhì)，由此顯著降低食品的商業(yè)價值。而且，隨著細菌繁殖，在食品中產(chǎn)生毒素，對所述食品的食用者有嚴(yán)重的負面效果。因此，通過在食物制品中加入本發(fā)明的抗菌組合物，可以實現(xiàn)更長的貨架期并防止食物中毒。
生齲細菌導(dǎo)致齲齒。牙周細菌導(dǎo)致牙周病。另外，這些細菌在口腔內(nèi)繁殖變成口臭源。因此，本發(fā)明的抗菌組合物可以包含在口腔制品中以防牙齒出現(xiàn)空腔、牙周病和口臭。
本發(fā)明的抗菌組合物可以包含在各種化妝品等中以控制頭皮屑生成細菌、痤瘡細菌、腋臭細菌和膿腫細菌的增生，其在除臭、防止頭皮屑生成和防止痤瘡形成的效果是可以預(yù)期的。
實施例下面，將參考實施例和對比實施例更詳細地描述本發(fā)明，所述實施例和對比實施例不是對本發(fā)明的限制。
實施例1制備抗菌組合物(水溶性抗菌組合物)將分別按照日本專利No.2864436所述的方法制備的9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮(a)和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(b)以下列重量比混和，以制備抗菌組合物。每種抗菌組合物在用于實施例之前制成0.2％乙醇溶液。
抗菌組合物(A) (a)∶(b)＝1∶8抗菌組合物(B) (a)∶(b)＝1∶1抗菌組合物(C) (a)∶(b)＝8∶1抗菌組合物(D) (a)∶(b)＝1∶30抗菌組合物(E) (a)∶(b)＝30∶1抗菌組合物(F) (a)∶(b)＝0∶1抗菌組合物(G) (a)∶(b)＝1∶0實施例2制備抗菌組合物(油溶性抗菌組合物)將分別按照日本專利No.2864436所述的方法制備的9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮(a)和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮(b)以下列重量比混和，以制備抗菌組合物。每種抗菌組合物在用于實施例之前制成0.2％中等鏈長甘油三酸脂(MCT)溶液。
抗菌組合物(H) (a)∶(b)＝1∶8抗菌組合物(I) (a)∶(b)＝8∶1抗菌組合物(J) (a)∶(b)＝1∶1實施例3確定最小抑制濃度(MIC)通過瓊脂稀釋測試(Agar Dilution Test，ADT)來確定最小抑制濃度(MIC)。
將實施例1中得到的每種抗菌組合物溶解到乙醇或水(根據(jù)每種抗菌組合物的溶解性)中以進行二倍連續(xù)稀釋。將100微升的所得物加入到10ml的消毒后的瓊脂介質(zhì)中(在Mueller-Hinton Medium(Difco)中的皮膚相關(guān)細菌和標(biāo)準(zhǔn)細菌、在Sabroud Medium(Difco)中的酵母和絲狀細菌、和在Trypticase Soy瓊脂(BBL)中的厭氧細菌)、充分?jǐn)嚢?、轉(zhuǎn)移到9cmf的皮氏培養(yǎng)皿中，在室溫下固定。向該皮氏培養(yǎng)皿中，采用Sakuma Seisakusho，LTD.的27點微型植入器(microplanter)MIT-P點入1×105cfu(菌落形成單位)的皮膚相關(guān)細菌和標(biāo)準(zhǔn)細菌，所得物在37℃培養(yǎng)18小時。將厭氧細菌在37℃于壓氧條件(采用BBL氣密厭氧系統(tǒng))下培養(yǎng)72小時。在完成培養(yǎng)后，將每種細菌的生長情況和在僅有醇的皮氏培養(yǎng)皿中的(空白樣)進行比較。將沒有細菌生長的試樣濃度定為最小抑制濃度(MIC)。
作為對比物質(zhì)，還確定了丁基對羥基苯甲酸酯9BPHB)和三氯生。結(jié)果如下。
表1

*每個數(shù)值單位是ppm表2測試細菌(實施例中所用測試細菌的代碼列表)皮膚相關(guān)細菌

標(biāo)準(zhǔn)細菌

厭氧細菌

根據(jù)上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)作為本發(fā)明一個方面的抗菌組合物(A)和常規(guī)抗菌劑BPHB相比，對所有上述細菌的抗菌效果更強。雖然三氯生具有最強的抗菌效果，但是由于它是含有鹵素的化合物并因而涉及到對環(huán)境和人體的影響，所以使用受限。分別含有組分(a)和組分(b)的抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)也顯示出一些抗菌效果。但是，抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)與通過混和組分(a)及組分(b)制備的抗菌組合物(A)相比，顯然具有更窄的抗菌范圍，而且即使顯示了抗菌效果，但是絕對不會強于抗菌組合物(A)。相應(yīng)地，很難說抗菌組合物(F)和抗菌組合物(G)具有充分的抗菌效果。從抗菌組合物(A)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，僅僅在混和了組分(a)和組分(b)之后，才能得到具有實踐水平效果的抗菌組合物。
實施例4不同混和比的抗菌活性比較通過實施例3中所述的瓊脂稀釋測試確定最小抑制濃度，以確定在不同混和比的抗菌活性差異。結(jié)果如下。
表3

*每個數(shù)值的單位是ppm根據(jù)上述結(jié)果，本發(fā)明的抗菌組合物在組分(a)和組分(b)的比值為1∶8-8∶1時顯示出最強的抗菌活性。組分(a)和組分(b)的比值為1∶30-30∶1的抗菌組合物和單獨具有組分(a)或組分(b)的抗菌組合物相比，也顯示出更強的抗菌效果。最小抑制濃度，例如100ppm-50ppm，意味著為了獲得一定的抗菌效果而加入的抗菌組合物的量可以減半，這從經(jīng)濟角度來看是個很大的差異。
實施例5采用耐熱嗜酸細菌確定最小抑制濃度(MIC)將酸熱脂環(huán)酸桿菌(NCIMB)和酸土脂環(huán)酸桿菌(NCIMB)的孢子用緩沖鹽水稀釋成1-2百萬/100μl，在80℃加熱10分鐘，然后對每種而言，在每5ml的AAM(酸土脂環(huán)酸桿菌介質(zhì))液體介質(zhì)中加入100μl。在如上制備的測試介質(zhì)中，根據(jù)下列步驟加入實施例1中得到的抗菌組合物(A)。將在葡萄柚香料中的20mg/ml、10mg/ml、5mg/ml和2.5mg/ml抗菌組合物(A)加入到各個介質(zhì)(0.1％)中(抗菌組合物(A)的最終濃度是20ppm、10ppm、5ppm和2.5ppm)。作為對照樣，制備了具有0.1％葡萄柚香料的介質(zhì)和空白介質(zhì)，以確認(rèn)細菌生長沒有問題。將由此制備的介質(zhì)在50℃培養(yǎng)10天，基于和細菌繁殖相關(guān)的介質(zhì)混濁來確定細菌生長，由此檢查生長控制效果。對于每種測試細菌和每個試樣而言，將5份介質(zhì)進行試驗，將細菌在每種介質(zhì)中受到抑制時的濃度確定為最小抑制濃度(MIC)。
為了比較，也確定了蔗糖脂肪酸酯。結(jié)果如下。
表4

根據(jù)上述結(jié)果，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的抗菌組合物和蔗糖脂肪酸酯相比，具有改善的對耐熱嗜酸細菌的抗菌效果。
將實施例1中制備的抗菌組合物(A)用于制備具有如下組成的化妝品、食品和口腔用品。
實施例6牙膏(單位重量％)磷酸二鈣10.0月桂基硫酸鈉2.0羧甲基纖維素鈉 0.5糖精鈉 0.02薄荷香料1.0抗菌組合物(A) 0.05％甘油最佳量100.0實施例7漱口劑(單位重量％)乙醇 10.0聚氧乙烯氫化蓖麻油2.0薄荷香料 0.5糖精鈉0.02
甘油10.0顏料最佳量抗菌組合物(C) 0.25純凈水最佳量100.0實施例8糖果(單位重量％)粉末糖 50.0淀粉漿 33.0檸檬酸 1.0抗菌組合物(C) 0.25純凈水 最佳量100.0實施例9口香糖(單位重量％)樹膠底物21.0粉末糖 63.9玉米淀粉 12.5檸檬香料 1.0酸性劑 0.6抗菌組合物(A)1.0100.0實施例10膠質(zhì)軟糖(單位重量％)淀粉 98.45粉末薄荷香料 0.8蔗糖脂肪酸酯 0.5抗菌組合物(B) 0.25100.0
實施例11衛(wèi)生洗滌劑 (單位重量％)乙醇 20.0抗菌組合物(C)5.0純凈水 最佳量100.0實施例12粉末清潔劑(單位g)硫酸月桂基、硬脂基鈉15.0碳酸鈉 15.0硅酸鈉 13.0檸檬酸鈉15.0羧甲基纖維素2.0硫酸鈉 38.0麝香樹香水 1.0抗菌組合物(A) 1.0100.0實施例13止汗劑(單位g)PEG-7甘油基可可酸酯2.0氫化油 5.0肉豆蔻酸肉豆蔻酯 15.0環(huán)甲基硅酮 33.5十八烷醇 20.0異壬烯酸硬脂基酯 3.0氯水合鋁 20.0用于止汗劑的芳香成分 0.5抗菌組合物(C) 1.0100.0
實施例14潤膚霜(單位g)十六烷醇5.0硬脂酸 3.0凡士林 5.0角鯊?fù)? 10.0甘油三2-乙基己酸酯酯7.0二丙二醇5.0甘油5.0丙二醇單硬脂酸酯3.0POE(20)十六烷醇醚 3.0三乙醇胺1.0對羥基苯甲酸酯 0.3用于潤膚霜的芳香成分1.0抗菌組合物(C) 1.0純凈水 最佳量100.0實施例15香波(單位g)硫酸月桂酯鈉(sodium laureth sulfate)40.0椰油基兩性乙酸鈉 10.0Cocamide DEA 2.0丁二醇 2.0檸檬酸 0.35氯化鈉 0.1對羥基苯甲酸酯 0.3EDTA四鈉 0.1用于香波的芳香成分 0.5抗菌組合物(A) 1.0純凈水 最佳量100.0
實施例16含有果汁的飲料(單位g)果糖/葡萄糖液體糖107.0檸檬酸 1.0檸檬酸鈉 0.3濃縮的桔子汁 51.8水溶性桔子香料 1.0抗菌組合物(B)0.1水 最佳量1000.0實施例17運動飲料(單位g)糖 31.0葡萄糖 15.7檸檬酸 1.0乳酸鈣 0.679檸檬酸鈉 0.3氯化鈉 0.28氯化鉀 0.22維生素C0.864L-谷氨酸鈉 0.03煙酸 0.013泛酸鈣 0.007維生素B6 0.0022維生素B12 0.000006檸檬香料 1.0抗菌組合物(B) 0.1純凈水 最佳量1000.0
實施例18咖啡牛奶飲料(單位g)常規(guī)咖啡 50.0精制白糖 50.0牛奶 150.0乳化劑(脂肪酸酯) 0.5咖啡香料 1.0牛奶香料 0.8抗菌組合物(A)0.1純凈水 最佳量1000.0實施例19碳酸飲料(單位g)果糖/葡萄糖液體糖127.0檸檬酸 1.24純凈水 200.0檸檬香料 0.12抗菌組合物(B)0.05碳酸水 最佳量1000.0實施例20含果汁的果凍(單位g)蘋果果汁6.0淀粉漿 3.5精制白糖13.0蘋果酸 0.21凝膠劑 0.9檸檬酸鈉0.05焦糖顏料0.08蘋果香料0.2
抗菌組合物(C) 0.01純凈水 最佳量100.0實施例21檸檬茶(單位g)茶葉提取物(白利糖度1.0)200.0g精制白糖 60.0檸檬濃縮汁 1.56維生素C0.1抗菌組合物(A) 0.05純凈水 最佳量1000.0在如上制備的酸性飲料中(實施例16、17、19和21)沒有目測發(fā)現(xiàn)混濁或沉降。
本發(fā)明的抗菌組合物具有改進的抗菌效果。具體而言，它對各種細菌具有改進的抗菌活性，所述細菌包括口腔相關(guān)的細菌，比如生齲細菌和牙周細菌，食品工業(yè)中的食物中毒細菌和腐敗細菌，和化妝品工業(yè)中涉及的痤瘡細菌、頭皮屑生成細菌和皮膚寄生細菌。因此，本抗菌組合物可以適用于寬范圍的制品中，比如食品、化妝品(芳香制品、皮膚護理制品、毛發(fā)護理制品、盥洗制品、洗浴添加劑、身體護理制品、清潔劑、柔軟劑、芳香除臭劑)、口腔用品和藥品。而且，本發(fā)明的抗菌組合物可以和其它抗菌劑或具有抗菌活性的物質(zhì)一起使用，因此可以預(yù)期它們的協(xié)同抗菌效果。通過在上述制品中使用本發(fā)明的抗菌組合物，可以提供改進的抗菌效果和保存穩(wěn)定性。
權(quán)利要求
1.抗菌組合物，其含有9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
2.權(quán)利要求1的抗菌組合物，含有重量比為1∶30-30∶1的9-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-4-羥基-7H-呋喃并[3，2-γ][1]苯并吡喃-7-酮和8-(3’，7’-二甲基-2’，6’-辛二烯基)-5-羥基-7-甲氧基-2H-1-苯并吡喃-2-酮。
3.一種食品，其含有權(quán)利要求1或2的抗菌組合物。
4.一種口腔用品，其含有權(quán)利要求1或2的抗菌組合物。
5.一種化妝品，其含有權(quán)利要求1或2的抗菌組合物。
6.一種藥品，其含有權(quán)利要求1或2的抗菌組合物。
全文摘要
本發(fā)明的目標(biāo)是提供和常規(guī)抗菌劑相比具有改進的抗菌效果和更寬的抗菌范圍而且高度安全的抗菌組合物。通過含有9－(3’，7’－二甲基－2’，6’－辛二烯基)－4－羥基－7H－呋喃并[3，2－γ][1]苯并吡喃－7－酮和8－(3’，7’－二甲基－2’，6’－辛二烯基)－5－羥基－7－甲氧基－2H－1－苯并吡喃－2－酮的抗菌組合物實現(xiàn)了這個目標(biāo)。
文檔編號A01N43/16GK101022732SQ20058003018
公開日2007年8月22日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月9日
發(fā)明者竹內(nèi)亮, 平本忠浩 申請人:高砂香料工業(yè)株式會社