專利名稱：：選擇性抑制電壓門控Kv1.3鉀通道的5-苯氧基烷氧基補骨脂及方法選擇性抑制電壓門控Kv丄3鉀通道的5-苯氧基烷氧基補骨脂及方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了a)包括或由5-苯氧基烷氧基補骨脂組成的新的物質(zhì)組合物，b)治療和/或預(yù)防人類或動物受試者的疾病或病癥的方法，c)在體內(nèi)和/或體外抑制選定類型的鉀通道的方法和試劑盒，以及d)5-苯氧基垸氧基補骨脂組合物在用于人類或動物受試者的疾病或病癥的治療和/或預(yù)防的藥物制劑的生產(chǎn)中的應(yīng)用。發(fā)明背景T細(xì)胞是淋巴細(xì)胞，其具有能識別蛋白片段(抗原)的受體，該蛋白片段來自于外源可能有害的蛋白或有機(jī)體，如細(xì)菌和病毒，或者來自于宿主體內(nèi)存在的蛋白。每個T細(xì)胞受體識別不同的氨基酸鏈，包括抗原。在總的T細(xì)胞中，必需始終至少有一種識別體內(nèi)任何特定抗原的T細(xì)胞受體。T細(xì)胞有兩種主要類型，即CD4+輔助T細(xì)胞和CD8+殺傷T細(xì)胞。輔助T細(xì)胞(Th)攜帶的載體使抗原呈遞在抗原呈遞細(xì)胞(APC)如樹突狀細(xì)胞表面，有時呈遞到巨噬細(xì)胞表面。只有通過與呈遞在APC上的抗原接合，隨后發(fā)生被稱為共剌激的過程，Th細(xì)胞才能被活化，從而能攻擊特異性抗原。在Th細(xì)胞活化之前，其被稱為"原初(naive)"T細(xì)胞。在Th細(xì)胞活化之后，其變成"效應(yīng)(effector)"T細(xì)胞，并對特定抗原發(fā)動免疫攻擊。在含有抗原的細(xì)胞被毀壞后，大多數(shù)效應(yīng)T細(xì)胞死亡。然而，仍有一些效應(yīng)T細(xì)胞保持在休眠或靜止?fàn)顟B(tài)，因而被稱為"記憶T細(xì)胞"。記憶T細(xì)胞至少存在兩種類型，每一種類型均具有不同的遷移特性和效應(yīng)功能。第一種類型的記憶T細(xì)胞被稱為"效應(yīng)記憶T細(xì)胞"(Tem)，當(dāng)其遇到抗原時產(chǎn)生IFN-7，TNF-a和IL-2或預(yù)存穿孔素(在CD8s的情況下)。第二種類型的記憶T細(xì)胞被稱為"中樞記憶T細(xì)胞"(Tcm)，其表達(dá)與原初T細(xì)胞相似的趨化因子受體CCR7，并且沒有直接效應(yīng)功能。當(dāng)tem細(xì)胞遇到最初導(dǎo)致其活化的相同抗原時，其無需共刺激即迅速回轉(zhuǎn)為效應(yīng)T細(xì)胞。這種無需共刺激的對效應(yīng)T細(xì)胞的迅速遣調(diào)使免疫系統(tǒng)可以非常有效的方式攻擊抗原。庸子通道.*^^分子游點離子通道是鑲嵌在細(xì)胞膜內(nèi)的蛋白質(zhì)，其控制選擇性的離子流通過細(xì)胞膜，從而使離子可以在電信號過程中快速運動。由于離子濃度直接參與可興奮細(xì)胞(例如，神經(jīng)元細(xì)胞)的電活性，因此離子通道的正常運行(或運行障礙)大體上可以控制這類細(xì)胞的電特性和行為。實際上，多種被廣泛地稱為"離子通道病"的病癥，被認(rèn)為與離子通道機(jī)能不全或機(jī)能障礙有關(guān)。能開或關(guān)的離子通道被稱為是"門控"的。門控離子通道的基本類型包括a)配體門控通道，b)機(jī)械門控通道，和c)電壓門控通道。電壓門控通道主要發(fā)現(xiàn)于神經(jīng)元細(xì)胞和肌細(xì)胞中。其對質(zhì)膜兩側(cè)的電壓差的變化應(yīng)答以開或者關(guān)。近年來，藥物開發(fā)方面的嘗試包括這樣的工作，其目標(biāo)是鑒定和表征各種離子通道，并設(shè)計能增加或減少通過這些離子通道的離子流從而產(chǎn)生預(yù)期療效的藥劑。Lu遞遭J!其在r紛逾全^^游作厲人類T淋巴細(xì)胞中主要的門控鉀離子通道由幼dw相關(guān)基因Kvl.3編碼。Kvl.3通道的特征已在分子和生理水平上廣泛描述，并且已知其主要通過維持休眠T淋巴細(xì)胞的膜電位，在控制T淋巴細(xì)胞增殖中起著至關(guān)重要的作用。例如，現(xiàn)已證實，已被髓鞘抗原慢性活化(chronicallyactivated)的致腦炎和致關(guān)節(jié)炎大鼠T細(xì)胞表達(dá)獨特的通道顯型(高Kvl.3通道和低IKCal通道)，該顯型與在靜止和急性活化(acutelyactivated)的T細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的截然不同(Beetonetal.，2001,SelectiveblockadeofTlymphocyteK(+)channelsamelioratesexperimentalautoimmuneencephalomyelitis,amodelformultiplesclerosis.Proc.Natl.Acad.Sci.USA98:13942)，并且這種發(fā)現(xiàn)已經(jīng)在人類多發(fā)性硬化癥(MS)患者的髓鞘抗原特異性T細(xì)胞中得到證實。與來自健康對照的髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞和來自MS患者的絲裂原或控制抗原活化的T細(xì)胞相反，來自MS患者的髓鞘反應(yīng)性T細(xì)胞主要表達(dá)終末分化(terminallydifferentiated)的效應(yīng)記憶T細(xì)胞(CCR7—CD45RA一)的表面標(biāo)記，并且表現(xiàn)出Kvl.3sIKCal^顯型(Wulffetal.，Thevoltage-gatedKvl.3K(+)channelineffectormemoryTcellsasnewtargetforMS.2003，J.Clin.Invest.111:1703)。同一研究還顯示，該特殊K+通道顯型導(dǎo)致效應(yīng)記憶T細(xì)胞增殖對Kvl.3阻斷劑的抑制作用高度敏感。原初和中樞記憶T細(xì)胞僅在10倍高濃度Kvl.3阻斷劑下受到影響，并且可以在隨后的刺激過程中通過上調(diào)鈣活化的鉀通道IKCal而避開Kvl.3抑制作用。因此，開發(fā)以致病效應(yīng)T細(xì)胞群為靶點而不影響正常免疫反應(yīng)的選擇性鉀通道阻斷劑是可能的。jTv丄3莉ic^在蘑敘r溆應(yīng)肅記憶r潘應(yīng)^^表這源勸激作帝原初T細(xì)胞，中樞記憶T(TcM)細(xì)胞和效應(yīng)記憶T(Tem)細(xì)胞根據(jù)趁化因子受體CCR7和磷酸酶CD45RA的表達(dá)進(jìn)行分類。原初(CCR7+CD45RA+)細(xì)胞和TCM(CCR7+CD45RA—)細(xì)胞在遷移至炎癥部位之前，先以CCR7為入口碼遷移至淋巴結(jié)。相反地，TEM細(xì)胞則能直接到達(dá)炎癥部位，在那里，TEM細(xì)胞可以分泌大量干擾素(IFN-力和腫瘤壞死因子-a(TNF-a)，并表現(xiàn)出直接效應(yīng)功能。當(dāng)原初細(xì)胞變成記憶細(xì)胞時，Kvl.3禾卩IKCal的表達(dá)模式發(fā)生顯著變化。休眠時，所有三種亞群的CD4+禾BCD8+T細(xì)胞均表現(xiàn)約200至400個Kvl.3通道，禾B0至30個IKCal通道(Wulffetal.，Thevoltage-gatedKvl.3K(+)channelineffectormemoryTcellsasnewtargetforMS.2003,J.Clin.Invest.Ill:1703)?；罨饔脤νǖ赖谋磉_(dá)有著完全相反的作用；當(dāng)原初和Tcm細(xì)胞從休眠細(xì)胞移入增殖母細(xì)胞時，其轉(zhuǎn)錄性上調(diào)IKCal至約500個通道/細(xì)胞。相反地，TEM細(xì)胞的活化增強(qiáng)了Kvl.3表達(dá)，而IKCal水平無任何變化(Wulffetal.,2003,J.Clin.Invest.Ill:1703)。功能性Kvl.3的表達(dá)在活化的15h內(nèi)顯著增加至1500個Kvl.3通道/細(xì)胞的水平，并在之后的48至72h內(nèi)保持提高的水平，然后在接下來的5天內(nèi)回落至基線(Beetonetal.，AnovelfluorescenttoxintodetectandinvestigateKvl.3channelup-regulationinchronicallyactivatedTlymphocytes.2003，J.Biol.Chem.278:9928)。由于Kvl.3和IKCal通過與電壓門控Ca"通道相比表現(xiàn)出"倒轉(zhuǎn)"(upside-down)電壓依賴性的(^2+釋放活化的Ca^通道調(diào)節(jié)進(jìn)入T細(xì)胞的Ca2+，因此亞群特異性通道表達(dá)具有重要的功能性結(jié)果。負(fù)膜電位驅(qū)使(^2+進(jìn)入這些通道。支持C^+進(jìn)入的電化學(xué)梯度起初很大，從而導(dǎo)致了大量的(^2+流入。然而，C^+的進(jìn)入導(dǎo)致了質(zhì)膜的去極化，從而限制了進(jìn)一步的流入。為了在基因轉(zhuǎn)錄所需時間段內(nèi)維持<^2+的進(jìn)入，就必需平衡陽離子的流出；K+離子通過Kvl.3和/或IKCal通道流出，經(jīng)膜的超極化為C^+的進(jìn)入提供了電化學(xué)驅(qū)動力。由Kvl.3和IKCal阻斷導(dǎo)致的去極化抑制Ca^流入，發(fā)信號和淋巴細(xì)胞活化。當(dāng)Kvl.3通道在三種亞群的休眠T細(xì)胞中占優(yōu)勢時，Kv1.3阻斷劑ShK可抑制抗原或絲裂原驅(qū)動的活化作用，但I(xiàn)KCal阻斷劑TRAM-34則不能。然而，ShK對TEM細(xì)胞的作用是對原初和TcM細(xì)胞的作用的10倍(ICso值分別為400pM和4nM)，這是因為后者細(xì)胞在刺激作用后迅速上調(diào)IKCal，從而變得對Kvl.3抑制劑的敏感性降低(Wulffetal.，Thevoltage-gatedKvl.3K(+)channelineffectormemoryTcellsasnewtargetforMS.2003,J.Clin.Invest.111:1703)。一旦原初禾口Tcm細(xì)胞中的IKCal上調(diào)，則這些細(xì)胞的再活化對IKCal的阻斷敏感，而對Kvl.3的阻斷不敏感。即使其最初的活化由Kvl.3阻斷抑制，原初和TcM細(xì)胞仍可以在絲裂原或抗原刺激之后上調(diào)IKCal;并且可以因此避開Kvl.3抑制劑的進(jìn)一步抑制(Wulffetal.，2003,J.Clin.Invest.111:1703)。早期的體內(nèi)研究支持了這些體外發(fā)現(xiàn)。Kvl.3阻斷劑MgTX(Kooetal.,Blockadeofthevoltage-gatedpotassiumchannelKvl.3inhibitsimmuneresponsesinvivo.1997，J.Immunol.158:1520)禾口禾斗雷內(nèi)酉旨(correolide)(Kooetal.,CorreolideandderivativesarenovelimmunosuppressantsblockingthelymphocyteKvl.3potassiumchannels.1999，CellImmunol.197:99)可以強(qiáng)效抑制小型豬的初次(primary)遲發(fā)型超敏(DTH)反應(yīng)，但其抑制二次DTH反應(yīng)的效果則大大減弱，這可能是由于活化的相關(guān)原初或TcM細(xì)胞上調(diào)了IKCal表達(dá)。相反地，TEM細(xì)胞專門上調(diào)Kvl.3通道，并且可以被Kvl.3抑制劑持續(xù)抑制。Kv/.j教/JTCfl/在嚴(yán)欲務(wù)記憶ff激應(yīng)^游表達(dá)教勸^^^類似的鉀通道表達(dá)的變化發(fā)生在原初B細(xì)胞分化為類別轉(zhuǎn)換(class-switched)記憶B細(xì)胞的過程中。原初B細(xì)胞(lgD+CD27')和"早期"記憶B細(xì)胞(lgD+CD27+)的增殖依賴于IKCal，而類別轉(zhuǎn)換(IgD—CD27+)記憶B細(xì)胞的增殖依賴于Kvl.3，并且其增殖因此可以被Kvl.3阻斷劑ShK和Psora-4有效抑制(Wulffetal.K+channelexpressionduringBcelldifferentiation:implicationsforimmunomodulationandautoimmunity.2004.J.Immunol.173:776-86)。因此，Kvl.3阻斷劑選擇性地以T和B細(xì)胞系的"后期"記憶反應(yīng)為靶點，應(yīng)該對治療自身免疫性病癥有效。Kv7.5邀^^界^'律游像夢/^源夢通過電壓門控鉀通道的離子流也在心律的調(diào)節(jié)中起作用。心房纖顫(AF)是一種常見的心律失常。AF可以通過延長心房動作電位時程和不應(yīng)性的藥劑來治療或預(yù)防。的確，藥物如多非利特(dofetilide)，阿莫蘭特(almokalant)，胺碘酮(amiodarone)和右旋索他洛爾(d-sotalol)都可以有效抑制AF。然而，這類藥物也能延長心室動作電位時程，從而導(dǎo)致生命危險或者致命性室性心律失常。這種抗心律失常藥物在抑制其它類型心律失常的同時，竟然能引發(fā)某些類型心律失常的潛能有時被稱為藥物的"潛在致心律失常作用(proarrhythmicpotential)"。潛在致心律失常作用是使用抗心律失常藥物時重要的劑量限制因素。事實上，報道的由使用傳統(tǒng)抗心律失常藥物引起的常見致心律失常事件是一種被稱為扭轉(zhuǎn)性室速的疾病，它是一種快速多形性室性心動過速，所述傳統(tǒng)抗心律失常藥物延長心室復(fù)極化。由于電壓門控KW.5鉀通道主要位于心房組織，因此正在開發(fā)抑制Kvl.5通道的藥物用于治療AF(Brendel,J.andPeukert，S.;BlockersoftheKvl.5ChannelfortheTreatmentofAtrialArrhythmias;CurrentMedicinalChemistry-Cardiovascular&HematologicalAgents,Volume1，No.3,273-287(2003))。選擇性抑制Kvl.5通道的藥物可能證實為治療AF而具有最小或者沒有潛在致心律失常作用的可行新方法。然而，同樣有可能的是，對心律正?；颊叩腒vl.5通道的不良抑制作用可以導(dǎo)致電失衡，并事實上導(dǎo)致這類患者心律失常。因此，當(dāng)開發(fā)預(yù)期抑制Kvl.5之外的鉀通道的藥物時(例如，預(yù)期抑制Kvl.3通道以治療T細(xì)胞介導(dǎo)疾病的藥物)，值得努力的是，將這些藥物設(shè)計成相對于影響心臟的Kvl.5通道，對耙鉀通道(例如，Kvl.3通道)更具有選擇性。綜上所述，對合成和開發(fā)特異性抑制某些鉀通道超過其它鉀通道，從而提供副作用較小的獨特療效的新型鉀通道抑制劑的需求仍然存在。發(fā)明概述本發(fā)明提供了5-苯氧基烷氧基補骨脂，即一種在低納摩爾范圍內(nèi)阻斷Kvl.3通道的新型小分子，其優(yōu)先抑制效應(yīng)記憶T細(xì)胞的增殖，并且僅在非常高的濃度下影響原初和中樞記憶T細(xì)胞。假設(shè)已知Kvl.3通道的肽類和非肽類抑制劑的體外和體內(nèi)效應(yīng)，本發(fā)明進(jìn)一步包括這些5-苯氧基烷氧基補骨脂在任何由阻斷或抑制Kvl.3通道引起或推動的診斷或治療方面的治療性和/或診斷性用途，包括但不限于以5-苯氧基烷氧基補骨脂作為免疫抑制劑和/或用5-苯氧基垸氧基補骨脂治療多發(fā)性硬化癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，移植排斥反應(yīng)和/或所有自身免疫性病根據(jù)本發(fā)明，提供了包括或由如下通式I的5-苯氧基垸氧基補骨脂組成的物質(zhì)組合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage22</formula>通式I其中n是l至10，環(huán)狀或無環(huán)并且被任選取代或未取代的；X是O,S,N,CSi或P;以及Rl是芳基，雜環(huán)基或環(huán)烷基，并且其被一個或多個選自垸基，烷氧基，氨基及其烷基衍生物，酰氨基，羧基及其垸基酯，氰基，鹵素，羥基，硝基和亞磺酰氨基的取代基任選取代。進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，提供了施用于人類或動物患者的藥物制劑，所述制劑包括上述通式I的5-苯氧基烷氧基補骨脂或其藥學(xué)上可接受的鹽，其單獨存在于所述制劑中，或者與常用于口服給藥，直腸給藥，靜脈內(nèi)給藥，動脈內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，皮下給藥，肌內(nèi)給藥，鞘內(nèi)給藥，舌下給藥，經(jīng)頰給藥，鼻內(nèi)給藥，透粘膜給藥，透皮給藥，局部給藥，其它腸給藥，其它胃腸外給藥和/或其它可能的給藥途徑的藥物制劑的藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑及其它成分結(jié)合。更進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，提供了通過給予受試者治療或預(yù)防量的上述通式I或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物的組合物，治療或預(yù)防人類或動物受試者的疾病或病癥的方法。多種疾病或病癥可以通過抑制選定類型的鉀通道而治療或預(yù)防。例如，抑制人類T細(xì)胞Kvl.3通道的本發(fā)明的組合物可以用于治療或預(yù)防T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病或病癥，如各種<CH2)n自身免疫性疾病和病癥。下面是一些可以通過本發(fā)明的方法治療或預(yù)防的某些T細(xì)胞介導(dǎo)自身免疫性疾病或病癥的非限制性實例，其根據(jù)各種疾病主要侵襲的靶器官進(jìn)行分類諸遭多發(fā)性硬化癥克隆氏病(Crohn，sDisease)重癥肌無力潰瘍性結(jié)腸炎自身免疫性神經(jīng)病，如格林-巴利綜原發(fā)性膽汁性肝硬化合征(Guillain-Barre)自身免疫性葡萄膜炎凝熟葡萄膜炎虛膝自身免疫性溶血性貧血惡性貧血自身免疫性血小板減少癥虛夢顳動脈炎抗磷脂綜合征血管炎，如韋格納肉芽腫(Wegener'sgranulomatosis)白塞病(Behcet,sdisease)自身免疫性肝炎1型糖尿病阿狄森病(Addison'sDisease)格雷弗病(Grave'sDisease)橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis)自身免疫性卵巢炎和睪丸炎自身免疫性甲狀腺炎座屁銀屑病多器,務(wù)/或巡應(yīng)骨薪系統(tǒng).-類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡硬皮病多發(fā)性肌炎皮肌炎脊柱關(guān)節(jié)病，如強(qiáng)直性脊柱炎干燥綜合征(sjogren'ssyndrome)皰疹樣皮炎尋常天皰瘡白癲風(fēng)尋常天皰瘡蕈樣霉菌病變應(yīng)性接觸性皮炎異位性皮炎扁平苔蘚急性苔蘚狀痘瘡樣糠疹(PLEAV)與受侵襲的特定器官無關(guān)，T淋巴細(xì)胞被認(rèn)為促進(jìn)了自身免疫疾病的發(fā)展。目前對這些疾病可用的治療方法在很大程度上令人不滿意，其通常包括糖皮質(zhì)激素(例如，甲基強(qiáng)的松龍，強(qiáng)的松)，非甾體抗炎劑，金鹽，氨甲喋呤，抗瘧藥，以及其它免疫抑制劑如環(huán)孢菌素和FK-506的使用。同樣，另一類可以通過本發(fā)明的方法預(yù)防或治療的T細(xì)胞介導(dǎo)病癥是移植物抗宿主病和/或移植器官排斥反應(yīng)。T淋巴細(xì)胞在免疫應(yīng)答中起主要作用，其在很大程度上對多數(shù)移植器官的排斥反應(yīng)負(fù)責(zé)。T淋巴細(xì)胞還對移植的骨髓細(xì)胞識別和破壞MHC錯配宿主組織的所謂移植物抗宿主病負(fù)責(zé)。因此，藥物如抑制T細(xì)胞免疫性的環(huán)孢菌素和FK506被用于預(yù)防移植排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病。然而，環(huán)孢菌素A的免疫抑制療法因為嚴(yán)重的副作用如肝腎損傷而受到限制。Kvl.3鉀通道的選擇性抑制劑，如上述通式I的5-苯氧基烷氧基補骨脂導(dǎo)致這類副作用的可能性較小，因此，可以單獨使用或者與其它藥劑(例如，環(huán)孢菌素和/或FK506)結(jié)合使用以治療或預(yù)防移植組織或器官的排斥反應(yīng)和/或移植物抗宿主病。同樣，電壓門控Kvl.3鉀通道抑制劑己證實對抑制效應(yīng)記憶T細(xì)胞尤其有效，并且，因此，本發(fā)明的方法可能對預(yù)防或治療與效應(yīng)記憶T細(xì)胞相關(guān)的疾病，如骨吸收和牙周病，銀屑病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1型糖尿病以及多發(fā)性硬化癥特別有效。除了T細(xì)胞介導(dǎo)疾病之外，已確認(rèn)Kvl.3通道還調(diào)控能量平衡，體重和外周胰島素敏感性。因此，本發(fā)明的方法可以通過抑制細(xì)胞膜上的Kvl.3通道用于治療包括異常動態(tài)平衡，異常體重和異常外周胰島素敏感性在內(nèi)的其它疾病和病癥，這類其它疾病和病癥包括但不限于牙周病中的骨吸收，2型糖尿病，代謝綜合征和肥胖。另外，尤其是對于多發(fā)性硬化癥，目前使用干擾素-Z3和克帕松(Copaxone)的療法僅對約60%的患者有用。接受干擾素-/3治療的患者中約40%出現(xiàn)中和抗體，導(dǎo)致干擾素-Z3治療對響應(yīng)患者(responsivepatients)的長時間療效較差。因此，本文公開的5-苯氧基垸氧基補骨脂可以在MS的治療方面提供顯著的改良。更進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，這里提供了在人類或動物受試者中引發(fā)對第一種類型鉀通道(例如，Kvl.3通道)的預(yù)期抑制作用，同時卻不引發(fā)對第二種類型鉀通道(例如，Kvl.5通道)的非預(yù)期抑制作用的方法。這類方法通常包括以可以引發(fā)對第一種類型鉀通道的預(yù)期抑制作用，但不引發(fā)對第二種類型鉀通道的非預(yù)期抑制作用的量和形式，給予人類或動物受試者通式I的化合物的步驟。"對第一種類型鉀通道的預(yù)期抑制作用"可以是，例如，導(dǎo)致預(yù)期治療或預(yù)防效果的任何類型鉀通道的任何抑制作用，如抑制Kvl.3鉀通道以治療或預(yù)防人類或動物受試者的T細(xì)胞介導(dǎo)病癥。"對第二種類型鉀通道的非預(yù)期抑制作用"可以是，例如，導(dǎo)致副作用，不良反應(yīng)或者除了預(yù)期治療或預(yù)防效果之外的任何作用的任何類型鉀通道的任何抑制作用，如以這樣的方式抑制Kvl.5鉀通道，其引發(fā)人類或動物受試者的致心律失常作用或增加心律失常的可能性。更進(jìn)一步根據(jù)本發(fā)明，這里提供了通過使細(xì)胞與一種或多種通式I的化合物接觸而在體外抑制鉀通道的方法。這類方法可以用于藥理學(xué)研究和/或篩選候選藥物。用于這些方法的特異性的通式I的化合物可以根據(jù)其對特定類型鉀通道與其它類型鉀通道的相對抑制選擇性進(jìn)行選擇。另一方面，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在閱讀和理解下文所述優(yōu)選實施方案的詳細(xì)說明之后，本發(fā)明的目標(biāo)和優(yōu)點將顯而易見。詳細(xì)說明和實施例下列詳細(xì)說明和附圖意欲描述一些，但未必是全部的本發(fā)明的實施例或?qū)嵤┓桨?，并且不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。以下所述為本發(fā)明的取代5-苯氧基垸氧基補骨脂的一些實施例，其在低納摩爾濃度下抑制Kvl.3通道，并且抑制效應(yīng)記憶T細(xì)胞的增殖。實盧船5-(4-苯氧基丁氧基)補骨脂fPAP1)4-(4-苯氧基丁氧基)-7K-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-羥基補骨脂(結(jié)晶)700mg(3.462mmol)和4-苯氧基丁基溴600mg(3.462mmol)在30ml2-丁酮中，在過量(2g)無水碳酸鉀和催化量碘化鉀存在下回流24小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。24小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x100ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用25ml1。/。氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲垸層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。將固體殘留物溶解在甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率733.6mg(60.48%)熔點104°C力-應(yīng)R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.13(d,1H,3J=9.7Hz,3-H)，7.59(d，1H,3J=2.0Hz,2，-H)，7.30(m,5H，5-OCH2CH2CH2CH2OC6Ii5),7.15(s,1H，8-H),6.91(d,1H，3J=2.0Hz，3'-H)，6.25(d,1H,3J=9.8Hz，4-H)，4,56(t,2H，3J=6.14Hz，5-OCS2CH2CH2CH2OC6H5),4.09(t，2H,3J=5.80Hz,5-OCH2CH2CH2CH20C6H5)，2.09(m，4H,3J=4.21Hz,5-OCH2Qi2CS2CH2OC6H5).13C-NMR(DMSO-rf6，75MHz):S[ppm]=25.26和26.18(5-0-CH2(￡H2)2CHrO-C6H5);66.91禾B72.29(5-0《H2(CH2)2￡H2-0-C6H5);93.18(C-8);105.62(C-4，)；105.98(C-4a);112.29(C-3);112.92(C-6);114.39(C-3"和C-5");120.39(C-4");129.41(C-2"和C-6");139.44(C-4);145.89(C-5，);148.72(C-5);152.11(C-8a);157.63(C-l");158.48(C-7);160.07(C-2).MS(70eV)m/z:350(20%,M+),202(9%，[M-Ci0H12O〗+)，201(5%),174(13%,[202-CO]+),173(4%)，150(11%),149(100%),145(8%)107(100%,[149-C3H6]+)，94(9%,C6H60),89(4%),77(37%,C6H5),65(6%,C5H5).燃燒分析(FW:350.37)%C71.92,%H5.08.(計算值％C71.99,%H5.18)實麗25-(3-苯氧基丙氧基)補骨脂(PAP3)4-(3-苯氧基丙氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>5-羥基補骨脂700mg(3.5mmol)和3-苯氧基丙基溴750mg(3.5mmol)在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(3.0g)和催化量碘化鉀存在下回流36小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。36小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x30ml二氯甲垸萃取。將二氯甲烷層用25ml1%氣氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲烷層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。將所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并在甲醇-乙酸乙酯(10:90)混合物中重結(jié)晶。收率390mg(33.48%).熔點108.4°C力-畫R(500MHz，CDC13):5[ppm]=8.13(d,1H,3J=9.8Hz,3-H)，7.59(d，1H,3J-2.3Hz，2'-H)，7.31(t，3H,3"-H,4"-H，5"-H)，7.16(s,1H,8-H),6.99(d,1H,3J=2,4Hz,3'-H),6.93(d，2H,2"-H，6"-H),6.24(d，1H,3J-9.5Hz，4-H)，4,66(t,2H,3J=5.9Hz，5-OCH2CH2CH2OC6H5),4.26(t,2H,3J=6.0Hz，5陽OCH2CH2Cg20C6H5)，2.38(p,2H,3J=6.0Hz,S-OCHzQ^CHjjOCeHs),MS(70eV)m/z:336(91%，M+)，203(7%)，202(57%,[M-C9H10O]+),201(11%),174(16%,[202-CO]+)，173(11%),145(14%),135(90%)，134(9%),108(8%),107(100%)，95(8%),89(9%),77(62%，C6H5)，65(9%,C5H5).燃燒分析(FW:336.35)%C71.09,%H4.74(計算值%C71.42，%H4.79)實蘑鎖5-(2-芐氧基乙氧基)補骨脂fPAP5)4-(2-芐氧基乙氧基)-7//-呋喃并[3,2-^[1]苯并吡喃-7-酮5-羥基補骨脂600mg(2.967mmol)和2-溴乙基芐基醚1.0g(4.649mmol)在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(2.0g)和催化量碘化鉀存在下回流16小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。16小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用25ml1%氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲垸層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并用70%甲醇重結(jié)晶。收率123mg(12.33%)熔點卯.9'CiH誦NMR(500MHz,CDC13):5[ppm]=8.19(d，1H，3J=9.7Hz，3-H),7.59(d，1H，3J=2.2Hz,2'-H),7.37(m，5H,5-OCH2CH2OCH2C6|i5):7.19(s,1H,8-H),6.95(d,1H,3J=2.0Hz,3'-H),6.25(d，1H，3J=9.7Hz:4-H),4.64(s,2H,5-OCH2CH2OCH2C6H5),4.58(t,2H，3J-4.62Hz,5-OCH2CH2OCH2C6H5),3.88(t，2H，3J-4.56Hz，5-OCH2Qi20CH2C6H5).MS(70eV)m/z:336(35%，M+),105(5%),91(簡％，[C7H7]+).燃燒分析(FW:336.35)%C70.65,%H4.73(計算值％C71.42，％H4.79),雌45-(4-芐氧基丁氧基)補骨脂fPAP6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>5-羥基補骨脂700mg(3.5mmol)和4-溴丁基芐基醚850.5mg(3.5mmol)在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(2.0g)和催化量碘化鉀存在下回流24小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。24小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min,并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲垸層用25ml1%氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲烷層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。將油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并用80%甲醇重結(jié)晶。收率171mg(13.41%)熔點78.4'C，H-薩R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8,14(d，1H，3J=9.8Hz,3-H)，7.55(d,1H,3J=2.5Hz，2'-H),7.34(m,5H,5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6Ss)，7.13(s,1H,8-H),6.91(d，1H,3J=2.4Hz,3'-H),6.25(d,1H,3J=9.8Hz,4-H),4.54(s,2H,5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5)，4.49(t,2H,3J=6.5Hz,5-OCE2CH2CH2CH2OCH2C6H5)，3.59(t,2H,3J=6.1Hz,5-OCH2CH2CH2CH20CH2C6H5)，2.00(P，2H,3J=6.9Hz,5-OCH2CH2CH2CH2OCH2C6H5)，1.87(p，2H，3J=6.8Hz，5-OCH2CH2CMiCH2OCH2C6H5).MS(70eV)m/z:364(37%,M+),292(10%),202(7%，[M-CUH14?！?),174(6%,[202-CO]+),163(12%),91(100%,C7H7),71燃燒分析(FW:364.40)%C72.36,%H5.46(計算值％C72.51,%H5.53)實施例55-(3-芐氧基丙氧基)補骨脂(PAP7)4-(3-芐氧基丙氧基)-7樂呋喃并f3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-羥基補骨脂1.0g(4.946mmol)和3-溴丙基芐基醚1.36g(5.936mmol)在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(3.4g)和催化量碘化鉀存在下回流24小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。24小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用25ml1%氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲烷層用30ml2。/。鹽酸溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并用70%甲醇-水混合物重結(jié)晶。收率700mg(40.39%)熔點75.2'C1H-NMR(500MHz,CDC13):5[ppm]=8,06(d,1H,3J=9.7Hz,3-H)，7.57(d,1H,3J=2.2Hz，2'-H),7.29(m,5H，3J=6.3Hz,5-OCH2CH2CH2OCH2C6Ii5)，7.15(s，1H,8-H)，6.98(d，1H，3J=2.2Hz，3'-H),6.21(d，1H，3J=9.8Hz,4-H),4.58(t,2H,3J=6.1Hz，5-OCE2CH2CH2OCH2C6H5),4.55(s,2H,5-OCH2CH2CH2OCa2C6H5),3.73(t，2H，3J=5.7Hz,S-OCI^CH^iLOCI^CsHs),2,18(p，2H,3J=6.1Hz,5-OCH2CEiCH2OCH2C6H5).MS(70eV)m/z:350(25%，M+),202(9%，[M-C10H12O]+),174(5%[202-CO]+)，91(100%,[C7H7]+).燃燒分析(FW:350.37)%C71.64，％H5.34(計算值％C71.99，％H5.18)實，"5-(4-氯丁氧基)補骨脂(I1)4-(4-氯丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-羥基補骨脂817mg(4.041mmol)禾Q4-氯丁基碘1.413g(6.47mmol)在80ml丙酮中，在過量(3.0g)無水碳酸鉀存在下回流30小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。30小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并蒸餾除去幾乎全部的溶劑。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x100ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用"25ml1°/。氫氧化鈉萃取，以分離痕量的未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲烷層先用30ml2%鹽酸洗滌，再用水洗滌至pH中性。二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥，濃縮至干。所得殘留物然后懸浮于石油醚中，過濾，以除去過量的4-氯丁基碘。所得5-(4-氯丁氧基)補骨脂未經(jīng)進(jìn)一步純化，直接用于合成各種衍生物。收率1.10g(92.98%)熔點115.4-115.6°C力-醒R(500MHz,CDC13):5[ppm]=8.15(d,1H,3J=9.75Hz，3-H),7.60(d，1H,3J-2.62Hz，2'-H)，7.17(s，1H,8-H)，6.95(d，1H,3J=2.15Hz,3'-H),6.29(d,1H，3J=9.79Hz，4-H)，4.52(t,2H,3J=5.44Hz,5-OCE2CH2CH2CH2Cl),3.68(t,2H，3J=5.89Hz,S-OCHzCHzCHzQ^Cl)2.08(p，4H,3J=3.06Hz，5-OCH2CE2Qi2CH2Cl).實婦75_(4_{2"-甲氧基-4"-硝基苯氧基}丁氧基)補骨脂(PAP10)4-(4-(2"-甲氧基-4"-硝基苯氧基〉丁氧基)-7仏呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)和碘化鈉741.41mg(4.946mmol)在15ml無水乙腈中回流60min，以獲得碘衍生物。向該溶液中加入4-硝基愈創(chuàng)木酚(4-nitroguaico1)837mg(4.946mmol)，過量(3.0g)無水碳酸鉀和10ml無水乙腈，所得混合物回流72小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。72小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲垸萃取。將二氯甲垸層用2x35ml1%氫氧化鈉萃取，以分離過量的4-硝基愈創(chuàng)木酚。二氯甲烷層用30ml2%鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得固體溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率381.9mg(52.56%)熔點170.5'C力-麵R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.15(d,1H,3J=9.8Hz,3隱H)，7.91(d,1H,4J=2.6Hz,3"-H),7.75(dd,1H,3J=2.65Hz,5"-H),7.60(d,1H,3J=2.2Hz，2'-H)，7.16(s,1H,8-H),6.98(d，1H，3J=2.4Hz,3'陽H),6.93(d,1H,3J=2.2Hz,6"-H),6.26(d，1H，3J=9.7Hz,4-H),4.59(t,2H，3J=6.0Hz,5-OCli2CH2CH2CH20C6H3[4-N02-2陽CH30])，4.23(t,2H,3J=5.7Hz,5-OCH2CH2CH2CE20C6H3[4-N02-2-CH30]),3.915(s,3H,2"-OCH3)，2.14(m,4H,5-OCH2CE2CE2CH2OC6H3[4-N02-2-CH30〗).魏飾5-(4-{4"-甲基-2"-硝基苯氧基1丁氧基)補骨脂(PAP11)4_(4-{4"_甲基-2"-硝基苯氧基}丁氧基)-7仏呋喃并[3，2-§][1]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)和碘化鈉741mg(4.946mmol)在15ml無水乙腈中回流60min，以獲得碘衍生物。向該溶液中加入2-硝基對甲苯酚523.2mg(3.416mmol),過量無水碳酸鉀(4.0g)和10ml無水乙腈，所得混合物回流69小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。69小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，并用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲垸層用2x30ml1%氫氧化鈉萃取，以分離過量的2-硝基對甲苯酚。二氯甲烷層用30ml2%鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得殘留物溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率447.2mg(63.95%)熔點124.5°C力-NMR(500MHz，CDC13):S[ppm]=8.14(d,1H，3J=9.7Hz，3-H),7.63(d，1H，4J=1.8Hz，3"-H),7.59(d，1H，3J=2.4Hz，2'-H)，7.31(d,1H，3J=8.2Hz，5"-H),7.14(s，1H，8-H),6.98(d，1H,3J=2.5Hz，3'-H)，6.96(d，1H，3J=8.76Hz，6"誦H),6.26(d，1H,3J=9.8Hz,4-H),4.56(t,2H，3J=5.7Hz,5-OCS2CH2CH2CH2OC6H3[4-CHr2-N02])，4.17(t，2H,3j=6.0Hz，5-OCH2CH2CH2CS20C6H3[4-CH3-2-N02〗)，2.34(s，3H,4"-CH3),2.05(m,4H，3J=4.216Hz,5-OCH2CE2CS2CH2OC6H3[4-CH3-2-N02]).5-(4-。"-硝基苯氧基}丁氧基)補骨脂(PAP12)4-(4-{2"-硝基苯氧基}丁氧基)-7仏呋喃并[3,2-§][1]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)和碘化鈉512mg(3.416mmol)在15ml無水乙腈中回流60min，以獲得碘衍生物。向該溶液中加入2-硝基苯酚475mg(3.416mmol)，過量(4.0g)無水碳酸鉀和15ml無水乙腈，所得混合物回流29小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。29小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，并用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用2x20ml1%氫氧化鈉溶液萃取，以分離過量的2-硝基苯酚。二氯甲垸層用30ml2%鹽酸溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得固體殘留物溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率380.3mg(56.32%)熔點121.6-121.8'C^-NMR(500MHz,CDC13):5[ppm]=8.14(d，1H，3J=9.7Hz，3-H),7.82-7.86(重疊dd，2H，4J=1.6Hz,3J=8.3Hz,3J=7.91Hz,3"-H,6"-H),7.60(d,1H，3J=2.5Hz,2'-H)，7.52-7.55(t,2H，3J=7.57Hz，4J=1.0Hz，3"-H，4"-H),7.15(S，1H,8-H)，6.99(d，1H,3J=2.35Hz，3'-H),6,26(d，1H,3J=9.7Hz,4-H),4.57(t,2H，3J=5.8Hz,5-OCH2CH2CH2CH2OC6H4[2-N02])，4.23(t，2H，3J=2.74Hz,5-OCH2CH2CH2CC6H4[2-N02])，2.09-2,16(m,4H，5-OCHsCl^QLCHzOCsap-NC^]).微咖5-(4_{3"_硝基苯氧基}丁氧基)補骨脂(PAP13)4-(4-(3"-硝基苯氧基l丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)和碘化鈉512mg(3.416mmol)在15ml無水乙腈中回流60min，以獲得碘衍生物。向該溶液中加入3-硝基苯酚475mg(3.416mmol)，過量(4.0g)無水碳酸鉀和15ml無水乙腈，所得混合物回流29小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。29小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，并用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲垸萃取。將二氯甲垸層用2x20ml1%氫氧化鈉萃取，以分離過量的3-硝基苯酚。二氯甲烷層用30ml2%鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得殘留物溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率286.4mg(42.41%)熔點140.3°CiH-畫R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.15(d,1H，3J=9.7Hz,3-H)，7.84(dd,1H,3J=8.1Hz,4J=1.6Hz,4"-H),7.61(d，1H,3J=2.3Hz，2'鄰，7.42(t,1H，3J=8.3Hz,5"陽H)，7.41(t，1H，4J=2.2Hz,2"-H),7.22(dd,1H,3J=8.1Hz，4J=2.3Hz,6"-H)7.16(s,1H,8-H)，6.97(d,1H,3J=2.2Hz，3'-H),6.27(d，1H,3J=9.8Hz，4-H)，4.56(t，2H,3J=5.8Hz,5-OCE2CH2CH2CH2OC6H4[3-N02])，4.16(t,2H,3J=5.6Hz,5-OCH2CH2CH2Qi20C6H4[3-N02])，2.12(m,4H,5-OCH2CH2CE2CH2OC6H4[3-N02]).微,5-(4-{2"，4"-二硝基苯氧基}丁氧基)補骨脂(PAP14)4-(4-口",4"-二硝基苯氧基〉丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)，碘化鈉512mg(3.416mmol)和2,4-二硝基苯酚629mg(3.416mmol)在30ml無水乙腈中，在過量(3g)無水碳酸鉀存在下回流50小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。50小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用2x35ml1%氫氧化鈉萃取，以分離過量的2，4-二硝基苯酚。二氯甲烷層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得固體殘留物溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在甲醇-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率82.4mg(10.96%)熔點134.2°C1H-NMR(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.78(d,1H,4J=2.8Hz，3"-H),8.45(dd，1H,3J=9.0Hz,4J=2.8Hz,5"-H),8.15(d,1H,3J=9.7Hz,3-H),7.61(d，1H,3J=2.0Hz，2'-H)，7.22(d，1H，3J=9.5Hz，6"-H)，7.17(s,1H，8-H)，6.98(d,1H，3J=2.1Hz，3'-H)，6.29(d,1H,3J=9.8Hz:4-H),4.57(t,2H,3J=5.3Hz,5-OCli2CH2CH2CH2OC6H3[2，4-(N02)2]),4.36(t，2H,3J=5.1Hz,5-OCH2CH2CH2C|i20C6H3[2，4-(N02)2]),2.2(m，4H，5-OCH2CH2CH2CH2OC6H3[2,4-(N02)2]).下列實施例12-47描述的化合物可以通過與上述有關(guān)實施例1-11相似的方法合成，因此，實施例12-47的化合物僅提供了物理數(shù)據(jù)。實細(xì)"5-f4-『4-甲氧基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS67)4-(4-[4-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>熔點111.5'C燃燒分析C22H2Q06(380.4)計算值C69.46,H5.30測定值C69.52，H5.39iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=1.91-1.99(m,4H，5-0-CH2(CiJ2)2CH2-0-C6H4-OCH3);3.69(s，3H，-OCU3);4.00(t，2H,3J=5.8Hz,5-0-CH2(CH2)2CE2-0-C6H4-OCH3);4.57(t,2H,3J=5,7Hz，5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-OCH3);6.30(d，1H，3J=9.8Hz，H曙3);6.81-6.87(m,4H,5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6ii4-OCH3);7.32-7,34(m,2H,H-8和H-4,);8.03(d,1H，3J=2.3Hz，H-5，)；8.18(d,1H,3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.30和26.18(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H5);55.3(-0￡H3);67.49和72.29(5-0-￡H2(CH2)2￡H2-0-C6H5);93.17(C-8);105.61(C-4，)；105.97(C-4a);112.27(C-3);112.91(C-6);114.54和115.29(C-2",C-3"，C-5"和C-6");139-42(C-4);145.88(C-5，)；148.71(C-5);152.10(C-8a);152.47和153.25(C-l"和C-4");157.62(C-7);160.06(C-2).IR(KBr):zVcm"=3126,2958,1722，1626，1508,1233,1130.MS(EI):m/z(%)=380M+(14),257(8)，215(7),202[M-CuH1402]+(5)，179[CuH1502]+(69)，145(6)，137[CHrO-C6H40-CH2]+(100),109(29),107[C6H50-CH2]+(18),77[C6H5]+(23),55[C4H7]+(61),41(15).實雄"5-(4-『3-甲氧基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS68)4-(4-[3-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage39</formula>熔點102.5°C燃燒分析C22H2Q06(380.4)計算值C69.46,H5.30測定值C68.89,H5.38iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.91-1.99(m，4H,5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-OCH3);3.71(s，3H，-OCHa);4.05(t，2H，3J=5.4Hz,5-0-CH2(CH2)2C￡b-0-C6H4-OCH3);4.58(t，2H,3J=5.4Hz,5-0-CJi2(CH2)2CH2-0-C6H4-OCH3);6.29(d,1H,3J=9.8Hz，H-3);6.45-6.51(m,3H,H-2"，H-4"和H-6");7.15(t，1H,3J=8.14Hz,H-5");7.33(s，2H,H-8和H-4,);8.02(d,1H,3J=1.9Hz，H-5");8.18(d，1H，3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.21和26.17(5-0-CH2(￡H2)2CHrO-C6H4-OCH3);54.98(-OGH3);67.04和72.24(5-0-￡H2(CH2);￡H2-0-C6H4-OCH3);93.15(C-8);100.62(C-5");105.61(C-4，);105.95(C-4a);106.14和106.57(C-4"和C誦6");112.25(C-3);112.89(C-6);129.86(C-2");139.42(C-4);145.86(C-5，)；148.69(C-5);152.09(C-8a);157.61(C-7);159.73和160.44(C畫l"和C-3");160.05(C-2).IR(KBr):Wcm"=3128,2948,1728,1626,1604,1454,1348,1154.MS(EI):m/z(%)=380M+(14),257(8)，202[M-CuHmO,(5),179[CH1502]+(84)，145(6),137[CH3-0-C6H40-CH2]+(100),109(14),107[C6H50-CH2]+(32)，77[C6H5]+(27)，55[C4H7]+(63),41(12).實雄〃5-(4-f3,5-二甲氧基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS69)4-(4-[3，5-二甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage40</formula>熔點139°C燃燒分析C23H2207(410.43)計算值C67.31,H5.40測定值C66.92,H5.60力-畫R(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=1.93-1.97(m，4H,5-0-CH2(CS2)2CHrO-C6H3-(OCH3)2);3.69(s,3H，-(OCHah);4.05(t，2H:3J=5.4Hz,S-O-CH^CHzhQirO-C6H3-(OCH3)2);4.58(t,2H,3J=5.4Hz,5-0-CM2(CH2)2CH2-0-C6H3-(OCH3)2);6.07(s,3H,H-2",H-4"和H-6");6.31(d，1H，3J=9.8Hz,H-3);7.34(s,2H，H-8和H-4');8.03(d,1H,3J=2.1Hz，H-5');8.19(d，1H，3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)-25.15和26,18(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H3-(OCH3)2);55.05(-(0￡H3)2);67.10禾口72.20(5-0-￡H2(CH2)2￡H2-0-C6H3-(OCH3)2);92,79(C畫4");93.12(C-8);93.21(C-2"和C-6");105.61(C-4,);105.94(C-4a);112.22(C-3);112.86(C-6);139.40(C-4);145.84(C-5，)；148.68(C-5);152.09(C-8a);157.61(C-7);160.05(C-2);160.34(C-l");161.09(C-3"和C-5").IR(KBr):jVcitT1=3158,2954,1716，1600,1456,1354，1152.MS(El):m/z(%)=410M+(12)，209[C12H1703]+(100)，202[M-[C12H1703]+(5)，167[(CH3-0)2-C6H30-CH2]+(75),137[CH3-0-C6H40-CH2]+(34),122(15),107[C6H50-CH2]+(10),77[C6H5]+(11),55[C4H7]+(46),41(6).實雌"5-(4-4-硝基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS78)4-(4-[4-硝基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點132°C燃燒分析C21H1707(395.34)計算值C63.80，H4.33，N3.54測定值C63.79，H4.46,N3.60iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.99(s,4H,5-0-CH2(CS2)2CH2-0-C6H4-N02);4.05(s，2H,5-0-CH2(CH2)2Cg2-0-C6H4-N02);4.56(s，2H，5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-N02);6.27(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);7.10(d，2H,3J=9.2Hz,H-2"和H-6");7.28(s,1H,H-8);7.30(d,1H,3J=1.9Hz,H-4，)；8.00(d,1H,3J=2.1Hz，H-5,);8.15(d,1H,3J=9.6Hz,H-4);8.16(d,2H，3J-9.1Hz，H-3"和H-5").13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=24.95和25.96(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-N02);68.25和72.04(5-0《H2(CH2)￡H2-0-C6H4-N02);93.07(C-8);105,56(C-4");105.84(C-4a);112.17(C-3);112.78(C-6);114.87和125.74(C-2",C-3",C-5"和C-6");139.28(C-4);140.65(C-4");145.80(C-5，)；148.58(C-5);152.03(C-8a);157.57(C-7);159.99(C-2);163,80(C-l").IR(KBr):v/cnT1-2960,2881，1728,1593，1498,1455，1327，1270.MS(EI):m/z(%)=395M+(25),202[M-C10H14O3N]+(30),194[C10H12O3N]+(100)，174[202-CO]+(26)，152+(82),133(17),106(17),89(13),75(12),55[C4H7]+(84),41(11).5-(4-〖4-氯苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS84)4-(4-[4-氯苯氧基]丁氧基)-7仏呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮41熔點142.5°C燃燒分析C21H17C105(384.82)計算值C65.55，H4.45測定值C65.23,H4.57'H-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)-1.95-1.96(m,4H,5-0-CH2(Qi2)2CH2-0-C6H4-Cl);4.05(m，2H,5-0-CH2(CH2)2CE2-0-C6H4-Cl);4.55(m,2H,5-0-Cg2(CH2)2CH2-0-C6H4-Cl);6.28(d,1H，3J-9.8Hz,H-3);6.93(d,2H,3J=8.9Hz,H-2"和H-6");7.29(d,2H，3J=8.9Hz,H-3"和H-5");7.31(s，2H，H-8和H-4');8.01(d,1H,3J-2.0Hz,H-5');8.15(d,1H,3J=9.8Hz,H-4),13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.12和26.08(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-Cl);67.44和72.17(5-0-￡H2(CH2)2￡H2-0-C6H4-Cl);93.10(C-8);105.59(C-4，)；105.89(C-4a);112.21(C-3);112.83(C-6);116.14(C-2"和C-6'，);124.08(C-4");129.13(C-3"和C-5");139.34(C-4);145.83(C-5');148.65(C-5);152.07(C-8a);157.32(C-7);157.60(C-l");160.03(C-2).IR(KBr):Wcm-1-3090,2929,2882,1718,1618,1577,1491,1346,1246.MS(EI):m/z(%)=384M+(10)，202[M-C10H14ClO]+(14)，183[C10H12OC1]+(80),174[202-CO]+(11),141[C1-C6H40-CH2]+(100),113(18)，111(23),89(7)，77[C6H5]+(9),55[C4H7]+(72),41(5).實趣〃5-(4-f4-苯氧基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS85)4-(4-[4-苯氧基苯氧基]丁氧基)-7//-呋喃并[3,2-幻[1]苯并吡喃-7-酮熔點137°C燃燒分析C27H2206(442.47)計算值C73.29，H5.01測定值C73.24，H5.09力-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.97(s，4H，5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-0-C6H5);4.05(s,2H，5-0-CH2(CH2)2CE2-0-C6H4-0-C6H5);4.57(S,2H，5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-0-C6H5);6.29(d,1H,3J=9.7Hz,H-3);6.89-6.96(m,6H，-0-C6g4-0-C6S5);7.06(t,1H，H-4"');7.31-7.35(m，4H:H-8,H-4，和-O-C6H4-0-C6H5);8.02(s，1H，H-5，);8.17(d，1H，3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.28和26.14(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-0-C6H5);67.46和72.23(5-0《H2(CH2)2^H2-0-C6H4-0-C6H5);93.11(C-8);105.59(C-4，);105.91(C-4a);112.22(C-3);112.85(C-6);139.36(C-4);145.83(C隱5，);148.67(C-5);152.07(C-8a);157.60(C-7);160.03(C-2);115.60,117.23，120.57,122.49，129.78,149.32,154.85和157.92(-0-￡6H4-0-￡6H5).IR(KBr):zVcm"=3119，2930,1724,1626，1578,1506,1456，1349,1221.MS(EI):m/z(%)=442M+(25)，257(16)，241[C6H5-OC10H12O]+(100),215(12),199[C6H5-OC8H80〗+(100),186[C6H5-OC7H50]+(100),171(12)，148(38),129(13)，115(17)，93(10)，77[C6H5]+(49),55[C4H7]+(70),41(7).5-(4-f4-甲基苯氧基1丁氧基)補骨脂(AS96)4-(4-[4-甲基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點128°C燃燒分析C22H2D05(364,40)計算值C72.51，H5.53測定值C72.59，H5.65^-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.92-2.01(m,4H,5-0-CH2(QJ2)2CH2-0-C6H4-CH3);2.22(s,3H,-CH3);4.02(t，2H,3J=5.7Hz，5-0-CH2(CH2)2CS2-0-C6H4-CH3);4.56(t,2H，3J=5.6Hz,5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-CH3);6.28(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.80(d，2H,3J=8.5Hz,H-3"和H-5");7.06(d,2H，3J=8.4Hz,H曙2"和H-6");7.31(s,2H,H-8和H-4，);8.02(d,13J=2.1Hz,H-5');8.15(d,1H,3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=19.97(-CH3);25.25禾卩26.16(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-CH3);66.96和72.21(5-0《H2(CH2)2￡H2-0-C6H4-CH3);93.06(C-8);105.56(C-4');105.87(C-4a);112.16(C-3);112.79(C-6);114.19(C-3"和C-5");128.95(C-4");129.69(C-2"和C-6");139.32(C-4);145.78(C-5');148.63(C-5);152.05(C誦8a);156.33(C-l");157.57(C-7);160.01(C-2).IR(KBr):jz/cm"-3091,2915，1717，1619，1576,1509,1456，1346,1244.MS(EI):m/z(%)=364M+(10)，202[M-CuH。0;T(5)，163[CnH150]+(87)，121[CHrC6H40-CH2]+(100),91[C7H7]+(33),65(9),55[C4H7]+(35),41(4).實蕭W5-(4-f4-乙基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS106)4-(4-[4-乙基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>熔點104°C燃燒分析C23H2205(378.43)計算值:C73.00，H5.86測定值C71.74,H5.89!H-畫R(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.14(t,3H,JJ=7.6Hz,-CH2CE3);1.95-1.99(m,4H，5-0-CH2(CE2)2CH2-0-C6H4-CH2CH3);2.52(q，2H,3J=7.6Hz-CH2CH3);4.03(t，2H,3J=5.7Hz,5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-CH2CH3);4,57(t,2H，3J=5.7Hz，5-0-Cg2(CH2)2CH2-0-C6H4-CH2CH3);6.28(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.82(d,2H,3J=8.6Hz,H-3"和H-5");7.09(d，2H,3J=8.5Hz,H-2"和H-6");7.33(s,2H,H-8和H-4');8.02(d,1H，3J=2.3Hz,H-5');8.18(d,1H，3J=9.8Hz，H-4)."C國NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=15.82(-CH3);25.27和26.17(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-C2H5);27.20(-￡H2CH3);66.98和72.26(5-0-￡H2(CH2)2￡H2-0-C6H4-C2H5);93.13(C-8);105.59(C-4');105.93(C-4a);112.22(C-3);112.87(C-6);114.22(C-3"和C-5");128.51(C-4");135.55(C-2"和C-6");139.38(C-4);145.84(C-5');148.68(C誦5);152.08(C-8a);156.51(C-l");157.60(C-7);160.03(C-2).IR(KBr):Wcm-1=3088,2928,1720,1618,1576,1512,1456，1346,1250.MS(EI):m/z(%)=378M+(9)，202[M-C12H150]+(5)，177[C12H170]+(92),135[CH3-CH2C6H4O-CH2]+(100)，107[C8Hu]+(26)，79(22),55[C4H7]+(44).5-(4-4-氟苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS111)4-(4-[4-氟苯氧基]丁氧基)-7K-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮S/ppm(TMS)=1.94-1.96(m,4H,4.01-4.05(m,2H,4.53-4.55(m，2H，熔點121°C燃燒分析C21H17F05(368.37)計算值C68.47，H4.65測定值C68.15,H4.65力-畫R(DMSO-d6，300MHz)5-0-CH2(CE2)2CH2-0-C6H4-F);5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6H4-F);5-0-CS2(CH2)2CH2-0-C6H4-F);6.27(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.89-6.94(m，2H,5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C6g4-F);7.30(s，2H,H-4,和H-8);8.01(d:1H，3J=2.0Hz,H陽5，)；8.14(d,1H,3J=9.8Hz,H-4)."C畫畫R(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.20禾卩26.10(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-F);67.60和72.17(5-0《H2(CH2)2￡H2-0-C6H4-F);93.07(C-8);105.56(C-4，)；105.87(C-4a);112.18(C-3);112.80(C-6);115.53,115.63和115.83(C-2"，C-3"C-5"和C-6");139.32(C-4);145.80(C-5，);148.63(C-5);152.05(C-8a);154.79(C-5");157.58(C-7);157.91(C-l");160.02(C-2).IR(KBr):jVcm"=2947，1722,1625，1503，1457，1346,1203.MS(EI):m/z(0/0)=368M+(11),202[M-C10H14FO]+(11),174[202-CO]+(11),167[C10H12OF]+(83),125[F-C6H40-CH2]+(U)O)，95(23)89(5),55[C4H7]+(46)，41(3).微助5-"-〖3-三氟甲基苯氧基l丁氧基)補骨脂(AS118)4-(4-[3-三氟甲基苯氧基]丁氧基)-7/^呋喃并[3,2^][1]苯并吡喃-7-酮熔點118aC燃燒分析C22H17F305(418.37)計算值C63.16,H4.10測定值C63.19，H4.09力曙NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.98(s,4H，5-0-CH2(Qi2)2CH2-0-C6H4-CF3);4.15(s,2H,5-0-CH2(CH2)2Qi2-0-C6H4-CF3);4.57(s，2H，5-0-CS2(CH2)2CH2-0-C6H4-CF3);6.26(d,1H，3J=9.8Hz，H-3);7.18-7.32(m，5H,H-2"，H-4"，H-6",H-8和H-4，);7.49(t，1H,3J=7.93Hz,H-5");8.01(d,1H,3J=2.3Hz,H-5，)；8.15(d,1H,3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.05和26.04(5-0-CH2(￡H2)2CH2-0-C6H4-CF3);67.56和72.10(5-0《H2(CH2)2￡H2-0-C6H4-CF3);93.06(C-8);105.58(C-4，)；105.84(C-4a);110,78,110.84,116.86,116.91和130.58(5-0-CH2(CH2)2CH2-0《6H4-CF3);112.16(C-3);112.78(C-6);118.64(_￡F3);139.30(C-4);145,78(C-5，)；148.63(C-5);152.06(C-8a);157,59(C-7);158.76(C-l");160.00(C-2).IR(KBr):Wcm-1=2960,1724,1626,1590,1456,1348,1328,1130.MS(EI):m/z(%)=418M+(14)，217(79),202[M-CuHmO,(19),175[C12H150]+(100)，145(37),127(7),109(14),89(6)，55[C4H7]+(75),41(4).實蕭"5-f441-萘氧基l丁氧基)補骨脂(AS119)4-(4-[1-萘氧基]丁氧基)-7//-呋喃并[3,2^][1]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>熔點119'C燃燒分析C25H2Q05(400.44)計算值C74.99，H5.30測定值C74.91，H5.16iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.10(s,4H,5-0-CH2(CE2)2CH2-0-Q。H7);4.25(s,2H,5-O-CH2(CH2)2CHrO-C10H7);4.63(s,2H，5-O-C|i2(CH2)2CHrO-C10H7);6.22(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.95(d，1H,3J=7.2Hz,5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10ii7);7.30-7.52(m，6H，H-8,H誦4，和5-0-CH2(CH2)2CH2-0-C1()Ii7);7.84(d，1H,3J=8.1Hz,5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10ii7);8.00(d，1H,3J=2.2Hz，H-5，)；8.08(d,1H,3J=8.3,5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10|i7);Hz8.16(d，1H，3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.28和26.39(5-0-CH2(￡H2)2CH2-O-C10H7);67.37和72.20(5-O-￡H2(CH2)2￡H2-O-C10H7);93.06(C-8);105.07，119.73,121,28,124.86，125.03,126.13,126.29，127.36和133.95(5-O-CH2(CH2)2CH2-O-￡10H7);105.61(C-4,);105.87(C-4a);112.14(C-3);112.78(C-6);139.34(C-4);145.79(C-5");148,61(C-5);152.06(C-8a);157.60(C-7);153.88(C-l");160.02(C-2).IR(KBr):Wcm":2956,1728,1624，1578，1456,1344，1268，1128.MS(EI):m/z(%)=400M+(35)，257(42),215(26),199[C14H150]+(100),157[CuH90]+(96),127(40),89(12),55[C4H7〗+(97).實細(xì)"5-(4-2-萘氧基丁氧基)補骨脂(AS120)4-(4-[2-萘氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點122°C燃燒分析C25H2Q05(400.44)計算值C74.99，H5.30測定值C75.28，H5.22力-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.04(s,4H，5-O-CH2(CE2)2CH2-O-C10H7);4.21(s,2H，5-O-CH2(CH2)2Qi2-O-C10H7);4.60(s,2H，5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7);6.22(d，1H，3J=9.8Hz，H-3);7.14(dd，1H,3J=8.9Hz,5J=2.4Hz，H-3");7.27-7.36(m,4H，H-8，H-4，和5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10Ii7);7.45(t,1H，3J=7.5Hz,5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10g7);7.76-7.83(m，3H，5-O-CH2(CH2)2CH2-O-C10H7);8,00(d，1H,3J=2.3Hz,H-5，)；Hz8.17(d，1H,3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=25.21和26.22(5-0-CH2(GH2)2CH2-0-Ck)H7);67.16和72.26(5-O-￡H2(CH2)2￡H2-O-C10H7);93.13(C-8);105.65(C-4，)；105.92(C-4a);106.74，118.64,123.47,126.32,126.58,127.45，128.41,129.22和134.27(5-O-CH2(CH2)2CH2-O-￡10H7);112.21(C-3);112.86(C-6);139.38(C匿4);145.86(C-5，)；148.71(C-5);152.11(C-8a);156.38(C-l");157.64(C-7);160.04(C-2).IR(KBr):Wcm;1732,1626,1600，1460，1354,1260.MS(EI):m/z(%)=400M+(20),257(5)，215(5),199[C14H150]+(97),157[CuH90]+(100)，127(49),89(8)，55[C4H7]+(72).實顏"5-3_(4-甲氧基苯氧基、丙氧基1補骨脂(AS79)4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點139.5°C燃燒分析C21H1806(366.37)計算值C68.85H4.95測定值C68.56H5.07W-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.24(t,2H，"=6.0Hz,5-0-CH2CE2CH2-0-C6H4-OCH3);3.68(s,3H,-OCg3);4.15(t,2H,3J=6.0Hz,5-0-CH2CH2CS2-0-C6H4-OCH3);4.63(t，2H，3J=5.9Hz,5-0-CM2CH2CH2-0-C6H4-OCH3);6.28(d，1H，3J-9.8Hz，H陽3);6.82-6.90(m,4H,5-0-CH2CH2CHrO-C6ii4-OCH3);7.31-7.32(m,2H，H-8和H-4');8.02(s,1H，H-5');8.20(d，1H,3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=29.30(5-0-CH￡H2CH2-0-C6H4OCH3);55.29(-0￡H3);64.55和69.52(5-0-￡H2CH￡H2-0-C6H4OCH3);93.33(C-8);105.38(C-4');106.08(C-4a);112.30(C-3);113.02(C-6);114.56和115.35(C-2",C-3"，C-5"和C-6");139.42(C-4);145.96(C-5');148.54(C-5);152,05(C-8a);152.40和153.37(C曙l"和C國4");157.55(C-7);160.02(C-2).IR(KBr):Wcm-1=3125,2952,2828，1721,1622，1508,1456，1352，1233,1129.MS(EI):m/z(%)=366M+(32)，243(18),215(17)，202[CuH604〗+(18)，165[C10H13O2]+(100),145(10),137[CH3-0-C6H40-CH2]+(94),109(30),92(17),77[C6H5]+(35)，51(14),44(40).實盧助5-f3-f3-甲氧基苯氧基)丙氧基l補骨脂(AS64)4-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage51</formula>熔點154.5。C燃燒分析C21H1806(366.37)計算值C68.85H4.95測定值C68.57H5:05iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.27(五重峰，2H，3J=6.1Hz，5-0-CH2CS2CH2-0-C6H4-OCH3);3.72(s，6H,-OQi);4.22(t:2H,3J=6.2Hz,5-0-CH^HzCEb-O-CeHfOCHs);4.66(t,2H,3J=6.0Hz,5-0-CH2CH2CH2-0-C6H4-OCH3);6.30(d,1H，3J=9.8Hz，H-3);6.50-6.55(m,3H，H-2"，H-4"和H-6");7.17(t,1H,3J=8.5Hz，H-5");7.33(d，1H,3J=2.2Hz,H-4');7.36(s,1H，H-8);8.04(d,1H，3J-2.2Hz，H-5");8.24(d，1H，3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=29.20(5-0-CH2￡H2CH2-0-C6H4-OCH3);55.01(-0￡H3);64.10禾Q69.49(5-0《H2CH2￡H2-0-C6H4-OCH3);93.35(C-8);100.70(C-5");105.41(C-4');106.09(C-4a);106.30和106.61(C-4"和C-6");112.31(C墨3);113.01(C-6);129.91(C墨2");139.49(C-4);145.99(C-5');148.55(C-5);152.06(C-8a);157.56(C-7);159.65和160.46(C-l"和C-3");160.02(C-2).IR(KBr):Wcm"-3125,2956，1724,1618,1455,1352,1270，1175.MS(EI):m/z(%)=366M+(16)，202[CuH604]+(7),165[CI0H13O2]+(100),137[CH3-0-C6H40-CH2I+(80),124(8)，107[C6H50-CH2]+(30)，92(16)，77[C6H5]+(32),64(8),51(10),41[C3H5]+(24).5-[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙氧基l補骨脂(AS104)4-[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage52</formula>熔點154.5°C燃燒分析C22H2Q07(396.40)計算值C66.66H5.09測定值C66.43H5.06^-NMR(DMSO-d6，300MHz):8/ppm(TMS)=1.97(t,2H,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H-5");7.10(d,2H，3J=8.4Hz,H-2"和H-6");7.33(d，1H,3J=1.4Hz,H-4');7.35(s，1H,H-8);8.04(d:1H，3J=2.2Hz,H陽5');8.23(d,1H，3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=15.80(-CH3);27.17(《H2CH3);29.21(5-0-CH2￡H2CH2-0-C6H4-C2H5);64.00和69.49(5-0《H2CH2￡H2-0-C6H4-C2H5);93.31(C-8);105.36(C-4');106.06(C-4a);112.28(C-3);112.98(C-6);114.26(C-3"和C-5");128.53(C-2"和C-6");135.73(C-4");139.42(C-4);145.94(C-5');148.51(C-5);152.02(C-8a);156.41(C-l");157.52(C-7);159.98(C隱2).IR(KBr):WcnT1=3124,2952,1724，1622,1512，1454,1350，1238.MS(EI):m/z(%)=364M+(28),243(3)，202[CuH604]+(32)，163[CnH150]+(68)，135[CH3-CH2C6H4O-CH2]+(100)，107[C8H]+(43)，79(34),41[C3H5〗+(19).實蕭"5-f3-(4-氟苯氧基)丙氧基l補骨脂(AS133)4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>熔點123°C燃燒分析C2qH15F05(354.34)計算值C67.79H4.27測定值C68.04H4.42!H-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=2.28(五重峰，2H，3J=6.1Hz,5-0-CH2Qi2CH2-0-C6H4-F);4.21(t，2H,3J=6.2Hz,5-0-CH2CH2CH2-0-C6H4-F);4.65(t，2H，3J=6.0Hz,5-0-C￡[2CH2CHrO-C6H4-F);6.30(d，1H,3J=9.8Hz,H-3);6.95-7.00(m:2H，5-0-CH2CH2CH2-0-C6|i4-F);7,07-7.14(m,2H，5-0-CH2CH2CH2-0-C6ii4-F);7.33(d，1H,3J=2.1Hz,H-4');7.35(s,1H，H-8);8.04(d,1H,3J=2.3Hz,H-5');8,23(d，1H，3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):8/ppm(TMS)=29.18(5-0-CH2￡H2CH2-0-C6H4-F);64.71和69.45(5-0《H2CH2￡H2-0-C6H4-F);93.34(C隱8);105.38(C-4');106.07(C-4a);112.31(C-3);113.00(C-6);115.60，115.72和115.90(C-2",C-3",C-5"禾口C-6");139.45(C-4);145.97(C-5');148.51(C-5);152.04(C-8a);154.72(C-4");157.55(C-7);158.01(C-l");160.01(C-2).IR(KBr):Wcm"-3128，2954,1717，1620，1508,1455,1353,1213.MS(EI):m/z(%)=354M+(26),202[CuH604]+(46),153[C10H12OF]+(48),125[F-C6H40-CH2]+(100),95(36),83(13),41[C3H5]+(64).實蕭"5-f3-(3-三氟甲基苯氧基)丙氧基l補骨脂fAS124、4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙氧基]-7仏呋喃并[3，2-§][1]苯并吡喃-7-酮熔點137'C燃燒分析C21H15F305(404.35)計算值C62.38H3.47測定值C62.13H3.78^-醒R(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.30(t，2H，3J=5.5Hz,5-0-CH2CH2CHrO-C6H4-CF3);4.32(s,2H,5-0-CH2CH2CiirO-C6H4-CF3);4.67(s,2H,5-0-CH2CH2CH2-0-C6H4-CF3);6.27(d,1H,3J=9.6Hz!H-3);7.23-7.33(m，5H,H-2"，H-4"，H-6"，H-8和H-4");7.51(t，1H,3J=7.7Hz,H-5");8.03(s，1H，H-5');8.23(d,1H，3J=10.0Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d(i，75MHz):S/ppm(TMS)=29.08(5-0-CH2￡H2CH2-0-C6H4-CF3);64.75和69.36(5-0《H2CH2￡H2-0-C6H4-CF3);93.31(C-8);105.44(C-4');106.02(C-4a);110.93,110.98,117.06，117.06，130.48禾卩130.67(5-0-CH2(CH2)2CH2-0-￡6H4-CF3);112.26(C-3);112.94(C-6);118.73(《F3);139.51(C-4);145.97(C-5');148.53(C-5);152.06(C-8a);157.58(C-7);158.72(C-l");160.01(C-2).IR(KBr):WcnT1=3126,2924,1724,1622,1454,1342,1242，1130.MS(EI):m/z(%)=404M+(56),216(2)，175[C12H150]+(100),145(56)，127(12),89(14)，41[C3H5]+(84).實應(yīng),5-[3-(l-萘氧基)丙氧基l補骨脂(AS135)4-[3-(l-萘氧基)丙氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點140°C燃燒分析C24H1805(386.41)計算值C74.60H4.70測定值C75.33H4.811H-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=2.43(五重峰，2H,3J=6.1Hz，5-0-CH2Qi2CH2-O-C10H7);4.43(t,2H，3J=6.0Hz,5-O-CH2CH2CS2-O-C10H7);4.79(t,2H，3J=6.0Hz,5陽0-CH2CH2CH2-0-CkjH7);6.21(d,1H,3J=9.8Hz，H-3);7.03(d,1H，3J=7.3Hz,H-2");7.34(s,1H,H-8);7.36(d,1H,3J=2.2Hz,H-4');7.39-7.53(m,4H，5-O-CH2CH2CH2-O-C10ii7);7.86(d，1H,3J=7.9Hz,H-5");8.03(d,1H,3J=2.3Hz,H-5');8.14(d，1H,3J=8.1Hz，H-8");8.24(d，1H,3J=9,8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=29.25(5-0-CH2￡H2CH2-0-CI0H7);64.45和69.66(5-O《H2CH2￡H2-O-C10H7);93.32(C-8);105.07(C-2");105.39(C-4');106.06(C-4a);112.20(C-3);113.01(C-6);119.73(C-4");121.28(C-8");124.86，125.03,126.13,126.29和127.36(C-3",C誦5",C-6"，C-7"和C-8a");133.95(C-4a");139.39(C-4);145.94(C-5");148.55(C-5);152.03(C-8a);153.84(C-l");157.54(C-7);159.97(C-2).IR(KBr):Wcm隱1=3126,2949,1721,1622，1580,1454,1351,1129.MS(EI):m/z(%)-386M+(63)，243(25),215(24),185[C13H130]+(100)，157[CuH90]+(65)，115(36)，89(12),41[C3H5]+(13).5-3-(2-萘氧基、丙氧基l補骨脂(AS137)4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage61</formula>熔點151°C燃燒分析C25H2()05(400.44)計算值C74.60H4.70測定值C75.11H4.81力-NMR(DMSO-d6,300MHz):S/ppm(TMS)=2.35(五重峰，2H，3J-6.1Hz，5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7);4.35(t，2H，3J=6.2Hz，5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7);4.68(t，2H，3J=6.0Hz，5-O-CH2CH2CH2-O-C10H7);6.25(d,1H，3J=9.8Hz,H-3);7.17(dd,1H,3J=9.0Hz,4J=2.4Hz,H-3");7.30-7.35(m，4H，H-8，H-4'和5-0-CH2CH2CH2-O-C10ii7);7.44(t，1H，3J=7.0Hz，H-7");7.76-7.82(m,3H,5-0-CH2CH2CH2-O-C!0|i7);8.01(d,1H,3J=2.2Hz,H-5');8.22(d,1H,3J=9.8Hz,H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)=29.22(5-0-CH2￡H2CHrO-C10H7);64.26和69.52(5-O-￡H2CH￡H2-O-C10H7);93.31(C-8);105.42(C-4');106.05(C-4a);106.80(C-l");112.28(C-3);112.96(C-6);118.60(C-3");123.53(C-6");126.33，126,60,127.44，128.46和129.27(C-4",C-4a",C-5"，C-7"和C-8");134.23(C-8a");139.45(C-4);145.96(C-5');148.52(C-5);152.06(C-8a);156.32(C-2");157.57(C-7);160.02(C-2).IR(KBr):WcnT1=3133,3046,1720,1452,1349,1130.MS(EI):m/z(%)=386M+(59),215(6),185[C13H130]+(100),157[CuH90]+(59)，127(41)，89(8),41[C3H5]+(8).5-(5-苯氧基戊氧基)補骨脂(AS121)4-(5-苯氧基戊氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage62</formula>力0熔點91'C燃燒分析C22H2Q05(364.40)計算值C72.51H5.53狽(J定值C72.74H5.68iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.63-1.71(m，2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H5);1.77-1.93(m,4H，5-0-CH2CE2CH2CH2CHrO-C6H5);4.00(t,2H,3J=6.2Hz，5-0-CH2CH2CH2CH2CIi2-0-C6H5);4.52(t，2H,3J=6.0Hz,5-0-CE2CH2CH2CH2CH2-0-C6H5);6.30(d,1H,3J-9.7Hz，H-3);6.90-6.93(m，3H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H5);7.25-7.33(m,4H,H-8，H-4'和5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6li5);8.02(s,1H，H-5');8.19(d，1H,3J=9.7Hz,H-4)."C-應(yīng)R(DMSO-d6,75MHz):S/ppm(TMS)=22,02(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H5);28.31和29.01(5-0-CH￡H2CH2￡H2CH2-0-C6H5);67.06和72.49(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H5);93.20(C曙8);105.55(C-4');106.04(C-4a);112.30(C-3);113.01(C-6);114.34(C-3"和C-5");120.32(C-4");129.39(C-2"和C-6");139.38(C-4);145.88(C-5');148.74(C-5);152.08(C-8a);157.59(C-l");!58.58(C-7);160.05(C-2).IR(KBr):Wcm-1-3130,2946,2872,1716,1602,1496,1350，1242，1134.MS(EI):m/z(%)=364M+(9)，202[CuH604]+(22)，163[CuH150]+(44)，107[C6H50-CH2]+(40),69[C5H9]+(100),41[C3H5]+(52).實蕭"5-f5-f4-甲氧基苯氧基)戊氧基補骨脂(AS125)4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊氧基]-7壓呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點87.5'C燃燒分析C23H2206(394.43)計算值C70.04H5.62測定值C69.32H5.63力-醒R(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=1.61-1,93(m,6H,5-0-CH2CiLOi2CH2CH2-0-C6H4-OCH3);3.68(s，3H，-OCH3);3.93(t，2H,3j=6.1Hz，5-0-CH2CH2CH2CH2Cgb-0-C6H4-OCH3);4.52(t,2H,3J-6.2Hz，5-0-C|i2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-OCH3);6.31(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6,84(s，4H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6|i4-OCH3);7.32(d,1H,3J=2.3Hz,H-4');7.35(s，1H，H國8);8.03(d,1H，3J=2.4Hz,H-5');8.20(d，1H，3J=9.8Hz,H-4)."C-麵R(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)=22.03(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H4-OCH3);28.39和29.03(5-0-CH￡H2CH2￡H2CHrO-C6H4-OCH3);55.31(-0￡H3);64,55和69.52(5-0-￡H2CH2CH2CH￡H2-0-C6H4-OCH3);93,24(C-8);105.57(C-4');106.08(C-4a);112.34(C-3);113.05(C-6);114.54和115.26(C-2",C-3"，C-5"和C-6");139.42(C-4);145.91(C-5');148.77(C-5);152.10(C-8a);152.61和153.22(C-l"和C-4");157.61(C-7);160.08(C-2).IR(KBr):p/cnT1=3123,2932，2866,1725，1628，1508,1457，1343，1232,1130.5-f5-(3,5-二甲氧基苯氧基)戊氧基l補骨脂4-[5-(3，5-二甲氧基苯氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點134.5°C燃燒分析C24H2407(424.45)計算值C67.92H5.66測定值C68.30H5.85iH-NMR(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)-1.64-1.86(m，6H,5-0-CH2CH2CS2CS2CH2-0-C6Hr(OCH3)2);3.69(s，6H，-(OCJi3)2);3.96(s，2H，5-0-CH2CH2CH2CH2Qi2-0-C6Hr(OCH3)2);4.51(t，2H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H3-(OCH3)2);6.07(s,3H，H-2",H-4"和H-6");6.30(d，1H，3J=9.3Hz,H-3);7.33(s,2H,H-8和H誦4');8.02(s,1H，H-5');8.19(d,1H,3J-9.2Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)-22.01(5-0-CH2CH2￡H2CH2CHrO-C6H3-(OCH3)2);28.26和29.00(5-0-CH2￡H2CH￡H2CH2-0-C6H3-(OCH3)2);55.06(-(0￡H3)2);67.24和72.48(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6Hr(OCH3)2);92,76(C-8);93.20(C-2",C-4"和C-6");105.56(C-4〕;106.04(C-4a);112.30(C-3);113.01(C-6);139.39(C-4);145.88(C-5');148.75(C-5);152.09(C-8a);157.60(C-7);160.05(C-2);160.48(C-l");161.10(C-3"和C-5").IR(KBr):jz/cmf1-3120，2956，1720,1602，1456,1354，1208.MS(EI):m/z(%)=424M+(27),270(6)，223[C13H1903]+(100)，202[CnH604]+(19)，155(81),137[CHrO-C6H40-CH2〗+(28),69(82)，41[C3H5]+(70).實鋪"5-f5-(4-硝基苯氧基)戊氧基l補骨脂(AS139)4-[5-(4-硝基苯氧基)戊氧基]-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點126.5°C燃燒分析C22H19N07(409.40)計算值C64.54H4.86N3.42iH-NMR(DMSO國d(i，300MHz):5/ppm(TMS)-1.52-1.57(m，2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CHrO-C6H4-N02);1.66-1.68(m，4H，5-0-CH2CM2CH2CIi2CH2-0-C6H4-N02);4.17(s，2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CM2-0-C6H4-N02);4.52(s，2H，5-0-Qi2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-N02);6.32(d，1H,3J-9.9Hz,H-3);7.14(d,2H，3J=7,7Hz,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6ii4-N02);7.32(s,2H，H-8和H-4');8.02(s,1H,H-5');8.17-8.20(m,3H,H-4和5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6|i4-N02).13C-NMR(CDCI3，75MHz):S/ppm(TMS)=22.66(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H4-N02);28.78和29.76(5-0-CH2￡H2CH2￡H2CH2-0-C6H4-N02);68.47和72.66(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-N02);94.02(C-8);105.06(C-4');106.80(C-4a);112.68(C-3);113,35(C-6);114.39(C-2"和C-6");125.95(C-3"和C-5");139.18(C-4);141.54(C-4");144.89(C-5');148.91(C-5);152.75(C-8a);158.29(C-7);161.13(C-2);164.00(C-l").IR(KBr):Wcm"=3126，2959，1729,1594，1507,1339，1264.MS(EI):m/z(%)=409M+(19),202[CuH6。4]+(58),174[202-CO]+(21)，152+(17),69(100),41[C3H5]+(79).5-f5-"-氯苯氧基)戊氧基l補骨脂"S131)4-[5-(4-氯苯氧基)戊氧基]-7/7-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點126.5°C燃燒分析C22H19C105(398.85)計算值C66.25H4.80測定值C66.62H4.91tH畫NMR(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.58-1.68(m,2H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-Cl);1.75-1.92(m,4H，5-0-CH2CE2CH2CE2CH2-0-C6H4-Cl);3.99(t，2H，3J=6.3Hz,5-0-CH2CH2CH2CH2CE2-0-C6H4-Cl);4.50(t,2H,3J=6.2Hz,5-0-CM2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-Cl);6.30(d，1H，3J=9.8Hz,H-3);6.92-6.95(m,2H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6ii4-Cl);7.28-7.32(m,4H,H-8,H-4'禾B5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-Cl);8.01(d,1H，3J=2.3Hz,H-5');8.17(d,1H，3J=9.8Hz,H-4),"C-醒R(DMSO-d6,75MHz):8/ppm(TMS)=21.93(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H4-Cl);28.17和28.96(5-0-CH￡H2CH￡H2CH2-0-C6H4-Cl);67.59禾卩72.43(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-Cl);93.16(C-8);105.53(C-4');106.00(C-4a);112.27(C-3);112.97(C-6);116.09(C-2"和C隱6");123.99(C-4");129.11(C-3"和C-5");139.34(C-4);145.84(C-5');148.70(C-5);152.06(C-8a);157.42(C-7);157.57(C-l");160.03(C-2).IR(KBr):WcnT1=3155,2940，1719，1622，1579，1451,1350，1246.MS(EI):m/z(%)=398M+(10),197[CUH140C1]+(30)，174(11),141[C1-C6H40-CH2]+(22),111(10)，69[C5H9]+(100)，41[C3H5]+(50).慈,5-f5-(4-苯氧基苯氧基)戊氧基l補骨脂(AS138、4-[5-(4-苯氧基苯氧基)戊氧基]-7//-呋喃并[3,2-幻[1]苯并吡喃-7-酮熔點IOO'C燃燒分析C28H2406(456.50)計算值C73.67H5.30測定值C73.49H5.36力-蘭R(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.61-1.68(m,2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-0-C6H5);1.77-1.94(m，4H，5-0-CH2Cg2CH2QLCH2-0-C6H4-0-C6H5);4.00(t，2H,3J=6.2Hz,5-0-CH2CH2CH2CH2C￡LrO-C6H4-0-C6H5);4.52.(t，2H,3J-6.2Hz,5-0-CiLCH2CH2CH2CH2-0-C6H4-0-C6H5);6.31(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.91-7.00(m,6H，-0-C6i|4-0-C6H5);7.07(t,1H,3J=7.4Hz,H-4'");7,31-7.37(m，4H,H-8，H-4'和-0-C6|i4-0-C6S5);8.02(d,1H，3J=2.2Hz,H-5');8.18(d,1H，3J-9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)-22.01(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H4-0-C6H5);28.34和29.01(5-0-CH;￡H2CH2￡H2CH2-0-C6H4-0-C6H5);67.63和72.46(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-0-C6H5);93.16(C-8);105.54(C-4');106.01(C-4a);112.27(C-3);112.97(C-6);139.33(C-4);145,84(C-5');148.71(C-5);152.07(C隱8a);157.58(C-7);160.04(C-2);115.57，117.23,120.58,122.48,129.79，149.28，154.97和157.95(-0-C6H4-0-C6H5).IR(KBr):Wcm-1=2949,1725,1626,1580,1340,1223.MS(EI):m/z(%)=456M+(39),255(28),199(27),186(32),141(13),69[C5H9]+(100)，41[C3H5]+(65).5-f5-f4-甲基苯氧基)戊氧基l補骨脂(AS129)4-[5-(4-甲基苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>熔點83°C燃燒分析C23H2205(378.43)計算值C73.01H5.86測定值C73.41H6.09力-謹(jǐn)R(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.64-1.69(m,2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH3);1.75-1.90(m,4H,5-0-CH2CE2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH3);2.51(s,3H，-CH3);3.95(t,2H,3J=6.2Hz，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH3);4.51(t，2H,3J=6.1Hz,5-0-Qi2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH3);6.30(d，1H，3J=9.8Hz,H-3);6.80(d,2H,3J=8,4Hz,H-3"和H-5");7.06(d,2H，3J=8.2Hz,H-2"禾卩H-6");7.31(d,1H,3J=1.6Hz,H-4');7.33(s，1H，H-8);8.02(d:1H，3J=2.2Hz，H-5');8.18(d，1H，3J=9.8Hz，H-4)."C-醒R(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)=19.98(-CH3);22.00(5-0-CH2CH￡H2CH2CH2-0-C6H4-CH3);28.32禾卩29.00(5-0-CH￡H2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH3);67.12禾B72.47(5-0《H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-CH3);93.17(C-8);105.54(C-4');106.02(C-4a);112.28(C-3);112.99(C-6);114.18(C-3"和C-5");128.90(C-4");129,69(C-2"和C-6");139.36(C-4);145.85(C-5');148.72(C-5);152.07(C-8a);156.45(C-l");157.58(C-7);160.03(C-2).IR(KBr):v/cm"-3154，2939，1722，1625,1511，1457，1345，12431131.MS(EI):m/z(%)=378M+(12),202[CuH604]+(14),177[C12H170r(53),121[CH3-C6H40-CH2]+(49),69[C5H9]+(100)，41[C3H5]+(45).實俯"5-5-(4-乙基苯氧基)戊氧基l補骨脂(AS93)4-[5-(4-乙基苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點88°C燃燒分析C24H2405(392.46)計算值C73,45H6.16測定值C73.36H6.28'H-謹(jǐn)R(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=1.14(t,3H,3J=7.6Hz，-CH2CH3);1.61-1.69(m,2H,5-0-CH2CH2CS2CH2CH2-0-C6H4-CH2CH3);1.75-1.93(m，4H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-CH2CH3);2.54(q，2H,3J=7.5Hz,-CH2CH3);3.96(t，2H,3J=6.3Hz，5-0-CH2CH2CH2CH2CS2-0-C6H4-CH2CH3);4.52(t，2H,3J=6.2Hz,5-0隱CH2CH2CH2CH2Cli2-0-C6H4-CH2CH3);6.30(d，1H,3J=9.8Hz，H-3);6.82(d,2H，3J=8.6Hz，H-3"和H-5");7.10(d，2H,3J=8.5Hz,H-2"和H-6");7.32(d,1H,3J=1.5Hz,H-4');7.34(s，1H，H-8);8.01(d:1H，3J-2.3Hz，H-5');8.20(d，1H，3J=9.8Hz，H-4).13C-NMR(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=15.82(-CH3);22.01(5-0-CH2CH￡H2CH2CH2-0-C6H4-C2H5);27.21(-￡H2CH3);28.33和29.00(5-0-CH￡H2CH￡H2CH2-0-C6H4-C2H5);67.12和72.46(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-C2H5);93.15(C-8);105.53(C-4');106.00(C-4a);112.26(C-3);112.97(C-6);114.19(C陽3"和C-5");128.50(C-2"和C-6");135.49(C-4");139.34(C隱4);145.84(C-5');148.71(C-5);152.07(C隱8a);156.63(C-l");157.58(C-7);160.03(C-2).IR(KBr):iVcnf1=3150，2933，2866，1721，1626，1511，1458，1344,1241.MS(EI):m/z(%)=392M+(13)，191[C13H190]+(52)，135[CHrCH2C6H40-CH2]+(45),107[QHuf(24),69[C5H9]+(100),41[C3H5]+(48).實蕭W5-f5-f4-氟苯氧基)戊氧基l補骨脂(AS128)4-[5-(4-氟苯氧基)戊氧基]-7a-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點109°C燃燒分析C22H19F05(382.39)計算值C69.10H5.01測定值C69.47H5.14iH-薩R(DMSO-d6，300MHz):8/ppm(TMS)=1.60-1.66(m，2H，5-0-CH2CH2C|i2CH2CH2-0-C6H4-F);1.76-1.91(m,4H，5-0-CH2CH2CH2Qi2CH2-0-C6H4-F);3.96(t,2H,3J=6.2Hz,5-0-CH2CH2CH2CH2Qi2-0-C6H4-F);4.50(t，2H，3J=6.2Hz，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6H4-F);6.29(d,1H,3J=9.8Hz,H-3);6.89-6.95(m,2H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6|i4-F);7.04-7.12(m，2H,5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C6S4-F);7.29(d，1H，3J=2.3Hz,H-4');7.31(s，1H,H-8);8.01(d,1H,3J=2.3Hz，H-5');8.17(d，1H，3J=9.8Hz，H-4)."C畫醒R(DMSO-d6，75MHz):6/ppm(TMS)=21.97(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-0-C6H4-F);28.27和28.99(5-0-CH2￡H2CH2￡H2CH2-0-C6H4-F);67.78和72.44(5-0-￡H2CH2CH2CH2￡H2-0-C6H4-F);93.15(C-8);105.53(C-4');105.99(C-4a);112.27(C-3);112.96(C-6);115.49，115.52，115.59和115.83(C-2",C-3",C-5"禾BC-6");139.33(C-4);145.84(C-5');148.70(C-5);152.06(C-8a);154.77(C-4");157.58(C隱7);157.89(C-l");160.03(C-2).IR(KBr):WcnT1=3136，2944，2872,1720,1626，1504,1452，13511134.MS(EI):m/z(%)=382M+(8),202[CuHA]""(21),181[Cl2H16OF]+(37)，125[F-C6H40-CH2]+(30),69[C5H9]+(100)，41[C3H5]+(42).5-f5-fl-萘氧基)戊氧基l補骨脂TAS136)4-[5-(l-萘氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點103°C燃燒分析C26H2205(414.46)計算值C75.35H5.35測定值C75.56H5.43^-薩R(DMSO-d6，300MHz):5/ppm(TMS)=1.71-1.81(m，2H,5-0-CH2CH2Qi2CH2CH2-O-C10H7);1.89-2.00(m,1H,5-O-CH2CS2CH2C|i2CH2-O-C10H7);4.18(t,2H,3J=6.1Hz，5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7);4.54(t,2H，3J=6.0Hz,5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7);6.21(d，1H，3J=9.8Hz,H-3);6.94(d:1H,3J=7.2Hz，H-2");7.30(s,2H，H-8和H-4');7.36-7.53(m,4H，5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C1()S7);7.84(d,1H，3J=7.7Hz,H-5");8.00(d1H,3J=2.2Hz，H-5');8.14(d，1H,3J=8.0Hz，H-8");8.16(d，1H，3J=9.8Hz,H-4).71"C-謹(jǐn)R(DMSO-d6，75MHz):5/ppm(TMS)=22.23(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-O-C10H7);28.33和29.05(5-0-CH￡H2CH2￡H2CH2-0-C1()H7);67.48和72.43(5-O《H2CH2CH2CH;￡H2-O-C10H7);93.12(C-8);105.01(C-2");105.57(C-4');105.93(C-4a);112.20(C-3);112.89(C-6);119.69(C-4");121.35(C-8");124.91,125.08,126.17,126.30禾B127.39(C-3",C-5",C-6"，C曙7"和C-8a");133.97(C-4a");139.30(C-4);145.82(C-5');148.73(C-5);152.07(C陽8a);154.02(C-l");157.60(C-7);160.02(C-2).IR(KBr):WcnT1=2946,2870，1733,1591,1458，1345.MS(EI):m/z(%)=414M+(82),271(28)，213[C15Hi70]+(54),144(58),115(36),69[C5H9]+(100),41[C3H5]+(85).5-f5-f2-萘氧基)戊氧基l補骨脂(AS134)4-[5-(2-萘氧基)戊氧基]-7if-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮熔點118°C燃燒分析C26H2205(414.46)計算值C75.35H5.35測定值C75.00H5.52iH國謹(jǐn)R(DMSO-d6，300MHz):S/ppm(TMS)=1.66-1.75(m,2H，1.84-1.96(m,1H,4.14(t,2H,3J=6.3Hz,4.53(t，2H，3J=6.1Hz，6.31(d，1H,3J=9.8Hz,H-3);7.15(dd，1H,3J=8.9Hz,4J=2.4Hz，H-3");7.31-7.36(m,4H，H-8,H-4'和5-0-CH2CH2CH2CH2CH2-0-C,。Eb);7.45(t，1H,3J=7.2Hz，H-7");S-O-CHzCHzCEbCH^HrO-doI^);5-O-CH2CS2CH2C|i2CH2-O-C10H7);5-O-CH2CH2CH2CH2CE2-O-C10H7);5-O-CE2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7);7.77-7-82(m,3H,5-O-CH2CH2CH2CH2CH2-O-C10H7);8.02(d，1H，3J=2.3Hz,H-5');8.20(d,1H,3J=9.8Hz,H-4)."C國畫R(DMSO-d6，75MHz):S/ppm(TMS)=22.05(5-0-CH2CH2￡H2CH2CH2-O-C10H7);28.26禾卩29.02(5-O-CH2￡H2CH2￡H2CH2-O-C10H7);67.29和72.47(5-O《H2CH2CH2CH2￡H2-O-C10H7);93.17(C-8);105.54(C-4');106.02(C-4a);106.60(C-l");112.28(C-3);112.99(C-6);118.62(C-3");123.39(C-6");126.26，126.55,127.41,128.35和129.16(C-4"，C-4a",C-5",C-7"和C-8");134.25(C誦8a");139.35(C-4);145.85(C-5');148.72(C誦5);152.07(C-8a);156.48(C-2");157.58(C-7);160,03(C-2).IR(KBr):Wcm-1=3155,3087,2949，2864,1716，1626，1546,1342,1259.MS(EI):m/z(%)=414M+(20),271(3),213[C15H170]+(45),202[CuH604]+(13),157(45)，127(31),69[C5H9]+(100),41[C3H5]+(62)實雌"5-M-(l-N-吡唑基)丁氧基i補骨脂(PH1)4-(4-(l-N-吡唑基)丁氧基^7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-羥基補骨脂500mg(2.473mmol)和4-碘-l-氯丁烷893mg(4.088mmol)在30ml無水丙酮中，在過量(2.0g)無水碳酸鉀存在下于25'C攪拌28小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。28小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并蒸餾除去幾乎所有的溶劑。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，過濾。固體用水洗滌至pH中性，干燥。將干燥的固體懸浮于石油醚中，過濾，并真空干燥。向該固體中加入400mg(5.875mmol)吡唑，2.0g無水碳酸鉀，催化量的碘化鉀和30ml2-丁酮，所得反應(yīng)混合物回流50小時。50小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮。殘留物用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH1。分離出的油狀有機(jī)層用3x50ml二氯甲烷萃取。然后將二氯甲烷層用0.75%氫氧化鈉水溶液洗滌，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂，隨后用酸水洗漆。二氯甲烷層在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。殘留物溶解于丙酮-甲醇混合物中，用活性炭處理，并用乙酸乙酯-石油醚(20:80)混合物重結(jié)晶。收率108.6mg(13.54%)熔點145.6°C^誦匪R(500MHz,DMSO-d6):5[ppm]=8.17(d，1H,3J=9.1Hz:3-H),8.02(s，1H，2'瞬H),7.74(s，1H,5-OCH2CH2CH2CH2C3Ii3N2),7.43(s:1H，5-OCH2CH2CH2CH2-C3H3N2),7.34(s，1H,8-H),7.29(s,1H,3'-H),6.32(d,1H,3j=9.1Hz,4-H),4.47(s，2H,5-OCg2CH2CH2CH2C3H3N2),4.20(s,2H，5-OCH2CH2CH2Cg2C3H3N2)，2.0(s，2H，5-OCH2CE2CE2CH2C3H3N2),1.75(s,2H，S-OCHzCHzCi^CI^QHsNz).MS(70eV)m/z:324(29%，M+)，202(6%，[M-C10H12O]+),174(6%:[202-CO]+)，123(99%),81(260/0)，69(13%).燃燒分析(FW:324.34)%C65.83,%H4.96,%N7.36(計算值o/oC66.66,%H4.97，%N8-64)鄉(xiāng)歸5-"-N-(4-吡啶基)氨基丁氧基i補骨脂(PH3)4_{4_^(4-吡啶基)氨基丁氧基}-7仏呋喃并[3,2^][1]苯并吡喃-7-390mg(1.334mmol)5-(4-氯丁氧基)補骨脂和628mg(6.67mmol)4-氨基吡啶在20ml無水乙腈中，在催化量碘化鉀存在下回流45小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。45小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，并用10%鹽酸水溶液酸化至pH7-7.5。將所得漿液攪拌15-20min，過濾。將固體溶解于甲醇中，用活性炭處理，并在2%酸性丙酮中重結(jié)晶。、收率171.5mg(30.37%)熔點133.9。C力畫麵R(500MHz，DMSO-d6):S[ppm]=8.272(s,1H，5-OCH2CH2CH2CH2N|iC5H4N),8.25(d,2H,3J=7.41Hz,5-OCH2CH2CH2CH2NHC5g4N)，8.18(d，1H，3J=9.8Hz,3-H),8.05(d,1H,3J=2.6Hz，2'-H),7.36(s，1H,8-H),7.33(d,1H,3J=2.3Hz,3'-H),6.85(d，2H,3J=7.32Hz，5-OCH2CH2CH2CH2NHC5S4N),6.32(d，1H,3J=9.8Hz,4-H)，4.514(t,2H,3J=6.06Hz，5-OCH2CH2CH2CH2NHC5H4N):4.22(t,2H，3J=6.98Hz,5-OCH2CH2CH2Qi2NHC5H4N)，1.99(p,2H,5-OCH2CIi2CH2CH2NHC5H4N),1.77(p，2H,5-OCH2CH2C|i2CH2NHC5H4N).MS(70eV)m/z:350(12%,M+),202(99%,[M-C9H12N2]+,174(60%,[202-CO]+)，184(20%),145(11%)，123(15%),107(德)，94(7%,C5H6N2).燃燒分析(FW:423.38)%C56.69，％H4.94，％N6.38(計算值%C56.68，o/oH4.72,%N6.61)微,5_{4"5"_甲基_1"，3",4"-噻二唑-2"-硫基)丁氧基}補骨脂fPH4)4-{4-(5"-甲基-1"，3",4"-噻二唑-2"-硫基)丁氧基}-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>500mg(1.708mmol)5-(4-氯丁氧基)補骨脂和361mg(2.733mmol)2-巰基-l，3,4-噻二唑在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(2.0gm)和催化量碘化鉀存在下回流66小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。66小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并蒸餾除去幾乎全部溶劑。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用100ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用30ml2%鹽酸溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。將所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并在石油醚-乙酸乙酯(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率107mg(16.13%)熔點92.rC力-NMR(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.15(d,1H,3J=9.79Hz,3-H)，7.59(d，1H,3J=2.48Hz,2'-H)，7.16(S，1H，8-H)，6.95(d,1H,3J=2.45Hz,3'-H)，6.29(d,1H,3J=9.76Hz，4-H)，4.51(t,2H,3J=5.81Hz:5-OCS2CH2CH2CH2S-)，3.43(t,2H，3J=6.88Hz，5-OCH2CH2CH2CM2S-)，2.74(s,3H,5"-CH3)，2.09(m,4H，3J=3.00Hz,5-OCH2Cg2CH2CH2S-).MS(70eV)m/z:388(62%，M+),202(14%,[M-C7H10N2S2]+),187(96%，C7HN2S2),174(12%,[202-CO]+),145(10%)，133(32%)，99(34%,C3H3N2S),87(8%,C4H7S),55(28%，C4H7).燃燒分析(FW:388.47)°/。C53.44，％H4.45,%N7.59,%S16.77(計算值％C55.65，％H4.15，％N7.21，％S16.51)5-{4-(7-香豆素基氧基)丁氧基1補骨脂(PH5)4-(4-(7-香豆素基氧基)丁氧基l-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮5-(4-氯丁氧基)補骨脂500mg(1.708mmol)和7-羥基香豆素443mg(2.733mmol)在30ml2-丁酮中，在過量無水碳酸鉀(2.0g)和催化量碘化鉀存在下回流48小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。68小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用3x50ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用3x25ml1°/。氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的7-羥基香豆素。二氯甲烷層用30ml2。/。鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并用甲醇-丙酮(70:30)混合物重結(jié)晶。收率134.0mg(18.75%)熔點147°CiH-畫R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.15(d,1H，3J=9.80Hz,3-H),7.64(d,1H,3J=9.5Hz，S-OCHzCHzCHzCHzOCgiisCb),7.61(d,1H,3J=2.1Hz,2'-H)，7.36(dd,1H,3J=8.6Hz，5J=2.5Hz,5-OCH2CH2CH2CH2OC9li502)，7.16(s，1H,8-H)，6.99(d,1H，3J=2.1Hz，3'陽H),6.83(m，2H，5-OCH2CH2CH2CH2OC9H502),6.26(d,1H,3J=9.50Hz,4-H),6.20(d,1H,3J=9.8Hz,5-OCH2CH2CH2CH2OC9S502),4.57(t,2H,3J=5.4Hz,5-OCH2CH2CH2CH2OC9H502),4.15(t,2H，3J=5.0Hz，5-OCH2CH2CH2CS20C9H502),2.11(m,4H,3J=2.6Hz，5-OCH2CE2Qi2CH2OC9H502).MS(70eV)m/z:418(340/0，M+),378(68%)，217(89%),202(20%,[M-C13H1203]+)，175(100%),174(14%,[202-CO]+)，187(16%),145(32%),134(26%),89(30%),55(48%,C4H7).燃燒分析(FW:418.41)%C69.08，%H4.46.(計算值％C68.90,%H4.34)實應(yīng)自5-{4_(5-甲氧基-1,3_苯并噻唑-2-硫基)丁氧基}補骨脂(PH8)4-(4-(5-甲氧基-l，3-苯并噻唑-2-硫基)丁氧基卜7H-呋喃并[3，2-g][1]苯并吡喃-7-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>539mg(2.733mmol)2-巰基-5-甲氧基-1,3-苯并噻唑和161mg(2.869mmol)氫氧化鉀在25ml甲醇中回流，直至得到澄清溶液。將該溶液真空濃縮至干。向所得固體鉀鹽中加入20ml無水乙腈，500mg(1.708mmol)5-(4-氯丁氧基)補骨脂和333mg(2.221mmol)碘化鈉，所得混合物回流69小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。69小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pHl。將所得槳液攪拌15-20min，并用100ml二氯甲烷萃取。將二氯甲烷層用30ml1%氫氧化鈉洗滌，以分離未反應(yīng)的2-巰基苯并噻唑，然后用30ml2%鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并在石油醚-丙酮(80:20)混合物中重結(jié)晶。收率599.8mg(77.09%)熔點134.8°CiH-NMR(500MHz，CDC13):S[ppm]=8.09(d，1H,3J=9.76Hz,3-H),7.61(d，1H,3J=8.9Hz苯并噻唑)，7.58(d，1H，3J=2.24Hz，2'-H),7.35(d，1H，4J=2.2Hz,苯并噻唑)，7.14(s,1H,8-H),6.97(dd，1H,3J=8.9Hz，4J=2.1Hz,苯并噻唑)，6.95(d，1H,3J=2.76Hz,3'-H),6.18(d，1H,3J=9.78Hz，4-H)，4.53(t，2H,3J=5.78Hz，5-OCH2CH2CH2CH2S-)，3,87(s，3H,O-CS3)，3.48(t，2H，3J=6.61Hz,S-OCHzCHzCHzCl^S-),2.11(m,4H,5-OCH2CE2CE2CH2S-).MS(70eV)m/z:455(6%,M+),453(44%),328(28%),252(100%,C12H14NOS2)，201(6%),196(12%，C8H6NOS2)，174(14%，[202-CO]+),145(8%),89(6%),55(28%,C4H7).燃燒分析(FW:455.56)%C60.70,0/oH4.49，%N3.09，%S13.94(計算值%C60-70,%H4.65，%N3.07,%S14.08)實嚴(yán),5-{4-(嘧啶-2-硫基)丁氧基}補骨脂fPH9)4-(4-(嘧啶-2-硫基)丁氧基p7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7誦酮306mg(2.733mmol)2-巰基嘧瞎和氫氧化鉀163mg(2.87mmol)在50ml甲醇中回流，直至得到澄清溶液。將該溶液減壓濃縮至干。然后向該固體鉀鹽中加入30ml無水乙腈，500mg(1.708mmol)5-(4-氯丁氧基)補骨脂和333mg(2.220mmol)碘化鈉，所得混合物回流67小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。67小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮，并蒸餾除去幾乎全部溶劑。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，并用100ml二氯甲垸萃取。將二氯甲烷層用30ml1%氫氧化鈉洗滌，以分離未反應(yīng)的2-巰基嘧啶，然后用30ml2%鹽酸洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。將油狀殘留物溶解于甲醇中，用活性炭處理，并用甲醇重結(jié)晶。收率244mg(38.78%)熔點107-107.1°C!H-NMR(500MHz，CDC13):S[ppm]=8.51(d,2H，卩密啶),8.14(d,1H,3J=10.1Hz,3-H),7.59(d，1H，3J=2.4Hz,2'-H)，7.16(s,1H，8-H)，7.0(t,1H,3J=4.89Hz,嘧啶)，6.96(d，1H,3J=1.5Hz,3'-H),6.25(d,1H,3J=9.8Hz，4-H),4.52(t,2H，3J-5.8Hz,5-OC|i2CH2CH2CH2S-)，3.29(t,2H,3J=6.8Hz,5-OCHzCH^HaQijS-),2.01(m,4H，5-OCH2CH2C|i2CH2S-).MS(70eV)m/z:368(27%,M+),202(8%,M-C8H10N2S)，167(100%,C8HUN2S)，125(340/0),113(37%),55(26%,C4H7).燃燒分析(FW:368.41)%C61.55,%H4.24，％N7.41,%S8.46(計算值％C61.94,o/oH4.38,%N7.60，％S8.70)實層535-(3-氰基丙氧基)補骨脂ACP114-(3-氰基丙氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮800mg(3.956mmol)5陽羥基補骨脂禾B0.7m1(655.5mg,6.33mmol)4-氯丁腈在50ml2-丁酮中，在過量(2.6g)無水碳酸鉀和催化量碘化鉀存在下回流48小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。48小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留的油層冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH1。將所得漿液攪拌15-20min，然后過濾。固體用水洗滌至pH中性，抽干，然后用石油醚進(jìn)一步洗滌。干燥后的固體溶解于回流的甲醇中，用活性炭處理，并用甲醇重結(jié)晶。收率710.2mg(66.67%)熔點155.2°CtH-畫R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.13(d,1H,3J=9.8Hz，3-H),7.63(d，1H,3J=2.0Hz,2'-H)，7.21(s,1H,8-H),6.98(d，1H，3J=2.0Hz,3'-H),6.32(d,1H,3J=9.5Hz,4-H),4.58(t,2H,3J=5.8Hz，5-OC|i2CH2CH2CN)，2.72(t,2H，3J=5.7Hz,5-OCH2CH2Qi2CN),2.26(p,2H，3J=6.3Hz，5-OCH2CH2CH2CN).MS(70eV)m/z:269(100%,M+),202(74%,[M-C4H5N]+)，174(63%,[202-CO]+)，145(26%)，118(7%),89(14%).燃燒分析(FW:269.26)%C66.52,%H4.03,%N5.01(計算值％C66.91，°/0H4.12,°/。N5.01)5-(4-苯基-3-氧丁氧基)補骨脂(KP1)4-(4-苯基-3-氧丁氧基)-7K-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮497mg(2.720mmol)4-氯丁酰苯和445mg(2.968mmol)碘化鈉在30ml丙酮中回流1.5小時，以獲得碘衍生物。反應(yīng)通過TLC，同時觀察氯化鈉的沉淀來監(jiān)測。向該漿液中加入500mg(2.473mmol)5-羥基補骨脂和過量(2g)無水碳酸鉀，回流140小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。140小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋。水溶液然后用濃鹽酸酸化至pHl。將所得漿液攪拌15-20min，過濾，用水洗滌，并真空干燥。使固體懸浮于50ml乙酸乙酯中，回流，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。乙酸乙酯層濃縮，所得殘留物溶解于100ml二氯甲烷中，用2511111%氫氧化鈉萃取，以分離剩余痕量的未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。二氯甲烷層用30ml2%鹽酸溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮。所得固體殘留物溶解于甲醇-丙酮混合物中，用活性炭處理，并在石油醚-丙酮(90:10)混合物中重結(jié)晶。收率295.2mg(34.27%)熔點129.1°C力-薩R(500MHz，CDC13):S[ppm]=8.13(d，1H,3J=9.9Hz,3-H),8.01(d,2H，3J=7.9Hz，4J=0.95Hz,2"-H，6"-H)，7.62(t,1H,3J=7.4Hz,3"-H，5"-H),7.60(d,1H，3J=2.4Hz，2'-H)，7.50(t，2H,3J-7.7Hz,4"-H)，7.15(s,1H，8-H)，6.99(d，1H,3J=2.5Hz,3'-H),6.26(d,1H,3J=9.8Hz，4-H)4.59(t，2H,3J=6,2Hz,5-OCH2CH2CH2COC6H5),3,28(t，2H,3J=6.8Hz,5-OCH2CH2CS2COC6H5),2.38(p,2H,3J=6.5Hz,5-OCH2Ca2CH2COC6H5).MS(70eV)m/z:348(34%,M+),202(5%，M+-C1()H1()0),147(99%,CI0H10O),174，(5%,[202-CO]+),105(71%,C3H6),77(33%，C6H5).燃燒分析(FW:348.36)%C71.68,%H5.25(計算值％C72.41,%H4.63)5-"-戊烯氧基)補骨脂(API)4-(4-戊烯氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮500mg(2.473mmol)5-羥基補骨脂和405.85mg(3.957mmol)5-氯-l-戊炔在30ml乙腈中，在過量無水碳酸鉀(2.0gm)和催化量碘化鉀存在下回流24小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。24小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。油狀殘留物冷卻，用水稀釋，并用濃鹽酸酸化至pH1。水相用二氯甲垸萃取。將二氯甲烷相用25ml1%氫氧化鈉萃取，以分離未反應(yīng)的5-羥基補骨脂。將二氯甲垸相用酸水洗滌，然后用水洗滌至pH約6-7。有機(jī)相隨后在無水硫酸鈉上干燥，濃縮至干。殘留物溶解于甲醇中，用活性炭脫色，并用甲醇重結(jié)晶。收率55mg(8.29%)熔點144.9-145.1°C力-匪R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.16(d,1H,3J=9.77Hz,3-H),7.60(d,1H,3J=2.32Hz,2'-H),7.17(s，1H,8-H)，7.01(d,1H,3J=1.53Hz,3'-H),6.29(d,1H，3J=9.78Hz，4-H),4.56(t,2H,3J=6.06Hz5-OCH2CH2CH2CCH),2.51(q,2H，3J=2.55Hz,5-OCH2CH2CS2CCH)，2.09(p,2H，3J=6.44Hz，S-OCHzQiaCHzCCH),2.03(t,1H,4J=2.59Hz，5-OCH2CH2CH2CCS)MS(70eV)m/z:268(88%,M+)，203(15%)，202(100%,[M-C5H6]+)，175(8%)，174(11%,[202-CO]+)，173(14%)，146(7%),145(21%)，118(8%),89(10%),67(5%,C5H7)燃燒分析(FW:268.27)°/。C71.25,%H4.38(計算值％C71.64,%H4.51)實層"5-f4-(N-苯二甲酰亞氨基)丁氧基l補骨脂(PP1)4_[4-(1^苯二甲酰亞氨基)丁氧基]-7界呋喃并[3,2-^[1]苯并吡喃-7-<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>500mg(2.473mmol)5-羥基補骨脂和1.12g(3.959mmol)N-(4-溴丁基)苯鄰二甲酰亞胺在50ml乙腈中，在過量(2.2g)無水碳酸鉀和催化量碘化鉀存在下回流72小時。反應(yīng)進(jìn)程通過薄層色譜法監(jiān)測。72小時后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。殘留物冷卻，用甲醇萃取。將槳液過濾，固體用甲醇洗滌。然后固體用10。/。鹽酸水溶液酸化至pH約為1，過濾，用水洗滌至pH中性，并真空干燥。將固體溶解于丙酮，用活性炭處理，并用甲醇重結(jié)晶。收率260mg(26.06%)熔點177.9°C力-畫R(500MHz,CDC13):S[ppm]=8.14(d，1H,3J=9.8Hz,3-H)，7.8(dd，4H,3J=5.4Hz,4J=3.0Hz,5-OCH2CH2CH2CH2NC8S402)，7.6(d,1H，3J=2.4Hz,2'-H)，7.13(s，1H,8-H)，6.95(d，1H，3J=1.6Hz，3'匿H),6.30(d,1H,3J=9.8Hz,4-H)，4.5(t,2H,3J=5.7Hz,5-OCH2CH2CH2CH2NC8H402),3.82(t，2H,3J=6.6Hz,5-OCH2CH2CH2CH2NC8H402)，1.98(p,4H，3J=3.2Hz,5-OCH2CS2CH2CH2NC8H402).MS(70eV)m/z:403(13%,M+)，202(72%，[M-C12HuN02]+),202(72%,C12HnN02),174(8%,[202-CO]+)，160(99%),148(6%),130(14%):55(5%,C4H7).燃燒分析(FW:403.40)。/。C68.17%,%H4.32，％N3.36(計算值％C68.48，％H4.25,%N3.47)B.比較對不同鉀通道的抑制活性的數(shù)據(jù)附件A列出了本發(fā)明的某些5-苯氧基烷氧基補骨脂化合物對各種鉀通道的抑制作用的例子。這些數(shù)據(jù)表明，相對Kvl.5通道，本發(fā)明的化合物中的某些(尤其是附件A中命名為PAP-1，AS78和AS85的化合物)對Kvl.3通道具有選擇性。如上文說明的那樣，抑制Kvl.5鉀通道在臨床上可能導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常。因此，這些化合物對Kvl.3通道相對于Kvl.5通道的選擇性可能使這些化合物可以在很少或者不發(fā)生由Kvl.5通道抑制作用引起的心律失常的情況下，用于治療或預(yù)防廣泛的T細(xì)胞介導(dǎo)的病癥和/或其它能通過抑制Kvl.3通道治療或預(yù)防的病癥。c.治療或預(yù)防疾病或病癥的方法如上所述本發(fā)明的組合物，和/或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，可以按照給藥方案的量，通過有效治療或預(yù)防疾病或病癥的給藥途徑，施用于人類或動物受試者，該有效治療或預(yù)防是通過抑制一種或多種類型鉀通道實現(xiàn)的。如附件A所示，不同的本發(fā)明的化合物對不同類型鉀通道表現(xiàn)出不同的選擇度，因此，可以根據(jù)化合物的鉀通道選擇性選擇特定的化合物用于治療特定疾病或病癥。盡管任何適宜的劑量都可以使用，但是目前可得到的信息表明，一次或多次劑量為約0.1mg/kg至約10.0mg/kg的通式I的化合物可以施用于人類，以治療或預(yù)防疾病或病癥，如T細(xì)胞介導(dǎo)疾病或病癥。給藥途徑可以根據(jù)給定的特定化合物和/或要治療或預(yù)防的特定疾病或病癥的變化而變化。施用5-(4-苯氧基丁氧基)7好-呋喃并[3,2-gim苯并吡喃-7-酮(PAP-1)系統(tǒng)治療T細(xì)胞介導(dǎo)疾病例如，5-(4-苯氧基丁氧基)7//-呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮(即，實施例1中命名為PAP-1的化合物)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，可以經(jīng)口服或者注射(皮下注射，肌內(nèi)注射，靜脈注射等)，以曰劑量約0.1mg/kg至約10.0mg/kg—次或多次施用于人類，以系統(tǒng)治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性病癥。這種系統(tǒng)治療尤其適用于治療疾病和病癥如l型糖尿病，MS，移植物抗宿主病或移植排斥反應(yīng)等。施用5-"-苯氧基丁氧基、7ff-呋喃并f3,2-gim苯并吡喃-7-酮(PAP-1)局部治療T細(xì)胞介導(dǎo)的疾病例如，5-(4-苯氧基丁氧基)7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮(即，實施例1中命名為PAP-1的化合物)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物，可以經(jīng)局部或者局部注射(例如，皮內(nèi)注射，皮下注射，肌內(nèi)注射等)，以日劑量約0.1mg/kg至約10.0mg/kg—次或多次施用于人類，以局部治療T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性病癥。這種局部治療尤其適用于導(dǎo)致皮膚損傷的T細(xì)胞介導(dǎo)疾病，如銀屑病，皰疹樣皮炎，尋常天皰瘡，蕈樣霉菌病，變應(yīng)性接觸性皮炎，異位性皮炎，扁平苔蘚和急性苔蘚狀痘瘡樣糠疹(PLEAV)。當(dāng)5-(4-苯氧基丁氧基)7/f-呋喃并[3,2-g〗[1]苯并吡喃-7-酮局部給藥時，其可以與藥學(xué)上可接受的載體結(jié)合組成局部制劑，如軟膏劑，乳膏劑，乳劑，凝膠劑，香波，液體制劑，貼劑，poltus等。盡管任何適宜的濃度都可以使用，但局部制劑中5-(4-苯氧基丁氧基)7if-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮的濃度以重量計應(yīng)該在約0.0001%至約1%的范圍內(nèi)。應(yīng)該認(rèn)識到的是，雖然已在上文中描述了本發(fā)明的某些實施例或?qū)嵤┓桨福?，在不超出本發(fā)明所包含的精神和范圍的條件下，可以對這些實施例和實施方案進(jìn)行各種添加，刪除，變更和修改。例如，一個實施方案或?qū)嵤├娜魏我鼗蛱卣骺梢圆⑷肓硪粋€實施方案或?qū)嵤├?，或者與另一個實施方案或?qū)嵤├黄鹗褂?，除非這樣做可以使該實施方案或?qū)嵤├贿m合于其目標(biāo)用途。所有合理的添加，刪除，變更和修改都將被視為所述實施例和實施方案的等同體，并且都包含在下列權(quán)利要求的范圍內(nèi)。附件A示例性化合物及其對K+通道的ECsoscr、oAS67o雄8Kvl.lKvl.2Kvl.3Kvl.4Kvl.5Kvl.7HERGIKCalSKCalSKCa2BKKvl.3Kvl.5Kvl.:Kvl，3Kvl.5Kvl.:Kvl.3Kvl.565±8nM250±14nM2.0±0.2nM(nH=1.8)75±5nM45±3nM(nH=2.3)98±5nM5±1juM10±1岸5±1岸5±1岸1.5±0.7piM8±1nM，nH=2.110±1nM21±5nM45±5nM120±10nM150±20nM7±1nM,nH=1.9105±8nM5±1nM，nH=2.010nMAS8486<formula>formulaseeoriginaldocumentpage87</formula>AS85AS1加Kvl.3Kvl.5Kvl.3Kvl.5Kvl.3Kvl.5Kvl.Kvl.Kvl.3Kvl.516±2nM750nM7±1nM,nH20nM2.1Kvl.3Kvl.512±1nM，nH=2.312±1nM20±3nM，nH=2.050±5nM,nH=2.0Kvl.312士1nM,nH=2.1Kvl.580±10nM,nH=2.013±2nM,nH=2.052±4nM,nH=2.065±5nM,nH=2.0250nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.3500nMKvl.5476±20nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.3700nMKvl.5248±20nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.l80±10nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.315±2nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.4~500nM<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>Kvl.5100±8nM<table>tableseeoriginaldocumentpage0</column></row><table><formula>formulaseeoriginaldocumentpage90</formula>AS127Kvl.325±2nM,nH=1.9Kvl.5250±10,nH=1.8Kvl.330Kvl.5682nM,nH=1.73,nH=2.0Kvl.Kvl.24±2nM，nH-2.265±5nM,nH-2.2Kvl.3Kvl.520±2nM,nH=2Kvl.3Kvl.518±1nM，nH=2.1Kvl.332±2nM,nH=2Kvl.5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage91</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>Kvl.349±5nMKvl.5750士40nMKvl.350±5nMKvl.5170±20nMKvl,35jiiMKvl.512Kvl,35岸Kvl,510/iMACP2-hiKvl.55Kvl.35岸Kvl.510岸Kvl.3450nMKvl.5PHI<formula>formulaseeoriginaldocumentpage93</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>權(quán)利要求1.一種物質(zhì)組合物，其包括具有下式的化合物通式I其中n是1至10，環(huán)狀或無環(huán)并且被任選取代或未被取代；X是O，S，N，CSi或P；以及R1是芳基，雜環(huán)基或環(huán)烷基，并且其被一個或多個選自烷基，烷氧基，氨基及其烷基衍生物，酰氨基，羧基及其烷基酯，氰基，鹵素，羥基，硝基和亞磺酰氨基的取代基任選取代。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-苯氧基丁氧基)-7仏呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(3-苯氧基丙氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(2-芐氧基乙氧基)-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-芐氧基丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(3-芐氧基丙氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-氯丁氧基)-7W-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。8.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-{2"-甲氧基-4"-硝基苯氧基}丁氧基)-7//-呋喃并[3，2-8][1]苯并吡喃-7-酮。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-{4"-甲基-2"-硝基苯氧基}丁氧基)-7//-呋喃并[3,2-幻[1]苯并吡喃-7-酮。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-{2"-硝基苯氧基)丁氧基)-7if-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-{3"-硝基苯氧基)丁氧基)-7if-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-{2"，4"-二硝基苯氧基)丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。14.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[3-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[3,5-二甲氧基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-硝基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。17.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-氯苯氧基]丁氧基)-7//-呋喃并[3,2-^[1]苯并吡喃-7-酮。18.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-苯氧基苯氧基]丁氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。19.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-甲基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-乙基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。21.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[4-氟苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。22.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[3-三氟甲基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。23.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[l-萘氧基]丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。24.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-[2-萘氧基]丁氧基)-7if-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7i7-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(3，5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-7//-呋喃并[3，2^][1]苯并吡喃-7-酮。28.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]-7V-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。29.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]-7W-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。30.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-7//-呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮。31.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]-7^-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-乙基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。34.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l〗苯并吡喃-7-酮。35.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(l-萘氧基)丙氧基]-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。36.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(5-苯氧基戊氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。38.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊氧基]-7W-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(3，5-二甲氧基苯氧基)戊氧基]-7W-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。40.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-硝基苯氧基)戊氧基]-7//-呋喃并[3，2-8][1]苯并吡喃-7-酮。41.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-氯苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。42.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-苯氧基苯氧基)戊氧基]-7//-呋喃并[3，2-^[1]苯并吡喃-7-酮。43.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-甲基苯氧基)戊氧基]-7iZ-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。44.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-乙基苯氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。45.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(4-氟苯氧基)戊氧基]-7//-呋喃并[3,2-2][1]苯并吡喃-7-酮。46.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(l-萘氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。47.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-[5-(2-萘氧基)戊氧基]-7//-呋喃并[3，2-』[1]苯并吡喃-7-酮。48.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-{4-(1->1-吡唑基)丁氧基h7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。49.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-H-(4-N-吡啶基)氨基丁氧基}-7//-呋喃并[3，2-8][1]苯并吡喃-7-酮。50.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-{4-(5"-甲基-1",3"，4"-噻二唑-2"-硫基)丁氧基}-7//-呋喃并[3，2-8][1]苯并吡喃-7-酮。51.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-{4-(7-香豆素基氧基)丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。52.根據(jù)權(quán)利要求l所述的組合物，其中的化合物包括4-{4-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-硫基)丁氧基}-7仏呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮。53.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-{4-(嘧啶-2-硫基)丁氧基}-7//-呋喃并[3,2^][1]苯并吡喃-7-酮。54.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(3-氰基丙氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。55.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-苯基-3-氧丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。56.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-(4-戊炔氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。57.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的化合物包括4-[4-(N-苯二甲酰亞氨基)丁氧基]-7仏呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。58.治療或預(yù)防人類或動物受試者可以通過抑制鉀通道而治療或預(yù)防的疾病或病癥的方法，所述方法包括以有效治療或預(yù)防該疾病或病癥的量和形式，給予受試者物質(zhì)組合物的步驟，該物質(zhì)組合物包括具有下式的化合物通式I其中n是1至10，環(huán)狀或無環(huán)并且被任選取代或未被取代；X是O，S，N,CSi或P;以及Rl是芳基，雜環(huán)基或環(huán)垸基，并且其被一個或多個選自烷基，烷氧基，氨基及其垸基衍生物，酰氨基，羧基及其烷基酯，氰基，鹵素，羥基，硝基和亞磺酰氨基的取代基任選取代；或者所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽或衍生物。59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的疾病或病癥是T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病或病癥。60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的方法，其中的化合物抑制Kvl.3通道。61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中的化合物抑制Kvl.3通道的親合性顯著高于抑制Kvl.5通道的親合性。62.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中的受試者未患有心房纖顫，并且其中的化合物對Kvl.3通道的抑制足以治療或預(yù)防疾病或病癥，但其對Kvl.5通道的抑制不足以引發(fā)心律失常。63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中的化合物抑制Kvl.3通道的親合性是其抑制Kvl.5通道的親合性的至少10倍。64.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中的化合物經(jīng)口服給藥。65.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中的化合物經(jīng)腸胃外給藥。66.根據(jù)權(quán)利要求60所述的方法，其中的化合物經(jīng)局部給藥。67.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-苯氧基丁氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。68.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(3-苯氧基丙氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。69.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(2-芐氧基乙氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。70.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-芐氧基丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。71.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(3-芐氧基丙氧基)-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。72.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-氯丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。73.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-{2"-甲氧基-4"-硝基苯氧基}丁氧基)-7//-呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮。74.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-{4"-甲基-2"-硝基苯氧基)丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。75.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-{2"-硝基苯氧基)丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。76.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-{3"-硝基苯氧基)丁氧基)-7if-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。77.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-{2"，4"-二硝基苯氧基〉丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。78.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。79.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[3-甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。80.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[3，5-二甲氧基苯氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。81.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-硝基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。82.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-氯苯氧基]丁氧基)-7if-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。83.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-苯氧基苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。84.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-甲基苯氧基]丁氧基)-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。85.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-乙基苯氧基]丁氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。86.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[4-氟苯氧基]丁氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。87.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[3-三氟甲基苯氧基]丁氧基)-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。88.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[l-萘氧基]丁氧基)-7/Z-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。89.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-[2-萘氧基]丁氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。90.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。91.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(3-甲氧基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。92.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(3,5-二甲氧基苯氧基)丙氧基]-7W-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。93.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-硝基苯氧基)丙氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。94.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-氯苯氧基)丙氧基]-7i7-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。95.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-苯氧基苯氧基)丙氧基]-7/f-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。96.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-甲基苯氧基)丙氧基]-7//-呋喃并[3，2-^[1]苯并吡喃-7-酮。97.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-乙基苯氧基)丙氧基]-7//-呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮。98.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(4-氟苯氧基)丙氧基]-7仏呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。99.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(3-三氟甲基苯氧基)丙氧基]-7//-呋喃并[3，2-8][1]苯并吡喃-7-酮。100.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(l-萘氧基)丙氧基]-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。101.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其中的化合物包括4-[3-(2-萘氧基)丙氧基]-7/7-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。102.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(5-苯氧基戊氧基)-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。103.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-甲氧基苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。104.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(3，5-二甲氧基苯氧基)戊氧基]-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。105.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-硝基苯氧基)戊氧基]-7i7-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。106.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-氯苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。107.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-苯氧基苯氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。108.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-甲基苯氧基)戊氧基]-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。109.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-乙基苯氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。110.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(4-氟苯氧基)戊氧基]-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。111.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(l-萘氧基)戊氧基]-7/Z-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。112.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[5-(2-萘氧基)戊氧基]-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。113.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-H-(l-N-吡唑基)丁氧基}-7//-呋喃并[3,2-8][1]苯并吡喃-7-酮。114.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-{4-(4-!^-吡啶基)氨基丁氧基卜7F-呋喃并[3，2-g][l]苯并吡喃-7-酮。115.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-{4-(5"-甲基-1",3",4"-噻二唑-2"-硫基)丁氧基}-7//-呋喃并[3，2-』[1]苯并吡喃-7-酮。116.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-{4-(7-香豆素基氧基)丁氧基卜7&呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。117.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-{4-(5-甲氧基-1,3-苯并噻唑-2-硫基)丁氧基}-7仏呋喃并[3,2-^[1]苯并吡喃-7-酮。118.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-{4-(嘧啶-2-硫基)丁氧基}-7/^呋喃并[3，2-§][1]苯并吡喃-7-酮。119.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(3-氰基丙氧基)-7H-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。120.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-苯基-3-氧丁氧基)-7F-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。121.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-(4-戊炔氧基)-7/f-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。122.根據(jù)權(quán)利要求58所述的方法，其中的化合物包括4-[4-(N-苯二甲酰亞氨基)丁氧基]-7W-呋喃并[3,2-g][l]苯并吡喃-7-酮。全文摘要包括5-苯氧基烷氧基補骨脂化合物的物質(zhì)組合物及其合成和使用方法。這些化合物可用于治療人類或動物受試者的疾病或病癥，包括自身免疫性疾病。這些化合物抑制鉀通道，包括Kv1.3通道，并且，至少這些化合物的某些療效應(yīng)至少部分歸于鉀通道抑制作用。在一些實施方案中，這些化合物對某些鉀通道(例如，Kv1.3通道)的選擇性比對其它鉀通道(例如，Kv1.5通道)的選擇性強(qiáng)。文檔編號A01N43/16GK101405291SQ200580041210公開日2009年4月8日申請日期2005年10月4日優(yōu)先權(quán)日2004年10月4日發(fā)明者亞歷山大·施米茨,克里斯蒂娜·施密特-拉森,沃爾弗拉姆·亨澤爾,?？恕の錉柗?阿南塔克里希南·?？ɡ{拉亞南申請人:加利福尼亞大學(xué)董事會