專利名稱：：包含血小板聚集抑制劑的毫微粒和控制釋放組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于預(yù)防和治療缺血癥狀的組合物和方法。特別地，本發(fā)明涉及包含血小板聚集抑制劑的組合物，及制備和使用該組合物的方法。在本發(fā)明的一個實施方案中，該組合物是毫微粒的形式，同時也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。本發(fā)明也涉及控制遞送血小板聚集抑制劑的新劑型。在本發(fā)明中使用的血小板聚集抑制劑包括西洛他唑及其鹽和衍生物。
背景技術(shù)：
：間歇性跛行是腿部的疼痛，在行走時會發(fā)生，而在休息時則會消失。它的發(fā)生是因為動脈狹窄或阻塞減少了腿部的血流，導(dǎo)致在活動時腿部肌肉的氧水平不充分。血小板聚集抑制劑可以通過擴張動脈從而改善血和氧的流動而減輕缺血癥狀的疼痛。特別地，在間歇性跛行的情況中，血小板聚集抑制劑改善了血和氧的向腿部的流動，使得患者能夠比在疼痛發(fā)生前更長時間和更快地行走。西洛他唑是一種抗血小板劑、血管舒張藥和血小板聚集抑制劑，在用于預(yù)防和治療缺血癥狀例如間歇性跛行中已經(jīng)顯示出有效性。盡管其作用機制還未完全明了，但是西洛他唑可以抑制磷酸二酯酶III并抑制cAMP降解。這些事件導(dǎo)致血小板和血管中cAMP的水平提高，分別導(dǎo)致了對血小板聚集的抑制和血管舒張。除了已報道的血管舒張和抗血小板作用外，西洛他唑降低了血凝塊的能力，有人提出它對于原生質(zhì)脂蛋白具有有益作用。通過抑制血小板凝結(jié)或聚集，增強和增力口了血流。在下列文獻里已經(jīng)描述了西洛他唑，例如美國專利4，277，479，題為"Tetrazolylalkoxycarbostyri1DerivativesandPharmaceuticalCompositionsContainingThem";6,187,790，題為"UseofCilostazoforTreatmentofSexualDysfunction";6，515，128，題為"ProcessesforPreparingCilostazo";6，531，603,6，573，382，6,531,603,6,657,061和6，660，864，都題為"PolymorphicFormsof6-[4-1(l-CyclohexyHH-tetrazo卜5-y1)Butoxy]-3，4-Dihydro-2(1H)-Quinolinone";6，525，201，6,660,773和6，740，758,都題為"ProcessesforPreparing6-Hydroxy-3，4-Dihydroquinolinone，CilostazolandN-(4-Methoxyphenyl)-3Chloropropionamide，，和6,825,214,題為"SubstantiallyPureCilostazolandProcessesforMakingSame"。西洛他唑的經(jīng)驗式是C2。H2^02，它的分子量是369.46。西洛他唑的化學(xué)名稱是6-[4-(l-環(huán)己基-1#-四唑_5-基)丁氧基]-3，4_二氫-2(1會啉酮，它具有下列化學(xué)結(jié)構(gòu)西洛他唑西洛他唑是白色到灰白色的晶體，或者是晶體粉末，易溶于氯仿，溶于二甲基甲酰胺、節(jié)醇及氟仿和甲醇(l:l)的混合物，微溶于甲醇和乙醇，幾乎不i^于水和純乙醚。西洛他峻在美國可以作為OtsukaPharmaceuticalCo.,Ltd.ofJapan的注冊商品名PLETAI^提供的劑型的一部分來施用?？捎玫腜LETAL片劑是50mg三角形和100mg圓形的白色凹片劑。PLETAL片劑的成人常用劑量是100mg，每日2次，口服。高脂餐會增加PLETAL的吸收，因此PLETAI^應(yīng)當(dāng)在飯后服用。由于指示其可以增加行走距離，因此PLETAI^可以用于減輕間歇性跛行的癥狀。血小板聚集抑制劑，例如西洛他唑及其鹽和衍生物對于治療患缺血癥狀的患者具有較高的治療價值。但是，如果要滿足每日服用2次該抑制劑的需要和飯后服用該抑制劑的進一步需要的話，嚴(yán)格的患者順應(yīng)性是該抑制劑治療缺血癥狀的一個關(guān)鍵因素。此外，如此頻繁的施用通常需要衛(wèi)生護理人員的關(guān)注，并因此導(dǎo)致了與血小板聚集抑制劑治療有關(guān)的花費非常高昂。因此，本領(lǐng)域需要新的血小板聚集抑制劑組合物，其克服了施用、順應(yīng)性和在治療缺血癥狀時與其使用有關(guān)的其它問題。本發(fā)明通過提供包含血小板聚集抑制劑例如西洛他唑及其鹽和衍生物和至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒組合物滿足了這種需要，它克服了血小板聚集抑制劑生物利用度較低的問題，排除了一起服用血小板聚集抑制劑和食物的要求。本發(fā)明也提供一種包含血小板聚集抑制劑例如西洛他唑及其鹽和衍生物的控制釋^C組合物，其消除了每日2次服用血小板聚集抑制劑的需要。發(fā)明簡述本發(fā)明提供一種毫微粒組合物，包含(A)血小板聚集抑制劑；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。該組合物可以任選包含藥學(xué)可接受的載體和任何需要的賦形劑。表面穩(wěn)定劑可以吸附或結(jié)合到毫微粒顆粒的表面上。該毫微粒顆粒的有效平均粒徑小于2，000nm。本發(fā)明的優(yōu)選劑型是固體劑型，盡管可以使用任何藥學(xué)可接受的劑型。本發(fā)明的一個實施方案包括包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物，其中在給患者施用該組合物后，血小板聚集抑制劑的藥代動力學(xué)曲線不會受到患者進食或禁食狀態(tài)的影響。在另一個實施方案中，本發(fā)明包括包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物，其中給禁食狀態(tài)的患者施用該組合物生物等效于給進食狀態(tài)的患者施用該組合物。本發(fā)明的另一個實施方案涉及毫微粒組合物，包含血小板聚集抑制劑，且還包含用于預(yù)防和治療缺血癥狀的一種或多種附加化合物。本發(fā)明進一步提供一種制備本發(fā)明的毫微粒組合物的方法。該方法包括在足以形成穩(wěn)定的毫微粒的血小板聚集抑制劑組合物的條件下將包含血小板聚集抑制劑的毫微粒顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時間。本發(fā)明也涉及用本文公開的新的毫微粒組合物治療的方法，包括但不限于預(yù)防和治療缺血癥狀。該類方法包括給患者施用治療有效量的該組合物。使用本發(fā)明的毫微粒組合物的其他治療方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本發(fā)明進一步涉及包含血小板聚集抑制劑的控制釋放組合物，在實施時其產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線。該血小板聚集抑制劑可以包含在還包含至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒中。其中以周期性間隔施用即時釋放(IR)劑型的常規(guī)頻繁給藥方案典型地會產(chǎn)生脈沖性血漿曲線。在該情況中，在施用每次IR劑量后觀測到血漿血小板聚集抑制劑濃度的峰，而在相鄰的施用時間點之間產(chǎn)生谷(藥物濃度較低的區(qū)域)。這種給藥方案(和它們所得到的脈沖血漿曲線)具有與之相關(guān)的特別的藥理和治療效果。例如，據(jù)認(rèn)為，峰之間的活性劑的血漿濃度降低而產(chǎn)生的間歇期是降低或防止患者對各種類型的血小板聚集抑制劑耐受性的一個作用因素。本發(fā)明進一步涉及一種包含血小板聚集抑制劑的控制釋放組合物，在實施時其會產(chǎn)生一種血漿曲線，如果該曲線是有益的，那么它就消除了連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型而產(chǎn)生的"峰"和"谷"。使用允許連續(xù)遞送的控制釋放機制可以得到這種類型的曲線。該血小板聚集抑制劑可以包含在還包含至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒中。在Devane等人的美國專利6，228，398和6，730，325中公開并要求保護與本文類似的多顆粒修飾的控制釋放組合物；將這兩篇文獻通過參考引入本文。也可以在該文中發(fā)現(xiàn)本領(lǐng)域所有的相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)。本發(fā)明的一個進一步的目的是提供一種控制釋放組合物，在實施時其以脈沖方式或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑或包含該血小板聚集抑制劑的毫微粒。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其基本上模擬連續(xù)施用兩次或更多次IR劑型而產(chǎn)生的藥理學(xué)和治療效果。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其基本上減少或消除了患者對血小板聚集抑制劑耐受性的發(fā)展。本發(fā)明的另一個目的是提供一種控制釋放組合物，其以雙峰模式釋放其中的活性成分。這可在例如組合物中完成，其中該組合物的第一部分在施用后立即釋放，活性成分的第二部分在起始延遲期后迅速釋放。本發(fā)明的另一個目的是將血小板聚集抑制劑的劑型配制成可溶蝕制劑、擴散控制制劑或滲透控制制劑。本發(fā)明的另一個目的是提供能以雙峰或多峰方式釋放血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的控制釋放組合物，其中血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的第一部分立即或在延遲時間后釋放，以提供血小板聚集抑制劑釋放的脈沖，在各自的延遲時間后釋放一個或多個附加部分的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒，以在高達24小時的時間里提供血小板聚集抑制劑釋放的附加脈沖。本發(fā)明的另一個目的是提供包含控制釋放組合物的固體口服劑型，其中該控制釋放組合物包含血小板聚集抑制劑。該血小板聚集抑制劑可以包含在還包含至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒中。本發(fā)明的其他目的包括提供一種每日一次的血小板聚集抑制劑的劑型，其中在實施時其產(chǎn)生的血漿曲線基本上與連續(xù)施用兩次立即釋放的劑型所產(chǎn)生的血漿曲線類似，以及提供一種基于施用該劑型預(yù)防和治療缺血癥狀的方法。該血小板聚集抑制劑可以包含在還包含至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒中。通過控制釋放組合物可以實現(xiàn)上述目的，其中該組合物具有包含第一部分的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的第一組分和包含第二部分的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的第二組分或制劑。第二組分的包含成分的顆粒進一步包含改變釋放的成分，其中該改變釋放的成分包含釋放包衣或釋放基質(zhì)物質(zhì)或兩者兼有。在口腔遞送后，在實施時該組合物以脈沖或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。本發(fā)明利用了血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從固體口服劑型中控制釋放地遞送，以使得給藥頻率比以前低，優(yōu)選一日一次施用，增強了患者的便利性和順應(yīng)性。所述的控制釋放機制優(yōu)選使用但不限于可溶蝕制劑、擴散控制制劑和滲透控制制劑?？倓┝康囊徊糠挚梢粤⒓瘁尫?，以迅速開始作用。本發(fā)明可以用于改善患者順應(yīng)性，因此，可以用于所有需要血小板聚集抑制劑治療的治療結(jié)果，包括但不限于預(yù)防和治療缺血癥狀。該途徑可以取代常規(guī)的血小板聚集抑制劑片劑和溶液，后兩者在預(yù)防和治療缺血癥狀的輔助療法中以每日兩次施用。本發(fā)明也涉及控制釋放血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的可控的釋放改變組合物。特別地，本發(fā)明涉及一種控制釋放組合物，在實施時優(yōu)選在高達24小時的時間里以脈沖或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。本發(fā)明進一步涉及包含控制釋放組合物的固體口服劑型。優(yōu)選的控制釋放制劑是可溶蝕制劑、擴散控制制劑和滲透控制制劑。根據(jù)本發(fā)明，總劑量的一部分立即釋放，以迅速開始作用，總劑量的剩余部分在較長的時間里釋放。本發(fā)明可以用于改善便利性，因此，可以用于所有需要血小板聚集抑制劑治療的治療結(jié)果，包括但不限于預(yù)防和治療缺血癥狀。本發(fā)明進一步涉及上述類型的毫微粒組合物和上述類型的控制釋放組合物，其中血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。本發(fā)明也涉及上述類型的多顆粒組合物，其中所述毫微粒顆粒本身形成了多顆粒的顆粒。上述的一般性描述和下面的詳述是舉例性和解釋性的，是試圖為所要求保護的本發(fā)明提供進一步的解釋。根據(jù)下面本發(fā)明的詳述，其他的目的、優(yōu)點和新的特征對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。發(fā)明詳述在本文中使用幾個定義來描述本發(fā)明，如下文和全文所列。本文使用的"約"是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以理解的，在其使用的上下文中會有某種程度的不同。如果在其所使用的上下文中給出對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是不清楚的，那么"約"就是指最大為該特定術(shù)語加減10%。本文使用的短語"治療有效量，，是指提供了特定的藥理學(xué)應(yīng)答的血小板聚集抑制劑的劑量，其中所述血小板聚集抑制劑施用于需要相關(guān)治療的顯著數(shù)量患者。應(yīng)當(dāng)強調(diào)的是，將治療有效量血小板聚集抑制劑施用于特定情況下的特定患者不一定對于治療本文所述的病癥/疾病總是有效的，盡管本領(lǐng)域技術(shù)人員認(rèn)為該劑量是治療有效量。本文使用的術(shù)語"顆粒"是指一種物質(zhì)的狀態(tài)，其特征在于為離散顆粒、小丸、珠或顆粒，而不論其大小、形狀或形態(tài)。本文使用的術(shù)語"多顆粒"是指多個離散或團聚的顆粒、小丸、珠、顆?；蚱浠旌衔铮徽撈浯笮?、形狀或形態(tài)。本文所述的包含多顆粒的組合物也稱作"多顆粒組合物"。術(shù)語"毫微粒"是指一種多顆粒，其中該顆粒的"有效平均粒徑"(見下文)是直徑小于約2000nm(2微米)。本文所述的包含毫微粒的組合物也稱作"毫微粒組合物"。本文使用的術(shù)語"有效平均粒徑"是描述多顆粒(例如，毫微粒)，是指其中至少50°/的顆粒是該特定大小。因此，"有效平均粒徑是直徑小于約2000nm"是指其中至少50%的顆粒的直徑小于約2000nm。"D50"是指多顆粒中50%的顆粒在該粒徑以下。類似地，"D90"是指多顆粒中90%的顆粒在該粒徑以下。本文使用的術(shù)語"改變釋放，，包括非立即地釋放，包括控制釋放、延長釋放、持續(xù)釋放和延遲釋放。本文使用的術(shù)語"時間延遲"是指在施用包含本發(fā)明的組合物的劑型和活性成分從特定組分中釋放之間的時間。本文使用的術(shù)語"延滯時間"是指從活性成分從組合物的一個組分中釋放和活性成分從組合物的另一個組分中釋放之間的時間。本文使用的術(shù)語"可溶蝕"是指可以通過體內(nèi)的物質(zhì)作用磨損、減少或變質(zhì)的制劑。本文使用的術(shù)語"擴散控制"是指作為自發(fā)運動例如從高濃度向低濃度區(qū)運動的結(jié)果擴散的制劑。本文使用的術(shù)語"滲透控制"是指作為通過半滲透膜進入較高濃度的溶液運動的結(jié)果擴散的制劑，其中這種滲透可以使膜兩側(cè)制劑的濃度平衡。I.包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物本發(fā)明提供一種包含顆粒的毫微粒組合物，其中該顆粒包含(A)血小板聚集抑制劑；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。在本發(fā)明中使用的血小板聚集抑制劑的例子包括西洛他唑及其鹽和衍生物。在U,S.專利5,145,684中首次描述了毫微粒組合物，在下列文獻中也描述了毫微?；钚詣┑慕M合物，例如U.S.專利5，298，262;5,302,4015，318，767，5,326,5525，328，404，5，336，5075，340，5645，346，7025,349，9575，352，4595，399，3635，494，6835，401，4925，429，8245，447,7105，451，3935，466，4405，470，5835，472，6835，500，204'5,518,7385，521，2185，525，3285，543，1335，552，1605，565，1885，569，4485，571，5365，573，7495，573，7505,573，7835，580，5795，585，108;5，587，143;5，591,456'5，593，657,5，622，9385，628，981;5，643，552;5，718，388,5，718,9195，747，0015,834，025;6，045，829;6，068，858,6，153，225'6，165，5066，221，400;6，264，922;6，267，989'6，270，806，6，316，0296，375,986，6,428，814;6，431,4786，432，3816，582，2856，592，903，6，656，504;6，742，7346，745，9626，811,7676，908，626;6，969，529;6，976，647;和l5，991，191;和U.S.專申請20020012675;20050276974;20050238725;2005023300120050147664j20050063913;20050042177;2005003169120050019412j20050004049j20040258758j2004025875720040229038j20040208833'，20040195413j2004015689520040156872j20040141925;20040115134j2004010588920040105778j20040101566j20040057905;2004003326720040033202j20040018242j20040015134j2003023279620030215502j20030185869;20030181411;2003013706720030108616;20030095928j20030087308;2003002320320020179758;和20010053664。上述文獻都沒有描述包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物。在下類文獻中描述了無定形的小顆粒組合物，例如U.S.專利4，783，484;4,826,689;4，997，454;5，741，522;5，776，496。如上所述，本發(fā)明的毫微粒組合物中顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm(伊，2微米)。在本發(fā)明的實施方案中，當(dāng)通過光散射法、顯微鏡術(shù)或其他適當(dāng)?shù)姆椒y定時，有效平均粒徑可以是直徑例如小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm，小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000認(rèn)，小于約900nm，小于約800nm,小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm,小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm。該毫微粒顆?？梢允蔷w相、無定形相、半晶體相、半無定形相或其混合物。除了固體劑型較小外，與包含血小板聚集抑制劑的現(xiàn)有常規(guī)的、非毫微粒組合物相比，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示了增高的生物利用度并且需要較小劑量的血小板聚集抑制劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，當(dāng)在本發(fā)明的毫微粒組合物中施用時，血小板聚集抑制劑的生物利用度比在常規(guī)劑型中施用的血小板聚集抑制劑高約50%。在其他實施方案中，當(dāng)在本發(fā)明的毫微粒組合物中施用時，血小板聚集抑制劑的生物利用度比在常規(guī)劑型中施用的血小板聚集抑制劑高約50%,高約40%，高約30°/，高約20%或高約10%。當(dāng)給哺乳動物患者施用初始劑量后，優(yōu)選測定時該毫微粒組合物具有期望的藥代動力學(xué)曲線。該組合物的期望的藥代動力學(xué)曲線包括但不限于(l)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選血小板聚集抑制劑的Craax大于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的Cmax;和/或(2)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選血小板聚集抑制劑的AUC大于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的AUC;和/或(3)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，優(yōu)選血小板聚集抑制劑的Tmax小于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的Tmax。在本發(fā)明的一個實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的Tmas，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的Tmu不超過其約90%。在本發(fā)明的其它實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的Traax，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的乙x不超過其約80%,不超過其約70%，不超過其約60%,不超過其約50%，不超過其約30%,不超過其約25%，不超過其約20%，不超過其約15%,不超過其約10°/。，或不超過其約5%。在本發(fā)明的一個實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的Cmax，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的C^至少為其的約50%。在本發(fā)明的其它實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的C本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的C^至少為其的約100%,至少為其的約200%，至少為其的約300%，至少為其的約400%，至少為其的約500%，至少為其的約600%,至少為其的約700%，至少為其的約800%，至少為其的約900%，至少為其的約1000%,至少為其的約1100%,至少為其的約1200%，至少為其的約1300%，至少為其的約1400%，至少為其的約1500%，至少為其的約1600%,至少為其的約1700%，至少為其的約1800%，至少為其的約1900%。在本發(fā)明的一個實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的AUC，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的AUC比其大至少約25%,在本發(fā)明的其它實施方案中，相對于相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒組合物的AUC，本發(fā)明的毫微粒組合物顯示出，例如其包含的血小板聚集抑制劑的AUC比其大至少約50%，至少約75%,至少約100%，至少約125%,至少約150%,至少約175%，至少約200%，至少約225%，至少約250%，至少約275%,至少約300%，至少約350%，至少約400%，至少約450%，至少約500%，至少約550%，至少約600%，至少約650%，至少約700%，至少約750%,至少約800%，至少約850°/。，至少約900%，至少約950%,至少約1000°/。，至少約1050%,至少約1100%，至少約1150%，或至少約1200%。本發(fā)明包括一種毫微粒組合物，其中，血小板聚集抑制劑給藥后的藥代動力學(xué)曲線基本不受攝取該組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的影響。這意味著，當(dāng)在進食和禁食狀態(tài)下施用該毫微粒組合物時，血小板聚集抑制劑吸收的量或血小板聚集抑制劑吸收的速率基本上沒有差異。在常規(guī)的西洛他唑制劑即PLETALt，當(dāng)與食物施用時，西洛他唑的吸收增加。在常規(guī)的西洛他唑制劑中觀測到的這種吸收差異是不想有的。本發(fā)明的組合物克服了這個問題.基本上消除了食物效應(yīng)的劑型的優(yōu)點包括患者便利性增強，因此增強了患者的順應(yīng)性，因為患者不需要確保他們在進食或不進食時服用該劑量。這是很重要的，因為患者的順應(yīng)性較差的話，觀測到血小板聚集抑制劑要治療的醫(yī)學(xué)病癥增強，即，患者對血小板聚集抑制劑的順應(yīng)性較差時缺血癥狀增強。本發(fā)明還包括包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)下的患者生物等效于將組合物施用于進食狀態(tài)下患者。當(dāng)在禁食和進食狀態(tài)下施用時，本發(fā)明的組合物的吸收差異優(yōu)選小于約60%，小于約55%，小于約50°/。，小于約45%，小于約40%，小于約35°/。，小于約30%，小于約25%,小于約20%，小于約15%，小于約10%，小于約5%，或小于約3%。在本發(fā)明的一個實施方案中，本發(fā)明包括包含血小板聚集抑制劑的組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)下的患者等效于將組合物施用于進食狀態(tài)下患者，特別是根據(jù)美國食品和藥品管理局和相應(yīng)的歐洲管理機構(gòu)(EMEA)指南的C隨和AUC所定義。在美國FDA指南，如果AUC和C隠的90%置信區(qū)間(CI)在0.80到1.25之間則兩種產(chǎn)品或方法是等效的(出于調(diào)節(jié)的目的，乙x測量值與生物等效性無關(guān))。根據(jù)歐洲EMEA的指南顯示兩種化合物或施用條件之間的生物等效性，AUC的90%CI必須在0.80到1.25之間,C隠的900/oCI必須在0.70到1.43之間。本發(fā)明的毫微粒組合物是意欲具有出人意料的、引人注目的溶解曲線。優(yōu)選所施用的血小板聚集抑制劑是快速溶解的，因為溶解的越快，一般開始作用越迅速，生物利用度越高。為了改善血小板聚集抑制劑的溶解曲線和生物利用度，增強血小板聚集抑制劑的溶解是有用的，以使得它可以達到接近100%的水平。本發(fā)明的組合物優(yōu)選具有的溶解曲線為在約5分鐘內(nèi)至少約20%的組合物溶解。在本發(fā)明的其他實施方案中，至少約30%或約40%的該組合物在約5分鐘內(nèi)溶解。在本發(fā)明的其他實施方案中，優(yōu)選至少約40%，至少約50%,至少約60%，至少約70%，或至少約80%的該組合物在約IO分鐘內(nèi)溶解。最后，在本發(fā)明的另一個實施方案中，優(yōu)選至少約70%，至少約80°/。，至少約90°/。，或至少約100%的該組合物在約20分鐘內(nèi)溶解。優(yōu)選在可鑒別的介質(zhì)中測定溶解。對于兩種在胃液中溶解曲線非常不同的產(chǎn)品，該溶解介質(zhì)將會產(chǎn)生兩條非常不同的溶解曲線；即，該溶解介質(zhì)可以預(yù)測組合物的體內(nèi)溶解。一種示例性的溶解介質(zhì)是包含0.025M的表面活性劑月桂疏酸鈉的水性介質(zhì)?？梢酝ㄟ^分光光度法來進行溶解量的確定?？梢杂眯D(zhuǎn)葉法(歐洲藥典)測定溶解。本發(fā)明的毫微粒組合物組合物的另一個特征是，該組合物可以再分散，以使得該顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000微米。這是很重要的，因為如果顆粒不能再分散以使得有效平均粒徑是直徑小于約2000微米，那么該組合物就會喪失由于將血小板聚集抑制劑配制成毫微粒形式而獲得的益處。這是因為毫微粒組合物受益于包含活血小板聚集抑制劑顆粒的較小粒徑。如果活性劑不能在施用后分散成較小的粒徑，由于毫微粒系統(tǒng)很高的表面自由能和熱力學(xué)驅(qū)動力會導(dǎo)致自由能總體降低，因此它們會"成塊"或形成團聚的活性劑顆粒。在這些團聚顆粒形成時，該劑型的生物利用度會極大地降低到在毫微粒組合物的液體分散形式中觀測到的生物利用度以下。在本發(fā)明的其他實施方案中，當(dāng)通過光散射法、顯微鏡術(shù)或其他適當(dāng)?shù)姆椒y定時，本發(fā)明的再分散顆粒(在水、生物相關(guān)性介質(zhì)或任何其他適當(dāng)?shù)囊后w介質(zhì))的有效平均粒徑是直徑小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nra，小于約1400nm,小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm,小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm,小于約250nm，小于約200nm，小于約150nm，小于約100nm，小于約75nm或小于約50nm。適合測定有效平均粒徑的這些方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。用本領(lǐng)域已知的任何適當(dāng)方法都可以測定再分散性。參見例如題為"SolidDosenanoparticleCompositionsComprisingaSynergisticCombinationofaPolymericSurfaceStabilizerandDioctylSodiumSulfosuccinate"的U.S.6，375，986的實施例部分。本發(fā)明的毫微粒組合物在施用于哺乳動物例如人或動物后顯示了引人注目的再分散性，這可以通過在生物相關(guān)性水性介質(zhì)中的重建/再分散得到證明，以使得再分散顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm。該生物相關(guān)性水性介質(zhì)可以是顯示期望的離子強度和pH的任意水性介質(zhì)，其形成了介質(zhì)的生物相關(guān)性的基礎(chǔ)。期望的pH和離子強度是代表人體中的生理條件的那些。這些生物相關(guān)性水性介質(zhì)可以是顯示期望的pH和離子強度的例如水性電解質(zhì)溶液或任何鹽、酸或堿的水性溶液或其組合。生物相關(guān)性pH是本領(lǐng)域公知的。例如，在胃中pH的范圍是從略小于2(但通常大于1)高至4或5。在小腸中，pH的范圍是4到6，在結(jié)腸中，其范圍是6到8。生物相關(guān)性離子強度也是本領(lǐng)域公知的。禁食狀態(tài)下胃液的離子強度是約0.1M而禁食狀態(tài)下腸液的離子強度是約0.14。參見，例如Lindahl等人，"CharacterizationofFluidfriintheStomachandProximalJejumuminMenandWomen"，尸力ar邁.Wes.，14(4):497-502(1997)。據(jù)信，受試溶液的pH和離子強度比特別的化學(xué)內(nèi)容物更為關(guān)鍵。因此，通過強酸、強堿、鹽、單個或多個共軛酸-堿對(即，弱酸和該酸的相應(yīng)鹽)、一元和多元電解質(zhì)等等的很多組合可以獲得適當(dāng)?shù)膒H和離子強度值。代表性的電解質(zhì)溶液可以是，但不限于，濃度范圍約0.001到約0.IN的HC1溶液，和濃度范圍約0.001到約0.1M的NaCl溶液，及其混合物。例如，電解質(zhì)溶液可以是，但不限于，約0.IN或更小的HCI，約0.01N或更小的HCl，約0.001N或更小的HCl，約0.IM或更小的NaCl，約0.01M或更小的NaCl，約0.001M或更小的NaCl,及其混合物。在這些電解質(zhì)溶液中，由于pH和離子強度條件接近胃腸道，0.01NHCl和/或0.1MNaCl是禁食的人生理條件最有代表性的例子。0.001NHC1、0.01NHC1和0.INHC1的電解質(zhì)濃度分別對應(yīng)于pH3，pH2和pHl。因此，0.01NHC1溶液模擬了典型的胃酸性條件。0.1MNaCl的溶液合理地近似于全身，包括胃腸液的離子強度條件，盡管可以用超過O.lM的濃度模擬人GI道內(nèi)的進食條件。示例性的顯示期望的pH和離子強度的鹽、酸、堿或其組合的溶液包括但不限于，磷酸/磷酸鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽，乙酸/乙酸鹽+氯的鈉、鉀和鉀鹽，碳酸鹽/碳酸氫鹽+氯的鈉、鉀和鈣鹽，和檸檬酸/檸檬酸鹽+氯的鈉、鉀和釣鹽。如上所述，該組合物也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。該表面穩(wěn)定劑可以吸附，或結(jié)合到血小板聚集抑制劑的表面。優(yōu)選地，該表面穩(wěn)定劑優(yōu)選是吸附或連接到顆粒的表面，而不是與顆?；蚺c其他表面穩(wěn)定劑分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。該表面穩(wěn)定劑的每個吸附的分子基本上不具有分子間的交叉連接。存在于本發(fā)明的組合物種的血小板聚集抑制劑和表面穩(wěn)定劑的相對量是廣泛不同的。各個組分的可選量可以取決于，除其他外例如所選擇的具體血小板聚集抑制劑、親水親脂平衡(HLB)、熔點和穩(wěn)定劑的水溶液的表面張力等等。基于血小板聚集抑制劑和表面穩(wěn)定劑的總混合重量，而不包括其他賦形劑，血小板聚集抑制劑的濃度可以不同，從約99.5%到約0.001%，約95%到約0.1%或約90%到約0.5重量％?；谘“寰奂种苿┖捅砻娣€(wěn)定劑的總混合重量，而不包括其他賦形劑，表面穩(wěn)定劑的濃度可以不同，從約0.5%到約99.999%，約5.0%到約99.9%或約10%到約99.5°/。重量。對于血小板聚集抑制劑，表面穩(wěn)定劑的選擇并不是無足輕重的，要求進行廣泛的試驗來制成所需的制劑。因此，本發(fā)明涉及一個出人意料的發(fā)現(xiàn)可以制備包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物。在本發(fā)明中可以使用一種以上的表面穩(wěn)定劑的組合?？梢栽诒景l(fā)明中使用的有用的表面穩(wěn)定劑包括但不限于，已知的有機和無機藥物賦形劑。這些賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚物、天然產(chǎn)物和表面活性劑。表面穩(wěn)定劑包括非離子、陰離子、陽離子、離子和兩性離子表面活性劑。表面穩(wěn)定劑的代表性例子包括羥丙基曱基纖維素(現(xiàn)稱作羥丙曱纖維素)、羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、月桂硫酸鈉、二辛基磺基丁二酸鹽、明膠、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、葡聚糖、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、山梨坦酯、聚氧乙烯烷基醚(例如，聚乙二醇醚例如聚西托醇1000)、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(例如，可商購的1識66118@例如，Tween20@和Tween80(ICISpecialityChemicals));聚乙二醇(例如，Carbowaxs3550和934(UnionCarbide))、聚氧乙烯硬脂酸酯、二氧化硅膠體、磷酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、曱基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、4-(1，1，3，3-四曱基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和曱醛的聚合凈勿(也稱孑乍泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆(例ft口，Pluronics68@和F108,它們是環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物)；poloxamines(例如，Tet醒ic908,也稱作Poloxamine908,是向氨茶堿連續(xù)加入環(huán)氧丙烷和環(huán)氧乙浣而得到的四官能團嵌段共聚物(BASFWyandotteCorporation,Parsippany，NJ.));Tetronic1508(T-1508)(BASFWyandotteCorporation)、TritonsX-200,它們是烷芳基聚醚磺酸鹽(Rohm和Haas);CrodestasF-110,它是蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物(CrodaInc.);對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)，也稱作01in-10G⑧或Surfactant10-G(OHnChemicals,Stamford,CT);CrodestasSL-40(Croda，Inc.);和SA90HC0，tAClsH37CH2(CON(CH3)-CH2(C,4(CH2OH)2(EastmanKodakCo.);癸酰基-N-甲基葡萄糖胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基P-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基P-D-麥芽糖苷；庚酰基-N-曱基葡萄糖胺；正庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基p-D-硫糖苷；正己基D-吡喃葡萄糖苷；壬酰基-N-曱基葡萄糖胺；壬?；鵓-D-吡喃葡萄糖苷；辛?；?N-甲基葡萄糖胺；正辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷；辛基P-D-吡喃硫糖苷；PEG-磚脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、乙烯吡咯烷酮和醋酸乙烯的隨機共聚物等等。有用的陽離子表面穩(wěn)定劑的離子包括但不限于，聚合物、生物聚合物、多糖、纖維素類、海藻酸鹽、磷脂和非聚合性化合物，例如兩性離子型穩(wěn)定劑，聚-n-甲基吡啶錯、氯化蒽基吡啶鏘、陽離子型磷脂、殼聚糖、聚賴氨酸、聚乙烯咪唑、聚凝胺、溴化曱基丙烯酸聚甲酯三甲基溴化銨(P醒TMABr)、己基二苯乙酮基三甲基溴化銨(HDMAB)和聚乙烯吡咯烷酮-2-甲基丙烯酸二甲胺乙酯硫酸二曱酯。其他有用的陽離子穩(wěn)定劑包括但不限于，陽離子脂類、锍、轔和季銨化合物，例如硬脂酰三甲基氯化銨、節(jié)基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三曱基氯或溴化銨、椰子甲基二羥乙基氯或溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基氯或溴化銨、C,H5二甲基羥基乙基氯或溴化銨、椰子二甲基羥基乙基氯或溴化銨、肉豆蔻基三曱基銨曱基硫酸酯、月桂基二甲基節(jié)基氯或溴化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯或溴化銨、N-烷基(dH8)二曱基節(jié)基氯化銨、N-烷基(dm)二曱基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基芐基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(Cu—")二曱基1-萘基甲基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基-三曱基銨鹽和二烷基-二甲基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽和/或乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二甲基爺基氯化銨一水合物、N-烷基(Cu-H)二曱基1-萘基甲基氯化銨和月桂基二曱基節(jié)基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三曱基氯化銨、烷基千基曱基氯化銨、烷基千基二甲基溴化銨、C12，C15，Cn三甲基溴化銨、月桂基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二曱基氯化銨、烷基二甲基卣化銨、三十六烷基曱基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、四癸基三曱基溴化銨、甲基三辛基氯化銨(ALIQUAT336)、P0LYQUAT10、四丁基溴化銨，節(jié)基三曱基溴化銨、膽堿酯(例如脂肪酸的膽堿酯)、苯扎氯銨、氯化硬脂垸銨化合物(例如硬脂酰三monium氯和二硬脂酰二monium氯)、溴或氯化十六烷基吡啶銀，四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0I/m和ALKAQUATTM(AlkarilChemicalCompany)、烷基吡咬鎮(zhèn)、鹽；胺，例如烷基胺、二烷基胺、烷?；?、聚乙烯聚胺、N，N-二垸基氨烷基丙烯酸酯和乙烯吡啶，胺鹽例如乙酸月桂基胺、乙酸硬脂酰胺、烷基吡啶銪鹽和烷基咪唑鎮(zhèn)鹽和氧化胺；酰亞胺azoliniura鹽；質(zhì)子化的四丙烯酰胺；曱基化的四價聚合物，例如聚[二烯丙基二甲基氯化銨]和聚-[N-曱基乙烯基吡啶錯氯];和陽離子瓜爾膠。這些示例性的陽離子表面穩(wěn)定劑和其他有用的陽離子表面穩(wěn)定劑在J.Cross和E.Singer,6W/0/7/ci7/r,a"a/7".'爿/7a/y〃cfl/*■5/c>7og/ca_/f7a/wa〃0/7(MarcelDekker，1994);P.和D.Rubingh(Editor),Ca〃an/ci7/r尸a"a/2".'尸力/s/ca/C力e/z7/"/y(MarcelDekker，1991);和J.Richmond,C"2'0/72'c5W"/"ac"/".'^rga/72'cC力e/Z7/"7X(MarcelDekker，1990)中進行了描述。非聚合性表面穩(wěn)定劑是任意的非聚合型化合物，例如苯扎氯銨、帶正電的有機化合物、銬化合物、氧錯化合物、囟銀化合物、陽離子有機金屬化合物、四價磷化合物、吡啶銀化合物、苯胺銀化合物、銨化合物、羥基銨化合物、伯銨化合物、仲銨化合物、叔銨化合物和結(jié)構(gòu)式^111211311/+)的季銨化合物。對于結(jié)構(gòu)式NR!R2lU/"的化合物(i)R,-!^都不是CH3;(n)R「R4中的一個是CH3;(iii)R,-R,中的三個是CH3;(iv)R「R4都是CH3;(v)R「R,中的兩個是CH3，R「R4中的一個是C6H5CH2，和R廣R,中的一個是7個或更少個碳原子的烷基鏈；(vi)R廣R4中的兩個是CH3，R「R4中的一個是dCH2，和R「R4中的一個是19個或更多個碳原子的烷基鏈；(vii)R廣R,中的兩個是CH3，R「R4中的一個是基團C6H5(CH2)n，其中n>l;(viii)R「R4中的兩個是CH3，R-R4中的一個是C6H5CH2和R「R4中的一個包含至少一個雜原子；(ix)R「R4中的兩個是CH"R廣R4中的一個是C6HsCHz和R「R4中的一個包含至少一個囟素；(x)R「R4中的兩個是CH3，R「R,中的一個是C6HsCH2和R「R4中的一個包含至少一個環(huán)片段；(xi)R廣R4中的兩個是CH3，R,-R,中的一個是苯環(huán)；或(xii)R!-l中的兩個是CH3，R廣R4中的兩個是純粹的脂肪片段。這些化合物包括但不限于，山脊基節(jié)基二甲基氯化銨、節(jié)索氯銨、西吡氯銨、蓊氯化三胺、勞拉氯銨、西他氯銨、西曲溴銨、西曲氯銨、cethylaminehydrofluoride、chlorallylmethenaminechloride(Quateraiura-15)、二硬脂基三甲基氯化銨(Quaternium-5)、月桂基二甲基乙基節(jié)基氯化銨(Quaternium-14)、Quaternium-22、Quaterni頭-26、Quaternium-18hectorite、鹽酸二甲基氨基乙基氯、鹽酸半胱氨酸、二乙醇銨POE(10)油醚磷酸酯、二乙醇銨P0E(3)油醚磷酸酯、氯化動物脂苯二甲烴銨、二甲基二辛癸基銨膨潤土、硬脂酰氯、溴化度米芬、苯曱地那銨、十四烷基二曱基千基氯化銨、十二烷基三甲基氯化銨、二鹽酸乙二胺、鹽酸胍、鹽酸吡p多醇、鹽酸碘非他胺、鹽酸葡甲胺、甲節(jié)索氯銨、肉豆蔻基三甲基溴化銨、油基三甲基氯化銨、聚季銨鹽-l、鹽酸普魯卡因、椰子甜菜堿、司拉氯銨膨潤土、司拉氯銨水輝石、二氫氟化硬脂酰三羥基乙基亞丙基二胺、牛脂基三甲基氯化銨和六癸基三曱基溴化銨。來。大多數(shù)的表面穩(wěn)定劑是已知的藥物賦形劑，并在theAmericanPharmaceuticalAssociation和ThePharmaceuticalSocietyofGreatBritain(ThePharmaceuticalPress,2000)共同出版的theHandbookofPharmaceuticalExcipients中進行了詳纟田的描述，特別通過參考引入本文。除了血小板聚集抑制劑，本發(fā)明的組合物可以包含一種或多種用于治療缺血癥狀的化合物。該組合物也可以與該化合物聯(lián)合施用。這些化合物的例子包括但不限于，前列腺素及其衍生物、血栓溶解劑、抗凝血劑、鉀進入阻滯劑、抗心絞痛劑、強心苷、血管擴張劑、抗高血壓劑和降血脂劑。本發(fā)明的組合物也可以包含一種或多種粘合劑、填充劑、稀釋劑、潤滑劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑、防腐劑、緩沖劑、濕潤劑、崩解劑、發(fā)泡劑、芳香劑和其他賦形劑。這些賦形劑是本領(lǐng)域已知的。此外，通過加入各種抗菌和抗真菌劑例如尼泊金類、三氯叔丁醇、苯酴、山梨酸等等可以確保阻止微生物的生長。當(dāng)在可注射制劑中使用時，該組合物可以包含等張劑例如糖、氯化鈉等等，以及延長可注射藥物劑型吸收的試劑例如單硬脂酸鋁和明膠。填充劑的例子是乳糖一水合物、無水乳糖和各種淀粉；粘合劑的例子是各種淀粉和交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102、微晶纖維素和硅化的微晶纖維素(ProSolvSMCC)。適當(dāng)?shù)臐櫥瑒?，包括影響要壓制粉末的流動性的試劑，是二氧化硅例如Aerosi^200、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸釣和硅膠。甜味劑的例子是任何天然或人造的甜味劑，例如蔗糖、木糖醇、糖精鈉、環(huán)己氨磺酸鹽、阿司帕坦和乙酰舒泛。調(diào)味劑的例子是Magnasweet(商標(biāo)為MAFC0)、泡泡糖香料、水果調(diào)味劑等。防腐劑的例子是山梨酸鉀、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯曱酸及其鹽、對羥基苯甲酸的其他酯例如尼泊金丁酯、醇例如乙或千醇、酚類化合物例如酚，或季銨化合物例如苯扎氯銨。適當(dāng)?shù)南♂寗┌ㄋ帉W(xué)可接受的惰性填充劑，例如微晶纖維素、乳糖、二堿式磷酸鉤、糖、和/或任意上述物質(zhì)的混合物。稀釋劑的例子包括微晶纖維素例如AvicelPH101和AvicelPH102;乳糖例如乳糖一水合物、無水乳糖和PharmatoseDCL21;二堿式磷酸鈣例如Emcompress;甘露醇；淀粉；山梨糖醇；蔗糖；和葡萄糖。適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌ㄝp微交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、玉米淀粉和變性淀粉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、淀粉羥乙酸鈉和它們的混合物。發(fā)泡劑的例子是發(fā)泡對例如有機酸和碳酸鹽或碳酸氫鹽。適當(dāng)?shù)挠袡C酸包括，例如乳酸、酒石酸、蘋果酸、延胡索酸、己二酸、琥珀酸和海藻酸和酸酐和酸鹽。適當(dāng)?shù)奶妓猁}和碳酸氫鹽包括，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鎂、甘氨酸碳酸鈉、L-賴氨酸碳酸鹽和精氨酸碳酸鹽?？商娲?，可以只存在發(fā)泡對的碳酸氫鈉組分。本發(fā)明的組合物可以包含載體、佐劑或賦形物(下文中，統(tǒng)稱為"載體，，)。可以用例如，研磨、勻化、沉淀、凍干或板乳化技術(shù)制備該毫微粒組合物。制備毫微粒組合物的示例性方法在'684專利中進行了描述。在下列文獻中也描述了制備毫微粒組合物的示例性方法U.S.專利5，518，187;5，718，388;5，862，999;5,665,331;5,662,883;5,560,932;5,543,133;5,534,270;5,510,118;和5，470，583。在一個方法中，將包含血小板聚集抑制劑的顆粒分散在血小板聚集抑制劑難溶的液體分散介質(zhì)中。然后在研磨介質(zhì)存在下使用機械方法將粒徑減小至需要的有效平均粒徑。分散介質(zhì)可以是，例如，水、紅花油、乙醇、叔丁醇、甘油、聚乙二醇(PEG)、己烷或乙二醇。優(yōu)選的分散介質(zhì)是水。可以在至少一種表面穩(wěn)定劑存在下減小顆粒的大小?？梢栽谘心ズ髮“寰奂种苿┑念w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程中，可以向血小板聚集抑制劑/表面穩(wěn)定劑組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑?？梢赃B續(xù)或以批次方式制備分散體。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，在該情況下，在研磨后，不是所有的顆粒都會減小至需要的大小。在該情況中，可以分離出具有所需大小的顆粒并用于實施本發(fā)明。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是微量沉淀法。這是一種在表面穩(wěn)定劑和一種或多種膠體穩(wěn)定增強表面活性劑存在下而不包含任何微量的毒性溶劑或可溶的重金屬雜質(zhì)時制備難溶性血小板聚集抑制劑的穩(wěn)定分散體的方法。該方法包括，例如(l)將血小板聚集抑制劑溶解于適當(dāng)?shù)娜軇┲校?2)向包含至少一種表面穩(wěn)定劑的溶液中加入步驟(l)的制劑；和(3)用適當(dāng)?shù)姆侨軇┏恋聿襟E(2)的制劑。如果存在，可以在該方法后通過透析或透析過濾及通過常規(guī)方法濃縮該分散體來除去所形成的任意鹽。也可以通過勻化法制備毫微粒組合物。示例性的勻化法在U.S.專利5,510,118，題為"ProcessofPreparingTherapeuticcompositionsContainingNanoparticles，，中進行了描述。這種方法包括將包含血小板聚集抑制劑的顆粒分散于液體分散介質(zhì)中，然后勻化該分散體，將血小板聚集抑制劑的粒徑減小至需要的有效平均粒徑。可以在至少一種表面穩(wěn)定劑存在下減小顆粒的大小?？梢栽谘心デ盎蚝髮⒃擃w粒與一種或多種表面穩(wěn)定劑接觸。在減小其粒徑的過程前、中或后，可以向該組合物中加入其他化合物，例如稀釋劑?？梢赃B續(xù)或以批次方式制備分散體。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是噴霧凍千成液體(SFL)。該方法包括將血小板聚集抑制劑和穩(wěn)定劑的有機或有機水性溶液注射到降溫液體例如液氮中。以足以使結(jié)晶和顆粒生長最小的速率凍結(jié)該包含血小板聚集抑制劑溶液的微滴，這樣形成了毫微結(jié)構(gòu)的顆粒。根據(jù)所選擇的溶劑系統(tǒng)和處理條件，該顆?？梢跃哂胁煌念w粒形態(tài)。在分離步驟中，在避免顆粒凝聚或成熟的條件下除去氮和溶劑。作為SFL的補充方法，也可以用超快凍干法(URF)來形成具有極度增大的表面積的等效毫微結(jié)構(gòu)顆粒。URF包括取用血小板聚集抑制劑的與水可混溶的、無水、有機或有機水性溶液和表面穩(wěn)定劑，將其應(yīng)用于降溫底物上。然后通過例如凍千或大氣凍干法除去溶劑，剩下所得到的毫微粒結(jié)構(gòu)的顆粒。形成需要的毫微粒組合物的另一種方法是板乳化法。板乳化法制備出具有可控的粒徑分布和快速溶解性質(zhì)的毫微結(jié)構(gòu)的顆粒。該方法包括制備出水包油型乳劑，然后用包含血小板聚集抑制劑和表面穩(wěn)定劑的非水性溶液溶脹。該顆粒的粒徑分布是在栽入包含血小板聚集抑制劑的乳劑前乳劑微滴大小的直接結(jié)果。該粒徑是可控的并在該過程中進行了優(yōu)化。此外，通過選擇使用溶劑和穩(wěn)定劑，在沒有或抑制奧斯特瓦爾德熟化下實現(xiàn)了乳劑的穩(wěn)定性。隨后，除去溶劑和水，恢復(fù)穩(wěn)定的毫微結(jié)構(gòu)顆粒。通過適當(dāng)?shù)乜刂铺幚項l件可以實現(xiàn)不同的顆粒形態(tài)。本發(fā)明提供一種方法，包括施用有效量的包含血小板聚集抑制劑的毫^:粒組合物。本發(fā)明的組合物可以配制成胃腸外(例如，靜脈、肌內(nèi)或皮下)、口月艮(例如固體、液體或氣霧劑形式，陰道)、鼻內(nèi)、直腸、耳、眼部、局部(例如，粉末、軟骨或滴劑)、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部施用等。該毫微粒組合物可以以固體或液體劑型使用，例如液體分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、乳骨、控制釋放制劑、快速熔化制劑、凍干制劑、片劑、膠嚢、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、混合型立即釋放和控制釋放制劑等等。適合胃腸外注射的組合物可以包含生理可接受的無菌水性或非水性溶液、分散液、混懸液或乳劑，和可重制成無菌可注射溶液或分散液的無菌粉末。適當(dāng)?shù)乃曰蚍撬栽泽w、稀釋劑、溶劑或賦形物的例子包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等等)、其適當(dāng)?shù)幕旌衔?、植物?例如橄欖油)和可注射有機酯例如油酸乙酯?？梢岳缤ㄟ^使用包衣例如卵礴脂，通過在分散液中維持需要的粒徑和通過使用表面活性劑來保持適當(dāng)?shù)牧鲃有?。口服的固體劑型包括但不限于，膠囊、片劑、丸劑、粉末和顆粒，該固體機型可以是例如快速熔化制劑、控制釋放制劑、凍千劑、延遲釋放制劑、延長釋放制劑、脈沖式釋放制劑、混合型立即釋放和控制釋放制劑或其組合。在這些固體劑型中，活性劑與至少一種下列物質(zhì)混合(a)—種或多種惰性賦形劑(或載體)，例如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；(b)填充劑或膨脹劑，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(c)粘合劑，例如羧曱基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；(d)濕潤劑，例如甘油；(e)崩解劑，例如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些復(fù)合硅酸鹽和碳酸鈉；(f)溶液緩凝劑例如石蠟；(g)吸收增強劑，例如季銨化合物；(h)濕潤劑，例如十六醇和單硬脂酸甘油酯；(i)吸附劑，例如高嶺土和膨潤土；和(j)潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂硫酸鈉或其混合物。對于膠嚢、片劑和丸劑，該劑型也可以包含緩沖劑?？诜囊后w劑型包括藥學(xué)可接受的乳劑、溶液、混懸液、糖漿和酏劑。除了血小板聚集抑制劑，液體劑型可以包含本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑，例如水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑。示例性的乳化劑是乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、千醇、苯甲酸千酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基曱酰胺、油例如棉籽油，花生油，玉米胚油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油、甘油、四氫糠基醇、聚乙二醇、山梨聚糖的脂肪酸酯、或這些物質(zhì)的混合物等等。普通技術(shù)人員將會理解，可以根據(jù)經(jīng)驗來確定血小板聚集抑制劑的治療有效量。血小板聚集抑制劑是例如西洛他唑的化合物，其是純凈的形式或其他形式，其中其他形式是藥學(xué)可接受的鹽、酯或血小板聚集抑制劑前藥的形式。在本發(fā)明的毫微粒組合物中血小板聚集抑制劑的實際劑量水平可以不同，以使獲得的血小板聚集抑制劑的量可以對于具體的組合物和施用方法有效地獲得需要的治療應(yīng)答。因此，所選擇的劑量水平取決于需要的治療效果、給藥途徑、所施用的血小板聚集抑制劑的效力、所需的治療持續(xù)時間和其他因素。單位劑量組合物可以包含這些量的血小板聚集抑制劑或其約數(shù)量，可以用于構(gòu)成每日劑量。但是，應(yīng)當(dāng)理解的是，任何具體患者的具體劑量水平取決于各種因素要達到的細(xì)胞或生理應(yīng)答的類型和程度；所施用的具體試劑或組合物的活性；所使用的具體試劑或組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和飲食；施用的時間，給藥途徑和血小板聚集抑制劑的排泄率；治療的持續(xù)時間；與血小板聚集抑制劑聯(lián)合或同時使用的藥物；及醫(yī)藥領(lǐng)域公知的類似因素。II.控制釋放的小板聚集抑制劑組合物本發(fā)明中使用的術(shù)語"活性劑，，是指血小板聚集抑制劑、包含血小板聚集抑制劑的毫微?；蚓哂兴幬镒饔玫娜我馄渌衔?。藥學(xué)化合物在預(yù)防和治療疾病狀態(tài)中的有效性取決于很多因素，包括從劑型向患者遞送化合物的速率和持續(xù)時間。在患者中給定劑型顯示的遞送速率和持續(xù)時間的組合可以描述為其體內(nèi)釋放曲線，并根據(jù)所施用的藥學(xué)化合物，其與血漿中藥學(xué)化合物的濃度和持續(xù)時間有關(guān)。由于藥學(xué)化合物改變了它們的藥代動力學(xué)性質(zhì)例如生物利用度、吸收和消除的速率，因此釋放曲線和所得到的血漿曲線變成了認(rèn)為對所設(shè)計的有效治療很重要的因素。劑型的釋放曲線可以顯示出不同的釋放速率和持續(xù)時間，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括的釋放曲線是，其中在整個給藥間隔期間一定量的一種或多種藥學(xué)化合物以恒定或可變的速率連續(xù)釋放。脈沖釋放曲線包括的釋放曲線是，其中至少兩個不連續(xù)量的一種或多種藥學(xué)化合物以不同的速率和/或在不同時幀內(nèi)釋放。對于任何給定的藥學(xué)化合物或這些化合物的組合，給定劑型的釋放曲線在患者中產(chǎn)生了相關(guān)的血漿曲線。當(dāng)劑型的兩種或多種組分具有不同的釋放曲線時，該劑型的釋放曲線作為一個整體是個體釋放曲線的組合，可以描述為"多峰"。其中每種組分具有不同的釋放曲線的兩-組分劑型的釋放曲線可以描述為"雙峰"，其中每種組分具有不同的釋放曲線的三-組分劑型的釋放曲線可以描述為"三峰，，。與可應(yīng)用于釋放曲線的變量類似，患者的相關(guān)血漿曲線在作用的持續(xù)時間里顯示了藥學(xué)化合物恒定或可變的血漿濃度水平，可以是連續(xù)或脈沖的。連續(xù)的釋放曲線包括所有顯示單個血漿濃度最大值的速率和持續(xù)時間的血漿曲線。脈沖血漿曲線包括的血漿曲線是，其中藥學(xué)化合物至少兩個較高的血漿濃度水平被較低的血漿濃度水平所分開，可以描述為"多峰，，。顯示兩個峰的脈沖血漿曲線可以描述為"雙峰，，，顯示三個峰的脈沖血漿曲線可以描述為"三峰"。根據(jù)，至少部分根據(jù)劑型中包括的藥學(xué)化合物的藥代動力學(xué)和劑型中個體組分的釋放曲線，多峰釋放曲線可以在患者施用后導(dǎo)致連續(xù)或脈沖的血漿曲線。在一個實施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以脈沖方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。該亳微粒是上述類型，并且還包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供多顆粒的改變釋放組合物，其以連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。該毫微粒是上述類型，并且還包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中第一部分的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒在施用后立即釋放，一個或多個后續(xù)部分的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒在初始時間延遲后釋放。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種每日施用l次或每日施用2次的固體口服劑型，包括本發(fā)明的多顆粒的改變釋放組合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供一種預(yù)防和/或治療缺血癥狀的方法，包括施用本發(fā)明的組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明提供一種多顆粒的改變釋放組合物，其中形成多顆粒的顆粒是上述類型的毫微粒顆粒。當(dāng)需要時，該毫微粒顆粒包含改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)。在一個實施方案中。在本文所述的組合物中使用的血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供一種藥物組合物，具有包含含活性成分的顆粒的笫一組分和包含含活性成分的顆粒的至少一個后續(xù)組分，每種后續(xù)組分具有與第一組分不同的釋放速率和/或持續(xù)時間，其中至少一種所述組分包含含血小板聚集抑制劑的顆粒。在本發(fā)明的一個實施方案中，形成多顆粒的包含血小板聚集抑制劑的顆粒本身包含上述類型的毫微粒顆粒，其中該毫微粒顆粒包含血小板聚集抑制劑且也包含至少一種表面穩(wěn)定劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中，包含血小板聚集抑制劑和至少一種表面穩(wěn)定劑的上述類型的毫微粒顆粒本身是多顆粒的包含血小板聚集抑制劑的顆粒。含血小板聚集抑制劑的顆?？梢杂酶淖冡尫诺陌聛戆弧？商娲鼗蚋郊拥兀“寰奂种苿╊w?？梢园淖冡尫诺幕|(zhì)物質(zhì)。在口腔遞送后，在該組合物以脈沖方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。在一個實施方案中，第一組分提供了立即釋放的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒，一個或多個后續(xù)組分提供了改變釋放的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。在這些實施方案中，立即釋放組分通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時間最短而促進了作用的開始，一種或多種后續(xù)組分可以用于使血漿濃度水平的改變最小，和/或在整個給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度。改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)會導(dǎo)致第一部分包含活性成分的顆粒的活性成分釋放和后續(xù)部分的包含活性成分的顆粒的活性成分釋放之間有一個延遲時間。當(dāng)一個部分以上的包含活性成分的顆粒提供了改變釋放時，改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)導(dǎo)致了在不同部分的包含活性成分的顆粒的活性成分的釋放之間有一個延遲時間。通過調(diào)節(jié)組合物和/或改變釋放包衣的量和/或改變組合物和/或所使用的改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的量來改變這些延遲時間的持續(xù)長度。因此，延遲時間的持續(xù)長度可以設(shè)計用于模擬所需的血漿曲線。由于在施用后改變釋放組合物產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，因此本發(fā)明的改變釋放組合物對于施用血小板聚集抑制劑，例如西洛他唑或或其鹽或衍生物是特別有用的。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，該組合物可以設(shè)計用于產(chǎn)生血漿曲線，其使得與連續(xù)施用兩次或多次IR劑型有關(guān)的血漿濃度水平的改變最小或消失。在這些實施方案中，該組合物可以具有立即釋》文組分以通過使從施用到治療有效的血漿濃度水平之間的時間最短而促進作用的開始，并具有至少一種改變釋放組分以在整個給藥間隔里維持治療有效的血漿濃度水平。每種組分中的活性成分可以是相同或不同的。例如，組合物可以包含僅含有血小板聚集抑制劑或含血小板聚集抑制劑的毫微粒作為活性成分的組分。可替代地，組合物可以包含含有血小板聚集抑制劑或含血小板聚集抑制劑的亳微粒的第一組分，和至少一種含有血小板聚集抑制劑或含血小板聚集抑制劑的毫微粒以外的適合與血小板聚集抑制劑聯(lián)合施用的活性成分的后續(xù)組分，或者含有血小板聚集抑制劑或含血小板聚集抑制劑的毫微粒以外的活性成分的第一組分和至少一種含有血小板聚集抑制劑或含血小板聚集抑制劑的毫微粒的后續(xù)組分。確實，當(dāng)活性成分之間互相相容時，兩種或多種活性成分可以摻入到相同組分中。在該組合物的一個組分中存在的活性成分可以伴隨有，該組合物的另一個組分中的例如增強性化合物或增敏性化合物，以改變其生物利用度或治療效果。本文使用的術(shù)語"增強劑"是指一種能通過促進在動物例如人中通過GIT的凈輸出而增強活性成分的吸收和/或生物利用度的化合物。增強劑包括但不限于中鏈脂肪酸；其鹽、S旨、醚和衍生物，包括甘油酯和甘油三酯；非離子型表面活性劑，例如通過環(huán)氧乙烷和脂肪酸、脂肪醇、烷基酚或山梨聚糖或甘油脂肪酸酯反應(yīng)制備的那些；細(xì)胞色素P450抑制劑、P-糖蛋白抑制劑等等；及這些試劑中兩種或多種的混合物。在其中存在包含一種以上血小板聚集抑制劑的組分的那些實施方案中，根據(jù)需要的給藥方案，在每種組分中包含的血小板聚集抑制劑的比例可以相同或不同。在第一組分和后續(xù)組分中存在的血小板聚集抑制劑可以是足以產(chǎn)生治療有效的血漿濃度水平的任意量。當(dāng)可用時，血小板聚集抑制劑可以以基本上光學(xué)純立體異構(gòu)體或作為兩種或多種立體異構(gòu)體的混合物、外消旋混合物存在。血小板聚集抑制劑在組合物中優(yōu)選的存在量是約0.1到約500mg,優(yōu)選量是約1到約100mg。在第一組分中血小板聚集抑制劑的存在量優(yōu)選是約0.5到約60mg;更優(yōu)選地，在第一組分中血小板聚集抑制劑的存在量是約2.5到約30mg。在后續(xù)組分中血小板聚集抑制劑的存在量在與第一組分所述類似的范圍內(nèi)。在每個組分中遞送血小板聚集抑制劑的時間釋放特征可以通過改變每種組分的組成來改變，包括改變?nèi)我獾乃嬖诘馁x形劑和/或包衣。特別地，如果存在包衣，可以通過改變顆粒上的改變釋放包衣的組成和/或量來控制血小板聚集抑制劑的釋放。如果存在不止一種改變釋放組分，這些組分中的每一種的改變釋放包衣可以相同或不同。類似地，當(dāng)通過包埋改變釋放基質(zhì)物質(zhì)促進改變釋放時，可以通過所施用的改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的選擇和量來控制活性成分的釋放。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使每種具體組分得到需要的延遲時間即可。在每種組分中存在的改變釋放包衣可以是任意的量，只要其足以使組分之間得到需要的延滯時間即可。從每種組分中釋放血小板聚集抑制劑的延滯時間或延遲時間也可以通過改變每種組分的組成來改變，包括改變可能的存在的賦形劑和包衣。例如，第一組分可以是立即釋放組分，其中在施用后血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒立即釋放?？商娲?，第一組分可以是例如時間延遲的立即釋放組分，其中在延遲一段時間后血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒立即基本上全部釋放出來。第二和后續(xù)組分可以是例如如所述的延遲時間的立即釋放組分，或可替代地，時間延遲的持續(xù)釋放或延長釋放組分，其中血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒以可控的方式在較長的時間釋i文出來。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會理解，血漿濃度曲線的準(zhǔn)確性質(zhì)會受到所有上述因素的組合的影響。特別地，每個組分中的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的遞送(和因此也開始作用)之間的延遲時間可以通過改變每種組分的組成和包衣(如果存在)來控制。因此，通過改變每種組分的組成(包括活性成分的量和性質(zhì))和通過改變延滯時間，可以得到很多的釋放和血漿曲線。根據(jù)從每種組分中釋放血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒之間的延滯時間長度和血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從每種組分中釋放的性質(zhì)(即立即釋放、持續(xù)釋放等等)，血漿曲線可以是連續(xù)的(即，具有單個最大值)或可以良好地在血漿曲線中分離和清楚定義(例如，當(dāng)延遲時間較長時)或高度重疊(例如，當(dāng)延遲時間較短時)的脈沖。當(dāng)需要遞送活性成分的兩個或多個脈沖而不需要施用兩個或多個劑量單元時，施用包含本發(fā)明的組合物的單個劑量單元而產(chǎn)生的血漿曲線是有利的。可以使用以所需方式改變血小板聚集抑制劑釋放的任意包衣物質(zhì)。特別地，適合在實施本發(fā)明時使用的包衣物質(zhì)包括但不限于聚合包衣物質(zhì)，例如乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸三馬來酸纖維素、羥丙基甲基鄰苯二甲酸纖維素、聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯、曱基丙烯酸銨共聚物，例如以商標(biāo)EudragitRS和RL銷售的那些，聚丙烯酸和聚丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物例如以商標(biāo)EudragitS和L銷售的那些，聚乙烯乙縮醛二乙氨乙酸酯，羥丙基甲基乙酸琥珀酸纖維素，蟲膠；水凝膠和成膠物質(zhì)，例如羧乙烯聚合物、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、羧甲基淀粉鈉、聚乙烯醇、羥基乙基纖維素、甲基纖維素、明膠、淀粉和基于纖維素的交聯(lián)聚合物-其中交聯(lián)度是如此之低以致于可以促進水的吸收和聚合物基質(zhì)的膨脹，羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)淀粉、微晶纖維素、殼多糖、氨?；?甲基丙烯酸共聚物(Eudragit⑧RS-PM，Rohm&Haas)、芽霉菌糖、膠原、酪蛋白、瓊脂、阿拉伯膠、羧曱基纖維素鈉、(可溶脹親水聚合物)聚(羥烷基曱基丙烯酸)(mol.wt.約5k-5，000k)、聚乙烯吡咯烷酮Onol.wt.約10k-360k)、陰離子和陽離子水凝膠、具有低級乙酸殘基的聚乙烯醇、瓊脂和羧甲基纖維素的可溶脹混合物、馬來酸酐和苯乙烯的共聚物、乙烯、丙烯或異丁烯、果膠(mol.wt.約30k-300k)、多糖例如瓊脂、阿拉伯膠、卡拉牙膠、西黃蓍膠、藻膠和瓜爾膠、聚丙烯酰胺、？017(^@聚環(huán)氧乙烷(111.wt..約100k-5，000k)、AquaKeep.丙烯酸鹽聚合物、葡聚糖的二酯、交聯(lián)聚乙烯醇和聚N-乙烯基-2-吡咯烷酮、葡萄糖淀粉鈉(例如Explotab..;EdwardMandellC.Ltd.);親水聚合物，例如多糖、曱基纖維素、羧基甲基纖維素鈉或鉀、幾丙基甲基纖維素、幾丙基纖維素、羥基乙基纖維素、硝基纖維素、羧基甲基纖維素、纖維素醚、聚環(huán)氧乙烷(例如，Polyox,UnionCarbide)、甲基乙基纖維素、乙基羥乙基纖維素、乙酸纖維素、丁酸纖維素、丙酸纖維素、明膠、膠原、淀粉、麥芽糊精、芽霉菌糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、甘油脂肪酸酯、聚丙烯酰胺、聚丙烯酸、曱基丙烯酸的共聚物或甲基丙烯酸(例如，Eudragit,Rohra和Haas)、其他的丙烯酸衍生物、山梨坦酯、天然樹膠、卵磷脂、果膠、海藻酸鹽、藻酸銨、海藻酸鈉、鈣、鉀、藻酸丙二醇、瓊脂和樹膠例如阿拉伯膠、卡拉牙膠、洋槐豆、西黃蓍膠、角叉菜膠、瓜爾膠、黃色素、硬葡聚糖及它們的混合物和摻合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會意識到，可以向包衣中加入賦形劑例如增塑劑、潤滑劑、溶劑等等。適當(dāng)?shù)脑鏊軇┌ɡ缫阴胃视王?；丁基鄰苯二曱?；掖妓岫□ィ痪剖岫□?；鄰苯二曱酸二乙酯；鄰苯二甲酸二甲酯；羥乙酸乙基鄰苯二曱酸乙酯；甘油；丙二醇；三醋精；檸檬酸酯；tripropioin;二乙酸甘油酯；鄰苯二甲酸二丁酯；乙酰甘油一酯；聚乙二醇；蓖麻油；檸檬酸三乙酯；多元醇，甘油、乙酸酯、三乙酸甘油酯、檸檬酸乙酰三乙酯、鄰苯二甲酸二千酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛酯、鄰苯二曱酸二異壬酯、鄰苯二曱酸丁基辛酯、壬二酸二辛酯、妥爾油酸環(huán)氧酯、偏苯三酸三異辛酯、己基鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二正辛酯、鄰苯二甲酸二異辛酯、鄰苯二甲酸二異癸酯、鄰苯二甲酸二正十一烷基酯、鄰苯二曱酸二正十三烷酯、己基偏苯三酸三-2-乙酯、己基己二酸二-2-乙酯、己基癸二酸二-2-乙酯、己基壬二酸二-2-乙酯、癸二酸二丁酯。當(dāng)改變釋放組分包含改變釋放基質(zhì)物質(zhì)時，可以使用任何適當(dāng)?shù)母淖冡尫呕|(zhì)物質(zhì)或適當(dāng)?shù)母淖冡尫呕|(zhì)物質(zhì)的組合。這些物質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。本文使用的術(shù)語"改變釋放基質(zhì)物質(zhì)"包括能夠改變分散在體外或體內(nèi)的血小板聚集抑制劑釋放的親水聚合物、疏水聚合物及其混合物。適合實施本發(fā)明的改變釋放基質(zhì)物質(zhì)包括但不限于，微晶纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥烷基纖維素例如羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素、聚氧化乙烯、烷基纖維素例如甲基纖維素和乙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、乙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、乙酸鄰苯二曱酸纖維素、乙酸偏苯三酸纖維素、鄰苯二曱酸聚乙烯乙酸酯、聚烷基曱基丙烯酸酯、聚乙酸乙烯酯及其混合物。根據(jù)本發(fā)明的控制釋放組合物可以摻入到任何適當(dāng)?shù)膭┬椭?，其中該劑型促進活性成分以脈沖方式釋放。在一個實施方案中，該劑型包括不同部分的包含活性成分的顆粒的混合物，其構(gòu)成立即釋放和改變釋放組分，將該混合物填入到適當(dāng)?shù)哪z嚢，例如硬或軟膠嚢中。可劑)成小片劑，然后將其以適當(dāng)?shù)谋壤钊氲侥z囊中。另一種適當(dāng)?shù)膭┬褪嵌鄬悠瑒?。在這種情況中，控制釋放組合物的第一組分可以壓制成一層，隨后加入第二組分作為多層片的第二層。構(gòu)成本發(fā)明的組合物的各部分的顆粒可以進一步包括在快速溶解劑型，例如發(fā)泡劑或快速熔化劑中。在一個實施方案中，該組合物包含至少兩種血小板聚集抑制劑組分第一血小板聚集抑制劑組分和一種或多種后續(xù)血小板聚集抑制劑組分。在該實施方案中，組合物的包含血小板聚集抑制劑的笫一組分可以顯示不同的釋放曲線，包括其中在施用劑型后第一組分中包含的幾乎所有血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒立即釋放，在延遲一段時間后立即釋放(延遲釋放)，或在一段時間緩慢釋放。在一個這樣的實施方案中，在施用于患者后在第一組分中包含的血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒迅速釋放。本文使用的"迅速釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中至少約80%的活性成分在施用后約1小時釋放，術(shù)語"延遲釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分的活性成分在延遲一段時間后釋放(快速或緩慢)，術(shù)語"控制釋放"和"延長釋放"包括這樣的釋放曲線，其中組分中所含的活性成分至少約80%緩慢釋放。這些實施方案的包含血小板聚集抑制劑的第二組分也顯示很多的釋放曲線，包括立即釋放曲線、延遲釋放曲線和控制釋放曲線。在一個這樣的實施方案中，包含血小板聚集抑制劑的第二組分顯示延遲釋放曲線，其中在延遲一段時候后血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的亳微粒釋放。本發(fā)明的劑型包含含血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的立即釋放組分和至少一種包含含血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的改變釋放組分，施用該劑型產(chǎn)生的血漿曲線基本上類似于連續(xù)施用兩次或多次IR劑型產(chǎn)生的血漿曲線，或類似于分別施用IR和改變釋放劑型產(chǎn)生的血漿曲線。因此，該施用需要維持藥物動力學(xué)參數(shù)，但是是有問題的情況下，本發(fā)明的劑型對于施用血小板聚集抑制劑是特別有用的。在一個實施方案中，該組合物和包含該組合物的固體口服劑型釋放出血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒，以使得在血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從至少一種后續(xù)組分中釋放前包含在第一組分中的基本上全部血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的亳微粒都釋放出來。當(dāng)笫一組分包含IR組分時，例如優(yōu)選血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從至少一種第二組分中的釋放延遲，直至基本上IR組分中的全部血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒都已經(jīng)釋放出來。如所詳述，通過使用改變釋放包衣和/或改變釋放基質(zhì)物質(zhì)可以延遲血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從至少一種后續(xù)組分中的釋放。當(dāng)需要使患者對所提供的促進患者全身血小板聚集抑制劑的第一劑量停藥的給藥方案耐受性最小時，血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒例從后續(xù)組分中的釋放延遲，直至第一組分中的基本上全部血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒都已經(jīng)釋放出來，并進一步延遲，直至從第一組分中釋放的至少部分血小板聚集抑制劑已經(jīng)從患者的全身中清除。在一個實施方案中，血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全的，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約2小時。在另一個實施方案中，血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒從組合物的后續(xù)組分中的釋放即使不是完全的，也是基本上延遲至施用該組合物后至少約4小時。如下所述，本發(fā)明也包括各種類型的改變釋放系統(tǒng)，通過該系統(tǒng)血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微?？梢砸悦}沖或連續(xù)方式釋放。這些系統(tǒng)包括但不限于在聚合物基質(zhì)中的含血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的膜(骨架給藥器)；血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒包含在聚合物中的系統(tǒng)(貯藥裝置)；貯藥和基質(zhì)裝置形式的聚合膠?；蛭?微粒、微球或毫微粒)；血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒包含在含有親水和/或可過濾添加劑例如第二聚合物、表面活性劑或增塑劑的聚合物中的系統(tǒng)，以得到多孔裝置或其中藥物可以通過滲透"控制"的裝置(貯藥和基質(zhì)裝置)；腸溶包衣(離子化并在適當(dāng)pH下溶解)；與懸垂血小板聚集抑制劑分子(共價)結(jié)合的(可溶的)聚合物；和動態(tài)控制釋放速率的裝置例如滲透泵。本發(fā)明的遞送機制能控制血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的釋放速率。盡管一些機制以恒定的速率釋放血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒，但其他則是不同的，是依賴于各種因素例如改變濃度梯度或過濾添加劑導(dǎo)致多孔等等的時間的函數(shù)。在持續(xù)釋放包衣中使用的聚合物必須是生物相容性的，理論上是生物可降解的。天然聚合物的例子例如Aquacoat(FMCCorporation,Food&PharmaceuticalProductsDivision,Philadelphia,USA)(機械球化成亞微米大小的乙基纖維素，水基，偽-膠乳分散體)，和合成聚合物例如聚(丙烯酸酯，曱基丙烯酸酯)共聚物范圍內(nèi)的Eudragit(IUihmPha函，Weiterstadt.)是本領(lǐng)域已知的。貯藥裝置改變釋放的一個典型途徑是裝入膠嚢或?qū)⒀“寰奂种苿┗虬“寰奂种苿┑暮廖⒘?例如，作為核)完全包含在聚合物膜或包衣中(即，微嚢或噴霧/盤包衣核)?？梢杂绊憯U散過程的各種因素可以容易地應(yīng)用于貯藥裝置(例如添加劑的作用，聚合物的功能性(和由此產(chǎn)生的滲透-溶液pH)、孔隙率、薄膜流延條件等等)，因此，選擇聚合物是研制貯藥裝置時必須認(rèn)真考慮的。建立其中血小板聚集抑制劑的運輸是通過溶液擴散機制的貯藥裝置(和骨架給藥器)的釋放性質(zhì)的模型通常包括相關(guān)的邊界條件的菲克第二定律(不穩(wěn)定狀態(tài)條件;濃度依賴性通量)的溶液。當(dāng)該裝置包括溶解的活性劑時，由于該裝置內(nèi)的試劑的濃度(活性)(即釋放的驅(qū)動力)下降(即一級釋放)，釋放速率隨時間呈指數(shù)型增加。但是，如果活性劑在飽和的混懸液中時，那么釋放的驅(qū)動力保持恒定直至該裝置不再飽和?？商娲兀尫潘俾实膭恿W(xué)可以是脫附可控的，并且是時間的平方根的函數(shù)。與不含聚合物的薄膜相比，由于能夠在內(nèi)部形成滲透壓(其然后發(fā)揮作用使片劑滲透出來)的包衣核的封閉性質(zhì)(滲透性)，包衣片的運輸性質(zhì)會增強。已經(jīng)研究了去離子水對于由包含聚(乙二醇)(PEG)的硅酮彈性體包被的包含鹽的片劑的作用，也研究了水對于游離膜的作用。發(fā)現(xiàn)鹽從片劑中的釋放是由包衣的水合作用和滲透泵形成的擴散通過水填充的孔的混合作用。KC1運輸通過僅包含10%PEG的膜可以忽略不計，盡管在類似的游離膜中觀測到廣泛的膨脹，表明多孔性對于KC1的釋放是必須的，然后發(fā)生跨孔擴散。發(fā)現(xiàn)盤狀的包衣鹽片在去離子水中溶脹，由于內(nèi)靜水壓力的產(chǎn)生而改變成扁圓球狀形狀的改變提供了測定所產(chǎn)生的"力"的方法。如所期望，滲透力隨著PEG含量的水平提高而降低。較低的PEG水平可以使水滲透通過水合聚合物，同時，在PEG含量為較高水平(20到40%)時包衣溶解而產(chǎn)生的孔隙使得可以緩解KC1流動的壓力。已經(jīng)研制出了方法和方程式，通過監(jiān)測(非依賴性地)兩種不同鹽(例如KC1和NaCl)的釋放可以用于計算由于鹽從片劑中釋放而產(chǎn)生的滲透泵和跨孔分散的相對值。在較低的PEG水平時，滲透流與由于僅產(chǎn)生較低的孔數(shù)密度的跨膜擴散相比，以較大的程度增加在負(fù)載20%時，兩種機制對釋放的貢獻約相等。但是，靜水壓力的產(chǎn)生降低了滲透流入和滲透泵。在PEG負(fù)載較高時，含水膜的孔更多，對鹽流出的抵抗力較小。因此，盡管滲透泵增強(與較低負(fù)載時相比)，但跨膜擴散仍然是主要的釋放機制。也已經(jīng)報道了滲透釋放機制可以用于包含水溶性核的微嚢。骨架給藥器(基質(zhì)裝置)骨架(基質(zhì))裝置可以用于控制血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的釋放。這可能是由于與貯藥裝置相比，它們相對易于制造，也不存在貯藥裝置的膜破裂導(dǎo)致的意外高劑量的危險。在該裝置中，活性劑在聚合物基質(zhì)中以分散體存在，它們典型地是由壓制聚合物/藥物混合物或通過溶解或熔化形成的。骨架給藥器的給藥釋放性質(zhì)取決于血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒在聚合物基質(zhì)中的溶解度，或者在多孔基質(zhì)的情況中，在顆粒的孔網(wǎng)絡(luò)中的滲透溶液的溶解性和該網(wǎng)絡(luò)的曲率(比膜的滲透性有較大程度的提高)取決于血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒是否分散在聚合物中或溶解在聚合物中。對于血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的較低負(fù)載(O到5%W/V),血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒通過溶液分散機制(沒有孔)釋放。在較高負(fù)載(5到10。/。W/V)時，由于血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒損失，通過裝置表面附近形成的洞的存在而與釋放機制并發(fā)這些洞用環(huán)境中液體填充從而提高了血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒的釋放速率。通常，向基質(zhì)裝置(和貯藥裝置)加入增塑劑(例如聚(乙二醇))，或表面活性劑或佐劑(即增加有效性的成分)可以作為增強滲透性的方法(盡管，相反地，增塑劑可以是暫時的，只是有助于膜形成，因此，降低了滲透性--種通常在聚合物涂布的包衣中更需要的性質(zhì))。應(yīng)當(dāng)注意的是，浸取PEG的作用使得(乙基纖維素)膜的滲透性線性增加，其通過增加孔隙作為PEG負(fù)載的函數(shù)，但是，該膜保持了它們的屏蔽性質(zhì)，不允許電解質(zhì)傳遞。可以推論，滲透性的增強是PEG浸取導(dǎo)致的厚度有效較低的結(jié)果。在負(fù)載50%(w/w)的PEG時，這表現(xiàn)為每單位面積的蓄積滲透流作為時間和膜厚度的倒數(shù)的函數(shù)的圖表如所期望(菲克)在均質(zhì)膜中溶液擴散型運輸機制，該圖表明了滲透速率和膜厚度的倒數(shù)之間是線性關(guān)系。該圖的線性區(qū)到時間軸的延長線在時間軸上得到了正截距隨著膜厚度的減小，其大小降低到0。這些改變的延遲時間有助于在實驗的早期階段發(fā)生兩種擴散流(血小板聚集抑制劑流和PEG流)，還在確立膜中的滲透劑濃度時有助于更通常的延遲時間。當(dāng)使用咖啡因作為滲透劑時，顯示了負(fù)的延遲時間。還無法對此做出解釋，但需要注意的是，咖啡因在該系統(tǒng)中顯示了較低的分配系數(shù)，這也是苯胺滲透通過聚乙烯膜的特征，其顯示了類似的負(fù)延遲時間。已經(jīng)研究了所加入的表面活性劑對于(疏水)基質(zhì)裝置的作用。據(jù)認(rèn)為，表面活性劑通過三種可能的基質(zhì)增加血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒釋放速率(i)增溶，(n)改善對溶解介質(zhì)的"潤濕性"和(iii)由于浸取表面活性劑，形成了孔。對于所研究的系統(tǒng)(通過山梨糖醇增塑的EudragitRL100和RS100，氟比洛芬作為血小板聚集抑制劑，一定范圍的表面活性劑)，可以推斷片劑的潤濕改善導(dǎo)致血小板聚集抑制劑釋放僅有部分的改善(暗示釋放是擴散，而不是可控地溶解)，盡管該效果是EudragitRS大于EudragitRL，同時對釋放最大的影響是那些表面活性劑，它們由于在基質(zhì)中產(chǎn)生破裂而更易于溶解，這使得可以在基質(zhì)中使用溶解介質(zhì)。由于與不含表面活性劑時相反，可以容易地用表面活性劑制備聚合物膠乳，因此與適合作為藥物包衣的膠乳膜的研究顯然是相關(guān)的。發(fā)現(xiàn)了這兩種聚合物之間的不同一只有EudragitRS顯示陰離子/陽離子表面活性劑和血小板聚集抑制劑之間的相互關(guān)系。這是由于在聚合物上季銨離子的水平不同。也存在不包含血小板聚集抑制劑的在聚合物中包被的聚合物/血小板聚集抑制劑基質(zhì)組成的復(fù)合裝置。該裝置是由水性Eudragi^乳液構(gòu)成的，發(fā)現(xiàn)血小板聚集抑制劑通過外殼從核中擴散會產(chǎn)生連續(xù)釋放。類似地，也制成了包含血小板聚集抑制劑的聚合物核，但是用胃液可侵蝕的外殼包被該核。發(fā)現(xiàn)血小板聚集抑制劑的釋放速率是相對線性的(通過外殼的速率限制擴散過程的函數(shù))，與外殼的厚度成反比例，反之發(fā)現(xiàn)僅僅從核中釋放會隨著時間而減慢。微球已經(jīng)描述了制備空心微球的方法。通過制備包含血小板聚集抑制劑和聚合物的乙醇/二氯甲烷溶液來制備空心微球。在倒入水中后，通過凝聚型過程形成了包含分散的聚合物/血小板聚集抑制劑/溶劑顆粒的乳化劑，由此乙醇在微滴的表面快速擴散沉淀聚合物，得到包封溶解在二氯甲烷中的血小板聚集抑制劑的硬殼顆粒。然后在顆粒中產(chǎn)生了二氯甲烷的氣相，在通過外殼擴散后，觀測到向水相的表面冒出氣泡。在減壓下空心球填充了水，可以通過一段時間的干燥除去水。在水中沒有發(fā)現(xiàn)血小板聚集抑制劑。也描述了高孔隙率基質(zhì)型微球。通過將血小板聚集抑制劑和聚合物溶解于乙醇中來制備基質(zhì)型微球。除了水，乙醇從乳劑微滴中分散，剩下高孔隙率的顆粒。所述微球的一個建議的用途是在胃中使用的漂浮血小板聚集抑制劑遞送裝置。懸垂裝置已經(jīng)發(fā)展出了一種在一定程度上通過水性乳劑聚合制備的聚(丙烯酸)酯乳膠顆粒的酯鏈附著藥物例如鎮(zhèn)痛藥和抗抑郁藥等等的方法。當(dāng)通過離子交換樹脂以使得聚合物末端基團轉(zhuǎn)變成它們的強酸形式時，這些乳膠可以自催化地通過酯鏈的水解釋放血小板聚集抑制劑。已經(jīng)將藥物附著到聚合物上，同時用附著的懸垂血小板聚集抑制劑合成單體。也制備出了劑型，其中血小板聚集抑制劑通過不穩(wěn)定的化學(xué)鍵結(jié)合到生物相容性的聚合物上，例如由取代的酐制備的聚酐(通過酰基氯與藥物的反應(yīng)制備它本身甲基丙烯酰氯和曱氧基苯甲酸的鈉鹽)可以用于與第二聚合物^1^^8"@旺)形成基質(zhì)，其中第二聚合物在胃液中水解釋放出藥物。也描述了適合用作藥物胺的栽體的聚合Schiff堿的用途。腸溶膜腸溶衣包括pH敏感性聚合物。典型地，聚合物是羧基化的，并且在低pH下與水之間的作用非常小，同時在高pH下，聚合物離子化，導(dǎo)致聚合物的溶脹或溶解。因此，包衣可以設(shè)計用于在胃的酸性環(huán)境中保持完整(保護血小板聚集抑制劑免受該環(huán)境或保護胃免受該血小板聚集抑制劑的破壞)，但是可以在腸的更為堿性的環(huán)境中溶解。滲透控制裝置滲透泵類似于貯藥裝置，但包含通過半滲透膜將水滲透到周圍介質(zhì)的滲透劑(例如鹽形式的活性劑)。也描述了這種稱作"基本滲透泵，，的裝置。在裝置內(nèi)產(chǎn)生了壓力，該裝置通過孔口使活性劑從裝置中出來，孔口的大小設(shè)計使溶液擴散最小，同時防止了靜水壓力頭的增長，該靜水壓力頭具有降低滲透壓和改變裝置的大小體積的作用。同時，裝置的內(nèi)體積保持恒定，并在裝置中有過量的固體或飽和溶液，那么釋放速率保持恒定，遞送的體積等于所吸收的溶劑的體積。電刺激的釋放裝置已經(jīng)用聚電解質(zhì)凝膠制備出骨架給藥器，當(dāng)例如使用外部電刺激時所述凝膠溶脹，導(dǎo)致'pH改變?？梢酝ㄟ^改變所應(yīng)用的電流來調(diào)節(jié)釋放，得到恒定或脈沖式釋放曲線。水凝膠除了將它們用于血小板聚集抑制劑基質(zhì)外，發(fā)現(xiàn)水凝膠可以用于很多生化用途，例如軟隱形眼鏡和各種軟植入劑等等。使用改變釋放的血小板聚集抑制劑組合物的方法根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，提供一種治療患疼痛和/或炎癥的患者的方法，包括施用治療有效量的固體口服劑型形式的本發(fā)明的血小板聚集抑制劑組合物的步驟。本發(fā)明的方法的優(yōu)點包括減少常規(guī)多次IR給藥方案需要的給藥頻率，同時仍然保持了脈沖式血漿曲線得到的益處或者消除或使血漿濃度水平的變化最小。減少給藥頻率對于患者的順應(yīng)性是有益的，通過使用本發(fā)明的方法降低給藥頻率將可能在施用血小板聚集抑制劑后有助于通過減少衛(wèi)生護理人員所花費的時間來控制健康護理費用。在下列的實施例中，除非另有說明所有的百分比是重量百分比。在整個實施例中使用的術(shù)語"純凈水，，是指將其通過水過濾系統(tǒng)純化的水。應(yīng)當(dāng)理解的是，實施例僅僅是用于解釋說明的目的，而不應(yīng)當(dāng)解釋為對本發(fā)明的精神和范圍進行限制，所述精神和范圍如下文的權(quán)利要求的范圍來定義。實施例實施例1到3提供了示例性的西洛他唑片劑。這些實施例不是意欲在任何方面限制權(quán)利要求，而是提供可以用于本發(fā)明的方法的示例性的西洛他唑片劑。這些示例性的片劑也可以包含包衣劑。實施例1<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table>實施例3<table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>實施例4包含西洛他唑的多顆粒改變釋放組合物如下制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋放組合物，其包含含西洛他唑的立即釋》文組分和改變釋放組分。(a)立即釋放組分.根據(jù)表1給出的任意制劑制備西洛他唑(50:50外消旋混合物)的溶液。然后用例如GlattGPCG3(Glatt,ProtechLtd.，Leicester,UK)流化床包衣裝置將哌甲酯溶液包被到優(yōu)良的種子上，達到約16.9%的固體增重水平，形成了立即釋放組分的IR顆粒。表1立即釋放組分溶液量，％(w/w)成分(i)(ii)西洛他唑13.013.0聚乙二醇60000.50.5聚乙烯吡咯烷酮3.5純凈水83.586.5(b)改變釋放組分制備包含西洛他唑的延遲釋放顆粒，通過用在表2中詳述的改變釋放包衣溶液包被根據(jù)上述實施例1(a)制備的立即釋放顆粒。用例如流化床裝置以不同水平包被該立即釋放顆粒，最高達約30%增重。表2改變釋放組分包衣溶液量，。"w/w)成分(i)(ii)Uii)(iv)(v)(vi)(vii)(viii)Eudragit49.742.047.153.240.6—--25.0RS12.5Eudragit—--—--—54.3546.5--S12,5Eudragit——--—--—25.0L12,5聚乙烯吡咯--一--0.350.3—--烷酮鄰苯二曱酸0.50,50.61.350.61.31.1—二乙酯檸檬酸三乙酯一一一一--一一1.25異丙醇39.833.137.245.133.844.3549.646.5丙酮10.08.39.38.4--——滑石'--16.05.9—-16.3——2.82.25在列(i)、(iv)和(vi)的制劑中，滑石是在包衣的同時使用。(C)立即釋放和延遲釋放顆粒的膠嚢使用例如BoschGKF4000S包嚢裝置，用2號硬膠嚢將根據(jù)上述實施例1(a)和(b)制備的立即和延遲釋放顆粒包嚢成總共20mg劑量強度。20mg西洛他唑的總劑量強度包括在立即釋放組分中的10mg和在改變釋放組分中的10mg。實施例5包含頭西洛他唑的多顆粒改變釋放組合物根據(jù)表3(a)和(b)中的制劑制備根據(jù)本發(fā)明的多顆粒改變釋放的西洛他唑組合物，其具有立即釋放組分和含有改變釋放基質(zhì)物質(zhì)的改變釋放組分。表3(a)用100mg的改變釋放(MR)組分將100mg的IR組分包囊，得到20mg劑量強度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分西洛他唑10微晶纖維素40乳糖45聚維酮5MR組分西洛他唑10微晶纖維素40Eudragit.RS45聚維酮5表3(b)用50mg的改變釋放(MR)組分將50mg的IR組分包嚢，得到20mg劑量強度的產(chǎn)品%(w/w)IR組分西洛他峻20微晶纖維素50乳糖28聚維酮2MR組分西洛他唑20微晶纖維素50EudragitS28聚維酮2實施例6本實施例的目的是使用表面穩(wěn)定劑和研磨時間的各種組合來制備毫微粒的西洛他唑組合物。將下表4所示的濃度的西洛他唑的水性分散液與一種或多種表面穩(wěn)定劑組合在NanoMi11⑧0.01(NanoMillSystems,KingofPrussia,PA;seee.g.，U.S.PatentNo.6，431，478)的10ml室中研磨，其中該研磨裝置具有500微米的PolyMill⑧研磨介質(zhì)(DowChemical)(負(fù)載89%的介質(zhì))。將所有化合物在2500rpm的研磨速度下研磨60分鐘。表4:西洛他唑制劑<table>tableseeoriginaldocumentpage55</column></row><table>通過顯微鏡檢查來分析研磨后的組合物。用LeciaDM5000B和LeciaCTR5000lightsource(LaboratoryInstruments和SuppliesLtd.,AshbourneCo.,Meath，Ireland)來進行顯微鏡檢查。每種制劑的顯微鏡觀測如表5所示。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage56</column></row><table>1<table>tableseeoriginaldocumentpage57</column></row><table>用HoribaLA-910ParticleSizer(ParticularSciences,HattonDerbyshire,England)在Mi11iQ水中測定研磨后的西洛他唑顆粒的粒徑。最初測定西洛他唑粒徑，然后在聲處理60秒后再測定。結(jié)果如下表6所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage58</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage59</column></row><table>表6<table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table>在聲處理后粒徑顯著地不同，如表6中樣品1，8，13，16，18,20和21所觀測的那樣，是不希望的，因為它預(yù)示著存在西洛他唑聚集體。這些聚集體產(chǎn)生了具有高度不同的粒徑的組合物。這些高度不同的粒徑導(dǎo)致血小板聚集抑制劑劑量之間吸收不同，因此是不希望的。該數(shù)據(jù)表明，使用表面穩(wěn)定劑，包括表面穩(wěn)定劑的各種組合成功地制備成了毫微粒的西洛他唑制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見地，在本發(fā)明的方法和組合物中可以做出各種改變和變更，而不脫離本發(fā)明的精神和范圍。因此，本發(fā)明覆蓋本發(fā)明的改變和變更，只要它們在附屬的權(quán)利要求的范圍和它們的等效范圍內(nèi)即可。權(quán)利要求1.一種穩(wěn)定的毫微粒組合物，包含(A)包含血小板聚集抑制劑的顆粒，所述顆粒具有的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm；和(B)至少一種表面穩(wěn)定劑。2.權(quán)利要求l的組合物，其中所述顆粒選自晶體相、無定形相、半晶體相、半無定形相及其混合物。3.權(quán)利要求l的組合物，其中所述顆粒的有效平均粒徑是直徑選自小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700nm，小于約1600nm，小于約1500nm，小于約1400nm,小于約1300nm，小于約1200nra，小于約1100nm，小于約1000nm,小于約900nm,小于約800nm，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300跳小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm，和小于約50nm。4.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物配制成(A)用于通過選自注射、口服、陰道、鼻、直腸、耳、目艮、局部、含化、腦池內(nèi)、腹膜內(nèi)或局部施用；(B)形成了一種劑型，選自片劑、膠嚢、囊劑、溶液、分散體、凝膠、氣霧劑、軟骨、乳骨和其混合物；(C)形成了一種劑型，選自控制釋放劑型、快速熔化劑型、凍干劑型、延遲釋放劑型、延長釋放劑型、脈沖釋放劑型、及立即釋放和控制釋放混合型劑型；或(D)(A)、(B)或(C)的任意組合。5.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物進一步包含一種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑、載體或其組合。6.權(quán)利要求l的組合物，其中(A)基于組合物中血小板聚集抑制劑和表面穩(wěn)定劑的總混合干重，而不包括其他賦形劑，所述血小板聚集抑制劑在所述組合物中的存在量是從約99.5%到約0.001%，約95%到約0.1%或約90%到約0.5重量％;(B)基于組合物中血小板聚集抑制劑和表面穩(wěn)定劑的總混合干重，而不包括其他賦形劑，所述一種或多種表面穩(wěn)定劑在所述組合物中的存在量是從約0.5闊約99.999%，約5.0%到約99.9線約10%到約99.5重量％;或(C)(A)和(B)的組合。7.權(quán)利要求l的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自非離子型表面穩(wěn)定劑、陰離子表面穩(wěn)定劑、陽離子表面穩(wěn)定劑、兩性離子表面穩(wěn)定劑和離子型表面穩(wěn)定劑。8.權(quán)利要求l的組合物，其中表面穩(wěn)定劑選自氯化十六烷基吡咬銪、明膠、酪蛋白、磷脂、葡聚糖、甘油、阿拉伯膠、膽固醇、西黃蓍膠、硬脂酸、苯扎氯銨、硬脂酸鈣、單硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇、聚西托醇乳化蠟、去水山梨糖酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯去水山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化銨、聚氧乙烯硬脂酸酯、膠體二氧化硅、磷酸酯、月桂硫酸鈉、羧甲基纖維素鈣、羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、幾乙基纖維素、羥丙曱鄰苯二曱酸纖維素、非微晶纖維素、硅酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、4-(1，1，3，3-四曱基丁基)-酚與環(huán)氧乙烷和甲醛的聚合物、泊洛沙姆；poloxamines、帶電磷脂、二辛基磺基琥珀酸酯、磺基琥珀酸鈉的二烷基酯、月桂疏酸鈉、烷芳基聚醚磺酸鹽、蔗糖硬脂酸酯和蔗糖二硬脂酸酯的混合物、對-異壬基苯氧基聚-(縮水甘油)、癸酰基-N-甲基葡萄糖胺；正癸基P-D-吡喃葡萄糖苷；正癸基P-D-吡喃麥芽糖苷；正月桂基e-D-吡喃葡萄糖苷；正月桂基P-D-麥芽糖苷；庚?；?N-曱基葡萄糖酰胺；正庚基-P-D-吡喃葡萄糖苷；正庚基P-D-硫糖苷；正己基p-D-吡喃葡萄糖苷；壬?；?N-甲基葡萄糖酰胺；壬酰基p-D-吡喃葡萄糖苷；辛?；?N-甲基葡萄糖胺；正辛基-p-D-吡喃葡萄糖苷；辛基P-D-吡喃硫糖苷；溶菌酶、PEG-磷脂、PEG-膽固醇、PEG-膽固醇衍生物、PEG-維生素A、PEG-維生素E、溶菌酶、醋酸乙烯和乙烯吡咯烷酮的隨機共聚物、陽離子聚合物、陽離子生物聚合物、陽離子多糖、陽離子纖維素類、陽離子海藻酸鹽、陽離子非聚合性化合物、陽離子磷脂、陽離子脂質(zhì)、聚甲基曱基丙烯酸三甲基溴化銨、锍化合物、聚乙烯吡咯烷酮-2-二甲基氨基乙基甲基丙烯酸二甲硫酸酯、十六烷基三甲基溴化銨、錛化合物、季銨化合物、爺基-二(2-氯乙基)乙基溴化銨、椰子三甲基氯化銨、椰子三曱基溴化銨、椰子曱基二羥乙基氯化銨、椰子甲基二羥乙基溴化銨、癸基三乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基氯化銨、癸基二甲基羥基乙基溴氯化銨、C12-15二甲基羥基乙基氯化銨、C,2—15二甲基羥基乙基溴氯化銨、椰子二甲基羥基乙基氯化銨、椰子二甲基羥基乙基溴化銨、肉豆蔻基三曱基銨甲基硫酸酯、月桂基二甲基爺基氯化銨、月桂基二甲基節(jié)基溴化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基)4氯化銨、月桂基二甲基(乙烯氧基)4溴化銨、N-烷基(dw8)二甲基芐基氯化銨、N-烷基((V,s)二甲基-芐基氯化銨、N-十四烷基二甲基節(jié)基氯化銨一水合物、二甲基二癸基氯化銨、N-烷基和(Cu-H)二甲基1-萘基甲基氯化銨、三曱基卣化銨、烷基-三甲基銨鹽、二烷基-二曱基銨鹽、月桂基三曱基氯化銨、乙氧基化烷基酰氨基烷基二烷基銨鹽、乙氧基化三烷基銨鹽、二烷基苯二烷基氯化銨、N-二癸基二甲基氯化銨、N-十四烷基二曱基千基氯化銨一水合物、N-烷基(Cu,)二甲基1_萘基甲基氯化銨、月桂基二曱基芐基氯化銨、二烷基苯烷基氯化銨、月桂基三甲基氯化銨、烷基芐基甲基氯化銨、烷基芐基二甲基溴化銨、Cu三甲基溴化銨、Cu三甲基溴化銨、Cn三甲基溴化銨、月桂基芐基三乙基氯化銨、聚-二烯丙基二甲基氯化銨(DADMAC)、二甲基氯化銨、烷基二曱基卣化銨、三鯨蠟基甲基氯化銨、癸基三甲基溴化銨、月桂基三乙基溴化銨、十四烷基三甲基溴化銨、甲基三辛基氯化銨、P0LYQUAT10、四丁基溴化銨，節(jié)基三甲基溴化銨、膽堿酯、苯扎氯銨、硬脂基二曱基芐基氯化銨、溴化十六烷基吡啶錯、氯化十六烷基吡啶銀、四聚氧乙基烷基胺的卣代鹽、MIRAP0L、ALKAQUATTM、烷基吡啶銀鹽；胺、胺鹽、氧化胺、酰亞胺azolinium鹽、質(zhì)子化的季丙烯酰胺、曱基化的四價聚合物和陽離子瓜爾膠。9.權(quán)利要求l的組合物，其中與禁食條件相比，在進食條件下施用時該組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。10.權(quán)利要求1的組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)的患者與施用于進食狀態(tài)的患者是生物等效的。11.權(quán)利要求1的組合物，其中該組合物的藥代動力學(xué)曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的顯著影響。12.權(quán)利要求l的組合物，其中給哺乳動物施用所述組合物后，組合物在小于相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒劑型的劑量下產(chǎn)生了治療效果。13.權(quán)利要求l的組合物，其具有(a)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，血小板聚集抑制劑的Craax大于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒制劑的Craax;(b)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，血小板聚集抑制劑的AUC大于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非毫微粒制劑的AUC;(c)當(dāng)施用后分析哺乳動物患者的血漿時，血小板聚集抑制劑的Tmax小于施用相同劑量的相同血小板聚集抑制劑的非亳微粒制劑的Tmax;或(d)(a)、(b)和(c)的任意組合。14.權(quán)利要求1的組合物，還包含一種或多種用于預(yù)防和治療局部缺血癥狀的活性劑。15.權(quán)利要求14的組合物，其中一種或多種活性劑選自前列腺素及其衍生物、血栓溶解劑、抗凝血劑、鈣進入阻滯劑、抗心絞痛劑、強心苷、血管擴張劑、抗高血壓劑和降血脂劑。16.權(quán)利要求1的組合物，其中所述血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。17.—種制備包含血小板聚集抑制劑的毫微粒組合物的方法，包括在足以提供具有有效平均粒徑是直徑小于約2000nm的毫微粒組合物的條件下，將血小板聚集抑制劑的顆粒與至少一種表面穩(wěn)定劑接觸一段時間。18.權(quán)利要求17的方法，其中該接觸包括研磨、濕法研磨、勻化、沉淀、板乳化或超臨界液體顆粒產(chǎn)生技木。19.權(quán)利要求17的方法，其中毫微粒顆粒的有效平均粒徑是直徑選自小于約1900nm，小于約1800nm，小于約1700mn,小于約1600nm,小于約1500nra，小于約1400nm,小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm,小于約1000nm，小于約900nm，小于約800認(rèn)，小于約700nm，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm,小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm，和小于約50nm。20.權(quán)利要求17的方法，其中所述血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。21.—種預(yù)防和/或治療缺血癥狀的方法，包括施用根據(jù)權(quán)利要求1的組合物。22.權(quán)利要求21的方法，其中顆粒的有效平均粒徑是直徑選自小于約1900nm，小于約1800nm,小于約1700nm,小于約1600nra，小于約1500nm，小于約1400nm,小于約1300nm，小于約1200nm，小于約1100nm，小于約1000nm，小于約900nm，小于約800nm，小于約700nin，小于約600nm，小于約500nm，小于約400nm，小于約300nm，小于約250nm，小于約200nm，小于約100nm，小于約75nm，和小于約50nm。23.權(quán)利要求21的方法，其中所述血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。24.—種控制釋放組合物，包括一部分含血小板聚集抑制劑的顆粒，其中所述顆粒還包含改變釋放的包衣或可替代地或附加地，改變釋放的基質(zhì)物質(zhì)，以使得在給患者口服遞送該組合物后，該組合物以脈沖或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑活性物。25.權(quán)利要求24的控制釋放組合物，其中所述血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。26.權(quán)利要求24的控制釋放組合物，其中該部分包含改變釋放的顆粒。27.權(quán)利要求24的控制釋放組合物，其中該部分是可溶蝕制劑。28.權(quán)利要求24的控制釋放組合物，其中該改變釋放顆粒具有改變釋放的包衣。29.權(quán)利要求24的控制釋放組合物，其中該改變釋放顆粒包含改變釋放的基質(zhì)物質(zhì)。30.權(quán)利要求28或29的組合物，其中所述改變釋放顆粒組合于通過溶蝕將血小板聚集抑制劑釋放到周圍環(huán)境的制劑中。31.權(quán)利要求24的組合物，其中至少一部分的劑量還包含增強劑。32.權(quán)利要求24的組合物，其中包含在其中的活性劑的量是約0.1rag到約1g。33.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，包括包含在硬明膠或軟明膠膠嚢中的顆粒的混合物。34.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中該顆粒是小片劑的形式，該膠嚢包含小片劑的混合物。35.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，是包含壓制顆粒層的片劑，其中所述顆粒包含血小板聚集抑制劑。36.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，其中所述顆粒以快速溶解劑型提供。37.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，包含快速熔化片劑。38.—種預(yù)防和/或治療局部缺血癥狀的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求24的組合物。39.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物，所述改變釋放顆粒包含pH-依賴性聚合物包衣，其在時間延遲6到12小時后在釋放出活性成分的一個脈沖中是有效的。40.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。41.根據(jù)權(quán)利要求39的組合物，其中所述聚合物包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延遲時間后達到活性成分的脈沖。42.根據(jù)權(quán)利要求41的組合物，其中甲基丙烯酸酯和季胺基曱基丙烯酸酯共聚物的比例是約1:1。43.—種控制釋放組合物，包含一部分的毫微粒顆粒，其中包含毫微粒的血小板聚集抑制劑的顆粒還包含改變釋放的包衣或可替代地或附加地，改變釋放的基質(zhì)物質(zhì)，以使得在給患者口服遞送該組合物后以脈沖或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑。44.權(quán)利要求43的組合物，其中與禁食條件相比，在進食條件下施用時該組合物不會產(chǎn)生顯著不同的吸收水平。45.權(quán)利要求43的組合物，其中該組合物的藥代動力學(xué)曲線不會受到攝取所述組合物的患者的進食或禁食狀態(tài)的顯著影響。46.權(quán)利要求43的組合物，其中將組合物施用于禁食狀態(tài)的患者與施用于進食狀態(tài)的患者是生物等效的。47.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，其中該部分包含改變釋放顆粒。48.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，其中該部分是可溶蝕的制劑。49.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中該改變釋放顆粒具有改變釋-改的包衣。50.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中該改變釋放顆粒包含改變釋放的基質(zhì)物質(zhì)。51.權(quán)利要求47的組合物，其中所述改變釋放顆粒組合于通過溶蝕將血小板聚集抑制劑釋放到周圍環(huán)境的制劑中。52.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，其中至少一部分的劑量還包含增強劑。53.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，其中包含在其中的活性劑的量是約0.1mg到約1g。54.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，包括包含在硬明膠或軟明膠膠嚢中的顆粒的混合物。55.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中該顆粒是小片劑的形式，該膠囊包含小片劑的混合物。56.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，該顆粒是包含壓制顆粒層的片劑，其中所述顆粒包含血小板聚集抑制劑。57.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，其中該顆粒以快速溶解劑型提供。57.根據(jù)權(quán)利要求43的組合物，包含快速熔化片劑。58.權(quán)利要求43的組合物，其中所述血小板聚集抑制劑是西洛他唑或其鹽或衍生物。59.—種預(yù)防和/或治療局部缺血癥狀的方法，包括施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求43的組合物。60.根據(jù)權(quán)利要求47的組合物，所述改變釋放顆粒包含pH-依賴性聚合物包衣，其在時間延遲6到12小時后在釋放出活性成分的一個脈沖中是有效的。61.根據(jù)權(quán)利要求60的組合物，其中該聚合物包衣包含甲基丙烯酸酯共聚物。62.根據(jù)權(quán)利要求60的組合物，其中所述聚合物包含甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的混合物，其比例足以在延遲時間后達到活性成分的脈沖。63.根據(jù)權(quán)利要求62的組合物，其中甲基丙烯酸酯和季胺基甲基丙烯酸酯共聚物的比例是約l:1。全文摘要本發(fā)明提供一種用于治療和預(yù)防缺血癥狀的包含血小板聚集抑制劑例如西洛他唑及其鹽和衍生物的組合物。本發(fā)明提供一種組合物，包含含有血小板聚集抑制劑和至少一種表面穩(wěn)定劑的毫微粒顆粒。該毫微粒顆粒的有效平均粒徑是直徑小于約2000nm。本發(fā)明也提供一種組合物，其以脈沖或連續(xù)方式遞送血小板聚集抑制劑或包含血小板聚集抑制劑的毫微粒。文檔編號A01N43/34GK101287451SQ200680026985公開日2008年10月15日申請日期2006年5月23日優(yōu)先權(quán)日2005年5月23日發(fā)明者G·利弗西奇,G·雷克希,J·德韋恩,N·范寧,P·斯塔克,S·詹金斯申請人:依蘭藥物國際有限公司