專利名稱：蒲勒酸昆蟲驅(qū)避劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蒲勒酸(puleganic acid)作為昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑、芳 香化合物或皮膚局部處理的用途。
背景技術(shù)：
昆蟲驅(qū)避劑作為降低人-昆蟲載體接觸的手段廣泛應(yīng)用，由此使媒 介傳播疾病傳播的發(fā)生以及伴隨蟲咬的一般性不適降到最低。在市售局部昆蟲驅(qū)避劑中最著名和最廣泛使用的活性成分是合 成苯甲酰胺衍生物N,N-二乙基甲苯酰胺(DEET)。然而，DEET顯示幾 種感覺不理想的特性，例如令人不悅的氣味和皮膚上的油膩感。在衍生自荊芥油的物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了作為昆蟲驅(qū)避劑的DEET的替代 物，例如荊芥內(nèi)酯[如Eisner, Science (1964) 146:1318-1320所述]和二氫 荊芥內(nèi)脂(如Hallahan在WO03/79786和US 03/22S,290中所述)。然而， 仍需要提供廉價而有效、特別是可衍生自天然來源的昆蟲驅(qū)避劑。概述在一個實施方案中，本發(fā)明涉及包含式I的化合物的組合物O除了式I的化合物之外，所述組合物可以包含蒲勒酸、 一種或多種以下成分載體、化妝品輔料或藥用輔料和另外的昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避 劑(如二氫荊齊內(nèi)脂)。本發(fā)明還涉及驅(qū)避昆蟲和/或節(jié)肢動物的方法，該方法包括將所述 昆蟲和/或節(jié)肢動物暴露于上述式I的化合物。本發(fā)明還涉及一種制備可以施用于人或馴養(yǎng)動物的皮膚、獸皮、毛發(fā)、羽毛或毛皮或其他表面的組合物的方法，該方法通過混合(a)載 體和化妝品輔料或藥用輔料中的一種或兩種與(b)通常由上述式I所述 的化合物。附圖
簡述圖l顯示本文中所述的在體外降落分析法中試驗蒲勒酸相對指定 對照對埃及伊蚊(」^fes aeg)^/)的刺入行為的影響的結(jié)果。4黃坐標(biāo)顯示 時間(分鐘)，縱坐標(biāo)顯示蚊的平均降落數(shù)。雖然蒲勒酸可以制備為荊芥內(nèi)酯的衍生物，但是其用于驅(qū)避昆蟲 和/或節(jié)肢動物的用途尚未報道。因此，本發(fā)明涉及蒲勒酸的組合物， 以及蒲勒酸和所述組合物作為昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑的用途。本文中所述的術(shù)語蒲勒酸是2-異丙基-5-曱基環(huán)戊烷甲酸，其通常 為式I的結(jié)構(gòu)適用于本發(fā)明的蒲勒酸可以使用荊芥內(nèi)酯作為原料制備。通常由式n詳細(xì)i兌明的結(jié)構(gòu)表述的荊芥內(nèi)酯可以從荊芥屬(荊芥)植物(例如荊芥(A^peto Oto由))的精油獲得。荊芥屬植物葉作為荊芥內(nèi)酯的原料的優(yōu)選來源 大量存在，并可以容易地從中純化?？梢酝ㄟ^蒸汽蒸餾草本植物物質(zhì) 獲得荊芥植物的精油，荊芥內(nèi)酯主要異構(gòu)體之一，反,順-荊芥內(nèi)酯(式 IIa所示)，可以通過使用石油醚-己烷結(jié)晶從荊芥油純化。除了反,順-荊芥內(nèi)酯(IIa)之夕卜，荊芥內(nèi)酯的另 一種主要異構(gòu)體是順 反-荊芥內(nèi)酯(式IIb所示)，其在7碳(根據(jù)式II的編號方案)具有(S)-構(gòu)型氫化時，荊芥內(nèi)酯產(chǎn)生蒲勒酸和二氫荊芥內(nèi)脂("DHN")的混合物。 通常由式III的結(jié)構(gòu)描述的DHN可以作為單獨的非對映異構(gòu)體或者非 對映異構(gòu)體的組合存在9S二氬荊芥內(nèi)脂立體異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)顯示如下。(l&5&9&6外5,9-二曱基-3-氧雜(1&9&風(fēng)67 )_5,9_二甲基_3_氧雜 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮(1&5&9&65>5,9-二曱基-3-氧雜 (l&9&6&5巧-5,9-二甲基曙3-氧雜二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮0 <formula>formula see original document page 8</formula>(9&5&l尺,6i )-5,9-二甲基-3-氧雜 (9&l凡5尺,6P)-5,9-二曱基-3-氧雜 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酉同(9&6&l&55)-5,9-二曱基-3-氧雜 (9&6&l尺,5尺)-5，9-二曱基-3-氧雜 二環(huán)[4.3.0]-壬-2-酮 二環(huán)[4.3.0卜壬-2-酮通過荊芥內(nèi)酯的氫化形成蒲勒酸的反應(yīng)通常由反應(yīng)I的方案代表， 如下所述反應(yīng)(I)
(11) ("I) (I)
所述荊芥內(nèi)酯的氫化可以在催化劑的存在下進(jìn)行，催化劑是一種 影響反應(yīng)速率但不影響反應(yīng)平衡、并且在化學(xué)上不發(fā)生變化地脫離所 述反應(yīng)的物質(zhì)。在優(yōu)選實施方案中，使用負(fù)載型金屬氫化催化劑。在
Manzer, US 03/225,290 [4 Dec 03 (其全部內(nèi)容為一切目的并入本文中 作為本文的一部分)]、特別是其33-130段和表l中描述了用于該氬化反 應(yīng)的合適的催化劑、載體和反應(yīng)條件。產(chǎn)生高量的蒲勒酸的示例性催 化劑包括基于鉑的催化劑和基于銥的催化劑。Manzer證明，例如，按 照通常在反應(yīng)(II)的方案中所示的方案可以獲得將反,順-荊芥內(nèi)酯(IIa) 還原為二氫荊芥內(nèi)脂(IIIa)和蒲勒酸(Ia)的催化劑和條件<formula>formula see original document page 9</formula>
反應(yīng)(II)
通過液體/液體碳酸氫鹽萃取然后酸化可以由荊芥內(nèi)酯的氫化獲 得的產(chǎn)物的混合物純化蒲勒酸。用于該萃取的合適的有機(jī)溶劑包括二 氯甲烷和氯仿。
由于荊芥內(nèi)酯可以作為自然界發(fā)現(xiàn)的分立的立體化學(xué)異構(gòu)體存 在，因此來源于荊芥內(nèi)酯氫化的蒲勒酸也可以作為非對應(yīng)異構(gòu)體(例 如，通常由式Ia-Id描述的非對應(yīng)異構(gòu)體)存在。la lb |c id
除以上在圖Ia-Id中所示的、在5碳(根據(jù)式I中的編號方案)具有S構(gòu) 型的蒲勒酸立體異構(gòu)體之外，在本發(fā)明中也可使用在5碳具有R構(gòu)型的 蒲勒酸立體異構(gòu)體。
如上所指出，荊芥內(nèi)酯、二氫荊芥內(nèi)脂和蒲勒酸均可以非對映異 構(gòu)體形式存在。因此，除非有相反陳述，通過名稱指示的化合物，例 如"蒲勒酸"、"荊芥內(nèi)酯"或"二氫荊芥內(nèi)脂"，或者指示立體化學(xué)不明
確的結(jié)構(gòu)，將解釋為包括其任何單一的立體異構(gòu)體和/或這些化合物的 立體異構(gòu)體中的任何一種和/或所有種類的任何組合。因此，可以形成
立體異構(gòu)體混合物，其中任一單獨的立體異構(gòu)體、或所述混合物的任
何子群相對于全部混合物的摩爾或質(zhì)量含量是可變的。
本發(fā)明涉及包含通常由式I代表的蒲勒酸的組合物
以及蒲勒酸及其組合物的用途。包括如上所述的蒲勒酸化合物的本發(fā) 明的制劑和可以從本發(fā)明的此類化合物制備的組合物、制劑及其他物 質(zhì)及其混合物可用于多種目的。這些目的包括例如作為有效量的活性 成分用于驅(qū)避各種昆蟲或節(jié)肢動物物種、用作芳香化合物本身或用作 香水組合物的成分、或用作皮膚局部處理。
主的哺乳動物(例如人或馴養(yǎng)動物)的皮膚、獸皮、毛發(fā)、毛皮、羽毛或其他表面。活的、有生命的宿主例如這些可作為食血昆蟲和節(jié)肢動 物(例如螫蠅、恙螨、蚤、蚊、蜱和虱)的昆蟲可接受的食物來源。
主，所述宿主包括例如食物來源(例如生長或收獲的植物或農(nóng)作物)、 或理想的棲所(例如建筑或構(gòu)造)、或其他類型的防護(hù)用品(例如可由織 物或紡織物制造)。所述無生命的宿主可以包括例如塔、地窖、箱拒、 料斗、盒和袋，其中貯藏了糧食例如谷物，其可以是昆蟲例如粉甲蟲 或豆曱蟲或象鼻蟲的有吸引力的棲所或食物來源。本發(fā)明的制劑可用 于通過將所述制劑施用于容器或物品或達(dá)到它們的任何點來驅(qū)避所 述昆蟲。
制劑也可以潔身用品、嗽洗用品、調(diào)節(jié)劑、調(diào)色劑、洗液、噴射劑、 噴霧劑或使用者個人施用的化妝品的其它類型的形式通過施用于人 的皮膚和/或毛發(fā)用作皮膚局部處理。
驅(qū)避性物質(zhì)將昆蟲或節(jié)肢動物驅(qū)逐遠(yuǎn)離其有生命的或無生命的 優(yōu)選宿主，或者以某種方式使所述宿主不可接受。大多數(shù)的驅(qū)避劑不 是有活性的毒藥，而是使得合乎需要的昆蟲/節(jié)肢動物宿主或與所述宿 主有關(guān)的條件無吸引力或有攻擊性。 一般地，驅(qū)避劑是一種制劑，可 以局部施用于宿主、宿主上或者宿主周圍，或者可結(jié)合到宿主中以阻 止昆蟲/節(jié)肢動物接近或停留在宿主存在的三維空間附近。不論是哪種 情況，驅(qū)避劑的作用都是引起昆蟲/節(jié)肢動物拒絕宿主，或引起它們被 驅(qū)逐出和遠(yuǎn)離宿主，由此使"咬"有生命的宿主的頻率最低，或者使昆 蟲/節(jié)肢動物對無生命的宿主的損害的量最低。驅(qū)避劑可以是氣體(嗅 覺的)、液體或固體(味覺的)形式。
一種對于總體驅(qū)避效果而言重要的性質(zhì)是表面活性，因為很多驅(qū) 避劑在其結(jié)構(gòu)中含有極性和非極性區(qū)域。第二種性質(zhì)是揮發(fā)性。驅(qū)避 劑形成一種不尋常種類的化合物，其中，正如通過有生命的宿主防咬保護(hù)或無生命的宿主防損害保護(hù)所測得的，活性成分從宿主表面、宿 主上或宿主附近蒸發(fā)對其效果做出了重要貢獻(xiàn)。
驅(qū)避物質(zhì)的效力的一方面是在使用驅(qū)避物質(zhì)的表面上方或周圍 的空氣空間中物質(zhì)的濃度足以驅(qū)避昆蟲或節(jié)肢動物、特別是飛行昆蟲 所達(dá)到的程度。所述驅(qū)避劑的濃度的理想水平主要在空氣空間中從蒸 發(fā)獲得，但是蒸發(fā)速率受任何吸收到表面中的速率的影響，因此，透 入或透過表面總是驅(qū)避劑自表面損失的不理想的方式。這種考慮同樣 用于通過吸收到有生命的宿主的皮膚或其他表面損失驅(qū)避劑以及從 由合成材料制成的無生命的宿主的表面損失驅(qū)避劑，其中所述驅(qū)避物 質(zhì)可以不希望地與同樣的表面上存在的其它化學(xué)品反應(yīng)。通過物理作 用(例如稀釋或吸收)損失濃度、或通過化學(xué)作用(例如反應(yīng))損失濃度在 驅(qū)避爬行的昆蟲/節(jié)肢動物情況下同樣地不希望的，對于它們而言，表 面上的直接濃度是一個重要因素。
在用作昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑活性物質(zhì)的物質(zhì)的選擇中，因此所述 物質(zhì)的固有揮發(fā)性通常是一個重要考慮。然而，當(dāng)需要試圖提高活性 的持久性，同時不降低、優(yōu)選提高揮發(fā)性時，很多方案是可用的。例 如，所述活性物質(zhì)可以與聚合物和惰性成份配制，以提高施用于或從 其排出的表面上的持久性。然而，在所述制劑中惰性成份的存在稀釋
了所述制劑中的活性物質(zhì)，因此由不理想的快速蒸發(fā)損失活性物質(zhì)必 須與簡單地使用太少的活性物質(zhì)而無效的風(fēng)險相平衡。或者，所述活
性成分可以包含在微膠嚢中，以控制從表面或物品損失的速率；在表 面上或物品中緩慢分解的前體分子可用于控制所述活性成分的釋放蒸發(fā)。
意欲施用到有生命的宿主的皮膚或其他表面的活性成分的釋放 可以通過例如亞微米包嚢來實現(xiàn)，其中所述活性成分^皮包嚢或包裹在 潤膚蛋白中。所述蛋白可以例如大約20 wto/。的濃度使用。應(yīng)用驅(qū)避劑 含有許多所述蛋白膠嚢，其可以懸浮于基于水的洗液或者用于噴射施
12用的水中。與皮膚接觸后，所述蛋白膠嚢開始破壞，釋放包嚢的活性 物質(zhì)。該過程延續(xù)至各微膠嚢耗盡，然后接著用與所述表面接觸并釋 放其活性成分的新膠嚢替換。對于一次施用，該過程可持續(xù)高達(dá)24小 時。因為蛋白很有效地粘附到皮膚，這些制劑很耐發(fā)汗(出汗)，并耐 受來自其它來源的水的稀釋。本發(fā)明的制劑的一個明顯優(yōu)點在于如上所述，它們?nèi)客ㄟ^相 對揮發(fā)性來表征，相對揮發(fā)性使它們適用于獲得有生命的或無生命的 宿主表面上、上方或周圍的活性成分濃度的理想高水平。 一種或多種 這些制劑可作為組合物中的活性物質(zhì)或活性制劑用于這類目的，其中 所述制劑與載體混合，所迷載體適于將所述組合物濕潤或干燥施用于 表面，所述組合物呈例如液體、氣霧劑、凝膠、氣凝膠、泡沫或粉末 (例如可噴霧粉末或細(xì)粉)的形式。合適的載體包括各種市售有機(jī)和無 機(jī)液體、固體、或半固體載體中的任一種或可用于配制各種化妝品的 載體制劑。當(dāng)配制用于施用到人的皮膚或其他表面的組合物時，選擇 皮膚學(xué)可接受的載體是重要的。適于在本發(fā)明中使用的載體可包括 水、醇、硅氧烷、礦脂、羊毛脂；或可以包括有機(jī)液體載體例如液體 脂族烴(例如戊烷、己烷、庚烷、壬烷、癸烷及其類似物)或液體芳烴。其他可用的液體烴的實例包括通過煤的蒸餾和各種類型和級別 的石化原料的蒸餾產(chǎn)生的油，包括通過石油分餾獲得的煤油。合適的 石油包括通常稱為農(nóng)業(yè)噴霧油的石油(例如所謂的輕噴霧油和中噴霧 油，由石油蒸餾的中間餾分組成，并僅為輕微揮發(fā)的)。這樣的油通常 是深度精制的，并且僅含有微量的不飽和化合物。此外，所述油通常 是石蠟油，因此，可以用水和乳化劑進(jìn)行乳化，稀釋到較低濃度，并 用作噴霧劑。同樣可以使用類似于石蠟油的從木漿的硫酸鹽法蒸煮獲 得的浮油。其他的有機(jī)液體載體可以包括液體碎烴和碎醇，例如a-蒗 烯、二聚戊烯、萜品醇等。其他的合適的載體包括硅氧烷、礦脂、羊毛脂、液體烴、農(nóng)業(yè)噴 霧油、石蠟油、浮油、液體萜烴和萜醇、脂族醇和芳族醇、酯、醛、酮、礦物油、高級醇、細(xì)碎的有機(jī)和無機(jī)固體材料。除上述液體烴之 外，所述載體可以含有常規(guī)的乳化劑，可用于引起所述活性成分分散 在水中并用水稀釋，用于最終施用。其他的液體載體還包括有機(jī)溶劑， 例如，脂族醇和芳族醇、酯、醛和酮。脂族一元醇包括甲醇、乙醇、 正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇。合適的醇包括二醇(例如 乙二醇和丙二醇)和頻哪醇。合適的多羥基醇包括甘油、阿糖醇、赤蘚 醇、山梨糖醇等。最后，合適的環(huán)醇包括環(huán)戊醇和環(huán)己醇。常規(guī)的芳族和脂族酯、醛和酮可用作載體，有時可與上述醇組合 使用。其他的液體載體還包括比較高沸點石油產(chǎn)品，例如礦物油和高 級醇(例如十六醇)。另外，常規(guī)的或所謂的"穩(wěn)定劑"(例如叔丁基亞硫 ?；趸虼妓狨?可與本發(fā)明的組合物中所用的載體組合使 用或者作為該載體的組分。帶間隙分層結(jié)構(gòu)的合適的粘土包括蒙脫石、高嶺土、白云母、蛭石、 金云母、綠脆云母和纖蛇紋石及其混合物。優(yōu)選蒙脫石粘土和高嶺土 粘土。蒙脫石粘土包括蒙脫土、貝得石、綠脫石、皂石、鋰蒙脫石、鋅蒙脫石等。高呤土粘土包括高嶺石、deckite、珍珠陶土、葉蛇紋石 等。最優(yōu)選蒙脫土。平均粒度為0.5-50微米。昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑組合物(特別是施用于有生命的宿主的皮膚 或其他表面的)需要的性質(zhì)包括低毒、耐水浸或出汗引起的損失、低味 或無味或至少是令人愉悅的氣味、容易施用以及迅速形成干燥無粘著 性表面膜。通過以有效量的從宿主驅(qū)避昆蟲/節(jié)肢動物的所述組合物接 觸皮膚、獸皮、毛發(fā)、毛皮、羽毛或其他表面，具有這些性質(zhì)的組合 物可以處理昆蟲/節(jié)肢動物滋生的馴養(yǎng)動物(例如滋生蚤的狗、滋生虱 的家禽、或滋生角蠅或蜱的牛)、或經(jīng)歷了不可避免的暴露于昆蟲/節(jié) 肢動物的人。通過將所述組合物分散到空氣中，或者將所述組合物分散為液體霧、或摻入粉末或粉塵，可以將有效量的驅(qū)避組合物施用于遭受昆蟲 /節(jié)肢動物攻擊的表面上(例如有生命的宿主的皮膚、獸皮、毛發(fā)、毛 皮、或羽毛，或植物或農(nóng)作物的稈、莖、葉或花)，這將允許組合物落 在宿主的所需表面上。也可以通過將本發(fā)明的制劑與用于噴霧形式使 用的易散載體結(jié)合來配制驅(qū)避劑組合物。所述組合物可為氣霧劑、可 噴霧液體或可噴霧粉末組合物，適于通過壓縮氣體或機(jī)械泵噴霧將活 性成分分散到大氣中。同樣地，將液體/半固體/固體驅(qū)避劑以濕或干 的形式(例如作為易碎固體)直接鋪展在宿主上也是一種有用的以有效 量的驅(qū)避劑接觸宿主表面的方法。此外，還可以合乎需要地在組合物中組合本發(fā)明的制劑與 一種或 多種已知具有昆蟲驅(qū)避性的其它化合物，來達(dá)到協(xié)同效應(yīng)?？蔀樗?目的組合的合適的昆蟲驅(qū)避劑化合物包括荊芥內(nèi)酯、荊芥內(nèi)酰胺、二 氫荊芥內(nèi)脂及其衍生物、二氬荊芥內(nèi)酰胺及其衍生物、聯(lián)苯酰、苯甲酸千酯、2，3,4,5-雙(丁-2-烯)四氫糠醛、丁氧基聚丙二醇、N-丁基乙酰 苯胺、6，6-二甲基-5,6-二氫-1,4-吡喃酮-2-曱酸正丁酯、己二酸二丁酯、 鄰苯二甲酸二丁酯、琥珀酸二正丁酯、N,N-二乙基-間甲苯酰胺、卡百 酸二曱酯(dimethyl carbate)、鄰苯二甲酸二曱酯、2-乙基-2-丁基-1,3-丙二醇、2畫乙基-l,3-己二醇、異辛可部酸二正丙酯(di-normal-propyl isocinchomeronate)、 2-苯基環(huán)己醇、對-甲烷-3,8-二醇和N,N-二乙基琥 珀酰胺酸正丙酯。除一種或多種本發(fā)明的制劑外，昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑組合物還可 包括一種或多種精油和/或精油的活性成分。精油包括任何類型的從植 物獲取并具有植物氣味和其它植物特有性質(zhì)的揮發(fā)油。有用的精油的 實例包括苦杏仁油、茴香油、羅勒油、月桂油、芡蒿子油、小豆蔻 油、雪松油、芽菜油、春黃菊油、肉桂油、香茅油、丁子香油、芫荽 油、枯茗油、苻蘿油、桉樹油、小茴香油、姜油、葡萄柚油、檸檬油、 酸檸檬油、薄荷油、歐芹油、胡椒薄荷油、胡椒油、玫瑰油、留蘭香 油(薄荷醇)、甜橙油、百里香油、姜黃油和冬青油。精油的活性成分的實例有香茅醛、水楊酸甲酯、水楊酸乙酯、水楊酸丙酯、香茅醇、 黃樟腦和學(xué)烯。
本發(fā)明制劑可驅(qū)避的昆蟲和節(jié)肢動物包括多種無脊推動物的任
何成員，其特征是軀體分成頭、胸和腹，有三對足(leg)，且通常(但不
此，該定義包括多種叮咬昆蟲(例如螞蟻、蜜蜂、恙螨、蚤、蚊、蜱、
黃蜂)、螫蠅[例如蚋、綠頭蠅、廄螫蠅、角蠅(擾血蠅(haematobia irritans))]、蛀木昆蟲(例如白蟻)、有害昆蟲(例如家蠅、蟑螂、虱、蜚 蠊、木虱)和家居害蟲(例如粉曱蟲和豆曱蟲、塵螨、蛾、蠹蟲、象鼻 蟲)。
在另 一個實施方案中，本發(fā)明制劑可用作香料或香料組合物中的 味或芳香，如人或?qū)櫸镉玫墓琵埾闼蛳闼；蛘?，通過使用作為昆
有同時賦予驅(qū)避以及宜人香味或芳香的雙重特性。
在又一個實施方案中，涉及其它基本目的的產(chǎn)品，其昆蟲/節(jié)肢動 物的驅(qū)避性和/或香味將因本發(fā)明制劑的存在而得到改進(jìn)。其它產(chǎn)品包 括例如潔身用品、嗽洗用品、洗劑、噴射劑、補(bǔ)劑或調(diào)色劑、沐浴凝 膠、泡沫用品(例如剃須泡沫)、化妝品、祛臭劑、洗發(fā)精、發(fā)蠟/護(hù)發(fā) 素、個人用皂組合物(例如洗手皂和沐浴皂)、其它個人護(hù)理調(diào)理劑或 治標(biāo)劑、清潔劑(例如洗滌劑和溶劑)及空氣清新劑和除味劑。可以下 列形式制造這類產(chǎn)品例如以可噴霧液體、氣霧劑、泡沫、乳膏、軟 膏、凝膠、糊劑、粉劑或易碎固體。因此，該類產(chǎn)品的制造方法可包 括將本發(fā)明的制劑與合適的載體或其它惰性成分相混合，以助于按所 述的物理形式遞送，例如易于噴霧的液體載體；用于氣霧劑或泡沫的 拋射劑；用于乳膏、軟膏、凝膠或糊劑的粘性載體；或者用于粉劑或 易碎固體的干固體載體或半固體載體。
任何上述產(chǎn)品還可含有在個人護(hù)理用品工業(yè)常見的其它治療或化妝活性輔料或添加成分。這些的實例包括殺真菌劑、防曬劑、遮光 劑、維生素、鞣劑、植物提取物、抗炎藥、抗氧化劑、自由基清除劑、
類視色素、a-羥酸、抗菌劑、抗生素、抗細(xì)菌劑、抗組胺藥；輔料例 如增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、 軟化劑、著色劑、^"薈、蠟和滲透促進(jìn)劑；及其任何兩種或多種的混 合物。
本發(fā)明制劑可摻入其中以產(chǎn)生昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避作用或賦予改 進(jìn)香味的無生命宿主，包括物品或制造品，例如紡織品和纖維制品、 衣物、衛(wèi)生用品、地毯、亞麻制品、戶外用品或軍用品例如帳篷、焦 油帆布、背包或蚊帳、蠟燭、紙、油漆、墨水、木制品(例如家具)、 塑料和其它聚合物等。
本發(fā)明的制劑可以配制成組合物或摻入組合物中，以化妝品工業(yè) 中已知的任一種相同的方法來施用于有生命的宿主，例如稀釋、混合、 增稠、乳化、裝瓶和加壓。通過在制備或制備后步驟(例如噴霧或浸漬) 中進(jìn)行混合，可以將本發(fā)明的制劑摻入作為無生命的宿主的物品。
本發(fā)明的制劑可以在組合物中與其它成分(例如載體)以用于特殊 目的(例如昆蟲/節(jié)肢動物驅(qū)避劑、香料或其他皮膚處理)的有效量進(jìn)行 混合。組合物中所含的蒲勒酸的量通常不超過基于終產(chǎn)物的重量的大 約80%重量，然而，在某些應(yīng)用中可以使用更大的量，該量不是限制 性。更優(yōu)選，適量的蒲勒酸將是基于總組合物或物品的總重量的至少 大約0.001%重量、優(yōu)選大約0.01%-大約50%重量、更優(yōu)選大約0.01%-大約20%重量。具體組合物取決于指定用途。
與蒲勒酸的使用相關(guān)的其它組合物、材料和方法也披露于U S 2003/062,357; US 2003/079,786; US 2003/191,047;和US 2006/148,842; 各文獻(xiàn)的全部內(nèi)容為了所有目的并入本文作為其一部分。
在以下具體實施方案中進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是這些實施方案不
限制本發(fā)明。實施例
通用方法
所用的縮寫含義如下:"mL，，表示毫升、"(iL，，表示微升，"g，，表示克， "mg"表示毫克，"kPa"表示千帕斯卡，"MP"表示熔點，"NMR"表示核 磁共振，"HPLC-MS"表示高效液相色譜-質(zhì)譜法，"GCMS，，表示氣相色 譜-質(zhì)譜法，"。C"表示攝氏度，"RT"表示室溫(例如大約25。C), "hr，，表 示小時，"ATP，，表示腺苷三磷酸。
除了無水THF，所有的無機(jī)鹽和有機(jī)溶劑獲自VWR Scientific (West Chester, PA)。實施例中所用的所有其他試劑獲自Sigma - Aldrich Chemical (Milwaukee,WI)，并按接收使用。使用來自Micro Essential Laboratory, Inc. (Brooklyn, NY)的pHydrion紙測定pH。通過在義圭月交上使 用乙酸乙酯/己烷作為洗脫劑的柱層析純化蒲勒酸產(chǎn)物，通過核磁共振 光譜學(xué)表征純化的產(chǎn)物。使用獲自Cambridge Isotope Laboratories, Inc. (Andover, MA)的氖化溶劑在Bruker DRX Advance (500 MHz !H, 125 MHz 13C; Bruker Biospin Corp., Billerica, MA)上獲得NMR譜。
所有與對照和試驗驅(qū)避劑的合成相關(guān)的反應(yīng)和操作在標(biāo)準(zhǔn)實驗 室玻璃器皿中在標(biāo)準(zhǔn)實驗室通風(fēng)櫥中進(jìn)行。
制備反,順-荊芥內(nèi)酯
將含有大約75%的反，順-荊芥內(nèi)酯的荊芥油(60 g) (Berj6; Bloomfield, NJ;批號22941)放入500 mL圓底燒瓶中，并在室溫攪拌下用 石油醚(200 mL)處理。冷卻到(TC時，白色固體從溶液沉淀，并沉淀在 燒瓶底部。過濾白色固體，用石油醚洗滌，冷卻到(TC并真空干燥。 通過NMR分析測定獲得的白色固體產(chǎn)物(30 g, 50%產(chǎn)率)為反,順-荊芥 內(nèi)酯，熔點27-29。C(才艮據(jù)Sakan等，Tetrahedron Lett., 1965, 4097 -4101, MP為27.5-29 °C)。
實施例l制備(lS，2R,5S)-2-異丙基-5-曱基環(huán)戊烷曱酸(蒲勒酸)
III
將如上所述獲得的反，順-荊芥內(nèi)酯(30.0 g)溶于95。/。乙醇/5。/。異丙 醇(300mL),并置于具有5。/oPt/C(催化劑，6.0 g)的Fisher-Porter瓶中。 排空管，并用H2回充兩次，然后在30psig (206.9 kPa)加入H2。在室溫 下攪拌19小時后，為該管通風(fēng)，并在celite上過濾內(nèi)容物以除去催化劑。 在減壓下除去溶劑，在己烷(IOO mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(150 mL)之 間分配所得殘余物。用濃鹽酸酸化水層至pH4.0。然后用二氯甲烷(50 mL)萃取混合物三次，在無水硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)層。在減壓下 除去溶劑，產(chǎn)生蒲勒酸作為透明油(21.0g, 68%產(chǎn)率)。獲得的產(chǎn)物的 NMR分析與結(jié)構(gòu)示意圖III中所繪的蒲勒酸(l S,2R,5S)-2-異丙基-5-曱 基環(huán)戊烷曱酸結(jié)構(gòu)一致。
實施例2
在體外降落實驗中，對實施例1的產(chǎn)物針對埃及伊蚊的昆蟲驅(qū)避 性進(jìn)行評價。在該方法中，測試室有5個孔，每個孔都用Baudmche (動 物腸)膜覆蓋。各孔充滿牛血并加熱至37°C,牛血含有檸檬酸鈉(防止 凝結(jié))和ATP (72mg ATP 二鈉鹽/26ml血)。將體積為25^1含有一種實 驗樣品或?qū)φ盏漠惐?IPA)加到各膜上。濃度為1.0% (重量/體積)的 IPA溶液。陰性對照為純凈的IPA，陽性對照為1.0% (重量/體積)的 DEET或二氫荊芥內(nèi)酯溶液。
5分鐘后，將大約250個4日齡雌性埃及伊蚊引入測試室。在20分 鐘內(nèi)按2分鐘的間隔記錄各個處理刺入膜的蚊的數(shù)目。圖l顯示了蒲勒 酸的結(jié)果；各數(shù)據(jù)表示5個重復(fù)實驗的平均值。
權(quán)利要求
1.一種組合物，所述組合物包含(a)載體和化妝品輔料或藥用輔料的一種或兩種，和(b)通常由以下式I所述的化合物
2. 權(quán)利要求l的組合物，其中式I的化合物是所述化合物的單一立 體異構(gòu)體，或者是所述化合物的立體異構(gòu)體的混合物。
3. 權(quán)利要求l的組合物，其中式I的化合物在5碳具有S構(gòu)型。
4. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物還包含二氫荊芥內(nèi)酯。
5. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物還包含精油。
6. 權(quán)利要求l的組合物，其中所述輔料包括選自殺真菌劑、防曬 劑、遮光劑、維生素、鞣劑、植物提取物、抗炎藥、抗氧化劑、自由 基清除劑、類視色素、a-羥酸、抗菌劑、抗生素、抗細(xì)菌劑、抗組胺 藥、增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防腐劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性 劑、軟化劑、著色劑、，薈、蠟和滲透促進(jìn)劑的任何一種或多種。
7. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物包含組合物總重量的約 0.001 %-約80%重量的式I化合物。
8. 權(quán)利要求l的組合物，所述組合物為可噴霧液體、氣霧劑、泡 沫、乳膏、軟膏、凝膠、糊劑、粉劑或易碎固體形式。
9. 一種驅(qū)避昆蟲或節(jié)肢動物的方法，所述方法包括將所述昆蟲或 節(jié)肢動物暴露于通常由以下式I所述的化合物
10. 權(quán)利要求9的方法，其中式I的化合物是所述化合物的單一立 體異構(gòu)體，或者是所述化合物的立體異構(gòu)體的混合物。
11. 權(quán)利要求9的方法，其中式I的化合物在5碳具有S構(gòu)型。
12. 權(quán)利要求9的方法，所述方法包括將所述昆蟲或節(jié)肢動物暴露 于組合物，所述組合物包含組合物總重量的約0.001%-約80%重量的式 I化合物。
13. 權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含載體或化妝品輔料 或藥用輔料的一種或兩種。
14. 權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物還包含二氫荊芥內(nèi)酯。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物還包含精油。
16. 權(quán)利要求12的方法，其中所述組合物包含選自以下的任何一 種或多種的輔料殺真菌劑、防曬劑、遮光劑、維生素、鞣劑、植物 提取物、抗炎藥、抗氧化劑、自由基清除劑、類視色素、a-羥酸、抗 菌劑、抗生素、抗細(xì)菌劑、抗組胺藥、增稠劑、緩沖劑、螯合劑、防 腐劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、蘆薈、蠟和 滲透促進(jìn)劑。
17. 權(quán)利要求9的方法，所述方法包括將食血昆蟲或節(jié)肢動物暴露 于所述化合物。
18. 權(quán)利要求12的方法，所述方法包括將食血昆蟲或節(jié)肢動物暴 露于所述組合物。
19. 權(quán)利要求9的方法，所述方法包括將選自螫蠅、恙螨、蚤、蚊、 蜱和虱的昆蟲或節(jié)肢動物暴露于所述化合物。
20. 權(quán)利要求12的方法，所述方法包括將選自螫蠅、恙螨、蚤、蚊、蜱和虱的昆蟲或節(jié)肢動物暴露于所述組合物。
21. 權(quán)利要求9的方法，所述方法包括將所述化合物施用于昆蟲或 節(jié)肢動物宿主的皮膚、獸皮、毛發(fā)、羽毛或毛皮或其它表面。
22. 權(quán)利要求12的方法，所述方法包括將所述組合物施用于昆蟲 或節(jié)肢動物宿主的皮膚、獸皮、毛發(fā)、羽毛或毛皮或其它表面。
23. —種制備可施用于人或馴養(yǎng)動物的皮膚、獸皮、毛發(fā)、羽毛 或毛皮或其他表面的組合物的方法，所述方法包括混合(a)載體和化妝 品輔料或藥用輔料的 一種或兩種與(b)通常由以下式I所述的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>
24. 權(quán)利要求23的方法，其中式I化合物是所述化合物的單一立體 異構(gòu)體，或者是所述化合物的立體異構(gòu)體的混合物。
25. 權(quán)利要求23的方法，其中式I化合物在5碳具有S構(gòu)型。
26. 權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括由荊芥內(nèi)酯制備式I化合 物的步驟。
27. 權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物還包含二氫荊芥內(nèi)酯。
28. 權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物還包含選自以下的任何 一種或多種的輔料殺真菌劑、防曬劑、遮光劑、維生素、鞣劑、植 物提取物、抗炎藥、抗氧化劑、自由基清除劑、類視色素、a-羥酸、 抗菌劑、抗生素、抗細(xì)菌劑、抗組胺藥、增稠劑、緩沖劑、螯合劑、 防腐劑、膠凝劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、軟化劑、著色劑、蘆薈、蠟 和滲透促進(jìn)劑。 '
29. 權(quán)利要求23的方法，其中所述組合物包含組合物總重量的約 0.001 %-約80%重量的式I化合物。
30. 權(quán)利要求23的方法，所述方法還包括將所述組合物制成可噴 霧液體、氣霧劑、泡沫、乳膏、軟膏、凝膠、糊劑、粉劑或易碎固體 形式的步驟。
全文摘要
本發(fā)明涉及蒲勒酸的組合物，及其作為皮膚局部處理、例如昆蟲或節(jié)肢動物驅(qū)避劑的用途。
文檔編號A01N37/08GK101316510SQ200680044451
公開日2008年12月3日 申請日期2006年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月30日
發(fā)明者M·夏爾多內(nèi) 申請人:納幕爾杜邦公司