專利名稱：：含鐵的腸胃外營養(yǎng)組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種包含生物可利用的鐵的適于腸胃外營養(yǎng)的組合物。
背景技術(shù)：
：腸胃外營養(yǎng)(PN)，又稱為腸胃外營養(yǎng)過度，是一種醫(yī)學(xué)處理，其靜脈內(nèi)供給維持營養(yǎng)的組合物，而且表明可用于各種哺乳動(dòng)物病癥，如癌癥，胃腸疾病，較大的身體燒傷，大的傷口和AIDS。部分腸胃外營養(yǎng)只供給一部分每天的營養(yǎng)需求，增補(bǔ)口服攝入。許多住院的患者通過這種方法接受右旋糖或氨基酸溶液。全腸胃外營養(yǎng)處理(TPN)靜脈內(nèi)供給全部的每天營養(yǎng)需求。TPN可以在外科手術(shù)之后使用，當(dāng)通過口頭供給或使用腸道不可能時(shí)，當(dāng)由于慢性疾病患者的消化系統(tǒng)不能吸收營養(yǎng)時(shí)，或者，如果營養(yǎng)不能通過腸內(nèi)喂食和增補(bǔ)滿足時(shí)。早產(chǎn)兒和有病的嬰兒經(jīng)常需要延長的TPN周期。用于腸胃外營養(yǎng)的組合物通常至少包含水，葡萄糖，氨基酸和任選地乳化的脂肪。它們可以是來自氨基酸溶液，右旋糖溶液，和/或脂類乳液的無菌化合物。PN組合物可以進(jìn)一步包含維生素，電解質(zhì)和必需微量元素。PN組合物通常只包含可忽略含量的鐵。由于擔(dān)心不相容性和毒性，通常不添加鐵到PN混合物中。盡管施用了造血營養(yǎng)物(例如，葉酸，維生素Bu，吡,醇，抗壞血酸，銅，鋅和氨基酸)，需要TPN的患者可能發(fā)展鐵缺乏的貧血。缺鐵是接受TPN的患者中貧血的主要原因，并反映了患者不能補(bǔ)償與原發(fā)疾病，重復(fù)多次外科手術(shù)，或者頻繁的靜脈切開術(shù)相關(guān)的失血。缺鐵可通過施用含鐵化合物來糾正。通常，遭受缺鐵的健康個(gè)體攝取包含鐵鹽的口服制品，作為一種安全的，便宜的和有效的補(bǔ)充鐵儲(chǔ)存的方法。然而，由于相關(guān)的胃腸副作用，例如，惡心，嘔吐，胃氣脹，不適，消化不良，胃灼熱和便秘，患者常常不適應(yīng)口服鐵增補(bǔ)。在接受TPN的患者中，施用口服鐵可能是不可行的，因?yàn)樽璧K腸內(nèi)營養(yǎng)使用的機(jī)械性因素也阻礙口服和/或腸內(nèi)鐵的應(yīng)用，或者患者不能吸收口服鐵，如患有吸收不良綜合征的患者。而且，口服鐵的施用通常與使人不愉快的和/或有害的胃腸副作用相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的適應(yīng)性。已經(jīng)建議各種形式的鐵用于靜脈內(nèi)施用，包括，例如，低分子量二價(jià)鐵化合物，如檸檬酸亞鐵或葡萄糖酸亞鐵，和與聚合材料結(jié)合的鐵，如右旋糖酐鐵和蔗糖酸鐵。認(rèn)為包含簡單的鐵鹽，如氯化鐵，硫酸鐵或抗壞血酸鐵的制劑對(duì)于腸胃外給藥也是有毒的，因?yàn)檫@些鐵鹽傳遞到患者的血液中釋放游離鐵，即，沒有與天然的或者合成的配體結(jié)合的鐵，如鐵傳遞蛋白或者鐵蛋白。游離鐵，無論以它的+2(二價(jià)鐵)或者+3(三價(jià)鐵)氧化態(tài)，是一種能催化游離基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化作用的過渡元素。二價(jià)鐵(Fe(II))離子是反應(yīng)性的，而且通過一系列環(huán)氧化還原反應(yīng)，導(dǎo)致通過Fenton反應(yīng)產(chǎn)生高度反應(yīng)性的羥基，或者由脂類過氧化物的分解產(chǎn)生烷氧基和過氧化氫基。同樣地，高電荷的三價(jià)鐵(Fe(III))水合離子在生理學(xué)pH時(shí)將由于水解反應(yīng)而趨向沉淀以形成難溶的氫氧化物，而且它與血漿蛋白的相互作用可能導(dǎo)致它們的變性和部分沉淀。所有這些作用是具有嚴(yán)重副作用的毒性作用，而且已經(jīng)防止了靜脈內(nèi)施用的制劑中常規(guī)的二價(jià)鐵或三價(jià)鐵鹽的臨床使用。膠體鐵化合物，其是鐵-碳水化合物復(fù)合物，目前被配制用于鐵的腸胃外給藥。在美國，美國食品與藥物管理局批準(zhǔn)用于靜脈給藥的膠體鐵化合物包括右旋糖酐鐵(INFeD,WatsonPharma，Inc.;Dexferrum,AmericanRegent,Inc.),葡萄糖酸鐵(Ferrlecit，WatsonPharma，Inc.)或蔗糖鐵(Venofer,AmericanRegent,Inc.)。膠體鐵化合物的靜脈注射如已知會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括疼痛，嚴(yán)重和/或威脅生命的類過敏反應(yīng)，器官毒性，催化活性鐵的釋放，其與感染和可能的癌癥的高風(fēng)險(xiǎn)或惡化相關(guān)，和氧化應(yīng)激以及起因與動(dòng)脈粥樣硬化，冠心病和中風(fēng)相關(guān)的慢性炎癥(尸力j^2'c/a/s,"esf;e尸ere/7ce，58thEd.,pages568-570，3319-3322(2004))。而且，含有常規(guī)的膠體鐵制品的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的，但是高度可變的，細(xì)胞毒性可能性(Zager等，2004，KidneyIntl.66:144-156)。Zager等推斷膠體鐵復(fù)合物的腸胃外制劑具有強(qiáng)力的細(xì)胞毒性可能性，其可以在臨床相關(guān)的鐵濃度下顯示。靜脈灌輸之后，循環(huán)中聚合鐵復(fù)合物持續(xù)數(shù)天，可以允許被微生物吸收并因而促進(jìn)微生物生長。最近的研究也表明，膠體鐵復(fù)合物的靜脈給藥可能與增加的感染發(fā)病率和死亡率相關(guān)(Collins等，1998,J.Am.Soc.Nephrol.9:205A)。因此，靜脈膠體鐵的應(yīng)用要求密切監(jiān)控每次給藥的不利患者反應(yīng)。已經(jīng)提議維持腸胃外營養(yǎng)患者接受靜脈聚合鐵補(bǔ)充。一個(gè)用于評(píng)估恢復(fù)接受TPN的患者中血清鐵水平所需的靜脈內(nèi)右旋糖酐鐵(Imferon,Merri11NationalLaboratories,Cincinnati,Ohio,US)劑量的前瞻性調(diào)查研究表明，施用87.5-175mg/周鐵歷時(shí)3周有效地提高了血清鐵水平(Norton等，1983，JournalofParenteralandEnteralNutrition7:457-461)。為了^f更于給藥，已經(jīng)施用聚合的右旋糖酐鐵作為腸胃外營養(yǎng)混合物的添加劑(Porter等，1988，JournalofAmericanCollegeofNutrition7(2):107-110)。然而，鐵與腸胃外營養(yǎng)混合物的相容性沒有清楚地確定。一個(gè)研究顯示了檸檬酸亞鐵，一種單體的亞鐵鹽，與一種腸胃外營養(yǎng)組分，氨基酸溶液的1天相容性(Sayers等，1983，J.Parenter.EnteralNutr.7(2):117-120)。另一個(gè)研究顯示了右旋糖酐鐵與氨基酸-右旋糖腸胃外混合物的相容性(Wan等，1980，Am.J.Hosp.Pharm.37:206-210.)。相反，幾個(gè)研究發(fā)現(xiàn)添加到TPN制劑中的右旋糖酐鐵導(dǎo)致混合物的分解，脂類小滴的凝聚，和脂類組分的裂化和乳油化(Driscoll等，1995，Am.J.Health-Syst.Pharm.52:623-634;Vaughan等，1990，Am.J.Hosp.Pharm.47:1745-1748)。已經(jīng)分析了膠體右旋糖酐鐵對(duì)腸胃外營養(yǎng)(PN)乳液的穩(wěn)定性的作用(Driscoll等，1995，supra)。Driscoll等(1995，上文)確定了來源于膠體右旋糖酐鐵的三價(jià)陽離子含量是影響營養(yǎng)乳液的穩(wěn)定性的唯一變量，其占觀察到的可能危險(xiǎn)的脂肪顆粒大小增加的大約60%。此外，觀察到大于0.4%的大脂肪顆粒(即，脂肪顆粒直徑大于5ym;PFAT5)的百分?jǐn)?shù)與不穩(wěn)定的PN乳液和它們完整性的破壞相關(guān)。用于每種包含膠體鐵的常規(guī)制劑的產(chǎn)物標(biāo)記特別警告該制劑不能添加到靜脈營養(yǎng)溶液中用于靜脈內(nèi)給藥(Physicians'DeskReference,58thEd.，pages568-570，3319-3322(2004))。還考慮到靜脈營養(yǎng)中延長的鐵給藥，可能具有不受歡迎的副作用。已經(jīng)報(bào)道了在TPN中接受延長的鐵增補(bǔ)的兒童中鐵超負(fù)荷(BenHariz等，1993，JPediatr.123:238-241)。因此，需要一種靜脈內(nèi)施用生物可利用的鐵作為腸胃外營養(yǎng)組合物的一種組分的備選的、更生理學(xué)的方法。本發(fā)明滿足了該需要。發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種包括適于腸胃外營養(yǎng)的生物可利用鐵的組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵；氨基酸；碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。在另一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括脂質(zhì)。組合物的特征在于物理-化學(xué)上穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25。C的溫度時(shí)，該組合物在制備之后至少大約24小時(shí)是物理-化學(xué)上穩(wěn)定的。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25'C的溫度時(shí)，在制備之后至少大約30小時(shí)，該組合物的平均液滴大小為小于大約500納米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25'C的溫度時(shí)，在制備之后至少大約30小時(shí)，該組合物的平均液滴大小為小于大約285納米。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25。C的溫度時(shí)，該組合物的小球粒徑分布，其表示為組合物中大于5ura的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時(shí)為小于大約0.05%。仍然在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)該組合物保持在大約25。C時(shí)，該組合物的小球粒徑分布，其表示為組合物中大于5jam的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時(shí)為小于大約0.03%。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，添加可溶性焦磷酸鐵到組合物中，以便組合物中存在的鐵含量在大約1mg/L到大約150mg/L的范圍內(nèi)。在本發(fā)明組合物的某些實(shí)施方案中，氨基酸為大約2.5%到大約7%(w/v)，碳水化合物為大約5%到大約20%(w/v)。在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，碳水化合物包括右旋糖。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，其中組合物包括脂質(zhì)，而且該脂類為大約2%到大約5%(w/v)。提供了一種制備適于腸胃外營養(yǎng)的組合物的方法，包括無菌地組合可溶性焦磷酸鐵，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體，而且任選地，脂質(zhì)。還提供了一種用于提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)的方法，通過對(duì)個(gè)體施用本發(fā)明的組合物。提供了一種為個(gè)體提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)的另外的方法。該方法包括靜脈內(nèi)施用包括氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物，并靜脈內(nèi)施用包含脂質(zhì)的第二組合物。第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi。提供了一種用于提供腸胃外營養(yǎng)的試劑盒，包括第一個(gè)容器，其包括含有氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的鹽的第一組合物，和第二個(gè)容器，其包括含有脂質(zhì)的第二組合物。第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi,或所述的可溶性FePPi包含在第三個(gè)容器中的試劑盒中。發(fā)明詳述定義除非上下文中另外清楚地指明，如這里使用的，單數(shù)形式的"a""an"和"the"包括復(fù)數(shù)。術(shù)語"個(gè)體"(如在治療的對(duì)象中)指哺乳動(dòng)物和非哺乳動(dòng)物。哺乳動(dòng)物包括，例如，人類，非人類靈長類動(dòng)物，牛，馬，綿羊，豬和山羊。如這里使用的，"生物可利用的鐵"指化學(xué)和物理形式的鐵，其允許被吸收和被生物體的機(jī)體使用。如這里使用的，"指導(dǎo)材料"包括出版物，記錄，簡圖，或任何其他的表達(dá)介質(zhì)，其可用于傳達(dá)試劑盒的用途，該試劑盒指定用于實(shí)施本發(fā)明的方法。本發(fā)明試劑盒的指導(dǎo)材料可以，例如，粘貼在含有組合物的容器中，或與含有組合物的容器一起裝貨。作為選擇，指導(dǎo)材料可以與容器分開裝貨，其目的是接受者可以協(xié)同使用指導(dǎo)材料和組合物。這里使用的術(shù)語"無菌的"和"滅菌的"具有如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的它們的常規(guī)含義，當(dāng)指靜脈內(nèi)制品藥學(xué)上所需的無菌時(shí)。通常可通過應(yīng)用加熱(例如，高壓蒸汽滅菌或高溫短時(shí)蒸汽滅菌)，或通過使用具有小到足以排除病原體的孔徑大小的過濾器來完成滅菌。如這里使用的術(shù)語"適于靜脈注射"具有如熟練的本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的常規(guī)含義，當(dāng)指滿足用于注射的溶液的一般要求的組合物時(shí)，如美國藥典題為"注射液"的總章節(jié)中所述(U.S.Pharmacopoeia,USPharmacopeiasConvention,Inc.,Rockville,MD，2004.)。術(shù)語"treating"和"treatment"等等這里用于一般性地指獲得期望的藥理學(xué)和生理學(xué)作用。該作用可以是預(yù)防性的，在預(yù)防或部分預(yù)防疾病，其癥狀或不適方面，和/或可以是治療性的，在部分或完全治愈疾病，歸因于該疾病的不適，癥狀或副作用。這里使用的術(shù)語"治療，，包括在哺乳動(dòng)物，特別是人類中的疾病的任何治療，而且包括(a)預(yù)防疾病出現(xiàn)在可能易感染該疾病，但是還沒有被診斷為患有該疾病的個(gè)體中；(b)抑制疾病或延滯它的發(fā)展；(c)減輕疾病，導(dǎo)致疾病和/或它的癥狀或不適退化，或(d)使臨床值返回到個(gè)體中通常發(fā)現(xiàn)的濃度范圍。短語"治療有效的"指限定用于靜脈內(nèi)施用的療法的可溶性焦磷酸鐵含量，其將實(shí)現(xiàn)以下目標(biāo)，提供生物學(xué)可利用的(即，生物可利用的)三價(jià)鐵濃度，以引起緩和，減輕，降低或預(yù)防，例如，鐵營養(yǎng)缺乏病，同時(shí)避免一般與常規(guī)的低分子量鐵鹽或聚合的鐵-蔗糖鹽制品相關(guān)的不良副作用。術(shù)語"腸胃外營養(yǎng)組合物"指用于靜脈內(nèi)給藥的營養(yǎng)過度組合物，其包括選自碳水化合物溶液，氨基酸溶液和脂質(zhì)的一種或多種組分。關(guān)于腸胃外營養(yǎng)組合物組分的術(shù)語"物理-化學(xué)上相容的，，，指沒有觀察到組合物的破壞，如通過觀察以下方面確定的相位分離，乳油化，顆粒形成，直徑大于5mm的脂質(zhì)小球百分?jǐn)?shù)的增加，如通過常規(guī)的光散射，光阻，或顆粒粒度分析技術(shù)，等等所測(cè)定的。當(dāng)然這里包括這里設(shè)定的任何范圍的任何和所有全部或部分整數(shù)。腸胃外營養(yǎng)組合物發(fā)明者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，出乎意料地而且特別地，腸胃外營養(yǎng)組合物和可溶性焦磷酸鐵是物理-化學(xué)相容的。具體地說，本發(fā)明的包含可溶性焦磷酸鐵的組合物是物理-化學(xué)穩(wěn)定的，而且在室溫中至少大約30小時(shí)(大約25。C),沒有遭受降解，沒有增加脂肪球的大小，乳油化，或相分離。相反，常規(guī)的聚合鐵復(fù)合物，當(dāng)與包含脂質(zhì)的PN混合物無菌混合時(shí)，導(dǎo)致得到的PN混合物降解和分解，在幾個(gè)小時(shí)內(nèi)增加了脂肪球的大小，乳油化，或相分離(Driscoll等，1995，上文)。因此，本發(fā)明提供了一種含鐵的組合物，其用于腸胃外營養(yǎng)和全腸胃外營養(yǎng)治療。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包含可溶性焦磷酸鐵，氨基酸和碳水化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物進(jìn)一步包括脂質(zhì)。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，碳水化合物是右旋糖。組合物的組分以營養(yǎng)有效量存在，如在下文中例示的。低劑量鐵腸胃外營養(yǎng)治療，如通過施用本發(fā)明的含有可溶性焦磷酸鐵的腸胃外營養(yǎng)混合物所提供的，給予接受者許多益處。含有可溶性焦磷酸鐵的腸胃外營養(yǎng)混合物，在輸液期間為患者提供了緩慢的，連續(xù)的生物相容的鐵傳遞?；旌衔镏械蔫F含量可以根據(jù)患者的需要輕易地而且重復(fù)地調(diào)節(jié)。一旦達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，患者可能需要的鐵儲(chǔ)存監(jiān)控強(qiáng)度，低于接受口服或常規(guī)靜脈注射膠體鐵治療的患者。它們的靜脈內(nèi)給藥之后，先有技術(shù)常規(guī)的膠體鐵化合物(例如，右旋糖酐鐵，蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵(Ni45-350kDa)),在鐵被傳遞給轉(zhuǎn)鐵蛋白之前，必須在接受者的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中加工。一般，僅僅大約50-85%的作為膠體鐵化合物靜脈內(nèi)傳遞的鐵，是生物可利用的，并用于血紅素生產(chǎn)(Gupta等，2000,J.Lab.Clin.Med.136:371-378)。相反，本發(fā)明的含有可溶性焦磷酸鐵的組合物，從循環(huán)中更迅速地的清除，因?yàn)榻沽姿徼F直接與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合。當(dāng)可溶性焦磷酸鐵通過本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)混合物施用給患者時(shí)，緩慢施用鐵是有利的，而且鐵狀態(tài)更易于監(jiān)控。而且，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物易于施用給在家的患者。在接受TPN的患者沖，施用口服鐵可能是不適宜的，因?yàn)樽璧K腸營養(yǎng)物應(yīng)用的機(jī)械因素也阻礙口服和/或腸鐵的應(yīng)用，或者患者不能吸收口服鐵，如患者患有吸收不良綜合征。而且，口服鐵的施用通常與使人不愉快的和/或有害的胃腸副作用相關(guān)，從而導(dǎo)致較差的適應(yīng)性。通過消除或降低口服鐵增補(bǔ)從而藥丸裝載量的需要，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物可能改善生活的品質(zhì)，并增加與其它藥物的適應(yīng)性。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物是可溶性焦磷酸鐵和常規(guī)的腸胃外營養(yǎng)制品的混合物。常規(guī)的腸胃外營養(yǎng)制品可包含各種營養(yǎng)組分，其可根據(jù)接受者個(gè)體的特別需要而變化。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，當(dāng)選擇合適的腸胃外制劑時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮患者特定因子?；颊咦兞堪?，但不限于營養(yǎng)狀況和需要，電解質(zhì)平衡，消化和吸收能力，疾病狀況，腎功能，和醫(yī)學(xué)或藥物療法。本領(lǐng)域的技術(shù)人員，熟悉確定用于需要腸胃外營養(yǎng)的人員的合適腸胃外制劑，而且這樣做是本領(lǐng)域中常規(guī)的。用于制備本發(fā)明的含鐵組合物的常規(guī)腸胃外營養(yǎng)制品，通常在每天的基礎(chǔ)上提供下列組分的量每公斤體重大約30到大約40毫升的水(ml/kg);每公斤體重大約20到大約60千卡的能量(千卡/kg)，取決于患者的能量消耗；和每公斤體重大約0.8到大約3.O克的氨基酸(g/kg)，取決于患者的代謝程度。能量主要由腸胃外營養(yǎng)組合物的碳水化合物，和當(dāng)存在時(shí)，脂質(zhì)組分提供。任選的組分包括維生素，礦物質(zhì)和電解質(zhì)。因此，用于制備本發(fā)明組合物的臨床上有用腸胃外營養(yǎng)制品可以是無菌復(fù)合的，以含有氨基酸(范圍，2.5-7%(w/v))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖，(范圍，5-20%(w/v))。脂質(zhì)任選和優(yōu)選以乳液的形式存在(范圍，2-5°/。(w/v))。任選包括添加劑，如不含鐵的微量成分溶液和多維生素溶液。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵。大約15-20%的患有急性胰炎的患者發(fā)展高甘油三酯血癥。一些患有爆發(fā)性或拖延的急性胰炎的患者，不能進(jìn)行延長周期的口服喂送，而且需要腸胃外營養(yǎng)。作為腸胃外營養(yǎng)混合物的一種組分的脂質(zhì)的施用，在這種患者中是禁忌的。對(duì)于其禁忌施用脂質(zhì)的患者，用于制備本發(fā)明組合物的腸胃外營養(yǎng)制品是無菌復(fù)合的，以包含氨基酸(范圍，2.5-7%(w/v))和碳水化合物，如水合的葡萄糖或右旋糖(范圍，5-20%(w/v));但是缺乏脂質(zhì)。任選包括添加劑，如不含鐵的微量成分溶液和多維生素溶液。本發(fā)明的組合物進(jìn)一步包括治療有效量的可溶性焦磷酸鐵?？扇苄越沽姿徼F焦磷酸鐵是單體鐵化合物，其可以兩種不同的形式利用。純的焦磷酸鐵("FePyP")是一種棕褐色粉末，其分子式為Fe4(P207)3，分子量(MW)為745.2，和CAS登記號(hào)10058-44-3。FePyP不溶于水。第二種形式，可溶性焦磷酸鐵("可溶性FePPi")是一種綠色到黃綠色粉末，(檸檬酸鹽)4.2Fe.(P207).xNa，CAS登記號(hào)1332-96-3，近似分子量為大約1000-1500。可溶性FePPi是一種螯合物，其中三價(jià)鐵與焦磷酸鹽和檸舉酸鹽螯合；該螯合物的水溶性由檸檬酸鹽的存在提供?？扇苄訤ePPi在水中的溶解度大于1000mg/ml,因此超過了通過腸胃外營養(yǎng)施用的低劑量鐵飽和所需的溶解度。因而，可溶性FePPi的組成，顏色，分子量和在水中的溶解度都不同于FePyP?？扇苄訤ePPi以稀薄的，蘋果綠，透明度盤，或珍珠或顆?；蚍勰┑男问酱嬖凇？扇苄訤ePPi可以本領(lǐng)域已知的許多方法制備，包括用溶液中的焦磷酸鈉處理檸檬酸鐵(FerriPyrophosphasSolubilis,美國藥典，vol.8，NewYork,1907，p.161)，或通過FePyP與檸檬酸和氬氧化鈉發(fā)生化學(xué)反應(yīng)?？扇苄訤ePPi作為食品等級(jí)的化學(xué)制品是可以商業(yè)獲得的(Dr.PaulLohmannChemischeFabrikGmbH,Emmerthal,Germany)?？扇苄訤ePPi具有可變的分子量，而且包含可變量的鐵，從IO.5到12.5%(w/w)。因?yàn)殍F含量百分?jǐn)?shù)的變異性，提供基本的鐵含量，而不是對(duì)應(yīng)的鐵螯合物或復(fù)合物的量是本領(lǐng)域的常規(guī)實(shí)踐，因?yàn)樗桥R床上相關(guān)的鐵量。因此，在本申請(qǐng)中，除非另有說明，可溶性焦磷酸鐵的量指由螯合物提供的元素鐵的量，而不是螯合物本身的量。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中可溶性FePPi的濃度將取決于接受者的需要。計(jì)算需要的鐵是本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員公知的。通常，本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中元素鐵(如可溶性焦磷酸鐵)的濃度，優(yōu)選為大約1到大約150mg/L(相當(dāng)于大約0.0001%到大約0.015%(w/v))，和優(yōu)選大約1到大約50rag/L，或如接受者需要的。本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員熟悉確定鐵缺乏，和確定充分供應(yīng)鐵缺乏患者中的鐵貯存，并保持患有進(jìn)行中的鐵損失的患者中的鐵貯存所需的量，其不能通過飲食或營養(yǎng)制劑滿足(Norton等，1983，JournalofParenteralandEnteralNutrition7:457-461)。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，每天只灌輸大約5-25mg鐵。當(dāng)患者鐵缺乏時(shí)，鐵可以與腸胃外營養(yǎng)混合物一起每天施用。另一方面，當(dāng)目標(biāo)將保持患者處于鐵充分供應(yīng)的狀況時(shí)，可以隔天，或每周一次乃至每兩周一次不經(jīng)常地的添加鐵到PN中。確定鐵狀態(tài)的常規(guī)方法，包括測(cè)量鐵蛋白，總的鐵結(jié)合能力，轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度，血紅素和紅血球指數(shù)。如同本發(fā)明組合物的任何組分一樣，周期性的重新評(píng)價(jià)患者的鐵增補(bǔ)需要是優(yōu)選的。脂質(zhì)本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)，當(dāng)存在時(shí)，通常以脂質(zhì)乳液的形式提供，其包括動(dòng)物和/或植物油和乳化劑。油有利地包括必需脂肪酸來源(亞油酸和亞麻酸)?？捎糜谥苽溥m合作為本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)組分的脂質(zhì)乳液的油類包括，但不限于，棉籽油，芝麻油，花生油，橄欖油，紅花油，豆油，魚肝油和中鏈的甘油三酯。提取和精煉動(dòng)物或植物油的方法是本領(lǐng)域公知的。例如，國際專利申請(qǐng)PCT/CA00/00028描述了使用低加熱精煉動(dòng)物或植物油的方法。使用低溫方法可最小化精煉油中存在的有害的氧化和反式脂肪酸的量。其它方法可用于本領(lǐng)域，而且是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的?？捎糜谥苽溥m合作為本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的脂質(zhì)組分的脂質(zhì)乳液的乳化劑，優(yōu)選為天然，合成或半合成來源的磷脂。這種磷脂的例子包括，但不限于，蛋卵磷脂，卵磷酯，大豆卵磷脂，L-ot二棕櫚酰卵磷脂(DPPC)，DL-a-二棕櫚酰腦磷酯(DPPE)和二油酰卵磷脂(DOPC)。使用精煉油制備脂質(zhì)乳液的方法也是本領(lǐng)域公知的。參見例如美國專利公開20060127491。一般而言，核心脂質(zhì)首先與乳化劑和，任選地，抗氧化劑混合。然后通過將這種油相緩慢添加到水中，同時(shí)恒定攪拌來制備乳液。如果要使用滲透性調(diào)節(jié)劑，則在與油相混合之前，將它添加到水中。如果必要，在此階段可以調(diào)節(jié)pH，而且如果需要，用水調(diào)節(jié)終體積?？捎糜谥苽浔景l(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物的商業(yè)可獲得的脂質(zhì)乳液包括，但不限于INTRALIPID和STRUCTOLIPID(Fresenius，Germany),LIP0SYN，LIP0SYNn和LIPOSYNin(HospiraInc.)，TRAVAMULSION(Baxter),SOYACAL(AlphaTherapeutics)和LIPOFUNDIN(B.BraunMedicalInc.)。這些脂質(zhì)乳液由植物油，如豆油或紅花油，乳化劑，如蛋磷脂，甘油和水組成。OMEGAVEN(Fresenius,Germany)是一種10%魚肝油乳液，帶有高百分比的co-3脂肪酸，二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳五烯酸(DHA)。商業(yè)可獲得的脂質(zhì)乳液一般以10%,20%和30%(w/v)的濃度提供。10°/。脂質(zhì)乳液具有每毫升大約1.1千卡(kcal/ml)。20%脂質(zhì)乳液具有大約2.Qkcal/ml，30。/。脂質(zhì)乳液具有大約2.9kcal/ml。目前的國家指南建議限制脂肪攝取到低于每天總千卡的30%。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物優(yōu)選包括大約2%到大約5%(w/v)的脂質(zhì)。該范圍相應(yīng)于大約0.2kcal/ml到大約0.55kcal/ml，其通常足以滿足患者脂質(zhì)來源千卡的日需要量。碳水化合物碳水化合物是腸胃外營養(yǎng)中最重要的能源。能被代謝并用作體內(nèi)的卡路里來源的任何碳水化合物(CHO),可用于本發(fā)明的組合物中。碳水化合物可以是簡單的單糖，二糖，寡糖或復(fù)合糖?？捎糜诒景l(fā)明制劑中的碳水化合物來源包括水解的或非水解的淀粉?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的碳水化合物的例子包括，但不限于，葡萄糖，尤其是D-葡萄糖(右旋糖)；果糖；麥芽糖糊精；玉米糖漿；玉米淀粉；和木糖醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，碳水化合物包括D-葡萄糖。在另一個(gè)實(shí)施方案中，碳水化合物包括水合D-葡萄糖。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物優(yōu)選包括大約5%到大約20%(w/v)的碳水化合物。該范圍通常足以提供患者碳水化合物來源千卡的日需要量。取決于接受者的需要，碳水化合物可提供，例如，每天的總千卡的大約10%到大約80%，優(yōu)選大約15%到大約60%。用于靜脈注射應(yīng)用的右旋糖提供3.4kcal/克。其他碳水化合物的熱值是本領(lǐng)域已知的，或可使用本領(lǐng)域的常規(guī)方法輕易確定。適合用于本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物中的商業(yè)可獲得來源的右旋糖，一般范圍為溶于無菌的，非致熱的，高滲的水溶液中的大約10%到大約70%(w/v)右旋糖。氨基酸L-氨基酸提供了生物學(xué)可利用來源的氮。優(yōu)選地，本發(fā)明腸胃外營養(yǎng)組合物的氨基酸組分包括氨基酸，尤其是L-氨基酸，其不能由機(jī)體生產(chǎn)。這9種必需氨基酸是異亮氨酸，亮氨酸，賴氨酸，曱硫氨酸，苯丙氨酸，蘇氨酸，色氨酸，組氨酸和纈氨酸。也可以包括非必需氨基酸，如丙氨酸，甘氨酸，精氨酸，脯氨酸，酪氨酸，谷氨酸，天冬氨酸和絲氨酸。谷氨酰胺在應(yīng)激代謝中是重要的，如由于嚴(yán)重疾病可能存在，因此在一些實(shí)施方案中，可用于腸胃外營養(yǎng)組合物中。氨基酸組分中包含的氨基酸可以游離形式或鹽的形式。因此，如這里使用的，"氨基酸"包括游離形式和鹽形式。氨基酸鹽的例子是其與有機(jī)酸如蘋果酸，油酸，乙酸，谷氨酸或鹽酸的鹽。本發(fā)明組合物中的單獨(dú)氨基酸的比例沒有特別地限定，而且可以根據(jù)本領(lǐng)域任何已知的指數(shù)確定。例如，美國專利5,767，123中公開了示例性的指數(shù)。本發(fā)明組合物中的氨基酸以例如大約2.5%到大約7y。(w/v)的范圍存在?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的商業(yè)可獲得氨基酸溶液包括AMIN0SYN，AMINOSYNII和AMIN0SYN專門的氨基酸溶液(HospiraInc.)，F(xiàn)REAMINEII(B.BraunMedica1),AMINVEN(FreseniusKabi,Germany)以及PRIMENE和SYNTHAMIN(BaxterClintec)。另外的組分本發(fā)明的組合物可進(jìn)一步包括任選的組分，包括但不限于，維生素，電解質(zhì)，微量礦物質(zhì)和藥物，如肝素，胰島素制劑和H2拮抗劑?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外組合物的維生素包括脂溶性維生素和水溶性維生素。脂溶性維生素包括視黃醇(維生素A)，25-羥膽铞化醇(維生素d),oc-和/或y-生育酚(維生素e)和葉綠醌(維生素k)。水溶性維生素包括硫胺素(維生素B1)，核黃素(維生素B2)，吡,醇(維生素B6)，煙酸(維生素B3)，葉酸，鈷胺素(維生素B12)，生物素，泛酸(維生素B5)和抗壞血酸(維生素C)。可以FDA推薦的允許用于靜脈內(nèi)維生素一致的日量提供維生素，如表1所示，或如需要的。<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>可用于本發(fā)明腸胃外組合物的電解質(zhì)包括，例如，鈣，氯化物，鎂，磷酸鹽，鉀，醋酸鹽，葡糖酸鹽和鈉。表2提供了電解質(zhì)的曰需量指南。如保持酸堿平衡所需的提供醋酸鹽。用以提供任何特別的電解質(zhì)的合適化合物是本領(lǐng)域公知的。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>在一個(gè)實(shí)施方案中，組合物包括一價(jià)陽離子(例如，鈉和鉀)，范圍為大約O到大約150mEq/L，和二價(jià)陽離子(例如，鈣和鎂)，范圍為大約4到大約20mEq/L?？捎糜诒景l(fā)明腸胃外組合物的微量礦物質(zhì)包括，例如，鉻，銅，錳，硒，碘，鉬和鋅。微量礦物質(zhì)以與FDA推薦的容許量或如所需要的一致的日用量提供。表3中顯示了對(duì)于添加到成人腸胃外組合物中的最常見的微量礦物質(zhì)，用于靜脈內(nèi)微量礦物質(zhì)的推薦日用量。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>可添加到本發(fā)明組合物中的其它任選組分包括，但不限于，核苷酸，胡蘿卜素，肉堿，牛磺酸和藥物，如胰島素制劑，肝素和H2拮抗劑(例如，鹽酸曱胺呋硫)。腸胃外營養(yǎng)組合物的制備按照用于制備適于靜脈內(nèi)給藥的無菌組合物的常規(guī)方法，制備本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，混合適當(dāng)量的可溶性FePPi,氨基酸，碳水化合物，藥學(xué)上可接受載體，和任選脂質(zhì)的獨(dú)立，無菌濃縮溶液，以制備具有想要量的每種組分的腸胃外營養(yǎng)組合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中，將可溶性FePPi無菌添加到已經(jīng)混合的常規(guī)腸胃外營養(yǎng)制劑。在預(yù)先混合的實(shí)施方案的一個(gè)方面中，混合的腸胃外營養(yǎng)制劑包括氨基酸和碳水化合物，并增補(bǔ)可溶性FePPi和脂質(zhì)，以制備本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物。在另一個(gè)方面中，預(yù)先混合的腸胃外營養(yǎng)制劑包括脂質(zhì)，氨基酸和碳水化合物，并增補(bǔ)可溶性FePPi，以制備本發(fā)明的包含可溶性FePPi的組合物。也可以無菌添加任選的組分，如維生素，微量礦物質(zhì)，除了鐵和電解質(zhì)之外。如這里所示，本發(fā)明的含有混合的可溶性Fe-PPi的腸胃外營養(yǎng)組合物，室溫下(大約25'C)能穩(wěn)定至少大約30小時(shí)。因此，組合物可以在給藥前幾個(gè)小時(shí)制備。例如，如果組合物設(shè)計(jì)用于24小時(shí)灌輸，可以在開始灌輸之前大約6小時(shí)制備組合物。作為選擇，在使用之前立即制備組合物。例如，可以在給藥之前立即，例如，在患者的床邊，將可溶性焦磷酸鐵添加到腸胃外營養(yǎng)組合物中，該組合物包含位于藥學(xué)上可接受的載體中的脂質(zhì)，氨基酸和碳水化合物。有利地，本發(fā)明的含有可溶性FePPi的腸胃外營養(yǎng)組合物是穩(wěn)定的，而且可以在24小時(shí)灌輸期間安全地施用。使用常規(guī)的藥學(xué)方法，本發(fā)明的組合物可以配制成適合的劑型，用于任何模式的靜脈內(nèi)給藥(GennaroAR，Ed.Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy.20thEdition.Baltimore:Lippincott，Williams&Williams,2000)。用于腸胃外給藥的制劑可以是溶液，優(yōu)選水溶液，乳液或植入物?？扇苄訤ePPi可以作為濃縮的無菌水溶液，添加到腸胃外營養(yǎng)組合物或其組分中。優(yōu)選地，可溶性FePPi溶液是非致熱的。通過添加可溶性焦磷酸鐵到藥學(xué)上可接受的載體中，同時(shí)攪拌并滅菌得到的溶液，來制備可溶性焦磷酸鐵的無菌溶液。藥學(xué)載體優(yōu)選為水，優(yōu)選滅菌的和非致熱的水。也可以使用與鐵組合物相容的其它藥學(xué)上可接受的載體。任選地，水包含緩沖液，以保持pH值在大約5到大約8的范圍內(nèi)。任選地，用氫氧化堿金屬水溶液調(diào)節(jié)得到的可溶性FePPi溶液的pH，到大約5.0到大約8.0范圍內(nèi)的任何pH值，而且優(yōu)選大約7.0。氫氧化堿金屬是，例如，氫氧化鈉或氫氧化鉀，優(yōu)選氫氧化鈉。在可溶性FePPi溶液的一些實(shí)施方案中，藥學(xué)載體是含注射用水的水溶液和一種或多種藥學(xué)助劑和賦形劑，其添加用于常規(guī)的藥學(xué)目的，如增加滲透壓度，充當(dāng)抗氧化劑，等等。藥學(xué)載體中元素鐵(如可溶性焦砩酸鐵)的濃度通常為大約0.1到大約50mg/ml。任選地，在制備期間，藥學(xué)載體用惰性氣體，如氮或氬噴霧，以降低藥學(xué)載體和得到的可溶性FePPi溶液中的氧濃度。任選地，得到的溶液暴露于光在制備和貯存期間是有限的。得到的可溶性FePPi溶液，使用藥學(xué)領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行滅菌。包裝滅菌的溶液，并貯存在容器中如安瓿瓶，注射器，小瓶，輸液瓶，軟容器，等等。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用完全常規(guī)的方法可以換算這些制造條件，來制備小和大體積。多室的袋可用于促進(jìn)可溶性FePPi及其他溶液的無菌復(fù)合，來制備本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物。這種多室容器是本領(lǐng)域公知的，而且在降低污染風(fēng)險(xiǎn)和混合錯(cuò)誤，同時(shí)提供快速和準(zhǔn)確的混合物制備中是有利的。袋的室例如，被隔膜，被間隔條，易折斷的閥或其他能開的封條分隔開。為了混合溶液，打開封條，并混合室的內(nèi)容物。例如，3室的袋是期待的，其包含一個(gè)室中的無菌FePPi溶液，第二個(gè)室中的無菌碳水化合物溶液，和第三個(gè)室中的無菌氨基酸溶液。提供足夠的空間以容許任選添加脂質(zhì)。其中一個(gè)室包含脂質(zhì)，第二個(gè)室包含無菌的碳水化合物溶液，笫三個(gè)室包含無菌的氨基酸溶液的3室袋也是期待的，而且一個(gè)獨(dú)立的容器包含可溶性FePPi?？扇苄訤ePPi可以是無菌溶液，或在另一個(gè)實(shí)施方案中，是固體形式的，其在添加到腸胃外營養(yǎng)組合物中之前，可以用藥學(xué)上可接受的賦形劑無菌溶解。類似地，其中一個(gè)室包含無菌的可溶性FePPi溶液，第二個(gè)室包含無菌的碳水化合物溶液，第三個(gè)室包含無菌的氨基酸溶液，第四個(gè)室包含脂質(zhì)的4室袋是期待的。其他組分可以在混合之后添加，或者可以在混合之前添加到溶液中，例如，添加到碳水化合物溶液中。本發(fā)明進(jìn)一步提供了用于實(shí)施本發(fā)明的試劑盒。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種試劑盒，其包括含有氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物的第一個(gè)容器，和含有脂質(zhì)的第二組合物的第二個(gè)容器。第一和第二組合物中至少一個(gè)包含可溶性FePPi，或可溶性FePPi包含在一個(gè)獨(dú)立的容器中，用于添加到第一個(gè)或第二個(gè)容器中。第一個(gè)和第二個(gè)容器中可溶性FePPi的組合量，為個(gè)體提供治療有效量的4失，以可溶性FePPi的形式。當(dāng)可溶性FePPi包舍在第一和第二組合物中的至少之一中時(shí)，試劑盒適于第一和第二組合物的獨(dú)立靜脈內(nèi)灌輸。試劑盒中任選提供使用說明書，用于提供腸胃外營養(yǎng)給個(gè)體。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括含有可溶性焦磷酸鐵，氨基酸，碳水化合物，脂質(zhì)，藥學(xué)上可接受的栽體的單個(gè)容器，和任選的使用說明，用于通過施用組合物為個(gè)體提供腸胃外營養(yǎng)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒至少包括第一個(gè)容器中可溶性FePPi，和第二個(gè)容器中的脂質(zhì)。試劑盒還包括關(guān)于制備腸胃外營養(yǎng)組合物的指導(dǎo)材料，該組合物包含存在于試劑盒中的可溶性FePPi和脂質(zhì)，以及外源提供的氨基酸和碳水化合物。試劑盒的這個(gè)實(shí)施方案因此可與雙室袋一起使用，其中一個(gè)室包括無菌的氨基酸溶液，第二個(gè)室包含無菌的碳水化合物溶液。這種雙室袋是商業(yè)可獲得的。在另一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒進(jìn)一步包括一種或多種無菌的氨基酸溶液和無菌的碳水化合物溶液。在一個(gè)實(shí)施方案中，試劑盒包括獨(dú)立無菌的可溶性FePPi，脂質(zhì)，氨基酸和碳水化合物溶液，和描述使用試劑盒中提供的組分，制備腸胃外營養(yǎng)組合物的指導(dǎo)材料。本發(fā)明的試劑盒中的可溶性FePPi，可以藥學(xué)上可接受的賦形劑中的無菌溶液，或可以在混合以制備本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物之前，可用藥學(xué)上可接受的賦形劑無菌溶解的固體形式存在于試劑盒中。藥學(xué)上可接受的賦形劑的容器，任選與固體形式的可溶性FePPi—起提供于試劑盒中。本發(fā)明試劑盒中的脂質(zhì)優(yōu)選以脂質(zhì)乳液的形式。本發(fā)明試劑盒中的碳水化合物優(yōu)選是右旋糖。理化穩(wěn)定性本發(fā)明的組合物制備之后至少大約24小時(shí)，優(yōu)選至少大約30小時(shí)是理化穩(wěn)定的，當(dāng)保持在大約25。C時(shí)。例如，通過確定組合物的小球大小分布和乳液完整性，包括檢驗(yàn)組合物裂解和乳液化脂質(zhì)組分以及相分隔來確定理化穩(wěn)定性(Driscoll等，1995，Am.J.Health-Syst.Pharm.52:623-634;Vaughan等，1990，Am.J.Hosp.Pharm.47:1745-1748)。美國藥典("USP")已經(jīng)建議了兩種標(biāo)準(zhǔn)，來證實(shí)脂質(zhì)乳液的穩(wěn)定性("GlobuleSizeDistributioninLipidInjectableEmulsions"(Chapter<729》，Proposedchapter,In-processrevision,Pharm.Forum31:1448-1453)。第一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是強(qiáng)度-重量平均液滴大小(MDS),其以納米(服)表示，使用動(dòng)力學(xué)光散射測(cè)定。MDS是脂質(zhì)乳液均質(zhì)化程度的一個(gè)重要定性評(píng)估。第二種測(cè)定，小球大小分布(GSD)的大直徑尾巴，表示為大于5nra的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)("PFAT5"),使用單顆粒光學(xué)傳感技術(shù)利用光消光測(cè)定。標(biāo)準(zhǔn)化小球大小數(shù)據(jù)以報(bào)告測(cè)試產(chǎn)品中脂肪的百分?jǐn)?shù)，該產(chǎn)品以直徑大于5nm的顆粒存在。在測(cè)試本發(fā)明的組合物中，選擇5jam尺寸作為乳化穩(wěn)定性的決定因素。5pm表示能阻塞最小的肺毛細(xì)管的最小尺寸，最小的肺毛細(xì)管具有4-9jum的內(nèi)徑，并導(dǎo)致栓塞綜合征。對(duì)于適于藥物應(yīng)用的脂質(zhì)可注射乳液，上文的USP的MDS極限為500nm,PFAT5為0.05%。PFAT5標(biāo)準(zhǔn)是小球大小分布的極端小球外露層群體的可重復(fù)測(cè)定，并反映了MDS的改變可測(cè)定很長時(shí)間之前，大直徑尾巴方面的改變。而且，穩(wěn)定的脂質(zhì)乳液中這些大直徑的脂肪球(即，大于5iam)的群體，已經(jīng)報(bào)道均勻地小于0.05%,而且當(dāng)PFAT5群體增加到0.4%時(shí)，常常檢測(cè)到不穩(wěn)定性的目視證據(jù)(即，相分離)。因此，PFAT5標(biāo)準(zhǔn)提供了一種小球大小分布的定量測(cè)定，而且是指示穩(wěn)定性的測(cè)定，其在脂質(zhì)可注射乳液的〈729〉中指出。本發(fā)明的組合物特征在于強(qiáng)度-重量MDS小于大約500nm，優(yōu)選小于大約300nm，當(dāng)組合物保持在大約25。C的溫度時(shí)。本發(fā)明的組合物特征還在于GSD的大直徑尾巴，表示為小于大約0.05%，優(yōu)選小于大約0.03%的PFAT5，當(dāng)組合物保持在大約25'C的溫度時(shí)。使用組合物的方法可施用本發(fā)明的組合物以為個(gè)體提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體需要生物可利用的鐵以維持可接受的營養(yǎng)狀況。在另一個(gè)實(shí)施方案中，個(gè)體需要生物可利用的鐵，來治療鐵缺乏病癥。本發(fā)明的組合物可施用給動(dòng)物，尤其是恒溫動(dòng)物。優(yōu)選地，個(gè)體是靈長類動(dòng)物。更優(yōu)選地，個(gè)體是人。包含生物可利用鐵的腸胃外營養(yǎng)的候選者包括，例如，遭受克羅恩氏病，缺血性腸病，胃腸運(yùn)動(dòng)性病癥，先天性腸缺陷，妊娠劇吐，慢性胰腺炎，放射性腸炎，慢性粘連性梗阻，嚢性纖維化，癌癥和愛滋病的患者?；加屑辈∪缱苽共繐p傷或外科手術(shù)和膿毒癥的患者，也是包含生物可利用鐵的腸胃外營養(yǎng)治療的候選者。本發(fā)明的含鐵腸胃外營養(yǎng)組合物腸胃外施用，主要是靜脈內(nèi)施用。通常，給藥的細(xì)節(jié)，如給藥的速率，給藥的總體積，給藥的頻率和給藥的持續(xù)時(shí)間，通過常規(guī)用于腸胃外營養(yǎng)組合物和鐵缺乏治療，以及本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的方法確定。本發(fā)明的腸胃外營養(yǎng)組合物的組分，可以作為單個(gè)組合物在混合物中施用。組分可以單獨(dú)施用，在獨(dú)立的灌輸中，也是期待的，盡管這可能較不方便。根據(jù)獨(dú)立灌輸?shù)囊粋€(gè)實(shí)施方案，腸胃外營養(yǎng)方法包括施用包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的第一組合物，和施用包含脂質(zhì)的第二組合物。第一和第二組合物中至少之一包含治療有效量的可溶性FePPi。獨(dú)立的組合物可以試劑盒的形式提供，如上所述。每個(gè)特定患者的特別劑量取決于各種因子，包括，例如，年齡，體重，總的健康狀況，性別，和患者的飲食；時(shí)間和給藥途徑；鐵損耗的速率；患者攝取的藥物組合；給予治療的特定病癥的嚴(yán)重程度，例如，患者的血紅素水平，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度水平，鐵蛋白濃度，等等。本發(fā)明熟練技術(shù)人員，熟悉用于維持營養(yǎng)或治療鐵缺乏病癥的鐵治療的用量，頻率和持續(xù)時(shí)間的指南。通常，貧血患者將接受較高劑量的鐵，其可以更頻繁地施用，并施用較長的治療持續(xù)時(shí)間。任何給藥方法的適合劑量，通?？梢愿鶕?jù)常規(guī)試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)和/或常規(guī)程序確定，考慮希望獲得的鐵水平，例如，在預(yù)防或治療鐵缺乏或缺鐵性貧血。一般，每天大約1-1000mg的鐵劑量是適合的。該劑量范圍確定為非限制性的，因?yàn)?，在任何情況下，當(dāng)合適時(shí)，可以施用較高或較低的量。雖然不希望受任何特別的基本原理或理論束縛，但是相信本發(fā)明的含鐵組合物在它們靜脈內(nèi)給藥給個(gè)體之后，顯示鐵生物可用性和缺乏毒性，因?yàn)樗鼈円陨韺W(xué)方式直接傳遞鐵到循環(huán)轉(zhuǎn)鐵蛋白，預(yù)防系統(tǒng)循環(huán)中游離鐵濃度的增加。這與常規(guī)的膠體鐵化合物相反，常規(guī)的膠體鐵化合物在靜脈內(nèi)給藥以后，必須在鐵傳遞給轉(zhuǎn)鐵蛋白之前，在接受者的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中進(jìn)行加工。具有炎癥性狀況的患者，如腎衰竭，HIV,炎癥性腸病，癌癥或慢性感染，常常具有網(wǎng)狀內(nèi)皮組織阻塞，而且不能從網(wǎng)狀內(nèi)皮組織貯存有效釋放鐵。因此，本發(fā)明中公開的腸胃外營養(yǎng)組合物中鐵的給藥，通過直接促進(jìn)鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合，從而克服網(wǎng)狀內(nèi)皮組織阻塞，認(rèn)為對(duì)這些患者有利。本發(fā)明包含可溶性FePPi的腸胃外營養(yǎng)組合物認(rèn)為不會(huì)引起或促進(jìn)低血鈣。另一種金屬焦磷酸鹽復(fù)合物，焦磷酸亞錫，已經(jīng)報(bào)道會(huì)引起低血4丐和緊接的有毒作用。因?yàn)殍F離子形成比亞錫離子或鈣離子更強(qiáng)的焦磷酸鹽復(fù)合物，低血鈣不認(rèn)為是可溶性焦磷酸鐵給藥的副作用。實(shí)際上，可溶性FePPi可通過提供焦磷酸鹽抑制鈣化，其是血管和軟組織鉀化的一種很有效的抑制劑。本發(fā)明的實(shí)施可通過下列非限制性實(shí)施例來舉例說明。實(shí)施例實(shí)施例1:制備適于與腸胃外營養(yǎng)組合物混合的可溶性FePPi溶液以下述方式制備溶于無菌水中的可溶性FePPi制劑。添加兩百(200)克可溶性焦磷酸鐵(等于20克元素鐵)到含有4升凈化水的玻璃襯里的容器中，其已經(jīng)用氮USP噴霧30分鐘，以減少氧含量。在制備期間保持氮超壓。當(dāng)溶解完全時(shí)，使綠色溶液通過0.22ym孔徑大小的尼龍過濾器(一種滅菌過濾器)，并收集在無菌玻璃襯里的容器中。琥珀色小瓶裝滿無菌制劑的等分試樣，用聚四氟乙烯襯里的塞子封閉，并用鋁巻曲封條覆蓋。因此獲得含有50mg/ml的可溶性焦磷酸鐵溶液(大約5mg元素鐵/ml)。實(shí)施例2:含有可溶性FePPi和脂質(zhì)的腸胃外營養(yǎng)組合物為了研究貯存期間在一般條件下，可溶性FePPi對(duì)營養(yǎng)乳液的影響，使用可溶性FePPi而不是膠體鐵右旋糖酐，重復(fù)Driscoll等(1995)的研究，上文。制備了四十五(45)個(gè)臨床上相關(guān)的，腸胃外營養(yǎng)制劑(表4)。制劑包含下列組分(1)氨基酸(范圍，2.5-7%(w/v));(2)水合葡萄糖(范圍，5-20。/"w/v));(3)脂質(zhì)乳液(范圍，2-5%(w/v));(4)一價(jià)陽離子(鈉和鉀，范圍，0-150mEq/L);(5)二價(jià)陽離子(鈣和鎂，范圍，4-20mEq/L)和(6)如可溶性FePPi提供的鐵(0-10mg元素鐵/L)。選擇的濃度范圍表示經(jīng)常用于接受腸胃外營養(yǎng)治療的患者的量。使用自動(dòng)化混配機(jī)，在ClassIOO無菌層流機(jī)中，無菌條件下，無菌制備每種制劑，不含可溶性FePPi，作為裝在乙烯-醋酸乙烯酯灌輸袋中的1.5L制品。制劑以一式三份制備。通過溶解100mg可溶性FePPi于5mL無菌水中，制備溶于水中的可溶性FePPi溶液。然后將溶于水中的合適體積的可溶性FePPi溶液，人工添加到最終的混合物中，以獲得想要濃度的鐵，如同PN測(cè)試制品中的可溶性FePPi(表4的最后一欄)。混合以后，立即將制劑轉(zhuǎn)入到實(shí)驗(yàn)室，于0時(shí)間進(jìn)行分析，然后在全部每30小時(shí)研究中置于設(shè)定25土2。C的溫度控制室。表4腸胃外營養(yǎng)測(cè)試制品的組成<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>制劑的物理學(xué)評(píng)估包括分散脂質(zhì)相的MDS的液滴亞微粒群的動(dòng)力光散射(DLS)，和研究開始和結(jié)束時(shí)的pH。大脂肪球(5iam)，混合物穩(wěn)定性的指示，使用光阻或消光方法，應(yīng)用單顆粒光傳感技術(shù)(LE/SPOS)進(jìn)行測(cè)定。大直徑數(shù)據(jù)用來表示大于5微米直徑的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)(PFAT5)。這些測(cè)定在O時(shí)間進(jìn)行(制劑制備之后立即)，然后在25°C土2。C貯存6，24和30小時(shí)的時(shí)間測(cè)定。連續(xù)變量表示為平均值土S.D.，并通過合適的參數(shù)分析測(cè)定。通過卡方分析比較二分變量。通過多重逐步回歸分析來分析光阻數(shù)據(jù)。為了鑒定穩(wěn)定對(duì)不穩(wěn)定的測(cè)試乳液，并對(duì)其進(jìn)行分組，進(jìn)行靈敏度和特異性分析以及卡方分析，以排除靜脈內(nèi)脂肪乳液的批號(hào)或來源，作為影響乳液穩(wěn)定性的因子。每個(gè)區(qū)間中存在的直徑大于5jam的脂肪顆粒的百分?jǐn)?shù)，是受獨(dú)立變量的6個(gè)因子影響的因變量。當(dāng)將乳液分成穩(wěn)定對(duì)不穩(wěn)定組時(shí)，通過獨(dú)立組的不成對(duì)t檢驗(yàn)，對(duì)獲自動(dòng)力學(xué)光散射和物理學(xué)評(píng)估的數(shù)據(jù)進(jìn)分析?？ǚ椒治鲆灿糜诟鶕?jù)Schultze-Hardy規(guī)則評(píng)估表達(dá)的影響，其稱為關(guān)鍵性聚集數(shù)，在預(yù)測(cè)穩(wěn)定性中。顯著性oc/7r/oW水平是0.05。商業(yè)性統(tǒng)計(jì)分析軟件用于統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果概括于表5中。表5包含可溶性FePPi的腸胃外營養(yǎng)混合物的穩(wěn)定性<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>注釋l:每個(gè)制劑的組成提供于表4中。平衡的部分因子設(shè)計(jì)用于研究，貯存期間在一般條件下，6個(gè)獨(dú)立因子對(duì)45個(gè)臨床上相關(guān)的，靜脈內(nèi)營養(yǎng)制劑的穩(wěn)定性的影響。數(shù)據(jù)表明，可溶性FePPi沒有顯著改變營養(yǎng)乳液的穩(wěn)定性，或破裂它們的完整性。沒有觀察到平均液滴大小(MDS)的增加。沒有觀察到直徑>5iam的脂肪顆粒的百分?jǐn)?shù)(PFAT5)增加。出乎意料地，在30個(gè)小時(shí)的測(cè)試階段期間，沒有觀察到不穩(wěn)定的乳液。值得注意的是，沒有破壞乳液完整性，如乳液化，相分離，或可見的脂肪球形成。該實(shí)驗(yàn)因此證明，從可溶性FePPi和腸胃外營養(yǎng)組合物無菌混合的制劑是穩(wěn)定的。該結(jié)果與用包含常規(guī)的膠體鐵化合物的腸胃外營養(yǎng)組合物觀察到的結(jié)果，形成突出對(duì)比(Driscoll等，1995,上文)。實(shí)施例3:將含有可溶性FePPi的腸胃外營養(yǎng)組合物臨床施用給貧血個(gè)體患有腸切除術(shù)歷史，中度炎癥性腸病的患者，目前正在家接受TPN治療?；颊甙l(fā)展缺鐵性貧血，繼發(fā)性的進(jìn)行性出血腹瀉和鐵吸收障礙。由于胂脹和腹瀉，患者不能口頭攝取鐵增補(bǔ)物。促紅細(xì)胞生成素治療是無效的，因?yàn)榛颊呔哂需F缺乏。無菌添加l5mg可溶性FePPi到常規(guī)的腸胃外營養(yǎng)組合物中，提供了鐵充分供應(yīng)的腸胃外營養(yǎng)混合物，其每天靜脈內(nèi)施用給患者超過6小時(shí)。以這種方式治療3個(gè)月的時(shí)間有效地矯正了缺鐵性貧血。接著，可溶性FePPi的劑量減少到每升腸胃外營養(yǎng)組合物20mg，每周施用3次。這里論述的所有參考文獻(xiàn)都引入作為參考。本領(lǐng)域技術(shù)人員將輕易地理解，本發(fā)明非常適于完成該目的，并達(dá)到提到的目的和優(yōu)點(diǎn)，以及其中固有的那些。本發(fā)明可以其它的特定形式實(shí)施，而不背離其精神或基本特性，因此，當(dāng)表明本發(fā)明的范圍時(shí)應(yīng)該參照的是附加的權(quán)利要求，而不是上述說明書。權(quán)利要求1.一種適于腸胃外營養(yǎng)的組合物，其包括∶治療有效量的可溶性焦磷酸鐵；氨基酸；碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。2.權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包括脂質(zhì)。3.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25'C時(shí)，該組合物在制備之后持續(xù)至少大約24小時(shí)是物理-化學(xué)上穩(wěn)定的。4.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25t:時(shí)，該組合物的平均液滴大小在制備之后持續(xù)至少大約30小時(shí)小于大約500納米。5.權(quán)利要求2的組合物，其中當(dāng)該組合物保持在大約25'C時(shí)，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5jam的脂肪的容重百分比，在制備之后持續(xù)大約30小時(shí)小于大約0.05%。6.權(quán)利要求1的組合物，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵以大約lmg/L到大約150mg/L的范圍存在。7.權(quán)利要求6的組合物，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵以大約1mg/L到大約50mg/L的范圍存在。8.權(quán)利要求1的組合物，其中氨基酸以大約2.5%到大約7%(w/v)的范圍存在。9.權(quán)利要求2的組合物，其中脂質(zhì)以大約2%到大約5%(w/v)的范圍存在。10.權(quán)利要求1的組合物，其中碳水化合物以大約5%到大約20°/。(w/v)的范圍存在。11.權(quán)利要求l的組合物，其中碳水化合物包括右旋糖。12.權(quán)利要求l的組合物，進(jìn)一步包括一種或多種另外的組分，其選自電解質(zhì)，藥物，維生素和不含鐵的微量礦物質(zhì)。13.—種用于制備適于腸胃外營養(yǎng)的組合物的方法，該方法包括無菌組合可溶性焦磷酸鐵，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體。14.權(quán)利要求13的方法，進(jìn)一步包括組合脂質(zhì)到組合物中。15.權(quán)利要求14的方法，包括首先形成包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物，隨即混合可溶性焦磷酸鐵和脂質(zhì)。16.權(quán)利要求14的方法，包括組合可溶性焦磷酸鐵與包含脂質(zhì)，氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。17.權(quán)利要求14的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約1mg/L到大約150mg/L的范圍存在于組合物中。18.權(quán)利要求17的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約1mg/L到大約50mg/L的范圍存在于組合物中。19.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25'C時(shí)，該組合物在制備之后至少大約24小時(shí)是物理-化學(xué)上穩(wěn)定的。20.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25T時(shí)，該組合物的平均液滴大小在制備之后至少大約30小時(shí)小于大約500納米。21.權(quán)利要求14的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25°C，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5jjm的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時(shí)小于大約0.05%。22.權(quán)利要求14的方法，其中所述的碳水化合物包括右旋糖。23.—種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個(gè)體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用權(quán)利要求1的組合物。24.—種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個(gè)體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用權(quán)利要求2的組合物。25.權(quán)利要求23的方法，其中作為可溶性焦磷酸鐵的元素鐵，以大約1mg/1到大約150mg/1的范圍存在于施用的組合物中。26.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25。C時(shí)，該組合物在制備之后至少大約24小時(shí)是物理-化學(xué)上穩(wěn)定的。27.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25。C時(shí)，該組合物的平均液滴大小在制備之后至少大約30小時(shí)小于大約500納米。28.權(quán)利要求24的方法，其中當(dāng)該組合物保持在大約25。C時(shí)，該組合物的小球大小分布，表示為組合物中大于5jam的脂肪的容重百分?jǐn)?shù)，在制備之后大約30小時(shí)小于大約0.05%。29.—種提供包含生物可利用的鐵的腸胃外營養(yǎng)給個(gè)體的方法，該方法包括靜脈內(nèi)施用包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的栽體的第一組合物，和靜脈內(nèi)施用包含脂質(zhì)的第二組合物，第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi。30.—種用于提供腸胃外營養(yǎng)的試劑盒，含有包括第一組合物的第一個(gè)容器，第一組合物包含氨基酸，碳水化合物和藥學(xué)上可接受的栽體，和包括第二組合物的第二個(gè)容器，第二組合物包含脂質(zhì)，其中第一和第二組合物中至少之一包含可溶性FePPi，或所述的可溶性FePPi包含在試劑盒的第三個(gè)容器中。全文摘要提供了生物可利用的含鐵腸外營養(yǎng)組合物，其是物理-化學(xué)上穩(wěn)定的。鐵以可溶性焦磷酸鐵的形式存在。提供了制備和應(yīng)用該組合物的方法，以及試劑盒。文檔編號(hào)A01N59/16GK101384295SQ200680052611公開日2009年3月11日申請(qǐng)日期2006年12月22日優(yōu)先權(quán)日2005年12月23日發(fā)明者阿賈伊·古普塔申請(qǐng)人:阿賈伊·古普塔