專利名稱：治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的方法和組合物的制作方法
治療高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的方法和組合物
相關申請
本申請要求2006年3月22日提交的，與本申請名稱相同的第60/785，156號 美國臨時專利申請的優(yōu)先權.本申請也和2005年9月15日提交的第11/227,497 號美國專利申請以及2005年9月15曰提交的笫11/227,543號美國專利申請的主 題相關，所述申請的內容均通過引用并入本文。
政府支持
在本文中描述的工作部分得到國家衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)的資助支持。美國政府可對本發(fā)明享有某些權利。
背景技術：
高膽固醇血癥遍及世界盛行并日益增長的健康問題。高膽固醇血癥是指血液中存 在高水平或過量水平的膽固醇。高膽固醇血癥能夠導致在動脈內形成動脈粥樣硬化斑 塊，并且最終導致動脈粥樣硬化、中風、缺血性血管疾病、血脂異常和高膽固醇血癥 以及這些病癥(condition)的其它并發(fā)癥，這些膽固醇相關疾病已經(jīng)嚴重威脅到人類 的健康。
高膽固醇血癥可能與細胞應激(stress)信號傳導途徑的激活有關.細胞應激響 應中的一個參與成分(player)為內質網(wǎng)(ER)，它是在分泌性蛋白及膜蛋白的合成 和加工中起作用的膜網(wǎng)絡.ER負責真核細胞的大部分分泌蛋白和膜內在蛋白的加工 和易位，ER腔為這些蛋白質的翻譯后修飾和折疊提供了專門的環(huán)境。恰當折疊的蛋 白質從ER清除出去并進入分泌途徑，而未折疊或錯折疊的蛋白質則通過ER相關蛋 白降解結構(machinery)來處置.細胞加工的蛋白質載荷隨著細胞類型和細胞的生 理狀態(tài)而發(fā)生相當大的變化。細胞通過調整其ER容量以適應加工蛋白質和合成蛋白 質的栽荷.ER栽荷和折疊能力之間的不平衡稱之為ER應激(Harding等人,i)/dZ "es 51 (增刊3) : S455, 2002)。已表明ER應激是通過缺氧、血糖過低、暴露于干擾 ER功能的天然毒素，以及影響客戶蛋白質折疊能力的各種突變而觸發(fā)的(Lee, 7Vemfo J /oc/ie柳.SW., 26:504-510,2001 ;Lee,CWr,( /7t'w.Ce仏所c^， 4:267-273,1992)。
現(xiàn)已表明某些病理性病癥可破壞ER穩(wěn)態(tài)平衡，由此導致ER腔中未折疊和錯折疊蛋白質的累積(Hampton, C"m所W., 10: R518， 2000; Mori, CW/， 101: 451, 2000; Harding等人，J""".i ev.Ce///>ev. 5/W， 18: 575， 2002)。為應對ER應激， 細胞激活連接ER腔與細胞質及細胞核的信號轉導系統(tǒng)，稱為解折疊蛋白效應(UPR) (Hampton, C7"it.5io/.， 10: R518， 2000; Mori， CW/， 101: 451， 2000; Harding 等人，4wi"./ ev.Ce///)ev.所"，18: 575， 2002;其各自通過引用并入本文).觸發(fā) ER應激的情況包括葡萄糖和營養(yǎng)素喪失、病毒感染、分泌性蛋白合成的增加以及突 變體或錯折疊蛋白的表達(Ma等人，CW/， 107: 827， 2001; Kaufman等人，Z ev. AfotCeW祝o/:， 3:411,2002),
發(fā)明概述
發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)內質網(wǎng)應激是肥胖、胰島素抵抗和2型糖尿病之間的關鍵聯(lián) 系(Ozcan等Science 313:1137-1140,2006)。胰島素抵抗是肥胖和易患各種疾病的 個體的常見特征，所述疾病包括高血壓、血脂異常、心血管病和2型糖尿病。此 外，肥胖和動脈粥樣硬化都與炎癥有關.Ozcan等(2006)描述了通過給予化學 伴侶(chemical chaperones )減少內質網(wǎng)應激來恢復2型糖尿病小鼠模型的葡萄 糖穩(wěn)態(tài)并增強肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素敏感度的方法。
本發(fā)明至少部分基于這樣的發(fā)現(xiàn)減少ER應激可以治療高膽固醇血癥和動 脈粥樣硬化。于是一方面，本發(fā)明提供治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/ 或動脈粥樣硬化的方法，其包括對有需要的受治療者施用治療有效劑量的式I的 TUDCA化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物；或其混合物，由此治療或預防 所迷受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R是-H或C,-C4烷基；
是-CHrS03R3，且R2是-H;或者R,是-COOH,且R2是-CH2-CHrCONH-ch2-conh2、 -(:112-<:112-8€:113或-(:112-8-(:112-(:0011;以及
另一方面中，本發(fā)明提供治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥辨 硬化的方法，其包括對有需要的受治療者施用治療有效劑量的式n的pba化合缺
及其藥學上可接受的鹽；或其混合物，由此治療或預防所述受治療者中高膽固酵 血癥和/或動脈粥樣硬化
<formula>formula see original document page 8</formula>其中n是1或2;
Ro是芳基、雜芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧基是未取代的或獨立地被一
個或多個卣素、羥基或低級烷基取代；
r,和r2獨立地為h、低級烷氧基、幾基、低級坑基或卣素。
另一方面中，本發(fā)明提供治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣
硬化的方法，其包括對有需要的受治療者施用治療有效劑量的式hi的tmao化
合物或其藥學上可接受的鹽；或其混合物，由此治療或預防所述受治療者中高膽
固醇血癥和/或動脈粥樣硬化
in
其中，R,、 112和113獨立地為氫、面素或c,-C6低級烷基。
一方面中，本發(fā)明提供本發(fā)明tudca、 pba和tma()化合物在制備治療 或預防高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
在本發(fā)明的一方面，還提供包含本發(fā)明中使用的tudca、 pba和tmac 化合物以及藥學上可接受的賦形劑的本發(fā)明的藥物組合物和藥物。可將藥物組合 物配制用于口服、胃腸外或透皮傳遞.本發(fā)明化合物還可以與其他藥劑聯(lián)合使用。
一方面中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明中使用的tudca、 pba和tmao化合物的試劑盒.所述試劑盒還可以包含供醫(yī)生和/或患者使用的說明書、注射器、針 頭、盒子、瓶子、小瓶等.
一方面中，本發(fā)明提供用于預防或治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及相關 疾病的方法和藥劑。尤其，本發(fā)明提供可用于治療或預防動脈粥樣硬化、中風和 其它缺血性血管疾病、血脂異常和高膽固醇血癥，以及預防這些疾病的并發(fā)癥的 藥劑或藥物組合物.
本發(fā)明提供本發(fā)明組合物在制備預防或治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及 相關疾病的藥物中的用途.
定義
"動物"本文所用的術語動物指人以及非人動物，包括例如哺乳動物、鳥 類、爬行類動物、兩棲類動物和魚類。非人動物優(yōu)選為哺乳動物(例如嚙齒類動 物、小鼠、大鼠、兔子、猴子、狗、貓、靈長類動物或者豬)。在某些實施方案 中，所述動物是人.
"化學伴侶""化學伴侶"是已知能抵抗蛋白質變性(例如化學變性、熱 變性)而使蛋白質構象穩(wěn)定，從而保護蛋白質的結構和功能的化合物(Welch等. Ce〃&r"s C7m/7m "M 1:109-115， 1996).在某些實施方案中，"化學伴侶"是小 分子或低分子量化合物.優(yōu)選地，"化學伴侶"不是蛋白質。"化學伴侶"的實 例包括甘油、重水(D20)、 二甲亞砜(DMSO)、三甲胺N-氧化物(TMAO)、甘氨 酸甜菜堿(甜菜堿)、甘油砩酸膽堿(GPC)(Burg等.J附.P/i乂v,'o/. (Renal Physiol. 43):F762-F765， 1998)、 4-苯基丁酸鹽或4-苯基丁酸(PBA)、曱胺和?；切苋パ跄?酸(TUDCA)。化學伴侶可用于影響細胞中的蛋白質折疊。已顯示化學伴侶在某些 情況下可以糾正諸如嚢性纖維化(Fischer等，j附.《/. /^"'tV /. CW/ Mtf/.
尸一s/" 281:L52-L57， 2001)、朊病毒相關疾病、腎性尿崩癥以及癌癥(Bai等. JWrw"/ 尸/i"簡aco/og,.cflf/ <mrf r固'co/og/ca/臉f/iorfs 40(1):39畫45， July 1998)之 類的疾病中觀察到的折疊/運輸缺陷，還發(fā)現(xiàn)化學伴侶用于咸少ER應激，并可用 于治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及相關疾病。
"有效量"通常，活性劑的"有效量"指引發(fā)所要求的生物反應的必需量。 本領域普通技術人員將認識到，藥劑的有效量可根據(jù)諸如所要求的生物終點 (biological endpoint)、經(jīng)傳迷的藥刑、所治療的疾病、；故治療的受治療者等因素而變化.例如，用于治療或預防高膽固醇血癥或動脈粥樣硬化的有效量是導致
血膽固醇水平降低至少約10%、 20%、 30%、 40%、或50%的量.
"高膽固醇血癥"指血液中存在高水平或過量水平的膽固醇。高膽固醇血癥能 夠導致在動脈內形成動脈粥樣硬化斑塊，并且最終導致動脈粥樣硬化。本文中所使 用的術語"高膽固醇血癥"指空腹總膽固醇水平超過200mg/dL。
"肽"或"蛋白質"根據(jù)本發(fā)明，"肽"或"蛋白質"包括一串由肽鍵連 接在一起的至少三個氨基酸。術語"蛋白質"和"肽"可以互換使用.雖然可以 做為選擇地使用本領域已知的非天然氨基酸(即，不存在于自然界，但能并入多 肽鏈中的化合物)和/或氨基酸類似物，但本發(fā)明的肽優(yōu)選只包含天然氨基酸。還 可以對本發(fā)明的肽中的一個或多個氨基酸進行修飾，例如通過加入化學實體(如 碳水化合物基團、磷酸根、法尼基、異法尼基、脂肪酸基、結合用連接基(linker for conjugation))、官能化或其它修飾等，在一個優(yōu)選實施方案中，肽的修飾 形成更穩(wěn)定的肽(例如更長的體內半衰期)，這些修飾可以包括肽的環(huán)化，D-氨 基酸的引入等。所述修飾均不應實質上干擾肽的的預期生物活性。
"獲得式i、式n或式m的化合物"中的術語"獲得"指購買、合成或其它
形式獲得化合物.
"多核苷酸"或"寡核苷酸"指核苷酸聚合物。所述聚合物可包含天然核脊 酸(即腺苷、胸苷、鳥苷、胞苷、尿苷、脫氧腺苷、脫氧胸苷、脫氧烏普及脫氧
胞苷)、核普酸類似物(例如2-硫代胸苷、肌普、吡咯并嘧啶、3-甲基腺普、5-曱基胞苷、2-氨基腺苷、C5-渙尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基尿苷、 C5-丙炔基胞苷、C5-甲基胞苷、7-脫氮(deaza)腺苷、7-脫氮鳥苷、8-氧代腺苷、 8-氧代烏苷、0(6)-甲基烏噪呤、4-乙酰胞苷、5-(羧基羥基曱基)尿苷、二氫尿苷、 甲基假尿苷、l-曱基腺苷、l-甲基烏苷、N6-甲基腺苷和2-硫代胞苷)、化學修飾 堿基(base)、生物修飾堿基(例如甲基化堿基)、嵌入的堿基、修飾的糖(例 如2'-氟代核糖、核糖、2'-去氧核糖、2'-0-甲基胞苷、阿拉伯糖和己糖)或者修 飾的磷酸根(例如硫代磷酸根(phosphorothioates )和5' -N-亞磷酰胺 (phosphoramidite )鍵)
"小分子"本文所使用的術語"小分子"指不論是天然存在或人工創(chuàng)造(例 如通過化學合成)的有機化合物，其具有相對低的分子量并且不是蛋白質、多肽 或核酸.小分子的分子量一般小于約1500 g/mo1。小分子還通常具有多個碳-碳鍵.已知的天然存在的小分子包括但不僅限于青霉素、紅霉素、紫杉醇、環(huán)孢菌素和 雷帕霉素。已知的合成小分子包括但不僅限于氨芐青霉素、甲氧苯青審素、磧胺 甲噁唑以及橫胺類.
附圖簡述


圖1顯示了經(jīng)磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)對照以及500 mg/kg TUDCA治療的高膽 固醇血癥小鼠的血膽固醇水平(mg/dl).
圖2a-2c顯示了對高膽固醇血癥小鼠的研究結果。圖2(a)顯示了經(jīng)PBS (賦 形劑對照)、50 mg/kg TUDCA (TUD)、 500 mg/kg TUDCA或10 mg/kg PBA治 療的高血膽固醇癥小鼠的占每一主動脈全面積(per full aorta area)的損害面積百 分比.圖2(b)顯示了經(jīng)PBS(賦形劑對照)、50 mg/kg TUI)CA (TUD)、 500 mg/kg TUDCA或10 mg/kg PBA治療的高血膽固醇癥小鼠的血清HPLC分析。顯示了 對應于VLDL、 LDL和HDL的峰。困2(c)顯示了經(jīng)賦形劑對照(PBS)、 50 mg/kg TUDCA (TUD)、 500 mg/kg TUDCA或10 mg/kg PBA治療的高血膽固醇癥小鼠 的血膽固醇水平(mg/dl). ***表示p<0.001。(每組n-3-4)。
本發(fā)明某些優(yōu)選實施方案詳述
本發(fā)明提供可以用于治療或預防動脈粥樣硬化、中風及其它缺血性血管疾病、 血脂異常、高膽固醇血癥以及預防這些病癥的并發(fā)癥的藥劑/化合物或藥物組合 物。對受治療者施用有效治療或預防動脈粥樣硬化、中風及其它缺血性血管疾病 的血脂異常、高膽固醇血癥以及預防這些病癥的并發(fā)癥的劑量的此類藥劑或包含 此類藥劑的聯(lián)合治療劑(therapy)，可以治愈受治療的疾病，緩解或降低受治療疾 病的至少一種征兆或癥狀，降低該疾病的短期后遺癥，降低該疾病的長期后遺癥，或 對受治療者提供一些其它的暫時的有益影響.
在某些實施方案中，本發(fā)明治療降低了血膽固醇水平。在其它實施方案中， 本發(fā)明治療預防了高膽固醇血癥的長期后遺癥，包括動脈粥樣硬化、中風、缺血 性血管疾病和血脂異常.
在某些實施方案中，本發(fā)明治療可以降低細胞(例如脂肪細胞、肝細胞)中 ER應激標記的水平(例如XBP-1的剪接形式、PERK的磷酸化狀態(tài)、elF2a的 磷酸化、GRP78/BIP的mRNA水平、GRP78/B1P的蛋白水平、JNK活性).
在某些實施方案中，可能聯(lián)合使用一種或多種化學伴侶。在某些實施方案中，以分劑量(例如一天兩次、 一天三次、 一天四次、 一天五次)給予藥劑。在其它 實施方案中，每日單劑量給予藥劑.
所述藥劑可以與一種或多種其它藥劑(特別是傳統(tǒng)用于治療高膽固醇血癥和/或
動脈粥樣硬化的藥劑)聯(lián)合。表l包括了與本發(fā)明化合物(例如PBA、 TUDCA、 TMAO或其衍生物)聯(lián)合使用的藥劑清單.該清單包括通用名、商品名稱和制造 商.與本發(fā)明化合物聯(lián)合使用的示例性藥劑包括但不限于抗糖尿病藥(例如胰島素、 降血糖藥(例如口服降血糖藥，如磺酰脲類、甲苯磺丁脲、二甲雙胍、氯磺丙脲、 醋磺己脲、妥拉磺脲、格列本脲等))、抗肥胖藥、抗血脂異常藥(anti-dyslipidemia agent)或抗動脈粥樣硬化藥(例如降膽固醇藥(如HMg-CoA還原酶抑制劑，如洛 伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等；阿司匹林)、抗肥胖藥(如 食欲抑制劑)、維生素、礦物質和抗高血壓藥.
在某些實施方案中，本發(fā)明化合物(例如PBA、 TU1)CA、 TMAO或其衍生 物)與抗血脂異常藥或抗動脈粥樣硬化藥聯(lián)合使用。示例性抗血脂異常藥或抗動脈 粥樣硬化藥包括HMG-CoA還原酶抑制劑(如阿托伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、 洛伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹4戈他汀)、貝特類(如環(huán)丙貝特、 苯扎貝特、氯貝丁醋、非諾貝特、吉非貝齊)、膽汁酸螯合劑(如考來烯胺、考來替 泊、考來維侖)、煙酸(速釋和緩釋)、抗血小板劑(如阿司匹林、氯吡格雷、噻氯 匹定)、血管緊張素轉換酶(ACE)抑制刑(如雷米普利、依那普利)、血管緊張素 II受體拮抗劑(如氯沙坦鉀)、脂酰輔酶A膽固醇乙酰轉移酶(ACAT)抑制刑(如 阿伐麥布、依魯麥布(eflucimibe) 、 CS^505( Sankyo and Kyoto ) 、 SW-797( Sumito))、 膽固醇吸收抑制劑(如依澤替米貝、帕馬苷)、煙酸衍生物(如煙酸)、膽固醇酯轉 移蛋白(CETP)抑制劑(如CP國529414 (Pfizer) 、 JTT-705 (Japan Tobacco)、 CEIi-l、 torcetrapib)、微粒體甘油三酴轉移蛋白(MTTP)抑制劑(如英普他派、 R-103757、 CP-346086 (Pfizer))、其它膽固醇調節(jié)劑(如N()-1886 ( Otsuka/TAP Pharmaceutical) 、 CI-1027 (Pfizer) 、 WAY-135433 (Wyeth-Ayerst))、膽汁酸 調節(jié)劑(如GT102-279 (GelTex/ Sankyo)、 HBS-I07 (HisamitsuBanyu)、 BTG-511 (British Technology Group) 、 BARI-1453 (Aventis)、 S-8921 (Shionogi)、 SD-5613 (Pfizer)、 AZD-7806 (AstraZeneca))、過氣化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR) 激動劑(如替格列扎(Tesaglitazar )(AZ^242) (AstraZeneca)、萘格列酮(Netoglitazone ) (MCC-555)(Mitsubishi/Johnson&Johnson) 、 (;W畫409544 (Ligand
12Pharmaceuticals/GlaxoSmithKIine) 、 GW-501516 (Ligand
Pharmaceuticals/GlaxoSmithKline)、 LY-929 (Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly), LY-465608 (Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly) 、 LY-518674 (Ligand Pharmaceuticals and Eli Lilly)、 MK-767 (Merck and Kyorin))、基于基因的療法(如 AdGVVEGF121.10(GenVec) 、 ApoAl(UCB Pharma/Groupc Fournier) 、 EG掘 (Trinam)(Ark Therapeutics) 、 ATP-結合小盒轉運蛋白-Al(ABCAl)(CV Therapeutics/Incyte 、 Aventis 、 Xenon))、 復合血管保護劑(如 AGI-1067((Atherogenics))、 BO-653 (Chugai)、糖蛋白Hb/IIIa抑制劑(如羅昔非班、 (Bristol-Myers Squibb)、更托非班(Yamanouchi )、色滿非班(Cromafiban) (Millennium Pharmaceuticals))、阿司匹林及其類似物(如Asacard、緩釋阿司匹林、 帕米格雷)、聯(lián)合療法(如煙l洛伐他汀、氨氯地平/阿托伐他汀、辛伐他汀/依澤替 米貝)、IBAT抑制劑(如S-89-21 ( Shionogi))、角鯊烯合酶抑制劑(如，BMS-188494 I(Bristol-Myers Squibb)、 CP-210172 (Pfizer)、 CP-295697(Pfizcr) 、 CP畫294838(Pfizer)、 TAK-475 (Takeda))、單核細胞趨化蛋白(MCP-1 )抑制劑(如RS-540393(Roche Bioscience)、其它MCP-1抑制劑(GlaxoSmithKline, Teijin和Bristol-Myers Squibb))、肝X-受體激動劑(如GW-3965 (GlaxoSmithKline ) 、 TU-0901317(Tularik)) 和其它的新方法(如BMX-102( Metabolex )、NO-1886( Otsuka )、 Gemcabene (Pfizer))。 在其它實施方案中，本發(fā)明化合物(例如PBA、 TUI)CA、 TMAO或其衍生 物)與抗高血壓藥聯(lián)合使用.抗高血壓藥的例子包括利尿劑(如氯噻酮、美托拉宗、 吲達帕胺、布美他尼、依他尼酸、呋塞米、托塞米、鹽酸阿米洛利、螺內酯、氨苯喋 啶)、oc-阻滯劑(如曱磺酸多沙唾溱、鹽酸哌唑喚、鹽酸特拉唑喚)、p-阻滯劑(如 醋丁洛爾、阿替洛爾、倍他洛爾、富馬酸比索洛爾、鹽酸卡替洛爾、酒石酸美托洛爾、 琥珀酸美托洛爾、納多洛爾、硫酸噴布洛爾、丐l咪洛爾、鹽酸普萘洛爾、馬來酸逸嗎 洛爾，卡維地洛)、Ca"通道阻滯劑(如笨晴酸氨氯地平、非洛地平、依拉地平、尼 卡地平、硝笨地平、尼索地平、鹽酸地爾硫革、鹽酸維拉帕米、阿折地平、普拉地平、 分級(graded)地爾石克萆制劑、(s)-氟氯地平、氯維地平)、血管緊張素轉換酶(ACE) 抑制劑(如鹽酸貝那普利、卡托普利、馬來酸依那普利、福辛普利鈉、賴諾普利、莫 昔普利、培味普利、鹽酸全那普利、雷米普利、群多普利)、血管緊張素n (AT-n ) 拮抗劑(如氯沙坦、^i沙坦、伊貝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、依普沙坦、奧美沙坦 (Olmesarta) 、 YM-358 (Yamanouchi))、血管肽酶抑制劑(如奧馬曲拉、吉馬曲拉(Gemopatrilat)、法西多曲、山帕曲拉、AV37688(Aventis)、 MI00240(Aventis)、 Z13752A(Zambon/GSK)、 796406(Zambon/GSK))、雙重中性內肽酶和內皮肽轉化酶 (NEP/ECE)抑制劑(如SLV306(Solvay)、 NEP抑制劑(如依卡曲爾)、醛固酮拮 抗劑(如依普利酮)、腎素抑制劑(如阿利吉侖(Novartis)、 SPP500(Roche/Speedel)、 SPP600 (Speedel) 、 SPP800 (Locus/Speedel))、血管緊張素疫苗(如PMD-3117 (Protherics))、 ACE/NEP抑制劑(如AVE-7688(Aventis)、 (;W-66051 1 (Zambon SpA))、 Na+/K+ ATP酶調節(jié)劑(如PST-2238 (Prassis-Sigma-Tau)、內皮素拮抗劑(如 PD-156707(Pfizer))、血管擴張劑(如NCX-4016 (NicOx)、 LP-805 (Pola/Wyeth))、利 鈉(na加retic)肽(如BDNP(Mayo Foundation)),血管緊張素受體阻滯刑(ARBs)(如 普拉沙坦(pratosartan))、 ACE交聯(lián)破碎劑(如，阿拉氯胺(alagebrium chloride))、 內皮素受體激動劑(如替唑生坦(Genentech)、 安倍生坦(ambrisentan)(Myogen)、 BMS 193884 (BMS)、西他生坦 (Encysive Pharmaceuticals))、 SPP301(Rochel/Speedel)、達盧生坦(MyogenlAbbott)、 J104132 (Banyu/Merck & Co,)、 TBC3711 (Encysive Pharmaceuticals), SB 234551 (GSl/Shionogi))、聯(lián)合療法 (例如鹽酸貝那普利/氫氯噻嗪、卡托普利/氫氯噻喚、馬來酸依那普利/氫氯漆喚、賴諾 普利/氫氯噱嗪、氯沙坦/氫氯漆嚷、阿替洛爾/氯噻酮、富馬酸比索洛爾/氫氯汆噪、酒 石酸美托洛爾/氫氯噢喚、M酸氨氯地平/鹽酸貝那普利、非洛地平/馬來酸依那普利、 鹽酸維拉帕米/群多普利、樂卡地平和依那普利、奧美沙坦/氫氯噻嗪、依普沙坦/氫氯 噻嗪、笨喚酸氨氯地平/阿托伐他汀、尼群地平/依那普利)和MC4232 (University of Manitoba/Medicure).
在某些實施方案中，本發(fā)明化合物(例如PBA、 TUDCA、 TMAO或其衍生 物)與維生素、礦物質或其它營養(yǎng)補充劑聯(lián)合使用.
在某些實施方案中，以亞適劑量(sub-optimaldose)(例如當不存在第二藥劑下施 用時，不能呈現(xiàn)可檢測的治療益處的量)給予本發(fā)明化合物(例如PBA、 TUDCA、 TMAO或其衍生物).在這樣的情況下，聯(lián)合施用該亞適劑量的本發(fā)明化合物與其 它藥劑，可產(chǎn)生協(xié)同效應.本發(fā)明化合物和其它藥劑共同作用產(chǎn)生治療益處。在其它 實施方案中，以亞適劑量給予其它藥劑(即，不是本發(fā)明化合物)。與本發(fā)明化合 物聯(lián)合，所述聯(lián)合表現(xiàn)出治療效果，在其它實施方案中，本發(fā)明化合物和其它藥劑均 以亞治療(sub-therapeutic )劑量給予，并且在聯(lián)合時產(chǎn)生治療效果.其它藥劑的劑 量可低于在本領域使用的那些標準劑量。
14用于抗糠尿病藥、抗肥胖藥、抗血脂異常藥或抗動脈粥樣硬化藥、抗肥胖藥、維 生素，礦物質和抗高血壓藥(以上所列)的劑量、給藥途徑，制劑等是本領域已知的。
治療醫(yī)師或衛(wèi)生保健專業(yè)人員可以查閱諸如尸/y;w'c/aw's/ e/e"ewce (第59版， 2005年)，或M仍 's Dr叫0 iwk/《/w&rdc"^附(2005 )等文獻以得到這些信 息。可以理解的是，治療醫(yī)師將運用他的專業(yè)判斷來確定針對具體患者的劑量方案。
本發(fā)明提供具有比單獨施用本文所述化合物或其它的治療方式(modality)更好 的治療概貌的治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及相關病癥的系統(tǒng)和方法.在某些實 施方案中，治療效果可以更好.在某些實施方案中，聯(lián)合給藥具有協(xié)同效應.在其它 實施方案中，聯(lián)合用藥具有累加效應.聯(lián)合治療方案的施用可降低或甚至避免某些不 想要的或有害的副作用。在某些實施方案中，聯(lián)合給予的各藥劑可以較低劑量給予， 給藥頻率較低，或以較低頻率且較低劑量給予.因此，具有上述益處的聯(lián)合治療可以 提高患者的順應性，改善治療結果和/或降低不想要的或有害的副作用。
在某些實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的小分子化合物包括4-苯基丁酸鹽(4-phenyl butyrate) (PBA)、?；切苋パ跄懰?TUDCA)和三甲胺N-氧化物(TMAO). PBA 目前用來治療al-抗胰蛋白S^乏、尿素循環(huán)障礙、I型糖尿病和嚢性纖維化.PBA、 TUDCA或TMAO的衍生物、鹽(例如鈉、鎂、鉀、鎂、銨等)、前藥、酯、 異構體和立體異構體也可以用于治療高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化及相關疾病. 不愿受任何具體理論的束綽，認為這些化合物通過使內質網(wǎng)更好地處理錯折疊和/ 或ER加工的突變蛋白質而起作用.
在某些實施方案中，本發(fā)明中使用的4-苯基丁酸鹽的衍生物為下式的化合物 或其藥學上可接受的鹽；或其混合物
<formula>formula see original document page 15</formula> 其中n是1或2;
R0是芳基、雜芳基或苯氧基，所迷芳基或苯氧基是未取代的或獨立地被一
個或多個鹵素、羥基或低級烷基(C,-C6)取代；以及
R，和R2獨立地為H、低級烷氧基、羥基、低級烷基或卣素；以及
R3和R4獨立地為H、低級烷基、低級烷氧基或鹵素。在某些實施方案中，
Ro是取代或未取代的苯環(huán)，在某些實施方案中，Ro是未取代的苯環(huán)。在其它實施案中，Ro是單取代的苯環(huán).在另外實施方案中，Ro是雙取代的苯環(huán).在又一些其 它實施方案中，Ro是三取代的苯環(huán)，在某些實施方案中，Ro是被l、 2、 3或4個 鹵素原子取代的苯環(huán).在某些實施方案中，Ro是取代或未取代的雜芳環(huán).在某些 實施方案中，Ro是萘環(huán)(naphthyl ring).在某些實施方案中，Ro是五或六元環(huán)， 優(yōu)選是六元環(huán).在某些實施方案中，R,和R2都是氫.在某些實施方案中，n是l. 在其它實施方案中，n是2.在某些實施方案中，R3和R(都是氫.在其它實施方 案中，113或R4至少一個是氬.在某些實施方案中，化合物以鹽的形式(例如鈉 鹽、鉀鹽、鎂鹽、銨鹽等)來使用.第5，710，178號美國專利中描述了用于本發(fā)明 的其它衍生物.4-苯基丁酸鹽或其衍生物可以通過商業(yè)來源得到，或者通過全合 成或半合成制備.
在某些實施方案中，所述化合物是pba.
在某些實施方案中，本發(fā)明中使用的tudca衍生物是下式的化合物其藥學 上可接受的鹽
其中R是-H或C,-C4烷基；
R,是-CHrS03R3，且R2是-H;或者R,是-COOH,且R2是-CH2-CH2-CONH2、
-ch2-conh2、 -012-(:112-8(:113或《112陽8-(:112-(:0011;以及
R3是-H或堿性氨基酸殘基。在某些實施方案中，所述衍生物的立體化學根 據(jù)以下結構所示定義在某些實施方案中，R是H.在其它實施方案中，R是甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基，優(yōu)選為甲基.在某些實施方案中，R，或R2 是氫.在某些實施方案中，R，是-CHrS03R3，且R2是-H。在其它實施方案中， R,是-COOH,且R2是-CHrCH2-CONH2、 -CH2-CONHz、 -CH2-CHrSCH3 或-CHrS-CH2-COOH.在某些實施方案中，113是氫.在某些實施方案中，R3是 賴氨酸、精氨酸、烏氨酸或組氨酸.TUDCA和烏索脫氧膽酸的衍生物可以通過 商業(yè)來源得到，由全合成制備，或用半合成獲得.在某些實施方案中，例如美國 專利5，550，421和4,865,765中描述了通過半合成來制備衍生物。
在某些實施方案中，本發(fā)明中使用的三甲胺N-氧化物衍生物是下式的化合物 其藥學上可接受的鹽；或其混合物
<formula>formula see original document page 17</formula>其中R,、 Rz和R3獨立地為氫、面素或d-Q低級烷基。在某些實施方案中， R,、 R2和R3是相同的.在其它實施方案中，R,、 R2和R3中至少一個是不同的， 在另一些其它實施方案中，R、、 Rz和R3都不同.在某些實施方案中，R" R:和
R3獨立地為氫或者Q-C6低級烷基，在另一些其它實施方案中，R,、 R2和R3獨
立地為Q-C6低級烷基.在另外實施方案中，R,、 A和R3獨立地為甲基、乙基 或丙基。在某些實施方案中，R、、 Rj和R3是乙基。TMA()的衍生物可通過商業(yè) 來源得到，或通過全合成或半合成來制備.
在某些實施方案中，本發(fā)明方法進一步包括獲得式I、 II和/或III的化合物. 在其它實施方案中，本發(fā)明方法進一步包括鑒定需要預防或治療高膽固醉血癥和/或動脈粥樣硬化的受治療者.
根據(jù)本發(fā)明的某些實施方案，可通過達到期望的生物學結果的任何途徑對受 治療者施用治療有效量的本發(fā)明化合物.可使用的任何途徑包括口服、胃腸外、 靜脈內、動脈內、肌內、皮下、直腸、陰道、經(jīng)皮、腹膜內和鞘內途徑。在某些 實施方案中，通過胃腸外給予化合物.在其它實施方案中，口服給予化合物。在
使用PBA、 TUDCA或TMAO中，優(yōu)選口服給予化合物；然而，也可以使用上面 列出的任何給藥途徑。在某些實施方案中，經(jīng)胃腸外給予PBA、TUDCA或TMAO. 在某些實施方案中，以分劑量(例如一天兩次、 一天三次、 一天四次、 一天五次) 給予化合物。在其它實施方案中，每日單劑量給予化合物。
藥物組合物
本發(fā)明的藥物組合物和根據(jù)本發(fā)明使用的藥物組合物可以包含藥學上可接 受的賦形劑或栽體.這樣，可將本發(fā)明組合物聯(lián)合藥學上可接受的栽體用于配制 藥物。本文所使用的術語"藥學上可接受的載體"是指無毒的、惰性固體、半固 體或液體填充劑、稀釋劑、包膠囊材料或任何類型的制劑輔劑?？捎米魉帉W上可 接受的栽體的材料的一些例子為糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉 和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、乙酸纖維素； 黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑，如可可脂和栓劑蠟；油，如花生油、棉軒 油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；酯，如油酸乙 酯和月桂酸乙酯；瓊脂；去垢劑，如吐溫80;緩沖劑，如氫氧化鎂和氬氧化鋁；褐 藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；人工腦脊髓液(CSF);和磷酸鹽緩 沖溶液；以及其它非毒性相容性潤滑刑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂；以及，著 色劑、釋放劑、包衣材料、甜味劑、矯味劑和香料，根據(jù)配制者的判斷，組合物 中也可存在防腐劑和抗氧化劑.可通過以下途徑對人和/或動物使用本發(fā)明藥物組 合物口服、直腸、胃腸外、腦池內、陰道內、鼻內、腹膜內、局部(例如通過 粉劑、霜劑、軟骨劑或滴劑)、經(jīng)皮、皮下、經(jīng)頰或口腔或鼻腔噴霧.
可以根據(jù)已知技術，使用合適的分散劑或濕潤劑以及懸浮劑來配制注射制劑 (例如無菌可注射水性或油性懸浮劑).無菌注射劑也可以是在無毒的胃腸外可 接受的稀釋劑或溶劑中的無菌注射溶液、混懸劑或乳劑，例如在1，3-丁二醇中的 溶液.可使用的所述可接受的賦形劑或溶劑為水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲氯化 鈉溶液.另外，通常使用無菌的不揮發(fā)性油作為溶劑或懸浮介質。為此可以使用 包括合成的甘油單酯或甘油二酯的任何溫和的不揮發(fā)性油。另外，諸如油酸之類
18的脂肪酸也用于制備注射劑，
可通過以下方式對注射制劑滅菌例如通過截菌過濾器過濾，或通過將滅菌刑 加入無菌固體組合物中，可在使用前將該組合物溶于或*于無菌水中或其它無菌的 可注射介質中.
本發(fā)明的藥物組合物可以和其它用于治療或預防高膽固醇血癥和/或動脈粥 樣硬化的藥劑一起以試刑盒形式提供.所述試劑盒可以包含供治療醫(yī)生和/或患者 使用的說明書，該說明可包括劑量倌息、安全信息、副作用目錄、藥物的化學式、 作用機理等.在某些實施方案中，試劑盒可以包含用于施用藥物組合物的材料。 例如，試劑盒可以包含供給予注射制劑的注射器、針頭、酒精藥簽等.在某些實 施方案中，當試劑盒中提供兩種或更多種藥刑時，可將活性藥物成分單獨配制或 配制在一起，例如，試劑盒可以包含容納本發(fā)明化合物(例如PBA、 TUDCA、 TMAO或其衍生物)的第一個容器和容納用于治療高膽固醇血癥和相關疾病的第 二種藥劑的第二個容器.在某些實施方案中，活性藥物成分是單獨配制的。在其 它實施方案中，將活性藥物成分配制在一起.
實施例
實施例1
TUCA和PBA對高膽固醇血癥小鼠的影響
本實施例說明了 TUDCA在以下方面是有效的(l)減輕分離自高膽固醇血癥 小鼠的主動脈組織上的動脈粥樣硬化損害；和(2)降低得自高膽固醇血癥小鼠的 血樣中的血膽固醇水平，
apoE-Z-小鼠(高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化的常用模型)購自Jackson Labs, 6周齡時，用western詞糧(diet)喂養(yǎng)小鼠(以進一步增加膽固醇水平和血管損 害)并開始用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(賦形刑)或TUDCA (500mg/kg/日，單劑量， 腹腔注射)治療.
經(jīng)western飼糧哏養(yǎng)并治療3個月后，將小鼠處死并解剖主動脈，用10%緩 沖福爾馬林固定并用對脂質染色的油紅O進行染色。相比于經(jīng)TUDCA治療的小 鼠，得自經(jīng)PBS治療的動物的主動脈的油紅O著色明顯多，這說明TUDCA有 用于預防和治療動脈粥樣硬化斑塊的形成，
從上述動物獲得血沖早，并用Picolo自動血脂分沖斤儀(Piccolo automated devicewith lipid panel) (Abaxis， CA)測定血清膽固醇水平.
圖1顯示TUDCA治療顯著 (p〈0.001)降低上述動物的膽固醇水平，這些結果說明TUDCA對降低血清膽固醇 以及預防和治療高膽固醇血癥有用。
在相似條件下對PBA進行試驗，發(fā)現(xiàn)相對于經(jīng)對照物治療的動物，約 10mg/kg/日的劑量有效降低動脈粥樣硬化損害量.
實施例2
TUCA和PBA對高膽固醇血癥小鼠的影響
本實施例說明了 TUDCA和PBA均在以下方面是有效的(l)減輕分離自高 膽固醇血癥小鼠的主動脈組織上的動脈粥樣硬化損害；(2)所述動脈粥樣硬化的 減輕不依賴于總膽固醇或超低密度脂蛋白(VLDL)水平的降低。本實施例進一 步說明500mg/kg劑量的TUDCA在以下方面是有效的(1)降低得自高膽固醇 血癥小鼠的血樣中的總血膽固醇水平；和(2)在增加高密度脂蛋白(HDL)水 平的同時，降低VLDL和低密度脂蛋白(LDL)水平.
從Jackson Labs購買apoE-Z-老鼠，在6周大的時候，用西方食詳喂養(yǎng)老鼠 并開始用磷酸緩沖鹽(PBS)(栽體)；TUDCA (50 mg/kg/日或500 mg/kg/日，單 劑量，腹膜內)治療。apoE-Z-小鼠購自Jackson Labs。 6周齡時，用western飼糧 喂養(yǎng)小鼠并開始用磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)(賦形劑)或TUDCA (50 mg/kg/日或500 mg/kg/日，單劑量，腹腔注射)或4-PBA (10 mg/kg/日、200 mg/kg/日或lg/kg/曰， 單劑量，口服強飼)治療.
經(jīng)western詞糧喂養(yǎng)并治療3個月后，將小鼠處死并解剖主動脈，用10%緩 沖福爾馬林固定并用油紅O進行染色.測定每一主動脈全面積的動脈粥樣硬化損 害面積量，如圖2(a)中所示其以百分比表示。接受賦形劑(PBS)的小鼠在主動脈弓 和胸腹部主動脈中都形成了強勁的(robust)動脈粥樣硬化損害(0.25% * 0.06).
展(分別為0.03% 1 0.01和0.01% 土 0.01,每組n-3，對比于對照組p <0.05 )。還 發(fā)現(xiàn)，給予10mg/kg/日劑量的PBA有效減少動脈粥樣硬化損害的形成(0.09% 土 0.03， n-4，對比于對照組p<0.05).然而，在更高的刑量下沒有觀察到類似的減 少效果。
從上述動物獲取血樣.用HPLC進行脂蛋白讒(圖2b)和總膽固醉水平(圖2c)分析.總脂蛋白分析顯示，用500 mg/kg/日的TUDCA治療顯著降低總膽固 醇、VLDL和LDL,并顯著提高HDL.令人驚訝的是，雖然用50 mg/kg/曰的 TUDCA或4-PBA治療改變了動脈粥樣硬化損害的存在量，但是總膽固醇或具體 脂蛋白水平并沒有觀察到有顯著變化.這些數(shù)據(jù)說明，化合物的抗動脈粥樣硬化 影響與其降低膽固醇的影響是可分離(separable)的.另外，化合物降低動脈粥 樣硬化損害發(fā)展的能力不依賴于其降低膽固醇的能力.
表I
與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用的藥物
抗動脈粥樣硬化藥
HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類)
阿托伐他汀(Warner-Lambert/Pfizer，s Lipitor)
普伐他汀(Bristol-Myers Squibb，s Pravachol/Sankyo，s .Meva，otin)
辛伐他汀(Merek & Co.，s Zocor)
洛伐他汀(Merck & Co.，s Mevacor)
氟伐他汀(Novartis，s Lescol)
西立伐他汀(Bayer，s Lipobay/GlaxoSmithKline，s Baycol) 羅蘇4戈他汀(AstraZeneca，s Crestor)
匹伐他汀(伊伐他汀/risivastatin) (Nissan/Kowa/Sankyo/Movartis) 貝特類
苯扎貝特(Boehringer Mannheim/Roche，s Bezalip，Kissci，s Bezatol) 氯貝丁酯(Wyeth-Ayerst，s Atromid-S，非專利藥(generics)) 非諾貝特(Fournier，s Lipi叫Abbott's Tricor， Takeda，s Lipantil， generics) 吉非貝齊(Pfizer，sLopid，非專利藥)
膽汁酸螯合劑
考來烯胺(Bristol-Myers Squibb，s Questran and Questran Light,非專牙'J藥) 考來替泊(Pharmacia's Colestid )
煙酸
煙酸一速釋型(Aventis，s Nicobid， Upsher-Smith's Niacor， Aventis，s Nicolar， Sanwakagaku，s Perycit，非專矛J藥)
21煙酸—緩釋型(Kos Pharmaceuticals' Niaspan， Upsher-Smith，s Slo-Niacin)
抗血小板藥
阿司匹林(Bayer，s Aspirin,非專利藥)
氯吡格雷(Sanofi-Synth61abo/Bristol-Myers Squibb，s Plavix)
噻氯匹淀(Sanofi-Synth^abo，s Tic服id， Daiichi，s Panaldine,非專利藥)
血管緊張素轉化酶抑制劑 雷米普利(Aventis，s Altace) 依那普利(Merck & Co.，s Vasotec)
血管緊張素n受體拮抗劑
氯沙坦鐘(Merck & Co.，s Cozaar)
脂酰輔酶A-膽固醇乙酰轉移酶(ACAT)抑制劑 阿伐麥布(Pfizer)
依魯麥布(BioM6rieux Pierre Fabre/Eli Lilly) CS-505 ( Sankyo和Kyoto ) SMP-797 ( Sumito )
膽固醇吸收抑制劑
依澤替米貝(Schering-Plough/Merck & Co，) 帕馬苷(Pfizer)
膽固醇酯轉移蛋白(CETP)抑制劑 CP-529414(Pfizer) JTT-705 (Japan Tobacco) CETi-l(Avant Immunotherapeutics)
微粒體甘油三酯轉移蛋白(MTTP)抑制劑
英普他派(Bayer)
R-103757(Janssen)
其它膽固醇調節(jié)劑
NO-1886(Otsuka/TAP Pharmaceutical) CI-1027 (Pfizer)WAY-135433(Wyeth-Ayerst)) 膽汁酸調節(jié)劑
GT102-279 (GelTex/Sankyo) HBS-107 (Hisamitsu/Banyu)
過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體(PPAR)激動劑 替格列扎(AZ-242) (AstraZeneca) 萘格列酮(MCC-555) (Mitsubishi/Johnson & Johnson) GW-409544(Ligand Pharmaceuticals/GlaxoSmithKlinc) GW-501516(Ligand Pharmaceuticals/GlaxoSmithKlinc
基于基因的療法
AdGVVEGF121.10(GenVec)
ApoAl (UCB Pharma/Groupe Fournier)
EG-004(Trinam) (Ark Therapeutics)
ATP-結合小盒轉運蛋白-Al(ABCAl) (CV Therapeutics/lncyte， Aventis, Xenon)
復合血管保護刑 AGI-1067(Atherogenics)
其它抗動脈粥樣硬化藥
BO-653 (Chugai Pharmaceuticals)
糖蛋白Hb/IIIa抑制劑 羅昔非班(Bristol-Myers Squibb) 更托非班(Yamanouchi) 色滿非班(Millennium Pharmaceuticals)
阿司匹林及阿司匹林樣化合物
Asacard (緩釋阿司匹林)(Pharmacia)
帕米格雷(Kanebo/Angelini Ricerche/CEPA)
聯(lián)合療法
Advicor (煙酸/洛伐他汴)(Kos Pharmaceuticals) 氨氯地平/阿托伐他汀(Pfizer)辛伐他汀/依澤替米貝(Merck & Co./Schering-Plough)
IBAT抑制劑 S-89-21 (Shionogi)
角篁烯合酶抑制刑
BMS-l88494 I(Bristol-Myers Squibb) CP-210172 (Pfizer) CP-295697(Pfizer) CP-294838 (Pfizer)
單核細胞趨化蛋白(MCP)-1抑制劑 RS-504393(Roche Bioscience)
其它MCP-l抑制劑(GlaxoSmithKIine、 Teijin和Bristol-Myers Squibb)
PDR中的其它藥物 適應癥-高膽固醇血癥 Advicor片(Kos)
洛伐他汀、煙酸 Altoprev緩釋片(Andrx Labs)
洛伐他汀 Caduet片(Pfizer)
笨磺酸氨氯地平、阿托伐他汀鈣 Crestor片(AstraZeneca)
羅蘇伐他汀^ Lescol膠囊(Novartis)
氟伐他汀鈉 Lescol膠囊(Reliant)
氟伐他汀鈉 Lescol XL片(Novartis)
氟伐他汀鈉 Lescol XL片(Reliant)
氟伐他汀鈉Lipitor片(Parke-Davis)
阿托伐他汀鈣 Lofibra膠囊(Gate)
非諾貝特 Mevacor片(Merck)
洛伐他汀 Niaspan緩釋片(Kos)
煙酸
Pravachol片(Bristol-Myers Squibb)
普伐他汀鈉 Tricor片(Abbott)
非諾貝特
Vytorin 10/10片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/10片(Sehering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 1,片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/20片(Sehering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/40片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/40片(Sehering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/80片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/80片(Sehering)
依澤替米貝、辛伐他汀 WelChol片(Sankyo)
鹽酸考來維侖
25Zetia片(Schering)
依澤替米貝 Zetia片(Merck/Schering Plough)
依澤替未貝 Zocor片(Merck)
辛伐他汀
抗血脂異常藥 HMg-CoA還原酶抑制劑
阿托伐他汀(Pfizer,sLipitor/Tahor/Sortis/Torvast/Cardyl) 辛伐他汀(Merck，s Zocor/Sinvacor, Boehringer Ingelhcim，s Denan, Banyu，s Liipovas)
普伐他汀(Bristol-Myers Squibb，s Pravachol, Sankyo，s Mcvalotin/Sanaprav) 氟伐他汀(Novartis，s Lescol/Locol/Locho1， Fujisawa,s Cranoc， Solvay，s Digaril)
洛伐他汀(Merck，s Mevacor/Mevinacor， Bexal，s Lovastatina, Cepa; Schwarz Pharma，s Liposcler)
羅蘇伐他汀(AstraZeneca，s Crestor)
匹伐他汀(Nissan Chemical, Kowa Kogyo， Sankyo, and !Novartis)
HMg-CoA還原酶抑制劑聯(lián)合療法 辛伐他汀/依澤替米貝(Merck and Schering-Plough)
貝特類
非諾貝特(Abbott，s Tricor, Fournier，s Lipidil/Lipantil)
笨扎貝特(Roche，s B6fizal/Cedur/Bezalip， Kissei，s Be,atol， generics)
吉非貝齊(Pfizer，s Lopid/Lipur, generics)
氯貝丁酯(Wyeth，s Atromid國S， generics)
環(huán)丙貝特(Sanofi-Synth"abo，s Modalim)
膽汁酸螯合劑
考來烯胺(Bristol-Myers Squibb，s Questran) 考來替泊(Pfizer，s Colestid)考來維侖(Genzyme/Sankyo，s Welchol) 膽固醇吸收抑制劑
依澤替米貝(Merck and Schering-Plough，s Zetia) 帕馬苷(Pfizer)
煙酸衍生物
煙酸(Kos，s Niaspan, Yamanouchi，s Nyclin)
脂酰輔酶A-膽固醇乙酰轉移酶(ACAT)抑制劑
阿伐麥布(Pfizer)
依魯麥布(Eli Lilly)
膽固醇酯轉移蛋白抑制劑 Torcetrapib(Pfizer) JTT-705 (Japan Tobacco) CETi國l(Avant Immunotherapeutics)
微粒體甘油三酯轉移蛋白抑制劑
英普他派(Bayer)
CP-346086(Pfizer)
過氧化物酶體增殖蛋白激活性受體激動劑 GW-501516(Ligand Pharmaceuticals/GlaxoSmithKline) 替格列扎(AstraZeneca) LY-929 (Ligand Pharmaceuticals和Eli UUy) LY-465608(Ligand Pharmaceuticals和Eli Lilly) LY-518674 (Ligand Pharmaceuticals和Eli Lilly) MK-767 (Merck和Kyorin)
角鯊烯合酶抑制劑 TAK-475 (Takeda)
其它新方法 MBX-102 (Metabolex) NO-1886 (Otsuka)Gemcabene (Pflzer)
肝X受體激動劑
GW-3965 (GlaxoSmithKline)
TU-0901317 (Tularik)
膽汁酸調節(jié)刑
BTG-511 (British Technology Group) HBS-107 (Hisamitsu/Banyu) BARI-1453 (Aventis) S-8921 (Shionogi) SD-5613 (Pfizer) AZD-7806 (AstraZe彥a)
PDR中的其它藥物 適應癥-高膽固醇血癥 Advicor片(Kos)
洛伐他汀、煙酸 Altoprev緩釋片(Andrx Labs)
洛伐他汀 Caduet片(Pfizer)
笨磺酸氨氯地平、阿托伐他汀鈣 Oestor片(AstraZeneca)
羅蘇伐他汀鈣 Lescol膠囊(Novartis)
氟伐他汀鈉 Lescol膠囊(Reliant)
象伐他汀鈉 Lescol XL片(Novartis)
氣伐他汀鈉 LescoXL片(Reliant)
氣伐他汀鈉
28Lipitor片(Parke-Davis)
阿托伐他汀鉤 Lofibra膠囊(Gate)
非諾貝特 Mevacor片(Merck)
洛伐他汀 Niaspan緩釋片(Kos)
煙酸
Pravachol片(Bristol-Myers Squibb)
普伐他汀鈉 Tricor片(Abbott)
非諾貝特
Vytorin 10/10片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/10片(Schering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/20片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/20片(Schering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/40片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/40片(Schering)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/80片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝、辛伐他汀 Vytorin 10/80片(Schering)
依澤替米貝、辛伐他汀 WelChol片(Sankyo)
鹽酸考來維侖Zetia片(Schering)
依澤替米貝 Zetia片(Merck/Schering Plough)
依澤替米貝 Zocor片(Merck) 辛伐他汀
通過引用并入
貫穿本專利申請所引用的所有參考文獻(包括參考文獻、公告的專利、公開的專 利申請和共同未決專利申請)的內容，通過引用將其整體特意并入本文.
等價物
本領域技術人員將認識到，或僅使用常規(guī)試驗能夠確定本文所述的本發(fā)明具體實 施方案的許多等價物。此類等價物有意包括在隨附的權利要求中。
權利要求
1. 一種治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的方法，其包括對有此需要的受治療者施用治療有效劑量的式I的TUDCA化合物或其藥學上可接受的鹽或衍生物；或其混合物，由此治療或預防所述受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化其中R是-H或C1-C4烷基；R1是-CH2-SO3R3，且R2是-H；或者R1是-COOH，且R2是-CH2-CH2-CONH2、-CH2-CONH2、-CH2-CH2-SCH3或-CH2-S-CH2-COOH；R3是-H或堿性氨基酸殘基。
2. 如權利要求1所述的方法，其中式I化合物中，R,是-CUrS03H且R2是-H.
3. 如權利要求2所述的方法，其中R是-H,
4. 如權利要求1所述的方法，其中式I化合物是?；切苋パ跄懰?TUDCA).
5. 如權利要求1所述的方法，其中以約10 mg/kg/日 約500 mg/kg/日的劑量 施用式I化合物。
6. 如權利要求l所述的方法，其中以約50 mg/kg/日的劑量施用式I化合物，
7. 如權利要求1所述的方法，其中以約低于10 mg/kg/日的劑量施用式I化 合物，
8. 如權利要求1 7中任一項所述的方法，其中所迷化合物是TUDCA的衍生 物、鹽或異構體，
9. 一種治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的方法，其包括對有此需要的受治療者施用治療有效劑量的式n的pba化合物及其藥學上 可接受的鹽；或其混合物，由此治療或預防所述受治療者中高膽固醇血癥和/或動 脈粥樣硬化<formula>formula see original document page 3</formula>其中n是1或2;R0是芳基、雜芳基或苯氧基，所述芳基或苯氧基是未取代的或獨立地被一個或多個卣素、羥基或低級烷基取代；Ri和R2獨立地為H、低級烷氧基、羥基、低級烷基或鹵素。
10.如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，Ro是苯基、萘基或苯氧基，所述苯基、萘基或苯氧基是未取代的或獨立地被一個或多個卣素、羥基或低級烷基取代。
11.如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，Ro是苯基、萘基或苯氧基，所述苯基、萘基或苯氧基是未取代的或獨立地被 1~4個卣素、羥基或1~4個碳原子的低級烷基取代；R,和Rz獨立地為H、羥基、1 2個碳原子的低級烷氧基、1~4個碳原子的 低級直鏈或支鏈烷基或囟素；以及R3和R4獨立地為H、 1~2個碳原子的低級烷氧基、1~4個碳原子的低級直 鏈或支鏈烷基或卣素.
12. 如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，n是l。
13. 如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，n是2。
14. 如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，R,)是笨基.
15. 如權利要求9所述的方法，其中式D化合物中，R(,是取代的笨基。
16. 如權利要求9所述的方法，其中式n化合物中，R(,處苯基上的取代基是 1~4個囟素部分。
17. 如權利要求9所迷的方法，其中式n化合物中，R3和R4都是-H。
18. 如權利要求9所述的方法，其中式n化合物是4-苯基丁酸(PBA)。
19. 如權利要求9所述的方法，其中以約lmg/kg/日 約少于1000mg/kg/日的劑量施用式n化合物.
20. 如權利要求9所述的方法，其中以約200 mg/kg/日的劑量施用式n化合物.
21. 如權利要求9所述的方法，其中以約10mg/kg/日的劑量施用式n化合物。
22. 如權利要求9 21中任一項所述的方法，其中所述化合物是PBA的衍生物、 鹽或異構體.
23. —種治療或預防受治療者中高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的方法，其包括對有此需要的受治療者施用治療有效劑量的式m的TMAO化合物或其藥學 上可接受的鹽；或其混合物，由此治療或預防所述受治療者中高膽固醇血癥和/ 或動脈粥樣硬化 <formula>formula see original document page 4</formula>其中，R,、 Rz和R3獨立地為氫、囟素或C,-C6低級烷基。
24. 如權利要求23所述的方法，其中式m化合物中，R,、 112和R3獨立地為C,-C6低級烷基。
25. 如權利要求23所迷的方法，其中式m化合物是三甲胺N-氧化物(TMAO).
26. 如權利要求23~25中任一項所述的方法，其中所述化合物是TMAO的衍 生物、鹽或異構體。
27. 如權利要求1~26中任一項所述的方法，其中所述受治療者是哺乳動物.
28. 如權利要求1~27中任一項所述的方法，其中所述受治療者是人。
29. 如權利要求1~28中任一項所述的方法，其中所述施用步驟包括口服給予 所述化合物.
30. 如權利要求1~28中任一項所述的方法，其中所述施用步驟包括胃腸外給 予所述化合物。
31. 如權利要求30所述的方法，其中所述施用步驟包括化合物的靜脈內給予 所述化合物，
32. 如權利要求1~31中任一項所述的方法，其進一步包括鑒定需要預防或治 療高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的受治療者.
33. 如權利要求1 32中任一項所迷的方法，其進一步包括獲得式I 、式n和 式ffl的化合物。
34. 如權利要求1~33中任一項所述的方法，其包括進一步施用選自以下的化 合物抗動脈粥樣硬化藥、抗血脂異常藥和治療高膽固醇血癥的藥。
35. —種藥物組合物，其包含權利要求1~34中任一項所述的用于治療或預防 高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的治療有效量的化合物以及藥學上可接受的稀釋刑或栽體.
36. 權利要求1~35中任一項所述的化合物作為治療或預防高膽固醇血癥和/或 動脈粥樣硬化的藥物的用途，
37. 權利要求1 35中任一項所述的化合物在制備治療或預防高膽固醇血癥和 /或動脈粥樣硬化的藥物中的用途。
38. —種試劑盒，其包含權利要求1~35中任一項所述的化合物和指導使用所 述化合物按照權利要求1~31中任一項所述的方法來治療或預防高膽固醇血癥和/ 或動脈粥樣硬化的說明書.
39. 如權利要求38所述的試刑盒，其中將所述化合物配制為藥物組合物，其 包含用于治療或預防高膽固醇血癥和/或動脈粥樣硬化的治療有效量的化合物和 藥學上可接受的稀釋刑和栽體.
全文摘要
本發(fā)明提供了可用于治療或預防動脈粥樣硬化、中風及其它缺血性血管疾病、血脂異常、高膽固醇血癥以及預防這些病癥的并發(fā)癥的化合物和藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明的藥劑包括牛磺熊去氧膽酸(TUDCA)及其類似物和衍生物、4-苯基丁酸(PBA)及其類似物和衍生物、以及三甲胺N-氧化物(TMAO)及其類似物和衍生物。
文檔編號A01N37/10GK101534641SQ200780018979
公開日2009年9月16日 申請日期2007年3月22日 優(yōu)先權日2006年3月22日
發(fā)明者G·S·霍塔米斯利爾, U·奧滋坎 申請人:哈佛大學校長及研究員協(xié)會