專利名稱：：HMG-CoA還原酶抑制劑的多晶型形式及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新型HMG-CoA還原酶抑制劑(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽。本發(fā)明還提高了制備這些新形式、含這些新形式的藥物制劑的方法，以及使用這些新型HMG-CoA還原酶抑制劑的方法。
背景技術(shù)：
：PCT公開(kāi)WO2004/106299描述了具有式I結(jié)構(gòu)的化合物(311,510-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-卩比咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽(PCT申請(qǐng)PCT/IB2004/001761，2004年5月28日提交，納入本文作為參考)。0孩Of4式I式I的化合物可用于抑制3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)，該酶催化膽固醇形成的生物合成途徑中的關(guān)鍵限速步驟之一。該酶的抑制劑可用于治療心血管病，包括高膽固醇血癥或高脂血癥。發(fā)現(xiàn)式I的化合物具有重要屬性，包括(a)與阿托伐他汀等效，(b)在大鼠模型中比阿托伐他汀更有效抑制膽固醇合成，(c)式I化合物在人肝臟微粒體中的固有清除率顯著低于阿托伐他汀，(d)它不是代謝酶CYP3A4(細(xì)胞色素P4503A4)的主要底物，(e)相對(duì)于非肝細(xì)胞/細(xì)胞系[例如NRK-49F(成纖維細(xì)胞)和L6(成肌細(xì)胞)]中對(duì)膽固醇合成的抑制作用，式I的化合物在大鼠原代肝細(xì)胞中對(duì)膽固醇合成的抑制作用比阿托伐他汀更強(qiáng)效且選擇性更高，和(f)比阿托伐他汀具有更好的肝選擇性。PCT公開(kāi)WO2004/106299中描述了一種制備式I化合物的方法。此外，PCT公開(kāi)WO2007/054790和WO2007/054896也分別描述了用于制備(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的改進(jìn)方法和新方法。根據(jù)這些參考文獻(xiàn)所述方法得到的產(chǎn)品是無(wú)定形物，因而在配制含該化合物的藥物制劑和以商業(yè)規(guī)模制備時(shí)遇到困難。此外，這些無(wú)定形化合物的長(zhǎng)期儲(chǔ)存也存在問(wèn)題。因此，需要制備可重現(xiàn)、純且結(jié)晶形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_3_苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸的半鈣鹽，以使制劑符合苛刻的藥用要求和規(guī)定。而且，經(jīng)濟(jì)上也需要制備能夠長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定而不需要特殊儲(chǔ)存條件的化合物形式。發(fā)明概述本發(fā)明提供了多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸的半鈣鹽，它可用作3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑。(3R^R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的結(jié)晶是指"晶形r、"晶形n"、"晶形m"和"晶形iv"，可用作3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制齊lJ。該多晶型形式具有良好的熱穩(wěn)定性和溶解度性質(zhì)，可通過(guò)X-射線衍射圖(XRD)、紅外光譜(IR)和差示掃描量熱法(DSC)進(jìn)行表征。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式是稱為"晶形I"的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_3_苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型，X-射線衍射圖表征顯示在約5.43、7.95、9,61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.95。29存在峰。晶形I也可通過(guò)在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm'1的IR譜帶來(lái)表征。并且，晶形I也可通過(guò)在外推起始溫度約176.43。C顯示吸熱峰且締合熱約13.55焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。本文還提供了稱為"晶形n"的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-批咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型，X-射線衍射圖表征顯示在約3.76、6.08、7.19、8.卯、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.77°26存在峰。晶形II也可通過(guò)在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm"的IR譜帶來(lái)表征。并且，晶形II也可通過(guò)在外推起始溫度約187'C顯示吸熱峰且締合熱約21.64焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。本文還提供了稱為"晶形m"的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型，X-射線衍射圖表征顯示在約4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.29°20存在峰。晶形III也可通過(guò)在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm"的IR譜帶來(lái)表征。并且，晶形III也可通過(guò)在外推起始溫度約178.49"C顯示吸熱峰且締合熱約18.14焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。本文還提供了稱為"晶形IV"的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型，X-射線衍射圖表征顯示在約5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.83。29存在峰。晶形IV也可通過(guò)在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm"的IR譜帶來(lái)表征。并且，晶形IV也可通過(guò)在外推起始溫度約179'C顯示吸熱峰且締合熱約11.23焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。本文還提供了制備式I化合物的多晶型形式的方法。該方法包括制備無(wú)定形形式或任意多晶型形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的溶液，包括溶劑合物、無(wú)水制劑或在一種或多種溶劑中的制劑，然后通過(guò)去除溶劑從溶液回收這些化合物中至少一種多晶型形式，并任選地干燥所得產(chǎn)物。本發(fā)明的相關(guān)實(shí)施方式是藥物組合物，其包含一種或多種多晶型形式的(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽。該藥物組合物還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或它們的混合物。本文所述這些多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-卩比咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽以及含有這些多晶型化合物的藥物組合物可用于治療哺乳動(dòng)物的膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病及相關(guān)疾病狀態(tài)，包括腦血管疾病和心血管病。通過(guò)給予這些多晶型化合物可進(jìn)行治療的具體疾病狀態(tài)可包括動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高血壓、中風(fēng)、缺血、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗死、心肌微血管疾病、癡呆、阿耳茨海默病、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、咽峽炎(angina)、再狹窄或這些疾病狀態(tài)的組合。附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明圖1是本發(fā)明多晶型化合物晶形I的粉末X-射線衍射(XRD)圖。圖2是本發(fā)明多晶型化合物晶形II的粉末X-射線衍射(XRD)圖。圖3是本發(fā)明多晶型化合物晶形III的粉末X-射線衍射(XRD)圖。圖4是本發(fā)明多晶型化合物晶形IV的粉末X-射線衍射(XRD)圖。圖5是本發(fā)明多晶型化合物晶形I的差示掃描量熱(DSC)曲線。圖6是本發(fā)明多晶型化合物晶形II的差示掃描量熱(DSC)曲線。圖7是本發(fā)明多晶型化合物晶形III的差示掃描量熱(DSC)曲線。圖8是本發(fā)明多晶型化合物晶形IV的差示掃描量熱(DSC)曲線。圖9是本發(fā)明多晶型化合物晶形I的紅外吸收(IR)圖譜。圖10是本發(fā)明多晶型化合物晶形II的紅外吸收(IR)圖譜。圖11是本發(fā)明多晶型化合物晶形III的紅外吸收(IR)圖譜。圖12是本發(fā)明多晶型化合物晶形IV的紅外吸收(IR)圖譜。圖13顯示的化學(xué)結(jié)構(gòu)描繪了本發(fā)明多晶型化合物制備過(guò)程中的一個(gè)步發(fā)明詳述本發(fā)明涉及(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽形式。所述形式具有優(yōu)良的熱穩(wěn)定性和/或溶解度特征，尤其當(dāng)作為藥物制劑制備時(shí)。通常，本發(fā)明提供了稱為"晶形r'、"晶形n"、"晶形m"和"晶形iv"的10(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型形式，可通過(guò)附圖中呈現(xiàn)的X-射線衍射(XRD)圖、紅外光譜(IR)和差示掃描量熱(DSC)曲線進(jìn)行表征。還提供這些多晶型形式的制備方法，包含這些形式的藥物組合物以及治療膽固醇-相關(guān)疾病、糖尿病及相關(guān)疾病、腦血管疾病或心血管病的方法。在一個(gè)方面，本文提供了稱為"晶形I"的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型。晶形具有圖l所示的X-射線衍射圖，圖5所示的差示掃描量熱曲線和圖9所示的紅外光譜。晶形I的X-射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度在表1中顯示(實(shí)施例2)。例如，晶形I可通過(guò)在約5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.95。20存在峰的X-射線衍射圖，或者在約3.99、5.43、5.74、7.95、9.61、11.29、11.92、15.91、18.91、19.25、22.78、23.95和28.02。26。存在峰的X-射線衍射圖進(jìn)行表征。晶形I也可通過(guò)在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm"的IR譜帶進(jìn)行表征。并且，晶形I還可通過(guò)在外推起始溫度約176.43"顯示吸熱且締合熱約為13.55焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。在另一方面，本文提供了稱為"晶形II"的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯萄-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨萄羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型。晶形具有圖2所示的X-射線衍射圖，圖6所示的差示掃描量熱曲線和圖10所示的紅外光譜。晶形II的X-射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度在表2中顯示(實(shí)施例3)。例如，晶形II可通過(guò)在約3.76、6.08、7.19、8.90、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.77°29存在峰的X-射線衍射圖，或者在約3.76、5.32、6.08、7.19、8.90、9.34、11.27、12.30、12.86、15.29、16.18、17.62、20.16、21.08、21.51、22.57、24.41、24.63、25.15、26.59、28.77、35.67、37.48°2e。存在峰X-射線衍射圖進(jìn)行表征。晶形I1也可通過(guò)在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm"的IR譜帶進(jìn)行表征。并且，晶形II還可通過(guò)在外推起始溫度約187。C顯示吸熱且締合熱約為21.64焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。在另一方面，本文提供了稱為"晶形m"的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的11晶型。晶形具有圖3所示的X-射線衍射圖，圖7所示的差示掃描量熱曲線和圖11所示的紅外光譜。晶形III的X-射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度在表3中顯示(實(shí)施例4)。例如，晶形III可通過(guò)在約4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.29°26存在峰的X-射線衍射圖，或者在約3.71、4.72、7.01、7.35、9,38、10.16、13.06、13.59、14.03、14.57、15.85、17.09、17.64、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51、27.29°20°存在峰X-射線衍射圖進(jìn)行表征。晶形III也可通過(guò)在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm—1的IR譜帶進(jìn)行表征。并且，晶形III還可通過(guò)在外推起始溫度約178.49t:顯示吸熱且締合熱約為18.14焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。在另一方面，本文提供了稱為"晶形IV"的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5陽(yáng)異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶型。晶形具有圖4所示的X-射線衍射圖，圖8所示的差示掃描量熱曲線和圖12所示的紅外光譜。晶形IV的X-射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度在表4中顯示(實(shí)施例5)。例如，晶形IV可通過(guò)在約5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.83°20存在峰的X-射線衍射圖，或者在約4.09、5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、11.80、14.99、17.39、18.56、19.48、21.03、21.83、22.83°2e。存在峰X-射線衍射圖進(jìn)行表征。晶形IV也可通過(guò)在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm—1的IR譜帶進(jìn)行表征。并且，晶形IV還可通過(guò)在外推起始溫度約179"C顯示吸熱且締合熱約為11.23焦耳/克的差示掃描量熱曲線進(jìn)行表征。這些X-射線衍射圖，紅外譜帶和DSC數(shù)據(jù)表明，本文所述的晶形I、晶形II、晶形III和晶形IV互不相同。本發(fā)明的另一方面提供了制備本文所述多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基滯基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的方法。該方法包括(i)制備無(wú)定形形式或任意多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥基甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽，包括溶劑合物、無(wú)定形溶液和含有一種或多種溶劑的溶液，(ii)通過(guò)去除溶劑從所述溶液回收本文所述的多晶型形式，禾叩ii)任選地干燥所得多晶型產(chǎn)物。無(wú)定形形式及其水合物可根據(jù)PCT公開(kāi)WO2004/106299、WO2007/054790和WO2007/054896中所述的方法進(jìn)行制備，其內(nèi)容納入本文作為參考。(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型形式I(式I)可通過(guò)圖13所描繪的方案進(jìn)行制備。參考圖13，式II的化合物可根據(jù)PCT公開(kāi)WO2004/106299、WO2007/054790和WO2007/054896中所述的方法進(jìn)行制備。式II的化合物用氫氧化鈉水解，原位形成鈉鹽。使用例如，醋酸鈣、氫氧化鈣或氯化鈣，可將原位形成的鈉鹽轉(zhuǎn)化成半鈣鹽。多晶型形式，例如晶形I，可通過(guò)以下過(guò)程獲得將式I的化合物溶解在一種或多種溶劑。通過(guò)沉淀和過(guò)濾，從溶液回收晶形I。然后干燥產(chǎn)物。所用溶劑可選自一種或多種以下物質(zhì)乙酸酯(如，乙酸乙酯或乙酸異丙酯)，極性質(zhì)子溶劑(如醇，包括甲醇、乙醇、異丙醇或水)，極性非質(zhì)子溶劑(如，二甲亞砜或二甲基甲酰胺)，酯(如，乙酸乙酯或乙酸異丙酯)，醚(如，乙醚、二噁烷或四氫呋喃)，酮(如，丙酮、2-丁酮或4-甲基戊酮)，腈(如，乙腈或丙腈)，烴(如，己垸或庚烷)，芳香烴(如，甲苯或二甲苯)，或它們的混合物。醇可包括一種或多種具有l(wèi)-6個(gè)碳原子的伯、仲或叔醇，例如，甲醇、乙醇、變性酒精(denaturedspirit)、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇或叔丁醇。當(dāng)多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽不溶或微溶時(shí)，可向溶液中任選地加入另一種溶劑以沉淀多晶型形式，然后除去溶劑和回收多晶型形式。降低溶劑溫度，尤其是在初始溫度是升高溫度的情況下，可誘導(dǎo)沉淀。也可通過(guò)加入本文所述晶形的晶種，通過(guò)減少溶液體積或者通過(guò)本領(lǐng)域已知的其他方法來(lái)促進(jìn)沉淀。所用溶劑的量無(wú)限制，根據(jù)諸如溶劑類型、批量大小和容器規(guī)模、反應(yīng)溫度以及攪拌與否而變化。結(jié)晶溫度也無(wú)限制，但在0'C(冰冷的水浴溫度)到室溫(約25"C)之間進(jìn)行結(jié)晶可實(shí)現(xiàn)較佳結(jié)果。產(chǎn)物可通過(guò)任何本領(lǐng)域方法進(jìn)行收集，例如蒸餾、真空蒸餾、蒸發(fā)、過(guò)濾、真空過(guò)濾、傾析、離心或干燥。所得產(chǎn)物可用合適的溶劑進(jìn)行洗滌，進(jìn)一步或額外進(jìn)行干燥以達(dá)到所需的含水值。例如，產(chǎn)物可在托盤干燥器中、真空干燥器和/或流化床干燥器中進(jìn)一步或額外進(jìn)行干燥。在避免產(chǎn)物發(fā)生降解的13條件下進(jìn)行干燥，例如低于4(TC下空氣干燥或減壓下干燥。干燥也可在升高的溫度下或室溫下進(jìn)行。該方法可包括一個(gè)或多個(gè)以下的實(shí)施方式。例如，多晶型"晶形I"的制備通常包括將根據(jù)上述內(nèi)容及由圖13所示方案獲得的無(wú)定形形式的產(chǎn)物加入或懸浮在有機(jī)溶劑如乙酸酯(如，乙酸乙酯或乙酸異丙酯)或低級(jí)醇(如甲醇、乙醇或異丙醇)中。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑含有一些水作為附加溶劑。含水量約為40%-75%，優(yōu)選約50%-67%。還優(yōu)選，懸浮液或溶液可在約5(TC到回流溫度之間的溫度下加熱約1-20小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，多晶型形式II的制備包括將晶形I或無(wú)定形形式懸浮在有機(jī)溶劑如腈(如，乙腈或丙腈)中。在此實(shí)施方式中，有機(jī)溶劑優(yōu)選含有一些水作為附加溶劑。含水量約為40%-70%，優(yōu)選約50%-60%。還優(yōu)選，懸浮液在約5(TC到回流溫度之間的溫度下加熱約1-20小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，多晶型形式III的制備包括將晶形I或無(wú)定形形式懸浮在極性質(zhì)子溶劑如水中。優(yōu)選地，懸浮液在約6(TC到回流溫度之間的溫度下加熱約1-10小時(shí)。在另一實(shí)施方式中，多晶型形式IV的制備包括將晶形I或無(wú)定形形式懸浮在有機(jī)溶劑如丙酮(如，丙酮、2-丁酮或4-甲基戊酮)中。優(yōu)選地，有機(jī)溶劑優(yōu)選含有一些水作為附加溶劑。含水量約為40%-75%，優(yōu)選約50%-68%。還優(yōu)選，懸浮液在約4(TC到回流溫度之間的溫度下加熱約1-20小時(shí)。本文所述多晶型形式非膠粘性，并具有優(yōu)異的過(guò)濾性質(zhì)，使濾餅容易刮除和處理。這些形式具有優(yōu)良的流動(dòng)性，因此適用于配制成藥物劑型。本發(fā)明的另一方面提供了一種藥物組合物，其包含一種或多種多晶型形式的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽，以及任選的一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其混合物。本發(fā)明的藥物組合物，包括含有一種多晶型形式和含有兩種或更多種多晶型形式的組合物，適用于口服、含服、直腸、吸入、局部、透皮、眼部、胃腸外(如，皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi))給藥或它們的組合。雖然在任意給定情況下最合適的途徑將取決于待治療病癥的性質(zhì)和嚴(yán)重性，但最優(yōu)選的給藥途徑是口服?？蓪⒔M合物配制成實(shí)現(xiàn)治療化合物的速釋或緩釋的形式。本文所述化合物可單獨(dú)給予，但通常與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或其化合物混合后一起給予。劑型可包括固體劑型或液體劑型?？诜o藥的固體劑型可包括膠囊、片劑、丸劑、粉末、顆粒劑或栓劑。對(duì)于固體形式的制劑；活性化合物可與至少一種惰性、藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體，例如檸檬酸鈉、二磷酸鈣和/或填料、膨脹劑，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖或阿拉伯膠；崩解劑，例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽或碳酸鈉；吸收促進(jìn)劑，例如季銨化合物；濕潤(rùn)劑，例如十六醇、甘油，或單硬脂酸酯吸附劑，例如白陶土；潤(rùn)滑劑，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇或月桂醇硫酸鈉及其混合物進(jìn)行混合。在制備膠囊、片劑或丸劑形式劑型的實(shí)施方式中，劑型還可包含緩沖劑。片劑、膠囊、丸劑或顆粒劑的固體制劑可用包衣和/或外殼來(lái)完成，例如薄膜包衣、腸包衣及藥物配制領(lǐng)域所公知的其他包衣。口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑和酏劑。對(duì)于液體形式的制劑，活性化合物可與水或其他溶劑、增溶劑和乳化劑混合，例如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、芐基醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如、棉籽油、研磨玉米油、胚芽油、含氣石油、蓖麻油和芝麻油)、甘油和去水山梨糖醇的脂肪酸酯以及它們的混合物。除了這些惰性稀釋劑，口服組合物還可包含輔料，如濕潤(rùn)劑、乳化劑、助懸劑、甜味劑、調(diào)味劑和香料。注射制劑，例如無(wú)菌注射劑，水性懸浮液可采用合適的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑根據(jù)本領(lǐng)域進(jìn)行配制?？梢允褂玫目山邮艿倪\(yùn)載體和溶劑是水、林格氏溶液和等張氯化鈉。含服、直腸、吸入、局部、經(jīng)皮、眼部和胃腸外給藥的劑型可根據(jù)制劑領(lǐng)域已知的方法進(jìn)行制備。通過(guò)釆用本領(lǐng)域公知的方法，可配制本文所述的制劑以使得活性化合物在給予患者后速釋、緩釋或延遲釋放。本文所用的術(shù)語(yǔ)"患者"指人或人以外的哺乳動(dòng)物，它們是治療、觀察或?qū)嶒?yàn)的對(duì)象。藥物制劑可以是單位劑量形式，在這種形式中，制劑可細(xì)分成含有適當(dāng)量活性化合物的單位劑量。15在具體疾病或病癥的治療中有效的本文所述化合物的量可由標(biāo)準(zhǔn)臨床技術(shù)來(lái)確定。此外，可任選地進(jìn)行體外或體內(nèi)試驗(yàn)以幫助鑒別最優(yōu)的劑量范圍。本發(fā)明的另一方面提供了治療患有膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病和相關(guān)疾病、腦血管疾病或心血管疾病的患者的方法，該方法包括給予患者治療有效量的一種或多種本文所述的化合物或藥物組合物。本文所述的化合物或藥物組合物可用于治療疾病或病癥，例如、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高血壓、中風(fēng)、缺血、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、冠心病、心肌梗死、腦梗死、心肌微血管疾病、癡呆、阿耳茨海默病、骨質(zhì)疏松、骨量減少、咽峽炎或再狹窄。下面的實(shí)施例闡述了用于制備多晶型形式的一般合成過(guò)程。在各種情況下，X-射線衍射數(shù)據(jù)的收集如下-XRD:設(shè)備型號(hào)RU-H3R(Riigaku),數(shù)據(jù)采集參數(shù)電壓50KV;電流120mA;掃描速率2°/分鐘；掃描步階:0.02°;掃描范圍3-40°。XRD數(shù)據(jù)示如表1-4所示。IR:設(shè)備FTIRParagon1000PC。數(shù)據(jù)采集參數(shù)介質(zhì):KBr;掃描范圍440-4400cm—1。DSC:設(shè)備熱分析儀Q100。數(shù)據(jù)采集參數(shù)掃描速率10。C/分鐘；溫度50°C-300°C。提供以下實(shí)施例是為了闡述本發(fā)明的具體方面，不應(yīng)限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例實(shí)施例l:多晶型形式I的制備參考圖13，用氫氧化鈉水解式II的化合物以原位形成鈉鹽，鈉鹽位于水層中。用乙酸乙酯萃取水層以去除任何雜質(zhì)。攪拌的同時(shí)，含鈉鹽的水層與醋酸鈣在室溫下反應(yīng)以形成式I化合物的沉淀。向反應(yīng)容器中加入等量的乙酸乙酯，攪拌的同時(shí)將反應(yīng)混合物加熱至回流以溶解所有沉淀的式I化合物。將熱的溶液過(guò)濾并在攪拌下冷卻至約25'C-3(TC，繼續(xù)攪拌約4-5小時(shí)。然后過(guò)濾產(chǎn)物，用乙酸乙酯和去離子水洗滌，取出進(jìn)行干燥。產(chǎn)物在真空托盤干燥器中約6(TC干燥約10-12小時(shí)，得到所需的多晶型形式I。實(shí)施例2:多晶型形式I的制備將用乙醇(375毫升，5倍)配制的良好懸浮的無(wú)定形形式的式I化合物(75克)在約50°C-55°C下加熱直到獲得澄清溶液。加入去離子水(375毫升，5倍)以使溶液冷卻至室溫，并將溶液加熱至約50。C-55。C持續(xù)約1小時(shí)。然后使乳白色溶液冷卻至約25'C-3(TC,攪拌約2個(gè)半小時(shí)。并且，緩慢加入去離子水(375毫升，5倍)，攪拌約半小時(shí)。將固體過(guò)濾、用去離子水和己烷洗滌、約55X:-6(TC真空下干燥約10-12小時(shí)，以形成多晶型形式I。晶形I的X射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度如表1所示。表l:晶形I的XRD衍射圖(乙酸乙酯水，l:l)<image>imageseeoriginaldocumentpage17</image>實(shí)施例3:多晶型形式II的制備攪拌下，回流溫度下，將無(wú)定形形式(3.0克)溶解在50%乙腈水溶液(36毫升，12倍)中。將溶液再在回流溫度下攪拌約0.5小時(shí)。熱溶液冷卻至約25。C-30°C并攪拌8-10小時(shí)，過(guò)濾，用去離子水洗滌，55"C-60。C下真空干燥約10-12小時(shí)，以形成多晶型形式II。晶形II的X射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度如表2所示。表2:晶形II的XRD衍射圖(乙腈:水，1:1)<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>實(shí)施例4:多晶型形式m的制備將用水(200毫升,20倍)配制的懸浮的無(wú)定形形式(10克)在攪拌下回流約2小時(shí)。懸浮液冷卻至約25-3(TC，攪拌約2-3小時(shí)，過(guò)濾、用去離子水洗滌，以形成多晶型形式III。最后將該結(jié)晶形式在真空下約55'C-60'C干燥約10-12小時(shí)。晶形III的X射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度如表3所示。表3:來(lái)自無(wú)定形形式(水)的晶形III的XRD衍射圖<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1115.8516.401217.099.461317.6410.951418.2833.401519.5623.731620.4847.941722.3329.091822.9721.971923.5118.392027.2919.22實(shí)施例5:多晶型形式IV的制備回流溫度下，將去離子水(50毫升，10倍)緩慢加入充分?jǐn)嚢璧臒o(wú)定形形式的式I化合物(5克)在丙酮(25毫升,5倍)的懸浮液中。將澄清溶液回流約30分鐘，然后在攪拌的同時(shí)冷卻至約25-3(TC。溶液在室溫下攪拌約3天，過(guò)濾白色固體，用去離子水洗滌、約55t:-6(rC真空下干燥約8-10小時(shí)，以形成多晶型形式IV。晶形IV的X射線衍射圖的衍射角和相對(duì)強(qiáng)度如表4所示。表4:晶形IV的XRD衍射圖(丙酮:水，1:2)s.編號(hào)衍射角pe。)強(qiáng)度(1/1。)14.0927.1725.7210039.4265.21410.1634.89510.4251,66611.4035.23711.8019.54814.9927.85917.3920.941018.5645.551119.4848.651221.0333.641321.8336.731422.8328.27實(shí)施例6:由多晶型形式I制備無(wú)定形形式將晶形1(30克)在甲醇(150毫升，5倍)中的澄清溶液在室溫下攪拌約1小時(shí)。甲醇溶液濃縮至干，得到無(wú)定形形式。所得無(wú)定形形式在真空下約60°C干燥約24小時(shí)。實(shí)施例7:由無(wú)定形形式制備多晶型形式I將乙酸乙酯:水(9升，1:1,10倍)中的無(wú)定形形式(900克)回流約2小時(shí)。熱19溶液攪拌下冷卻至45。C，室溫下再攪拌約2-3小時(shí)，過(guò)濾，用去離子水洗滌，約55°C-60°C干燥約8-10小時(shí)。實(shí)施例8:無(wú)定形和多晶型形式的穩(wěn)定性試驗(yàn)在不同大氣條件下測(cè)定不同形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基據(jù)基]-批咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的完整性以確定無(wú)定形和多晶型形式的藥物在各種儲(chǔ)存環(huán)境中的穩(wěn)定性。采用反相-HPLC(RP-HPLC)從較小分子的裂解產(chǎn)物和氧化藥物中分離(3民511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽。藥物的相對(duì)量記錄為總的UV吸光度的百分比。采用所有UV吸收雜質(zhì)的總峰面積來(lái)限定藥物中的總雜質(zhì)量。雜質(zhì)由相對(duì)于藥物本身的相對(duì)保留時(shí)間(RRT)來(lái)限定。采用標(biāo)準(zhǔn)溫度、梯度和運(yùn)行時(shí)間條件，將樣品注入C18柱。對(duì)無(wú)定形形式的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的完整性測(cè)試結(jié)果如表5所示。制備三個(gè)獨(dú)立批號(hào)的多晶型形式I的(311，5^-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-妣咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽，并在無(wú)定形形式所述相同的大氣條件下進(jìn)行測(cè)試。這三批晶形I的完整性測(cè)試結(jié)果如表6-8所示。20<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>表6丄多晶型形式I第1批的完整性測(cè)試<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>表7.2:多晶型形式I第2批的完整性測(cè)試(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>表8丄多晶型形式I第3批的完整性測(cè)試<table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table>也被20/22:a;<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>給出這些本發(fā)明的描述是為了闡述和說(shuō)明的目的。而且，這些描述并不將本發(fā)明限制在本文所述的形式。因此，與上述內(nèi)容等同的改變和改進(jìn)形式以及相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)或知識(shí)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本文所述實(shí)施方式是為了進(jìn)一步闡述用于實(shí)施本發(fā)明的已知最佳模式，使本領(lǐng)域其他技術(shù)人員能夠在這些或其他實(shí)施方式中利用本發(fā)明并根據(jù)本發(fā)明的具體應(yīng)用或用途進(jìn)行各種改進(jìn)。所附權(quán)利要求書應(yīng)解釋為包括可選的實(shí)施方式至現(xiàn)有技術(shù)所允許的程度。權(quán)利要求1.一種在約5.43、7.95、9.61、11.29、11.92、18.91、19.25、22.78和23.952θ°處具有X-射線粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型。2.如權(quán)利要求1所述的多晶型，在約3.99、5.43、5.74、7.95、9.61、11.29、11.92、15.91、18.91、19.25、22.78、23.95禾B28.02°20。處具有X-射線粉末衍射峰。3.—種(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基燥基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其差示掃描量熱曲線在約H6.43。C的外推起始溫度顯示吸熱且締合熱約為13.55焦耳/克。4.一種(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其紅外光譜在3301、2964、2871、1902、1646、1314、1225、1157、845、699、618和522cm"處具有IR譜帶。5.如權(quán)利要求4所述的多晶型，其特征在于，所述紅外光圖基本上如圖9所示。6.—禾中在約3.76、6.08、7.19、8.90、12.30、12.86、17.62、20.16、24.41、26.59和28.7720°處具有X-射線粉末衍射峰的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型。7.如權(quán)利要求6所述的多晶型，在約3.76、5.32、6.08、7.19、8.90、9.34、11.27、12.30、12.86、15.29、16.18、17.62、20.16、21.08、21.51、22.57、24.41、24.63、25.15、26.59、28.77、35.67、37.48°20°處具有X-射線粉末衍射峰。8.—種(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其差示掃描量熱曲線在約187"的外推起始溫度顯示吸熱且締合熱約為21.64焦耳/克。9.一種(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其紅外光譜在3398、2929、2364、1738、1703、1656、1596、1561、1511、1314、1225、1117、843、752和700cm—1處具有IR譜帶。10.如權(quán)利要求9所述的多晶型，所示紅外光譜基本上如圖IO所示。11.一種在約4.72、7.01、9.38、13.59、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51和27.2920°處具有X-射線粉末衍射峰的(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型。12.如權(quán)利要求11所述的多晶型，在約3.71、4.72、7.01、7.35、9.38、10.16、13.06、13.59、14.03、14.57、15.85、17.09、17.64、18.28、19.56、20.48、22.33、22.97、23.51、27.29°20°處具有X-射線粉末衍射峰。13.—種(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其差示掃描量熱曲線在約H8.49。C的外推起始溫度顯示吸熱且締合熱約為18.14焦耳/克。14.一種(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其紅外光譜在3402、2966、1655、1560、1514、1222、1156、1110、1031、844和700cm—'處具有IR譜帶。15.如權(quán)利要求14所述的多晶型，其特征在于，所述紅外光譜基本上如圖11所示。16.—種在約5.72、9.42、10.16、10.42、11.40、18.56、19.48、21.03和21.832e。處具有X-射線粉末衍射峰的(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_3-苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型。17.如權(quán)利要求17所述的多晶型，在約4.09、5.72、9.42、10.16、10.42、(11.40、11.80、14,99、17.39、18.56、19.48、21.03、21.83、22.83。26。處具有X-射線粉末衍射峰。18.—種(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其差示掃描量熱曲線在約179t:的外推起始溫度顯示吸熱且締合熱約為11.23焦耳/克。19.一種(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型，其特征在于，其紅外光譜在3400、2965、2343、1650、1563、1409、1013和619cm—'處具有IR譜帶。20.如權(quán)利要求19所述的多晶型，其特征在于，所述紅外光譜基本上如圖12所示。21.—種藥物組合物，其包含如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的多晶型。22.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，所述組合物還包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑、載體或其混合物。23.如權(quán)利要求21所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物被配制成薄膜包衣片。24.—種治療疾病的方法，所述疾病選自膽固醇相關(guān)疾病、糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病，腦血管疾病或心血管疾病，該方法包括給予患有所述疾病或處于風(fēng)險(xiǎn)中的患者治療有效量的如權(quán)利要求21所述的藥物組合物。25.如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，所述疾病是選自下組的膽固醇相關(guān)疾病動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、高脂蛋白血癥、高甘油三酯血癥、高血壓、中風(fēng)、缺血、內(nèi)皮功能障礙、外周血管疾病、外周動(dòng)脈疾病、冠心病、心肌梗塞、腦梗死、心肌微血管疾病、癡呆、阿耳茨海默病、骨質(zhì)疏松、骨質(zhì)減少、咽峽炎、再狹窄或這些疾病狀態(tài)的組合。26.—種制備多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，所述方法包括a.將(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽溶解在包括水和乙酸乙酯的溶劑中以形成溶液；b.將溶液冷卻至約3(TC以下；和c.從溶液中去除溶劑以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3—苯基_4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半1丐鹽的晶形I。27.—種制備多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，所述方法包括a.將(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽溶解在包括水和乙醇的溶劑中以形成溶液；b.將溶液冷卻至約3(TC以下；和c.從溶液中去除溶劑以回收多晶型(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_3_苯基_4_[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶形I。28.—種制備多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，所述方法包括a.將(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽溶解在包括水和乙腈的溶劑中以形成溶液；b.將所述溶液冷卻至約3(TC以下；和c.從溶液中去除溶劑以回收多晶型(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶形II。29.—種制備多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，所述方法包括a.將(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽溶解在水中以形成溶液；b.將所述溶液冷卻至約3(TC以下；和c.從溶液中去除水以回收多晶型(311,511)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶形ni。30.—種制備多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法，所述方法包括a.將(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-l-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽溶解在包括水和丙酮的溶劑中以形成溶液；b.將所述溶液冷卻至約3(TC以下；和c.從溶液中去除溶劑以回收多晶型(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基_3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3,5-二羥基-庚酸半鈣鹽的晶形IV。31.如權(quán)利要求26-30中任一項(xiàng)所述的方法，所述方法還包括干燥所述回收的多晶型。全文摘要本發(fā)明提供了HMG-CoA還原酶抑制劑(3R，5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-異丙基-3-苯基-4-[(4-羥甲基苯基氨基)羰基]-吡咯-1-基]-3，5-二羥基-庚酸半鈣鹽的多晶型形式。本發(fā)明還提供了制備這些多晶型形式，包含所述多晶型形式的藥物制劑的方法以及使用這種多晶型形式的HMG-CoA還原酶抑制劑的方法。文檔編號(hào)A01N43/00GK101494980SQ200780026832公開(kāi)日2009年7月29日申請(qǐng)日期2007年7月13日優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日發(fā)明者G·C·亞瓦,M·巴吉爾,V·P·潘德亞申請(qǐng)人:蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司