專利名稱：二膦酸吸入制劑及其使用方法
二膦酸吸入制劑及其使用方法 相關(guān)申請的交叉引用
依據(jù)美國法典第35巻第119條第5項(35U,S.C. § 119(e))，本申 請要求2006年11月21日提交的第60/866,787號美國臨時專利申請 的提交日的優(yōu)先權(quán)；該臨時專利申請的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文 中。
背景技術(shù)：
0001二膦酸類及其藥理學(xué)上可接受的鹽在多個不同的應(yīng)用中
得到使用。例如，二膦酸類已被作為骨吸收抑制劑用于治療骨質(zhì)疏松 癥、帕杰特氏病和癌癥患者。"烷基"指單價飽和脂族烴基基團，其具體的說具有最多10 個碳原子，或者最多9個碳原子、最多8個碳原子或最多3個碳原子。 烴鏈可以是直鏈的或支鏈的。這個術(shù)語的例證有諸如以下的基團甲 基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正 辛基、叔辛基等。術(shù)語"烷基"還包括本文定義的"環(huán)烷基"。00081 "環(huán)烷基"指具有3至約10個碳原子和具有單環(huán)(single cyclic ring)或多重縮合環(huán)(multiple condensed ring)的環(huán)狀烴基基團，所 述稠環(huán)包括稠合的(fUsed)和橋連的(bridged)環(huán)狀系統(tǒng)在內(nèi)，所述環(huán)狀 烴基基團可任選被1-3個烷基基團取代。這種環(huán)烷基基團舉例說包括 單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-曱基環(huán)丙基、2-甲 基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等。"雜環(huán)烷基"指含有一個或多個獨立選自N、 O和S的雜原 子的穩(wěn)定、雜環(huán)的非芳環(huán)和稠環(huán)。稠合的雜環(huán)系統(tǒng)可包括碳環(huán)，且只 需包括一個雜環(huán)。這種雜環(huán)的非芳環(huán)的實例包括但不限于吖丙。先基、 氮雜環(huán)丁烷基、哌。秦基和哌啶基。
0010"雜芳基"指含有一個或多個獨立選自N、 O和S的雜原子 的穩(wěn)定、雜環(huán)的芳環(huán)和稠環(huán)。稠合的雜環(huán)系統(tǒng)可包括碳環(huán)，且只需包 括一個雜環(huán)。這種雜環(huán)的芳環(huán)的實例包括但不限于吡啶、嘧啶和吡嗪 基。在對本發(fā)明的進一步描述中，首先是更詳細地描述本發(fā)明 方法，接著是論述可用于本發(fā)明方法的各種組合物如制劑和藥盒，再 接著二
才法所謂"組合"是指在給予二膦酸活性劑的同時或者在給予 二膦酸活性劑之前或之后最多5小時或以上，例如10小時、15小時、
20小時或以上，給予一定量的黏膜保護劑。在某些實施方案中，將二
膦酸活性劑和黏膜保護劑序貫給予，例如二膦酸活性劑在黏膜保護劑 之前或之后給予的情況。在另外其他實施方案中，將二膦酸活性劑和 黏膜保護劑同時給予受試者，例如二膦酸活性劑和翁膜保護劑作為兩 種獨立的制劑或任選作為三種獨立的制劑同時給予受試者的情況， 或者組合成單一制劑來給予受試者的情況。無論二膦酸活性劑和l占膜 保護劑如上所述進行序貫給予還是同時給予，出于本發(fā)明的目的，各 藥劑認(rèn)為是被一起或組合(即聯(lián)合)給予。該兩種或任選三種藥劑的給
予途徑可各不相同，其中有意義(of interest)的給予途徑包括但不限于 下文更詳細描述的途徑。
二膦酸活性劑按本發(fā)明方法，二膦酸活性劑與黏膜保護劑組合給予受試 者。有意義的二膦酸活性劑包括能夠抑制骨的再吸收的二膦酸化合 物。二膦酸(bisphosphonate)化合物又稱為二膦酸(diphosphonate)或二膦 酸(bisphosphonic acid)。 二膦酸活性劑可對骨組織具有高親和力。在一 些實施方案中，二膦酸活性劑在細胞中代謝成能竟?fàn)幖毎芰看x中 的三磷酸腺苷(ATP)的化合物。在一些實施方案中，二膦酸活性劑結(jié) 合法尼基(farynesyl)二磷酸合酶(FPPS)而抑制FPPS的酶活性。FPPS 這種酶涉及到3-羥基-3-曱基戊二酰-CoA (HMG-CoA)還原酶途徑(或 曱羥戊酸途徑)?？捎糜诒景l(fā)明組合物的二膦酸活性劑包括但不限于以 下美國專利中描述的那些化合物4,621,077、 5，183，815、 5,358,941、 5,462,932、 5,661,174、 5,681,590、 5,994,329、 6,015,801、 6,090,410、 6,225,294、 6,414,006、 6，482，411和6,743,414;這些專利的公開內(nèi)容 通過引用結(jié)合到本文中。
12
二膦酸(英卡膦酸(incadronate)); [l-羥基-2-咪唑并-(l，2-a)吡啶-3-基亞乙基]二膦酸(米諾膦酸(minodronate)); (6-氨基-l-羥基亞己基)二膦酸 (奈立膦酸)；[3-(二曱基氨基)-羥基-亞丙基]二膦酸(奧帕膦酸)；(3-氨基 -l-羥基亞丙基)二膦酸(帕米膦酸)；[l-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]二膦 酸(利塞膦酸)；[[4-氯苯基)硫代]-亞曱基]二膦酸(替魯膦酸)；[l-羥基 -2-(lH-咪唑-l-基)亞乙基]二膦酸(唑來膦酸)；[(環(huán)庚基氨基)-亞曱基] 二膦酸(英卡膦酸)；[l-羥基-2-咪唑并-(l,2-a)吡啶-3-基亞乙基]二膦酸 (米諾膦酸)；5-氨基-l-羥基戊烷-l,l-二膦酸；4-氨基-1-羥基丁烷-1,1-二膦酸；二氟曱烷二膦酸；及它們的藥理學(xué)上可接受的鹽。所謂"黏膜保護劑"是指能在通過肺部途徑給予受試者二 膦酸活性劑時減少二膦酸活性劑引起的不受歡迎的刺激的藥劑。由 此，黏膜保護劑是能減少二膦酸引起的肺部刺激的藥劑。有意義的黏 膜保護劑是這樣的藥劑，它們經(jīng)用下文實驗章節(jié)中描述的原位經(jīng)肺吸 收試驗和肺發(fā)炎試驗進行測定，能減少二膦酸引起的肺部刺激達約
2-10倍或以上，例如約50倍或以上，包^^舌約IO(H咅或以上。有意義的保護性酶包括例如用Peskin et al. Clinica Chimica Acta 293:157-166, 2000中描述的測定法測定出能夠催化過氧化物歧化 成氧和過氧化氬的酶。"酶活性的很大一部分"是全長酶的酶活性的至少50%、至 少70%、至少80%或至少90%。如上所述，本發(fā)明方法中采用了有效量的黏膜保護劑。在 某些實施方案中，所采用的l占膜保護劑的量不超過大約所采用的二膦 酸活性劑的量。在其他實施方案中，該有效量與活性劑的量相同，而 在某些實施方案中，該有效量是比二膦酸活性劑的量要多的量。用下 文實驗章節(jié)中提供的數(shù)據(jù)，可容易地憑經(jīng)驗確定有效量。在本發(fā)明的一些實施方案中，二膦酸活性劑是阿侖膦酸， 黏膜保護劑包括超氧化物歧化酶、?；撬?、半胱氨酸和谷胱甘肽。在本發(fā)明的一些實施方案中，二膦酸活性劑是帕米膦酸， 教膜保護劑包括超氧化物歧化酶、?；撬?、半胱氨酸和谷胱甘肽。
備和絲液體組合物可以以該化合物或其藥物可接受鹽在合適的 液體載體中的混懸劑或溶液劑形式呈現(xiàn)，所述液體載體例如甘油、山
梨糖醇、非水溶劑如聚乙二醇、油或水，所述混懸劑或溶液劑還含有懸浮劑、防腐劑、表面活性劑、濕潤劑、矯味劑或著色劑。或者，液 體制劑可從可復(fù)溶的粉末制備而來。在本發(fā)明情形中，給予動物特別是人的劑量，應(yīng)足以在合 理的時間范圍內(nèi)在該動物中產(chǎn)生預(yù)防性或治療性響應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人 員會認(rèn)識到，劑量要取決于多個因素，包括所采用的特定化合物的強 度、動物的狀況和體重以及疾病的嚴(yán)重程度和階段。劑量的大小還要 決定于可能伴隨特定化合物的給予而出現(xiàn)的任何不利副作用的存在、 性質(zhì)和程度。合適的劑量和給藥方案，可通過與已知能減少骨再吸收 所致的骨損失的骨再吸收抑制劑進行比較來確定。
任選地，藥物組合物可含有其他的藥物可接受成分，如緩 沖劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑等。這些成分的每一種都是 本領(lǐng)域公知的。參見例如美國專利第5,985,310號，該專利的公開內(nèi) 容通過引用結(jié)合到本文中。其他適用于本發(fā)明制劑的成分可見于 Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed. (1985)。0061]在某些實施方案中，本發(fā)明的制劑通過肺部途徑給予宿 主。在一些實施方案中，肺部給予途徑是以吸入劑型直接送到呼吸道 (respiratory tract),或者直接送到呼吸氣道(respiratory airway)、氣管、 支氣管、細支氣管、肺、肺泡管、肺泡嚢和/或肺泡。制劑可通過任何 便利的方法給予，如但不限于計量劑量(metereddose)、噴霧器、霧 化器、呼吸活化的或粉末(breath activated or powder)。本發(fā)明的方法還 包括用點滴器、吸管或?qū)Ч?kanule)將制劑直接給予到宿主的鼻腔或口 腔。
在本發(fā)明的方法和組合物中，藥物組合物可與合適的藥物 稀釋劑、賦形劑或載體混合在一起來給予。此外，在需要或必要時， 還可將合適的賦形劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入到活性成分與惰 性載體材料的混合物中。
在一些實施方案中，藥物組合物是包含二膦酸活性劑或其 藥理學(xué)上可接受鹽及一種或更多種黏膜保護劑(例如SOD、牛磺酸、 半胱氨酸和谷胱甘肽)的散劑。在某些實施方案中，藥物組合物還包含21一種或更多種賦形劑，如增塑劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑、穩(wěn)定劑 或掩味劑。在某些實施方案中，散劑的顆粒的表面用合適的包衣劑包 覆。在某些實施方案中，藥物組合物還包含潤滑劑，如肉豆蔻酸異丙 酯、輕礦物油或者其他能提供化合物各顆粒之間的滑移及吸入裝置閥 門各零件的潤滑的物質(zhì)。
如上所述，本發(fā)明還提供可用于實施本發(fā)明方法的藥盒。 例如，用于實施本發(fā)明方法的藥盒和系統(tǒng)可包括一種或多種藥物制 劑，所述藥劑包括二膦酸活性劑和黏膜保護劑中的一者或兩者。由此， 在某些實施方案中，藥盒可包括以一個或多個單位劑量呈現(xiàn)的單一藥 物組合物，其中該組合物同時包括二膦酸活性劑和黏膜保護劑。在另 外其他的實施方案中，藥盒可包括兩個或更多個單獨的藥物組合物， 每個組合物含有二膦酸活性劑或黏膜保護劑。[0080除了以上成分外，本發(fā)明藥盒還可包括實施本發(fā)明方法的 說明書。這些說明書可在本發(fā)明藥盒中以多種形式存在，這些形式的 一種或更多種可在藥盒中存在。這些說明書可以存在的一種形式，是 作為印刷信息存在于合適的介質(zhì)或基材(例如其上印刷有信息的一頁或多頁紙)上、藥盒的包裝中、包裝插頁中等等。另一種方式是其上記錄有信息的計算機可讀介質(zhì)，例如磁盤、CD等。還另一種存在方式是網(wǎng)址，它可用來通過互聯(lián)網(wǎng)在遠處訪問到該信息。任何便利的方式都可在藥盒中存在。
0081本文所采用的術(shù)語"系統(tǒng)"指存在于單個的或不同的組合物中的一批二膦酸活性劑和黏膜保護劑，它們是為了實施本發(fā)明方法的目的而湊在一起。例如，將單獨獲得的二膦酸活性劑和黏膜保護劑劑型湊在一起按本發(fā)明共給予受試者，這就構(gòu)成本發(fā)明的系統(tǒng)。以下實施例旨在進一步說明本發(fā)明，不應(yīng)被解釋為以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
實驗
[0083提出以下實施例是為了給本領(lǐng)域普通技術(shù)人員提供關(guān)于如何制作和使用本發(fā)明的全面公開和描述，并不意在限制本發(fā)明人認(rèn)為屬其發(fā)明的范圍，也不意在表示以下實驗就是所進行過的全部或僅有的實驗。已努力確保所用的數(shù)字(例如數(shù)量、溫度等)的準(zhǔn)確性，但應(yīng)考慮到有一定的實驗誤差和偏差。除了另有指明的外，份是指重量份，分子量是指重均分子量，溫度是攝氏度，壓力是大氣壓或接近大氣壓。
I.給藥途徑分析A.投藥溶液
用pH7.4的等滲磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，制備2.5mg/ml阿侖膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供靜脈給藥和12.5 mg/ml阿侖膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供經(jīng)月申纟合藥。
用pH 7.4的等滲磷酸鹽緩沖溶液(PBS)，制備12.5 mg/ml帕米膦酸(Toronto Research Chemicals Inc.)供靜!永》會藥和12.5 mg/m帕米膦酸
25(Toronto Research Chemicals Inc，)供經(jīng)肺給藥。
B. 添加黏膜保護劑的投藥溶液
用pH 7.4的等滲磷酸鹽緩沖溶液(PBS),制備12.5 mg/ml阿侖膦酸和帕米膦酸、16.7 mg/ml (50000 U/ml)SOD、 50 mg/ml半胱氨酸、125 mg/ml?；撬帷?0 mg/ml谷胱甘肽供經(jīng)肺給藥。
C. 經(jīng)肺給予
進行了如下所述的經(jīng)肺吸收試驗(以下方法是基于Enna SJ,Schanker LS.: Absorption of saccharides and urea from the rat lung (糖類和尿素從大鼠肺的吸收).Am. J. Physiol., 222, 409-414 (1972)所公開的方法)。
本試驗中使用了重250-300 g的Wistar雄性大鼠。在戊巴比妥麻醉下，將大鼠頸中央切開，露出支氣管。將2.5 cm長的聚乙烯管(內(nèi)徑1.5 mm、外徑2.3cm)從第四和第五支氣管軟骨環(huán)之間的曱狀軟骨插入0.6 cm深度，然后將開放的皮膚縫合。給100 (il微量注射器(Microliter, no.710, Hamilton Co)充以100 pi的4殳藥溶液。將大鼠80。放置。將微量注射器的針尖通過上述聚乙烯管插入到支氣管中1-2mm，使溶液與大鼠的呼吸同步在l-2秒內(nèi)給予。通過肺部途徑給予了大鼠5 mg/kg阿侖膦酸和5 mg/kg帕米膦酸。給予后45秒，將大鼠10°放置，以時間依賴性方式從頸靜脈采集250 |ul血液。將血液樣品離心(13000 rpm, 10 min)以獲得血漿級份，在分析前-30。冷藏。
D. 靜脈給予
本試驗中使用了重250-300 g的Wistar雄性大鼠。通過股靜脈給予大鼠1 mg/kg阿侖膦酸和5 mg/kg帕米膦酸。將血液樣品離心(13000rpm， 10min)以獲得血漿級^"分，在分析前-30。冷藏。
E. 分析條件按以下方法進行阿侖膦酸和帕米膦酸的測定，該方法是參考
Wong等人的才艮告"Determination of Pamidronate in human whole bloodand urine by reversed-phase HPLC with fluorescence detection (通過反相HPLC加熒光斗企測測定人全血和尿液中的帕米膦酸)"Biomed.Chromatogy. (2004) 18: 98-101。將獲自大鼠的120 iul血漿級份用500 |ul超純7K稀釋。加入75 1^1l三氯乙酸(TCA)以除去蛋白質(zhì)，將混合物離心(13000 rpm, 5 min)。上清液用濾器(0.45 iim)進行過濾。
向600 pi的過濾上清液加入氯化4丐和磷酸二氫鈉。加入氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH至12，以使發(fā)生沉淀。將混合物離心，沉淀用500jil超純水洗滌。加入鹽酸以使沉淀溶解，加入氫氧化鈉以獲得沉淀。離心后，用500 |ul超純水洗滌沉淀，將沉淀溶于100 (il的50mM Na2EDTA (pH10)中。在加入30 fil熒光胺/乙腈溶液(3 mg熒光胺/ml乙腈)后，加入100^二氯甲烷，劇烈攪拌，離心(13，000rpm，5min)。收集所獲得的上清液，取10 nl作為注射體積，用熒光反相HPLC在以下條件下進行測量。
所用儀器Shimadzu LC - 10A系統(tǒng)柱子COSMOSIL C18 (4.6x150 mm)
流動相95%lmMNa2EDTA—甲醇((97:3) INNaOH調(diào)pH 6.5)，5%曱醇
流速1.0ml/min
檢測器熒光檢測器(Ex: 395nm, Em: 480nm)柱溫40°
F.結(jié)果
以上分析的結(jié)果在


圖1和2中顯示。
II.肺部發(fā)炎試驗
本試驗是測量通過肺部途徑給予藥物后該藥物對受試者肺部氣
27道引起的刺激的程度。在給予液體制劑后，從大鼠的主動脈排出血液， 從肺動脈注射鹽水以灌注洗滌大鼠的肺。將頸中央切開，露出支氣管，
將聚乙烯管插入道支氣管，以用16 mL磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌支氣 管(4次洗滌，每次4mL)(支氣管肺泡灌洗(BAL))。將所得的BAL液 (BALF)在4°C， 200 x g離心7分鐘，對上清液l^樣測量乳酸脫氫酶 (LDH)活性。
LDH活性是用LDH-細胞毒性試驗(Wako Pure Chemical Industries: Ltd.，日本大阪)進行。LDH是存在于所有細胞類型中的穩(wěn)定酶。當(dāng)細 胞的質(zhì)膜受損時，LDH會快速地從細胞釋放。測量血清中的LDH活 性水平，這是細胞毒性研究中最常用的標(biāo)志。檢測到的LDH活性水 平高，則表明刺激的程度高，而檢測到的LDH活性水平低，則表明 刺激的程度低。
本測定的結(jié)果在圖3和4中提供。
[0084已出于透徹理解的目的通過i兌明和實施例的方式對前述 的發(fā)明內(nèi)容進行了 一定的詳細描述，不過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員按照本 發(fā)明的教導(dǎo)會容易明白，可在不偏離所附權(quán)利要求書的精神或范圍的 情況下，對本發(fā)明作出一些變化和修改。
[0085因此，前述內(nèi)容僅僅是為了說明本發(fā)明的原理。應(yīng)認(rèn)識到， 本領(lǐng)域技術(shù)人員會能夠設(shè)計出多種多樣的改編方案，這些改編方案盡 管在本文中沒有明確描述或顯示，但也體現(xiàn)了本發(fā)明的原理，因此要 被包括在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。此外，所有本文述及的實例和條件 性語言都主要意在幫助讀者理解本發(fā)明的原理和本發(fā)明為推進本領(lǐng) 域所貢獻的構(gòu)想，應(yīng)認(rèn)為本發(fā)明并不限于這些具體述及的實例和條 件。另外，本文所有述及本發(fā)明原理、各個方面和各個實施方案及其 各具體實施例的陳述，都意在涵蓋它們的結(jié)構(gòu)和功能等同物。還有，
認(rèn)為這種等同物既包括目前已知的等同物，也包括將來開發(fā)的等同 物，即任何所開發(fā)出的、不管結(jié)構(gòu)如何都能執(zhí)行相同功能的要素。因此，本發(fā)明的范圍并不要局限于本文顯示和描述的示例性實施方案。 更確切地，本發(fā)明的范圍和精神是由所附權(quán)利要求書來體現(xiàn)的。
權(quán)利要求
1. 一種給予有需要的受試者有效量的二膦酸活性劑的方法，所述方法包括通過肺部途徑將有效量的二膦酸活性劑聯(lián)合黏膜保護劑給予所述受試者。
2. 權(quán)利要求1的方法，其中所述二膦酸活性劑是式(I)的化合物<formula>formula see original document page 2</formula>(1)，或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物和藥物前體形式，及它 們的立體異構(gòu)體； 其中Ri選自氫、-OH和卣素；和f選自鹵素、直鏈或支鏈的被取代或未被取代的Q-do烷基、直 鏈或支鏈的被取代或未被取代的CrQo環(huán)烷基、直鏈或支鏈的被取代 或未被取代的d-do芳基、直鏈或支鏈的被取代或未被取代的C廣do 芳烷基、被取代或未被取代的Q-do雜環(huán)烷基或被取代或未被取代的 d-C^雜芳基，其中W的每個碳原子可任選被氮或硫原子替代且R2 總共具有不超過3個氮或硫原子。
3. 權(quán)利要求2的方法，其中所述化合物是表1中所列的化合物。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述化合物是阿侖膦酸。
5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是阿侖膦酸的鈉鹽。
6. 權(quán)利要求3的方法，其中所述化合物是帕米膦酸。
7. 權(quán)利要求6的方法，其中所述化合物是帕米膦酸的鈉鹽。
8. 權(quán)利要求1的方法，其中所述二膦酸活性劑和所述黏膜保護劑 是同時給予所述受試者。
9. 權(quán)利要求8的方法，其中所述二膦酸活性劑和所述翁膜保護劑 是作為單獨的制劑給予所述受試者。
10. 權(quán)利要求8的方法，其中所述二膦酸活性劑和所述黏膜保護劑是在單一制劑中給予所述受試者。
11. 權(quán)利要求1的方法，其中所述二膦酸活性劑和所述黏膜保護 劑是序貫給予所述受試者。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中所述二膦酸活性劑是在所述黏膜保 護劑之前給予所述受試者。
13. 權(quán)利要求11的方法，其中所述二膦酸活性劑是在所述黏膜保 護劑之后給予所述受試者。
14. 權(quán)利要求l的方法，其中所述黏膜保護劑是保護性酶。
15. 權(quán)利要求14的方法，其中所述保護性酶選自超氧化物歧化 酶(SOD)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶及它們 的有酶活性的部分和變體，以及它們的藥物可接受的鹽、溶劑合物、 水合物和藥物前體形式，及它們的立體異構(gòu)體。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中所述保護性酶是SOD。
17. 權(quán)利要求l的方法，其中所述黏膜保護劑是保護性氨基酸。
18. 權(quán)利要求17的方法，其中所述保護性氨基酸選自牛磺酸和半 胱氨酸及它們的藥物可接受鹽、溶劑合物和衍生物。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中所述保護性氨基酸是牛磧酸。
20. 權(quán)利要求18的方法，其中所述保護性氨基酸是半胱氨酸。
21. 權(quán)利要求l的方法，其中所述黏膜保護劑是保護性肽。
22. 權(quán)利要求21的方法，其中所述保護性肽是谷胱甘肽。
23. 權(quán)利要求1的方法，其中所述方法包括給予所述受試者保護 性酶、保護性氨基酸和保護性肽中的至少兩者。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述方法包括給予所述受試者保護 性酶、保護性氨基酸和保護性肽。
25. 權(quán)利要求l的方法，其中所述肺部途徑包括吸入。
26. 權(quán)利要求1的方法，其中所述方法是治療所述受試者的骨吸 收疾病的方法。
27. 權(quán)利要求26的方法，其中所述受試者已被診斷為患有所述骨 吸收疾病。
28. 權(quán)利要求26的方法，其中所述受試者已被診斷為處于患上所 述骨吸收疾病的風(fēng)險中。
29. 權(quán)利要求26的方法，其中所述骨吸收疾病是骨質(zhì)疏松癥、骨 質(zhì)減少癥、尿石病、高鈣血癥、帕杰特氏病、骨轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤 或腫瘤性骨損害。
30. —種藥物組合物，所述藥物組合物在藥物可"^妄受的介質(zhì)中包 含有效量的二膦酸活性劑和黏膜保護劑兩者。
31. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述二膦酸活性劑是式(I) 的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>(I),或其藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物和藥物前體形式，及它 們的立體異構(gòu)體； 其中R"選自氫、-OH和卣素；和W選自卣素、直鏈或支鏈的被取代或未被取代的d-do烷基、直 鏈或支鏈的被取代或未被取代的d-Qo環(huán)烷基、直鏈或支鏈的被取代 或未被取代的d-C，o芳基、直鏈或支鏈的被取代或未被取代的CrC10 芳烷基、被取代或未被取代的d-do雜環(huán)烷基或被取代或未被取代的 CVdo雜芳基，其中f的每個碳原子可任選被氮或^^原子替代且R2 總共具有不超過3個氮或硫原子。
32. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述化合物是表l中所列的化合物。
33. 權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述化合物是阿侖膦酸。
34. 權(quán)利要求33的藥物組合物，其中所述化合物是阿侖膦酸的鈉鹽
35. 權(quán)利要求32的藥物組合物，其中所述化合物是帕米膦酸。
36. 權(quán)利要求35的藥物組合物，其中所述化合物是帕米膦酸的鈉鹽。
37. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述黏膜保護劑是保護性酶。
38. 權(quán)利要求37的藥物組合物，其中所述保護性酶選自超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽還原酶、過氧化氫酶及它們的有酶活性的部分和變體，以及它們的藥物可接受的鹽、溶劑合物、水合物和藥物前體形式，及它們的立體異構(gòu)體。
39. 權(quán)利要求38的藥物組合物，其中所述保護性酶是SOD。
40. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述黏膜保護劑是保護性氨基酸。
41. 權(quán)利要求40的藥物組合物，其中所述保護性氨基酸選自?；撬岷桶腚装彼峒八鼈兊乃幬锟山邮茺}、溶劑合物和衍生物。
42. 權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述保護性氨基酸是牛磺酸。
43. 權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述保護性氨基酸是半胱氨酸。
44. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述黏膜保護劑是保護性肽。
45. 權(quán)利要求44的藥物組合物，其中所述保護性肽是谷胱甘肽。
46. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述組合物包含保護性酶、保護性氨基酸和保護性肽中的兩種或更多種。
47. 權(quán)利要求46的藥物組合物，其中所述保護性酶是SOD,所述保護性氨基酸是?；撬峄虬腚装彼?，所述保護性肽是谷胱甘肽。
48. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述組合物包含保護性酶、保護性氨基酸和保護性肽。
49. 權(quán)利要求30的藥物組合物，其中所述藥物組合物是氣溶膠。
50. 權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述氣溶膠是液體氣溶膠。
51. 權(quán)利要求49的藥物組合物，其中所述氣溶膠是固體氣溶膠。
52. 權(quán)利要求51的藥物組合物，其中所述固體氣溶膠包含干粉。
53. 權(quán)利要求52的藥物組合物，其中所述粉末包含大小約1至約100 fim的顆粒。
54. —種用于治療患有骨吸收疾病的受試者的藥盒，所述藥盒包含(a) 二膦酸活性劑；和(b) 熟膜保護劑。
55. 權(quán)利要求54的藥盒，其中所述黏膜保護劑是保護性酶。
56. 權(quán)利要求54的藥盒，其中所述黏膜保護劑是保護性氨基酸。
57. 權(quán)利要求54的藥盒，其中所述黏膜保護劑是保護性肽。
58. 權(quán)利要求54的藥盒，其中所述藥盒包含保護性酶、保護性氨基酸和保護性肽中的至少兩者。
59. 權(quán)利要求58的藥盒，其中所述保護性酶是SOD，所述保護性氨基酸是牛磺酸或半胱氨酸，所述保護性肽是谷胱甘肽。
全文摘要
本發(fā)明提供通過肺部途徑給予受試者有效量的二膦酸活性劑的方法。本發(fā)明的各個方面包括將該活性劑與一種或多種黏膜保護劑一起給予受試者，其中所述黏膜保護劑可包括保護性酶和/或保護性氨基酸和/或保護性肽中的一種或多種。還提供用于實施根據(jù)本發(fā)明各個實施方案的方法的吸入組合物。根據(jù)本發(fā)明各個實施方案的方法和組合物可在多種不同的應(yīng)用中得到使用，包括但不限于骨吸收疾病的治療。
文檔編號A01N57/18GK101522032SQ200780036493
公開日2009年9月2日 申請日期2007年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月21日
發(fā)明者中谷真里亞, 山本昌, 日比徹, 勝見英正 申請人:帝國制藥美國公司