專利名稱：：包含二膦酸鹽化合物的水混懸液的長期持續(xù)釋放藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于長期持續(xù)#^二膦酸鹽(bisphosphonate)藥物的無菌藥物組^。更M的，本發(fā)明涉朋于治療稀防骨質(zhì)發(fā)u^及^Nl關(guān)骨疾病的二膦酸鹽藥物的長^續(xù)#^文制劑。
背景技術(shù)：
：骨質(zhì)薪L^是一種以低骨密度和骨組織結(jié)構(gòu)損壞為特征的骨疾病，導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折，特別是脊柱、#腕區(qū)域。骨質(zhì)i^M^是一種重大的公共衛(wèi)生和經(jīng)濟問題。4娥美國國家骨質(zhì)逸t^基金(USNationalOsteoporosisFoundation)所說，骨質(zhì)發(fā)A〉影響大約44百萬美國人。據(jù)估計在美國10百萬個沐已經(jīng)患病，和差不多超過34百萬估計患有低骨密度，^f吏他們患骨質(zhì)i^^的風(fēng)崎加。受骨質(zhì)發(fā)L^^響的A^中大約80%是女性。數(shù)據(jù)表明超過50歲的每兩^Hc性中的一個和每四個男性中的一個在似門生存期中將患有與骨質(zhì)發(fā)u^相關(guān)的骨折。然而，骨質(zhì)逸1^可以發(fā)生在任何年齡。每年骨質(zhì)疏松引M過1.5百萬例骨折。估計用于骨質(zhì)發(fā)u^^M目關(guān)骨折的國家直接財政支出(醫(yī)院和療養(yǎng)院)的總數(shù)大約是每年140億美元。骨質(zhì)發(fā)^^口/或^N)關(guān)骨疾病降低了患者的生活質(zhì)量，使預(yù)防和/或治療這種疾病成為重要i彩逸。有許多M方案可以用來預(yù)防和/或治療骨質(zhì)銜松，例如在市場上能以名稱Estrace,Estraderra,Premarin⑧等等買到的雌激素/激素^R療法(ERT/HRT);在市場上能以名稱Evista⑧買到的選棒性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(SERMs);在市場上能以名稱Fosamax,Boniva,Actonel等等買到的二膦^Jk^^。^藥物治療也可使用，例如在市場上能以名稱Miacalcin⑧買到的l^4丐素；4丐補充劑；維生素D;和氟化鈉。二膦g^fb^顯得A^有^通用的選擇之一，用防和/或治療骨質(zhì)發(fā)u^及^f^目關(guān)疾病例如佩吉特病、惡性高血鉤和4H多性骨疾病等等。目前市售的二膦縫^^可用于口戯靜脈內(nèi)給藥。由于其給藥的便利性，口月峰藥通常是受歡迎的。然而，二膦艦^^的口月,藥與^1物利用度有關(guān)，并JUi已知導(dǎo)致胃腸道有關(guān)的副作用，包括食管炎、食道潰瘍、胸骨后4^和上胃腸it^占膜的局部刺激。另夕卜，二膦g^^的給藥涉^l雜和不^更步驟。在最佳的條件下，二膦酸鹽化合物如Fosamax,Boniva和Actonel⑧的口月艮生物利用率小于1%,并且如^^殳有遵守給藥的建議生物利用特更低。據(jù)估計賄約5oy。的口服吸jH膦離^^^i^i;臺療位點，而其余的從尿中排泄。二膦^JU^物的靜I^內(nèi)("IV")給藥對于治療高血釣是常用的，但是對于治療骨質(zhì)發(fā)^不是常規(guī)的給藥方法。itM卜，二膦^it^^的靜脈內(nèi)給藥涉及復(fù)雜和不便的給藥步驟，并且與更多副作用相關(guān)，例如頜的骨壞死("0NJ")。已經(jīng)mii，97。/。的與二膦縫藥物相關(guān)的0NJ與靜脈內(nèi)給藥有關(guān)系。在4P給藥方式中，藥物在短期內(nèi)&"^^值，并JL^幾個小時內(nèi)被清除出系統(tǒng)。由于它們差的生物利用度，二膦酸鹽藥物需要連續(xù)給藥多年，以便在預(yù)防/治療骨質(zhì)癒^中有效。然而，由于它們不便的給藥要^JM目關(guān)副作用，在患者中長期應(yīng)用它們預(yù)防和治療骨質(zhì)^^是困難和受限的。發(fā)明M才M本發(fā)明的某些實施方案，二膦離藥物的給藥僅需絲隔數(shù)月一次，并JL^膦酸鹽的副作用^^M減少或消除。如此，本發(fā)明的某些實施方案提供了非常寶貴的長期益處，包4衫曾加的骨礦物密度和減少的骨折。本發(fā)明的某些實施方案涉^itit^L內(nèi)給藥用于長期持續(xù)^二膦酸鹽藥物的無菌藥物組合物。在一個實施方案中，藥物組^包含二膦酸鹽藥物的7jC混懸液。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及長皿續(xù)棒改藥物組合物，包含由二膦酸鹽藥物的鹽和五價彿氧酸的鹽組成的固體的7jC混懸液。該固體的水混懸液適合于fci膦酸鹽藥物以延長的時間期PI^^:到患者，例如大約兩個月或更長。所iii且^7適合于肌內(nèi)給藥和用于治療^防骨質(zhì)i^^及，骨相關(guān)疾病。4—個實施方案，二膦酸鹽藥物具有通式結(jié)構(gòu)，其酸式(二膦酸)為(HO)2P0-R~0P(OH)2，其中R可以包括M基團，因jH^膦縫包括^限于，帕米膦酸、阿侖膦酸、4尹班膦酸、利塞瞵酸、^M^酸^^膦酸。本發(fā)明的一個實施方案涉及長^續(xù)釋改藥物組合物，其包含二膦酸鹽藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽的水混懸液，其中所述的鹽是鉤、鋅、鎂和其組合的鹽。二膦酸鹽藥物的鹽包括M限于正鹽、酸式鹽、^A鹽和其組合。二膦酸鹽藥物的鹽還可以包括無水鹽、水合物和水合物的組合。五價磷氧酸的鹽包4^a^限于正鹽、酸式鹽、堿式鹽和其《且合。五價磷氧酸的鹽還可以包括磷船、焦磷WL麟縫、多磷Wt和其組合。另夕卜，五價磷氧酸的鹽可以包括無水鹽、水^4勿和水，的組合。五價磷氧酸的合適鹽的非限制性實例包括二水M酸二4丐、無7jc辨酸二4丐、磷酸八4丐、cc-磷14丐、p-磷酸三鉤、無定形磷酸4丐、缺釣幾磷灰石、羥磷^5和磷酸四鈣。本發(fā)明的另一個實施方案涉及包含固體的長期持續(xù)釋故藥物組合物，所述固體包括二膦g藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽，其中所述固^r有按重量以二膦酸計在鹽水中小于大約0.05%的溶解度。所述固體可以^UL定形的、結(jié)晶的(其中它可以有各種晶體結(jié)構(gòu))或它們的混合物。在一個M實施方案中，所述固^"有小于大約100樣沐的粒子尺寸。本發(fā)明的另一個實施方案涉及長，續(xù)#^^且^，其中固體懸浮在水介質(zhì)中，和具有從大約6.0至大約9.5的pH值。用于本發(fā)明組合物的一種水介質(zhì)是美國藥典中規(guī)定的注射用水。根據(jù)一個實施方案的持續(xù)釋改藥物組合物可以進一步具有范圍從大約0.5至大約3.0的鉤與磷的重量比。才艮據(jù)一個實施方案的組^4勿還可以包括一種或多種非活性藥物賦形劑。合itJ^形劑的非P艮定性實例包括表面活性劑、懸浮劑、^:劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH緩沖劑、滲#調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑等等。本發(fā)明的另一實施方案涉及制^^且合物的方法。合適方法的非限定性實施例包括共沉淀、共結(jié)晶、擴散、滲透、吸附等等。總之，在本發(fā)明的一個實施方案中，無菌藥物組^包含用于注射給藥的二膦酸鹽藥物的水混懸液。所述組合物是包括二膦,和五價磷氧酸的鹽的固體。所^y且賴用于二膦ML的持續(xù)秋。固^r有^i:解度，即，按重量以二膦酸計在鹽水中小于大約0.05%。才缺一個實施方案，二膦酸鹽藥物具有通式結(jié)構(gòu)，其酸式(二膦酸)為，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>(HO)2P-R—P(OH)2.在上式中，R可以具有各種結(jié)構(gòu)，包拾任意二^包括但不限于:-幾基-4-絲-亞丁基-羥基-3-(曱基;X&tJ0亞丙基-羥基-3-1-亞丙基-羥基-2-(3-'比錄)-亞乙基-氯-苯基)-石WV亞曱基羥基-2-咪哇-l-基-亞乙基(阿侖膦酸)，(伊班膦酸)，(帕|酸)，(利塞膦酸)，(絲膦酸)，:0020]在另一個實施方案中，所述鹽可以是4丐、鋅、鎂和它們組合的鹽。二膦酸鹽藥物的鹽可以&鹽、酸式鹽、堿式鹽或它們的組合。二膦酸鹽藥物的鹽可以a水鹽、7jc合物或二膦酸藥物的^Mt水合物的組合。五價磷氧酸的鹽可以是磷酸鹽、焦磷酸鹽、^酸鹽、多磷酸或它們的組合。五^r磷氧酸的鹽肯^L正鹽、酸式鹽、堿式鹽或它們的組合。五價磷氧酸的鹽可以K水鹽、水*或^水*的組合。五價磷氧酸的合適鹽的非限定性實施例包括二水樹酸二鉤(DCPD)，CaHP04'2H20無7鴻酸二鉀(DCPA)，CaHP04磷^A釣(0CP)，Ca8(HP04)2(P04)45H20aH4丐(cc-TCP),a~Ca3(P04)2PH鉀(P-TCP)，PA(P04)2無定形^^4丐(ACP)，Cax(P04)ynH20船丐幾^1^(CDHA)，Calh(HPOJx(P04)6—X(0H)2—x(x=0~1)羥磷B(HA)，CaJP0丄卿2磷酸四鈞(TTCP)，Ca厲)〗0定形的或具有^t晶體結(jié)構(gòu)的晶體，或它們的混合物。才M居一個實施方案，在組*中二膦醋藥物的鹽的重量百分狄小于大約50%。在組合物中鉀與磷的重量比范圍是大約0.5至大約3.0。組合物的平均粒子尺寸范圍是大約1至大約IOO孩沐。在一個實施方案中，在組合物的無菌藥物7JC混懸液中的藥物7jC載體是美國藥M定的注射用水。用于注射給藥的無菌藥物水混懸液組合物的pH值范圍是大約6.0至大約9.5。在另一個實施方案中，組合物的無菌藥物水混懸液可以包含各種非活性的藥物賦性劑，例如表面活性劑、懸浮劑、*劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH援沖劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑等等。組^f勿可以通過4i^合適的方法制備，包括但不限于共;^定、共結(jié)晶、擴散、滲透等等。根據(jù)一個實施方案，用于注射給藥二膦酸鹽藥物的無菌藥物水混懸、;^且^^包括具有二膦g藥物的鈣鹽和五價磷氧酸的鈣鹽的固體。該組^b^于二膦醋藥物的持續(xù)#^，并且固體的水混懸^it合于fei膦^藥物以延長的時間期PH^^^患者，例力礎(chǔ)過大約兩個月或更長。組^;具有按重量以二膦酸計在鹽水中小于大約0.05。/。的低j^解度。組合物以按重量計大約50%或更少的數(shù)量包含二膦酸鹽藥物的鉀鹽?；鞈医M合物的粒子尺寸范圍是大約1至大約100微米。無菌藥物7jc混懸液組合物的pH值范圍是大約6.0至大約9.5。在7K混懸液中鉤與磷的重量比范圍是大約0.5和大約3.0。本發(fā)明的上#^##優(yōu)點將通過參考以下詳細說明，同時結(jié)合附圖祐義好的理解，其中圖1是才本發(fā)明一個實施方案，以復(fù)合物中活性藥物成分的數(shù)量為J^，阿侖膦酸鉤鹽-磷酸鉤復(fù)#的^^度圖；圖2是才娥本發(fā)明一個實施方案的阿侖膦酸纟丐鹽-磷酸轉(zhuǎn)鹽復(fù)合物隨時間鼠每日斜hW與活^^"技樹照的t嫩圖；和圖3是在給藥兩種不同劑量的4財居本發(fā)明一個實施方案的阿侖膦酸鉀鹽-磷酸釣鹽復(fù)合物和鹽水安慰劑后，鼠骨礦物密度隨時間的改變圖。發(fā)明詳述才條本發(fā)明的一個實施方案，無菌藥物組^包含二膦酸鹽藥物的7jC混懸液。所述藥物組^7是包含固體的水混懸液的長，續(xù)#^^且#，所述固體包括二膦,藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽。固體的水混懸、;i^t合于^1膦酸鹽藥物以延長的時間期卩|1#^到患者，例々o^過大約兩個月或更長。所述組，適合于肌內(nèi)給藥和用，防和治療骨質(zhì)發(fā)^>及，骨相關(guān)疾病。意外地，申請Aj^Jt^發(fā)明的組，，即二膦酸的復(fù)鹽的混懸物，與iW技術(shù)的鈣鹽相比產(chǎn)生M更低的溶解度(大約低100至1000倍)。這使本發(fā)明的制劑顯示出非常慢和更長^#秋的分布，如在以下給出的實施例中所說明的。例如，如上所述，固體的水混懸、^it合于fci膦皿藥物以延長的時間期PIM^到患者，例如超過大約兩個月或更長。在一個實施方案中，二膦紋藥物可以具有通式結(jié)構(gòu)，其賦(二膦酸)為(HO)2P(HH)P(OH)2，其中R能包括用于二膦酸鹽的任意基團，其非限定性的實施例包括1-羥基-3-#^-1-亞丙基(帕米膦酸)，1-^&-4-#^-亞丁基(阿侖膦酸)，1-羥基-3-(甲基;H^J0亞丙基(伊班膦酸)，1-羥基-2-(3-p比1^0-亞乙基(利S^酸)，1-^^-2-咪喳-l-基-亞乙基(#膦酸)，和(4-氯-苯基)-減代-亞曱基(絲膦酸)。才Mt—個實施方案，本發(fā)明涉及包含固體的#^#^藥物組絲，所述固體包括二膦,藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽。固體懸浮在水介質(zhì)中。固#^有按重量以二膦酸計在鹽水中小于大約0.05°/。的溶解度。固^M"有小于大約100微米的粒子尺寸，例如固體^"有大約10至大約50樹米的粒子尺寸。所述固體可以Ait定形的、結(jié)晶的(具有各種晶體結(jié)構(gòu))或它們的混合物。合適水介質(zhì)的一個非限定性的實施例是美國藥^定的注射用水?！?035]用于組^的合適鹽的非限定性實施例包^丐、鋅、鎂和它們組合的鹽。二膦酸鹽藥物的鹽可以包括M限于正鹽、酸式鹽、堿式鹽、無水鹽、水合物和它們的組合。五價磷氧酸的鹽可以包括MP艮于正鹽、酸式鹽、M鹽、磷酸鹽、焦磷酸鹽、M酸鹽、多磷酸鹽、無7JC鹽、水合物和它們的組合。五價磷氧酸的合適鹽的非限定性實施例包括二水合磷酸二鈣(DCPD)，CaHP(X.2H20;無7JC磷酸二釣(DCPA),CaHP(X;磷酸八鉀(OCP)，Ca8(跳)2(P04)4.5H20;aH鈞(oc-TCP)，oi"Ca3(P04)2;P-磷^_鉀(P-TCP)，P-Ca3(P(X)2;無定形磷^4丐(ACP),Cax(P(X)y'nH20;缺4丐羥磷^5(CDHA)，Ca^x(HP04)x(P04)6—x(OH)2-x(x=0~l);羥磷B(HA)，Ca10(PCX)6(OH)2;轉(zhuǎn)酸四鉤(TTCP),Ca4(P04)20。4M居一個實施方案，組*具有大約0.5至大約3.0的鈣與磷重量比，例如，鈣與磷的重量比可以是大約1.5至2.5。組合物的pH值可以是大約6.0至大約9.5,例如，組合物的pH值可以是大約6.5至大約8.5。選捧f生地，組^4勿還可以包含M非活性的藥物賦性劑。合itM形劑的非限定性實例包括表面活性劑、懸浮劑、^t劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH緩沖劑、滲:tH調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密>1調(diào)節(jié)劑和它們的混合物。在一個實施方案中，組*是固體的長期持續(xù)#^文制劑，所述固體包含(a)二膦酸鹽藥物的鹽，和(b)五價磷氧酸的鹽，其中固體懸浮在水溶液中以形成混懸液。二膦酸鹽藥物的鹽以按重"ti十小于大約50%的數(shù)量存在于組合物中，例如，二膦酸鹽藥物的鹽以大約5至大約30%的數(shù)量存在。對于組^的一個典型的鹽是鉤鹽。在組^中鈣與磷的重量比是大約0.5至大約3.0，例如，鈣與磷的重量比可以是大約1.5至大約2.5。固^^有小于大約100的粒子尺寸，例如，固^"有從大約10至大約50孩沐的粒子尺寸。水i^液可以是美國藥M定的注射用水。水混懸液可以具有大約6.0至大約9.5的pH值，例如，pH值可以是大約6.5至大約8.5。水混懸液可以包t或多種非活性的藥物賦性劑，包括但不限于表面活性劑、懸浮劑、*劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH緩沖劑、滲#調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、密度調(diào)節(jié)劑等等。本發(fā)明的某些組^^提供二膦酸鹽藥物的長，續(xù)釋改。另外，某些組^4勿it^了與口月l二膦皿藥物相關(guān)的^Mt不良副作用。本發(fā)明組*的給藥劑量明顯小于口服劑量，其具有高生物利用度，因jM^免了4艮多與高口月良劑量相關(guān)的不良副作用。發(fā)明的機IN^且^還充分也消除了峰劑量(過度劑量)和谷劑量(不足劑量)。發(fā)明的組^^對于患者來i^p便的，并且由于它們極低的溶解度減少了組織刺激。如上所述和以下實施例的說明，本發(fā)明組合物的某些實施方案與現(xiàn)有技術(shù)組*相比具有改善的持續(xù)#^特征。特別是，才本發(fā)明的一個實施方案，組^#^的初始量(initialbolus)小于大約10%。所述初始量被定義為*藥后第一個三天內(nèi)釋故的藥物數(shù)量。例如，本發(fā)明的一個實施方案釋故的初始量是大約8%(其明顯小于現(xiàn)有技術(shù)的大約55%)，如以下實施例中所說明的。才本發(fā)明的另一個實施方案，組^;釋放的最大濃度，或峰數(shù)量(表示為Cmax),小于大約10微克/天。例如，本發(fā)明的一個實施方案具有大約8微克/天的Cmax，其明顯小于王M技術(shù)的74微克/天。在另一個實施方案中，組合物在延長的時間期限內(nèi)釋放峰數(shù)量(Cmax)。釋放C咖x所花費的時間被表示為tmax，和才娥一個實施方案，tmax大于大約10天。例如，本發(fā)明的一個實施方案具有大約13天的tmax，其明顯長于iW技術(shù)的1天。才缺本發(fā)明的另一個實施方案，其組*花費延長的時間期限#放50°/。和90%的藥物。組^4勿#^文50%藥物所花費的時間#^示為N5。，和組合物#^90%藥物所花費的時間祐表示為&。。根椐一個實施方案，紐/^具有大于大約15天的N5。，和大于大約35天的N9。。例如，在一個實施方案中，組合物具有大約16.6天的N5。，和大約38.5天的N9。，^分別明顯長于SW技術(shù)的2.8和9天。本發(fā)明的組合物可以通過多種方式制備。在一個實施方案中，例如，組^4勿是通過共^i定制備的。在另一個實施方案中，組M是通過共結(jié)晶制備的。在另一個實施方案中，組^是通過擴散制備的。在另一個實施方案中，組^/可以通it^透或吸附來制備。本發(fā)明的持續(xù)#^^且#和制備組#的方法將在下面的實施例中進一步說明，^Uf]于說明性的目的，和并不^jf圖限制4^發(fā)明的范圍。t嫩實施例l:阿侖膦酸鉤鹽(AC)的制備為了與本發(fā)明的某些實施方案比較，阿侖膦酸銅(AC)組^^皮根據(jù)本實施例制備，其不包括五價磷氧酸的鹽。氬氧^4內(nèi)和氯化鉤溶液被同時加入阿侖膦総液，以^^"溶液的pHM7.0，直至所有的氯化4丐i^液^l皮添加。通itit)慮收集J5^定并用水洗滌。固#烘箱中120X:過夜干燥，以獲得1.5g的阿侖膦酸鉤，表示為CakY(其中Y是阿侖膦酸鹽陰離子)。在中性溶液(Ajk液的pH)中形成的阿侖膦酸4丐的k平均值是l.5+/-0.1?；瘜W(xué)上，Ca"Y相當(dāng)于Ca3Y2。Ca,.5Y在鹽水中的溶解度，以阿侖膦酸計，被測量是247微克/毫升或0.0247%。鹽水溶解度測量是以如下方式進行(除非另有描述，復(fù)^產(chǎn)品在鹽水中的所有溶解度都;Ul用如下步驟測量的)鹽7jcf皮pH緩沖到pH=7.4。200mg的產(chǎn)品被添加到20mL的緩沖鹽水中。這種溶液被在室溫下攪拌直到平衡。上清液被通過離心分離，并it^慮通過0.ljumi^慮器。通過高效斜目色諳法(HPLC)來測量阿侖膦酸鹽。實施例1:阿侖膦酸鉤-磷酸鉤(AC-PC)復(fù)#(固態(tài)溶液)的制備磷,是通常使用的五價磷氧酸的鹽。本實施例表明了才Nt本發(fā)明的一個實施方案通過共:50絲制備阿侖膦酸鉤-磷酸轉(zhuǎn)(AC-PC)的復(fù)賴或固態(tài)溶液。4.06g(12.5mM)的三水合阿侖膦酸鈉和相同摩爾數(shù)量的磷酸二氫鈉(無水)1.5g(12.5raM)被溶解于160mL的水中以獲得溶液A。4.75g的二水合氯化4丐^A^解于50mL水中以獲得溶液B。溶液A和B兩者#^皮冷卻至室溫。溶液B被添加到阿侖膦縫-磷艦溶液(溶液A)，》'^^#^分混合以獲得溶液C。這種澄清溶液C的pHM大約3。在鄉(xiāng)下1N的氬氧^/t內(nèi)和溶液C被同時添加到300mL的40。C水中，以保#"溶液的pH40。C為6.75，直至所有的溶液C嘲一皮添加。通itit濾收集;^Li定并用水洗滌。固^m在120'C的烘箱中干,過16小時。這樣獲得了5.61g的阿侖膦^L和磷酸鹽的鈞復(fù)鹽，其分子比為1:1。由于磷酸4丐的存在，產(chǎn)生了阿侖膦酸鉤-磷酸4丐(AC-PC)的復(fù)#或固態(tài)溶液。在AC-PC復(fù)^中的活性藥物成分(API)是阿侖膦離。進^^目同的步驟，但^JJ不同的阿侖膦酸鈉和磷酸二氬鈉的摩爾比，即，n-3，5，6,8，10，12，15和20,來制備AC-PC的復(fù)楊。具有不同數(shù)量API的AC-PC復(fù)#在以下表1中沖繞13表1通過共^Ci^制備AC-PC復(fù)#<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>*:為反應(yīng)物的比例阿侖膦酸鈉對磷酸二氬鈉**:在室溫下和以阿侖膦酸計。中的數(shù)據(jù)顯示AC-PC復(fù)^的的溶解度，以阿侖膦酸計，與阿倫膦酸鉤(AC)本身相比出人意^M氐100到1200倍。例如，對于有12.6%API的AC-PC復(fù)^^在鹽水中API的溶解;1A僅有0.44孩史克/mL或0.000044°/。，其與阿^f^膦酸鉤的，即247微克/mL，如在比較實施例l中^it的相tb^f氐558倍。對于AC-PC復(fù)合物的這種API的極^j^解度，為人1更好的持續(xù)#^提供了1^出。圖1表明崎在AC-PC復(fù)^f勿中API數(shù)量的減少，AC-PC復(fù)^的實^ri^解度一致的斷氐。上述用來制備AC-PC復(fù)合物的共沉淀方法的反應(yīng)可以在不同M下進行，例如不同pH值、溫度、^JI物》V^^順序等等。然而，對于獲得具有API條解度的復(fù)她特樹彌目同。實施例2:利自酸釣和砩酸4丐(PC)復(fù)合物的制備本實施例表明，PC也能夠與另一種二膦離藥物的鈣鹽，利，酸鉤，形成復(fù)^。0.61g(2mM)無水利S^酸鈉和2.4g磷酸二氬鈉(無水)#嫁于30mL水中。5.6g二水合氯化鉤^嫁于10mL水中。利gj^離-磷縫溶液和氯4匕鉀i^液^L^室溫下^^。利塞膦酸鹽-鍋-磷酸鹽溶液和0.5N氬氧化鈉被同時添加到100mL水中，以保持pH在7.00，直至所有的利#^皮添加。通itiii慮收集^定并用水洗涂。固^^錄105。C的烘箱中干燥。這樣獲得3.93g的利塞膦酸鹽與磷酸鹽的鈣復(fù)鹽。分析顯示復(fù)^具有12.33%的API(以利自酸計)。在室溫下鹽水中這種復(fù)合物的API(以利,酸計)的溶解M2.8微克/mL或0.00028%。^非常低的溶解度^1合于持續(xù)#^文二膦皿藥物。實施例3:^J^酸鉤和磷酸4丐(PC)復(fù)^4勿的制備本實施例表明，PC也能夠與另一種二膦酸鹽藥物的鈣鹽，喳M酸鉤，形成復(fù)*。0，27g(lmM)1^^酸和0.6gm(5mM)磷酸二氬鈉(無水)#線于10mL水中。1.5g二7jc合氯^4丐凈嫁于5mL水中。"^M^酸鹽-磷酸鹽溶液和氯化4丐溶液^^室溫下';^^0.05g二水合氯化鋦和0.3g氯^4內(nèi)被添加到20mL水中。氬氧化鈉和咱，酸鹽-鈣-磷縫溶液帔同時添加以保持pH在室溫下為7.00，直至所有的^M^^-磷,溶液#^皮添加。通itit^慮收集^定并用7K洗滌。固^f錄120。C的烘箱中干燥。這樣獲得了1.15g的唑^酸與磷酸的鈣復(fù)鹽，其分子比為l:5。分析顯示這種復(fù)*具有24.1%的API(以^1^酸計)。這種復(fù)絲在室溫下水中的溶解度，以^lM^酸計，為7.5微克/mL或0.00075%。這也是非常低的溶解JL實施例4:AC和焦磷酸鉤(PPC)復(fù)#的制備焦磷,也是"fii的五價磷氧酸的鹽。本實施例表明了一個典型的通過共^^定制備阿倫膦酸釣-焦磷酸鉤(AC-PPC)復(fù)合物的方法?！?063]0.81g的三水合阿倫膦酸鈉和1.12g十水^t、磷酸鈉(NaJ1207.10H20)M于75mL水中。1.21g的二水合氯化鉤^^解于75mL水中。阿倫膦酸鹽-焦磷g溶液的溫度被升高至40至5(TC。氯化鉀和氳氧^^)溶^^W1的同時向阿倫膦酸鹽-焦磷,溶液添加，以^^溶液的pHM7.4，直至所有的氯化鉀溶液^#:添加?；靆^皮冷卻至室溫。通itit^慮收集^J定并用水洗滌。固體在105。C的烘箱中干燥整夜。這樣獲得了1.06g的阿^^膦酸與焦磷酸的鈣復(fù)鹽，其分子比為1:1。由于焦磷酸4丐的存在，產(chǎn)生了阿倫膦酸4丐和焦磷酸4丐(AC-PPC)的復(fù)^#或固態(tài)溶液。進行如Ji4目同的步驟，^a使用不同的阿^f^膦酸鈉和焦磷酸鈉的摩爾比，即，n=2，3，5和10，來制備更多的AC-PPC復(fù)讀。具有不同數(shù)量API的AC-PPC復(fù)*在以下表2中;fci:表2通過共沉淀制備AC-PPC復(fù)^#<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>*為反應(yīng)物的比例阿倫膦酸鈉比焦磷酸鈉**在室溫下和以阿侖膦酸計。針對在鹽水中API的溶解度，AC-PPC復(fù)#顯示了與AC-PC復(fù)^相同的特征。M的說，對于API來說，AC-PPC復(fù)^具有極低的溶解度，從0.00001°/。至0.001%。并且，在復(fù)賴中API的量越少，則API的溶解細氐。實施例5:AC和三聚磷^4丐(tripolyphosphonate)(TPC)復(fù)^;的制備本實施例表明另一種五價磷氧酸的4丐鹽，三縫，也可以通過共艦形成阿倫膦酸鉤-三歸酸鉤(AC-TPC)復(fù)M。2.03g的三水合阿倫膦酸鈉(6.25咖o1)和6，9g三聚磷酸鈉，Na5P3O10被添加到lOOinL水中，和混^f皮餅直至4^溶解。10.34g的二水合氯化鉤,Ai^解于200mL水中。氯化鉤溶液凈W口熱到40。C和pH被調(diào)節(jié)到7.0。阿倫膦酸鹽-三目g溶液被滴加到氯化4丐溶液中，通過添加1N的NaOH產(chǎn)物溶液的pH在7.0。通過^±>慮收集^定并用水洗滌。固體在120'C的烘箱中干燥整夜。這樣獲得8.82g的阿倫膦酸與三聚磷酸的鈣復(fù)鹽。分析顯示這種復(fù)^具有12.6。/。的API，以阿侖膦酸計。在室溫下鹽水中這種復(fù)合物的API(以阿侖膦酸計)的溶解度是2，69微克/mL或0.000269%。因此，AC—TPC也是一種具有極低API溶解度的復(fù)*。實施例6:阿倫膦酸鋅-磷酸鋅復(fù)合物的制備在AC-PC復(fù)^的中的金屬能用其^i價金屬替代，例4辨、鎂等等。本實施例表明通過共沉淀來制備阿倫膦酸鋅-磷酸鋅復(fù)合物。3.25g的三水合阿倫膦酸鈉和1.42g的磷酸t(yī)^鈉(無水)祐溶于100mL水中。^口熱^ji^^溶^j顯度在50'C。在整個過程中嘲5##這個溫度。在攪拌的同時，在50niL水中的5.8g二水合醋酸鋅溶液被添加到阿倫膦酸鹽-磷離M。通過同時添加氫氧^l內(nèi)溶液，溶液的pH被^^在7.4，直至所有的醋酸鋅溶液被添加。通iti^慮收集i^定并用水洗滌。然后固體在120匸干燥整夜。這樣獲得了5.28g的阿^r膦酸肖酸的鋅復(fù)鹽，其分子比為1:1。在室溫下鹽水中這種復(fù)合物的API(以阿侖膦酸計)的溶解度是2.4微克/mL，即，0.00024%。這也A^L低的API溶解度。實施例7:通過吸附來制備AC-PC復(fù)*除共沉淀方法O卜，AC-PC復(fù)^7也可以通過樹其他方法制備，例如，#^'j，吸附和擴散。在本實施例中，市售羥磷A^(HA)，其是磷酸4丐的多種形式之一，^UD于通過吸附制備AC-PC復(fù)，。0.66g(2.OrnM)的三水合阿倫膦酸鈉被添加到50mL水中，和溶液被攪拌直至4^P溶解。pH被調(diào)節(jié)到8.0至8.5的范圍。2g的羥磷"(Spectr咖，CA165)被添加，和溶液被在室溫下攪伴20小時。在|^#后，200mL的7W皮添加，和通iiiti慮分離固體。固^f皮4^多，200mL的7jOf皮添加，和固體被再次&慮。這個步^^皮再重復(fù)一次。固體產(chǎn)^f組105。C干驗過3小時。復(fù)*具有8.8%的API，以阿倫膦酸計，和其在室溫下鹽水中API的溶解>1^7.9孩史克/mL或0.00079%。實驗例1:在大鼠模型上AC-PC復(fù)M的藥物代謝動力學(xué)(PK)研究在輛究中，在實施例l中制備的具有12.6°/。API的AC-PC復(fù)合^^J/L內(nèi)注射到A組雌性Sprague-Dawley大鼠(nA=12)。J^性大鼠的橫大約是4個月。每個大鼠被注射8mg的AC-PC復(fù)合物，其包含lmg的API(以阿侖膦酸計)。通過阿倫膦g在尿中的排泄3Nf究長期持續(xù)#^的藥代動力學(xué)分布。以24小時的間隔采#>^#。在泉中分泌的來自AC-PC復(fù)#的阿倫膦酸鹽首先被通過磷酸4丐共沉淀來沉淀下來，然后用2，3-二醛基萘(naphthalenedialdehyde)衍生，^ititfj沐焚光檢測器的反相高效';^目色鐠法(HPLC)來測定。在比較實施例1中制備的賄技術(shù)活'財照，阿倫膦酸鉤，被4M于本藥代動力學(xué)研究的B組雌性大鼠中(riB-10)?；钚詫φ站哂性邴}水中404微克/mL或0.0404%的API溶解度，其與實施例1的AC-PC復(fù)M相比明顯更高。表3概述了在給藥實施例1的AC-PC復(fù)^和活性對照后，阿倫膦驢的每日>^#泄，以阿倉膦酸計。圖2給出了在給藥實施例1的AC-PC復(fù)^7(藍色曲線)和J賄技標(biāo)'l"樹照(紅色曲線)后，大鼠每日助夂泄對應(yīng)于天數(shù)的曲線。圖^^明，才娥本發(fā)明某些實施方案的復(fù)合物與賄技斜目比船是供絲更#更長的持續(xù)#^作用。表3阿倫膦酸鹽的每日大UL棑泄<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>如同在以下表4中喊的，兩種產(chǎn)品，本發(fā)明的AC-PC復(fù)^;和*技術(shù)(僅AC)^C^目同的動物模型(大鼠)中以相同的劑量(每只大鼠lmg)研究，并表示為相同的總排泄數(shù)量。本發(fā)明的測試組合物(AC-PC復(fù)合物)顯示出^更好的持續(xù)#^作用，如下所述(1)初始量低7倍初始^^議義為以總的#^丈量為^>隹，在前3天中#^文量的百分率。對于持續(xù)釋故，小的初始量是被期望的，以減少過度劑量W免由高初始量引起的可能副作用的沖擊。本發(fā)明的某些實施方案在前3天中^#^藥物總秋量的8%(由大1^#泄測得)。然而，賄技術(shù)產(chǎn)品勤目同的期間內(nèi)械藥物總#^文量的55%,即，超過半數(shù)的藥^/^^前3天內(nèi)#^了。因此，對于本發(fā)明的某些實施方案的初始量與tt技^目比剩氐7倍。(2)Cmax:低9倍持續(xù)#^了體內(nèi)藥物的高峰值。峰值^L^示為Cmax。好的持續(xù)釋故藥物應(yīng)具有低的Cmax，以減少可能的由高Cmax引起的毒)"生和副作用。本實施例使用^#泄來指示持續(xù)釋故。Cmax相應(yīng)于最大的每日^#泄，對于現(xiàn)有4支^MW皮測量為74微克/天和對于本發(fā)明的測試復(fù)*是8微克/天。即，本發(fā)明的某些實施方案具有比S^技術(shù)產(chǎn)。W氐9倍的Cmax。(3)tmax:j^i!13倍Cmax出現(xiàn)的時間#議義為tmax。長，續(xù)#^1藥物^具有^的t腿x。對于現(xiàn)有技術(shù)tmax是1天,而對于本發(fā)明的測試復(fù)，是13天。即，本發(fā)明的某些實施方案具有比i^技術(shù)產(chǎn)品g13倍的tmax。表4持續(xù)#^#^的^^<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>(4)#^:50%藥物的天數(shù)長6倍持續(xù)釋改藥物的作用可以,iL^征為釋改50。/。藥物所花費的天數(shù)，其錄示為N5。。長麟續(xù)釋改藥物將具有更長的N5。。對于賄技術(shù)Ns。是2.8天，和對于本_發(fā)明的測試組^是16.6天。因此，本^發(fā)明的某些實施方案具有比iW技術(shù)產(chǎn)品長6倍的N5。。(5)釋放90%藥物的天數(shù)長4倍藥物的持續(xù)#^作用還可以^^征為釋改90%藥物所花費的天數(shù)，^tt示為N9。。長麟續(xù)#^文藥物將具有更長的N9。。對于賄技術(shù)N,。是9.0天，和對于本發(fā)明的測試組合物是38.5天。因此，本發(fā)明的某些實施方案具有tb^技術(shù)產(chǎn)品長4倍的N9。。實驗例2:AC-PC復(fù)合物在大鼠模型上的效果研究本實驗例表明本發(fā)明的某些AC-PC復(fù)合物的長期持續(xù)棒故的效果。在M究中，AC-PC復(fù)^;制劑凈抓內(nèi)注射到雌性Sprague-Dawley大鼠。在本研究中使用的大鼠經(jīng)受卵巢切除術(shù)(0VX)。在進行外科手術(shù)時，雌性大鼠的*大約是2個半月。在切除卵I7假手術(shù)后給予2個半月的'1^1時間，以確保手術(shù)后恢復(fù)，和在使用AC-PC復(fù)合物治療前建立j&J^激素過少和骨質(zhì)狄。大Ii粉為3個組組A:用低劑量AC-PC復(fù)合物治療，0.25mg(阿侖膦酸)組B:用高劑量AC-PC復(fù)合物治療，1.Omg(阿侖膦酸)組C:用安慰劑治療(鹽水)治療藥物或安慰劑(鹽水)被每2個月注射一次。在0、60和120A^予三次注射。在本實施例中^JU的AC-PC復(fù)讀具有12,6。/(^API,和以實施例1中同樣的方式制備。復(fù)合物的骨保護作用被測量為骨礦物密度(BMD)的改變百分率，所述骨礦物密度通it^能X-射線吸收儀(DEXA)在右股骨距近端4.3咖處的8.6x7.2咖區(qū)域內(nèi)測量。對于所有大絲O、7、14、28、35、42、49、56、90、120、135、150、165和180天測量BMD。獲得的數(shù)據(jù)被沖lti2ME^5和圖3中。<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>對于^3個大Ii且的AUC。,咖(曲線下面積)被fei4以下表6中。絲的p^t^安慰劑組(組C)進^if^的。所有的p值都錄的低于0.05，其證實了通過長^續(xù)#^測試復(fù)*對于骨質(zhì)發(fā)^^的*。表6長，續(xù)#^1^^的*治療劑量mg/大鼠鼠的類型鼠組鼠的數(shù)目nAUC,V/「天P值與A雄平均標(biāo)準(zhǔn)差安慰劑鹽一ovxA12-3.54.8—水AC~CDHA0.25x3ovxB129.14.5<0.0001AC-C腿1x3ovxC1210.02.9<0.0001*負AUC表明隨時間##BMD下降。實驗例3:通過大鼠才莫型來斧階AC-PC復(fù)合物的組織耐受性(TT)本實施例的目地是"^h局部組織耐受性，同時進行AC-PC復(fù)鋒組織毒I"生/反應(yīng)的目視和顯微(組織病理學(xué))檢查。在肌內(nèi)注射^，二膦g能導(dǎo)^i且織損傷和刺激。然而，與根據(jù)S^技術(shù)的阿倫膦酸4丐相比，對于才娥本發(fā)明某些實施方案的AC-PC復(fù)合物，二膦酸鹽的溶解度^皮斷氐了100-1000倍。因此，對于AC-PC復(fù)合物的組織耐受性水平可以達到FDA和患者可以接收的相同水平。(1)研究方法按實施例1的方法制備的具有12.6%API的AC-PC復(fù)^fM于通過大E^莫型來"W^且織耐受性。0.9"/。鹽7j^^D作陰'I"樹照。醋酸曱羥孕酮(MPA)混懸注射液(150邁g/mL)(其是FDA批準(zhǔn)的長期釋故藥物)被用作參考對照。在M究中總共使用了70只大鼠。35只大鼠，分配為組T，被在右;UiE中肌內(nèi)(IM)注射0.25mL的AC-PC復(fù)，和在左;UiE中肌內(nèi)注射0.25mL的0.9%鹽水。另外35只大鼠，分配為組R，在右^JE中IM注射0.25mL的MPA(參考對照)。注射前在第0天檢查大鼠的常規(guī):狀況。在注射后第1、7、14、28、56、84和120天進行4r^的組織^J^靴。在每個上述注射后時間點，來自各個組(T和R)的5只大鼠被處死。(2)目船腫和紅嫩查針對任意組織^例如紅sa^浮胖，在治療位點進行目^L^r查。浮肺和紅斑計分系統(tǒng)^修改自美國藥典〈88〉生物反應(yīng)試驗，體內(nèi)(BiologicalReactivityTests,invivo)。為#肉眼可見的浮肺和紅斑，^J]平均組織^計分(MTRS)。MTRS^1^斤有浮肺和紅斑計分的平均。在7個^H/T點的^3個治療的MTRS被列于以下表7中。如表7所示，在整個研究期間，AC-PC復(fù)合物和參考對照MPA同陰性對照的觀察結(jié)果一樣，在目視浮腫和紅斑^中確定出很小至沒有的組織刺激。對于AC-PC復(fù)合物的目視MTRS計分是0，表明在整個120天的研究期間lt^腫和紅^^說它是無刺激的藥物。表7平均組織反應(yīng)計分(MTRS)的4繞<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>計分0-無，l-輕微，2-明確，3-中度，4-嚴重(3)顯孩&且織病理學(xué)^"測顯微"W^ii行，0至4分級系統(tǒng)，其滿足ASTMF981(2004)和ISO10993-6:1994(E)準(zhǔn)則的生物學(xué)相應(yīng)內(nèi)容。擬目同的注射后日期，使用全部5個組織的組織病理學(xué)檢測計分的平均值來計算平均組織病理學(xué)檢測計分(MHES)。在7^M介點的全部3種治療的MHES^^于以下表8中。表8平均組織病理學(xué)^;則計分的概述*(固ES)<table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table>*結(jié)論的等級無刺激性(0.0-2.9)，輕孩^'j激性(3.0-8.9)，中等刺激性(9.0-15.0)，嚴重刺激性(>15.1)如表8中所示，對于AC-PC復(fù)^的顯孩^且織病理學(xué)檢測計分非常務(wù)似于參考對照和MPA隨時間的計分。因為MHES隨時間減少，對應(yīng)于炎癥反應(yīng)隨時間減少，AC-PC復(fù)合物的再吸JRA很可能的。(4)《且織耐受'性的結(jié)論總之，才娥目禍禾顯微譯階，與市售和臨床使用的參考對照(MPA)相比，才,本發(fā)明某些實施方案的AC-PC復(fù)合物可以對應(yīng)于可接受程度的組織耐受性。上i^出的實施例和實^f5UJI]于說明目的，不是意圖以伶f可方式限制本發(fā)明的范圍。雖然參考某些典型的實施方案描述了發(fā)明，可以理解發(fā)明不被局PM'J描述的實施方案，因為本領(lǐng)域技#員公知在不偏離本發(fā)明衞申和范圍的基礎(chǔ)上，如所附權(quán)利要求中定義的，可以對描述的實施方案進行i午多改權(quán)利要求1、一種藥物組合物，包含二膦酸鹽藥物的鹽；和五價磷氧酸的鹽。2、才N^權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述二膦酸鹽藥物的鹽按重ti十以小于大約50%的量^^。3、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述二膦酸鹽藥物包括由(H0)2P0-R-0P(0H)2代表的化合物，其中官能團R的化學(xué)組成決定所ii^膦艦藥物為帕M酸、阿侖膦酸、伊班膦酸、利，酸、^iJW酸^f膦酸。4、4M^5U，]要求1的藥物組合物，其中所t膦酸鹽藥物的鹽包M自以下纟且的鹽正鹽、酸式鹽、堿式鹽和它們的組合；鉀鹽、鋅鹽、鎂鹽和它們的組合；和無水鹽、水^4勿和水^的組合。5、才M居權(quán)利要求4的藥物組合物，其中金屬與磷的重量比是大約0.5至大約3.0。6、才財居權(quán)利要求1的藥物組^，其中所iii價磷氧酸的鹽包M自以下纟且的鹽正鹽、酸式鹽、堿式鹽和它們的組合；4丐鹽、鋅鹽、鎂鹽和它們的組合；#^鹽、焦磷酸鹽、M酸鹽、多磷酸和它們的組合；和無水鹽、水^和7X^的組合。7、才娥權(quán)利要求6的藥物組^，其中所iii價磷氧酸的鹽選自二水M酸二鈞、無7贈酸二鈞、磷酸八鉀、oc-磷l鉀、0-磷l鈞、無定形磷酸鉀、輛羥磷^S、羥磷B轉(zhuǎn)酸四鉤。8、才N^權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所C膦酸鹽藥物的鹽和所iii價磷氧酸的鹽具有小于大約IOO孩休的平均粒子尺寸。9、才^t權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所t膦酸鹽藥物的鹽和所iii價磷氧酸的鹽懸浮在水介質(zhì)中以形成水混懸液。10、4,權(quán)利要求9的藥物組合物，其中所述水混懸液具有大約6.0至大約9.5的pH。11、根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述二膦酸鹽藥物的鹽和所iii價磷氧酸的鹽具有在鹽水中按重量以二膦酸計小于大約0,05%的溶解度。12、4權(quán)利要求1的藥物組^;，進一步包含至少一種非活性藥物賦形劑。13、4M居權(quán)利要求12的藥物組合物，其中所i^性劑選自表面活性劑、懸浮劑、#劑、張力調(diào)節(jié)劑、防腐劑、pH緩沖劑、滲it^調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑和密度調(diào)節(jié)劑。14、一種藥物組合物，包含固體的7jc混懸液，所述固體包含二膦酸鹽藥物的4丐鹽；和五^h^氧酸的鈣鹽。15、根據(jù);l5l^要求14的藥物組合物，其中所述二膦酸鹽藥物的鈣鹽按重奮計以小于大約50%的量存在。16、4M居權(quán)利要求14的藥物組*，其中所述固^"有大約1樣沐至大約100耀米的平均津立子尺寸。17、4權(quán)利要求14的藥物組*，其中所述固體的7jc混懸液具有大約6.0至大約9.5的pH。18、才M^權(quán)利要求14的藥物組^;，其中所述固體的水混懸液具有大約0.5至大約3.0的鈣與磷的重量比。19、#4^權(quán)利要求14的藥物組合物，其中所述二膦酸鹽藥物的鈣鹽和所iti價磷氧酸的鉤鹽具有在鹽水中按重量以二膦酸計小于大約0.卩5%的溶解度。20、一種向患者給藥二膦酸鹽藥物的方法，所述方法包括制備固體的水混懸液，所述固體包括二膦,藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽；把固體的水混懸,內(nèi)注射到患者。21、^U^權(quán)利要求20的方法，其中所述固體的7jc混懸';^it合于^i麟酸鹽藥物以延長的時間期f^^t到患者。22、才Nt權(quán)利要求21的方法，其中所ii^長的時間期限包含兩個月或更長。23、一種治療或預(yù)防患者骨疾病的方法，所述方法包括用才財居權(quán)利要求1的藥物組^;向患者肌內(nèi)注射。24、才,權(quán)利要求23的方法，其中所述骨疾病是骨質(zhì)i^i^。25、一種治療或預(yù)防患者骨疾病的方法，所述方法包括用才M居權(quán)利要求14的藥物組*向患者肌內(nèi)注射。26、才M居權(quán)利要求25的方法，其中所述骨疾病是骨質(zhì)疏松。27、一種治療或預(yù)防患者骨疾病的方法，所述方法包括制備固體的7K混懸液，所述固體包括二膦^藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽；把固體的水混懸:^內(nèi)注射到患者。28、才Mt權(quán)利要求27的方法，其中所述骨疾病是骨質(zhì)發(fā)^。29、4M居權(quán)利要求27的方法，其中所述固體的水混懸液適合于^膦酸鹽藥物以延長的時間期卩W^丈到患者。30、#^權(quán)利要求29的方法，其中所ii^長的時間期限包含兩個月或更長。全文摘要提供了用于長期持續(xù)釋放二膦酸鹽藥物的藥物組合物。在一個實施方案中，所述組合物包括固體的水混懸液，所述固體包括二膦酸鹽藥物的鹽和五價磷氧酸的鹽。所述組合物可用于治療各種骨疾病，包括骨質(zhì)疏松。文檔編號A01N57/00GK101616591SQ200780047021公開日2009年12月30日申請日期2007年12月13日優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日發(fā)明者D·費,J·F·丁,J·Y·張,K·謝,M·Z·羅申請人:安法斯達制藥公司