專利名稱：：抗微生物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及抗微生物組合物。背景包括例如細(xì)菌、病毒和真菌的病原擺i生物造成大量人類疾病，從較小的病如上下呼吸道感染到潛在致命性感染如李斯特菌病。在過(guò)去的100年，與病原微生物引起的疾病的斗爭(zhēng)取得了重大進(jìn)展，開(kāi)發(fā)了可用于治療的大量的藥品和非藥品劑。例如，在藥劑學(xué)領(lǐng)域，抗生素劑可用于治療人類的細(xì)菌感染，而基于化學(xué)品的劑可用于外部處理(例如，在堅(jiān)硬的表面上)以防止污染和傳播給人類，如李斯特菌在即食肉類和家禽加工廠中的情形。雖然已經(jīng)開(kāi)發(fā)了通常有效地針對(duì)各種病原體的劑，但是有越來(lái)越多的證據(jù)表明，使用這種劑有值得關(guān)注的一些缺陷。具體來(lái)說(shuō)，某些菌抹的病原微生物已變得對(duì)一種或多種抗微生物劑越來(lái)越耐藥，從而使標(biāo)準(zhǔn)療程無(wú)效。因此，需要更高劑量的抗微生物治療來(lái)實(shí)現(xiàn)效力，這可能導(dǎo)致對(duì)人類和環(huán)境的不良副作用和毒性。此外，許多抗微生物治療并不旨在抗擊生物膜，而生物膜是對(duì)生物(體內(nèi))和環(huán)境抗微生物耐藥性發(fā)展的主要貢獻(xiàn)者。表格簡(jiǎn)述表1提供所建議的實(shí)施方式的實(shí)例。表2提供協(xié)同組合的實(shí)例-針對(duì)MRSA的MIC數(shù)據(jù)。表3提供協(xié)同組合的實(shí)例-針對(duì)大腸桿菌()的MIC數(shù)據(jù)。表4提供了進(jìn)一步的協(xié)同作用數(shù)據(jù)。表5提供所選實(shí)例的比較數(shù)據(jù)。發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明特征為抗微生物組合物。該抗微生物組合物包括協(xié)同組合的三種或更多種劑，該劑可為抗微生物增效劑或可為抗微生物劑。該三種或更多種劑的每種獨(dú)立地選自不同的化合物。該劑可選自以下組掩蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/類萜(terpenoid),胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽(sulfonate),酚類(phenols)、脂肪酸、二苯并吹喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯(organoisothiocyanate)、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氧化物供體和多蜂大環(huán)內(nèi)酯(macrolidepolyene)。該三種或更多種劑的至少兩種不是來(lái)自同一組。在另一個(gè)方面，胺和胺衍生物可進(jìn)一步分為胺、胺氧化物、肽、生物堿和具有胺官能團(tuán)的染料。在另一個(gè)方面，碳水化合物和碳水化合物衍生物可進(jìn)一步分為碳水化合物和脂肪酸多元醇酯。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為治療微生物感染的方法。該方法包括施用作為活性成分的本發(fā)明的抗微生物組合物。建議的施用方法包括但不限于腸胃外、口腔、舌下、透皮、局部、鼻內(nèi)、氣溶膠、眼內(nèi)、氣管內(nèi)、直腸內(nèi)、陰道、基因槍、皮膚貼片(dermalpatch)、滴眼液、滴耳液和漱口劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為制備藥物組合物的方法。該方法包括混合本發(fā)明的抗微生物組合物與藥物上可接受的賦形劑。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特^E為處理創(chuàng)傷以預(yù)防和治療感染的方法。該合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為治療口腔感染的方法。該方法包括單獨(dú)明的祐,激在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為處理微生物污染表面的方法。該方法包括將本發(fā)明的抗微生物組合物應(yīng)用于表面。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為對(duì)醫(yī)療器械和設(shè)備滅菌的方法。該方法包括將本發(fā)明的抗微生物組合物應(yīng)用于該器械或設(shè)備。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為保存物質(zhì)的方法，所述物質(zhì)包括但不限于食品和飲料產(chǎn)品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、家庭用品、涂料和木材。該方法包括施用作為活性成分的本發(fā)明的抗微生物組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特4正為配制營(yíng)養(yǎng)藥或藥妝品(cosmeceutical)的方法。該方法包括單獨(dú)或與營(yíng)養(yǎng)藥或藥妝品組合施用作為活性成分的本發(fā)明的抗微生物組合物。在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為防止細(xì)菌生物膜形成的方法并提供在表面上以及在人體內(nèi)處理細(xì)菌生物膜的方法。該方法包括單獨(dú)或與抗微生物在另一個(gè)方面，本發(fā)明特征為用殺菌和抑菌成分浸漬材料的方法。該方法包括以本發(fā)明的抗孩i生物組合物浸漬表面。也可包括以下特征的一個(gè)或多個(gè)。所述抗微生物組合物可包括作為活性成分的抗菌劑、抗真菌劑或抗病毒劑。所述抗微生物組合物可包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。有待通過(guò)所述抗微生物組合物治療的微生物感染可包括抗藥性細(xì)菌所造成的細(xì)菌感染。同樣，有待通過(guò)所述抗微生物組合物處理的微生物污染的表面的微生物可包括抗藥性微生物。本發(fā)明的實(shí)施方式可有以下優(yōu)點(diǎn)的一個(gè)或多個(gè)。本發(fā)明的抗微生物組合物在控制對(duì)目前使用的抗微生物劑具有耐藥性的微生物時(shí)可具有強(qiáng)的抗微生物效力。根據(jù)本發(fā)明，抗微生物增效劑本身不必是抗微生物劑，而且可協(xié)同提高抗微生物組合物中的其它劑的效力，例如，通過(guò)損害對(duì)細(xì)胞成活力必需的細(xì)胞另一功能。這種增效劑可包括單獨(dú)地在篩選試驗(yàn)中顯示差的抗微生物活性的化合物。所述抗微生物組合物可采用(1)僅增效劑作為活性的抗微生物化合物，(ii)增效劑與抗微生物化合物以積極扭轉(zhuǎn)微生物對(duì)抗微生物化合物的耐藥性并使抗微生物化合物有效，或(iii)增效劑與抗微生物化合物作為針對(duì)非耐藥性的微生物的有效組合。使用本發(fā)明的組合物，可在不存在已知的抗微生物劑、使用較低濃度的抗微生物劑、或使用在不存在增效劑條件下使用時(shí)無(wú)效的抗微生物劑的情況下處理微生物。因此，使用所述抗微生物組合物的治療方法可用作僅以高劑量水平(這會(huì)引起不良的副作用)使用抗微生物劑的治療的替代療法，或作為缺乏臨床有效的抗微生物劑的治療。所述治療方法對(duì)于涉及對(duì)特定抗微生物劑易感的微生物的治療尤其有用，以減少那些特定劑的劑量。這可降低副作用風(fēng)險(xiǎn)，而且還可減少持續(xù)高水平使用特定抗微生物劑造成的高耐藥性微生物的選擇效應(yīng)。根據(jù)以下描述，其它方面、特征和優(yōu)勢(shì)將變得明顯。實(shí)施方式的描述本文所用的術(shù)語(yǔ)"抗微生物"指的是劑或組合物有益地控制或殺死病原微生物、酸敗微生物、或以其它方式有害的微生物(包括但不限于細(xì)菌、真菌、病毒、原生動(dòng)物、酵母菌、霉菌(mold)和霉(mildew))的能力。本文所用的術(shù)語(yǔ)"增效劑"是指任何化合物，其可通過(guò)以促進(jìn)或增強(qiáng)組為一個(gè)整體的效力。本文所用的術(shù)語(yǔ)"活性成分"是指增效劑和任選地抗微生物劑的組合，所述抗微生物劑負(fù)責(zé)抗微生物組合物的抗微生物特性。本文所用的術(shù)語(yǔ)"協(xié)同"指的是兩種或更多種劑相互作用使它們的組合效果大于它們單獨(dú)效果的和。在一實(shí)施方式中，抗微生物組合物可包括作為活性成分的三種或更多種增^:劑的組合。例如，抗微生物組合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為掩蔽劑。掩蔽劑的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，*啉、磷酸衍生物、羧化物螯合劑、天然蛋白質(zhì)螯合劑和環(huán)糊精(cyclodextric)螯合劑。掩蔽劑的尤其優(yōu)選實(shí)例包括8-羥基喹啉、乙二胺四乙酸(EDTA)、l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)、焦磷酸鈉、次磷酸鉀、三聚磷酸鈉、水楊酸、2-羥丙基-a-環(huán)糊精、次磷酸、檸檬酸和乳鐵蛋白?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為碳水化合物或碳水化合物衍生物。碳水化合物或碳水化合物衍生物的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，多元醇醚和酯。碳水化合物或碳水化合物衍生物的尤其優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，多糖、低聚糖和脂肪酸多元醇酯。碳水化合物的尤其優(yōu)選實(shí)例包括2-羥丙基-a-環(huán)糊精、殼聚糖、辛基葡萄糖苷和單辛酸甘油酯?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為萜烯/類萜。優(yōu)選的碎烯/類萜包含至少兩個(gè)類異戊二蹄亞結(jié)構(gòu)單元。萜烯/類萜的尤其優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，芳樟醇、檸檬烯、橙花叔醇、陶塔酚和熊果酸?？冠喑ㄉ锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為胺或胺書(shū)亍生物。胺或胺衍生物的實(shí)例包括但不限于，胺、肽、生物堿、具有胺官能團(tuán)的染料、胺氧化物和季銨化合物。胺或胺衍生物的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，乳鏈球菌素、胡椒堿、亞甲藍(lán)、N,N-雙-(3-氨丙基)十二烷基胺、西吡氯銨、月桂基二曱胺氧化物和巰氧吡啶鈉(sodiumpyrithione)。抗微生物組合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為季銨化合物。季銨化合物的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于L-肉堿和ADBAC(烷基二甲基千基氯化銨)。抗微生物組合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為植物衍生油。植物衍生油的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，異硫氰酸烯丙酯和香芽酚。抗微生物組合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為磺酸鹽。磺酸鹽的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，萘磺酸和木質(zhì)素磺酸鈉?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為酚。酚類的優(yōu)選實(shí)例包括一個(gè)或多個(gè)酚官能團(tuán)。酚類的尤其優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，水楊酸、單寧酸、香芽酚、激活素(activin)、沒(méi)食子酸辛酯、麝香草酚和兒茶素。抗微生物組合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為脂肪酸。脂肪酸的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，磷脂CDM?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為二苯并呋喃衍生物。二笨并吹喃衍生物的優(yōu)選實(shí)例包括^f旦不限于松蘿酸?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為有機(jī)異硫氰酸酯。有機(jī)異硫氰酸酯的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，異硫氰酸烯丙酯?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為過(guò)氧化物或過(guò)氧化物供體。過(guò)氧化物/過(guò)氧化物供體的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，過(guò)氧化氛矛口過(guò)碳酉交4內(nèi)(sodiumcarbonateperoxyhydrate)?？刮⑸锝M合物的三種或更多種增效劑的至少一種可為多烯大環(huán)內(nèi)酯。多烯大環(huán)內(nèi)酯的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于納他霉素?；谔烊换蚪咏烊黄鹪匆约鞍踩赃x擇作為活性成分的增效劑優(yōu)選組合。如前所述，抗微生物組合物的增效劑本身不必是抗微生物劑。事實(shí)上，在某些實(shí)施方式中，三種或更多種增效劑的每種本身不是抗微生物劑。因此，某些實(shí)施方式經(jīng)由任何單獨(dú)的個(gè)別組分所觀察不到的抗微生物活性有利地殺死或抑制微生物生長(zhǎng)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式是包括單獨(dú)劑的抗微生物組合，其組合可在顯著低于(一般但不限于40-95%)單獨(dú)地實(shí)現(xiàn)抗微生物效力、抗生素的協(xié)同作用或耐藥性逆轉(zhuǎn)所需的濃度使用。組合使用非常低濃度的單獨(dú)劑以實(shí)現(xiàn)高水平的抗微生物效力或抗生素的協(xié)同作用的能力是本發(fā)明的主要優(yōu)勢(shì)。例如，胺衍生物、碳水化合物衍生物和螯合劑的協(xié)同組合需要單獨(dú)地實(shí)現(xiàn)同等水平的抗微生物效力所需的各組分濃度水平的5%。此外，其中三種或更多種增效劑本身都不是抗微生物劑的實(shí)施方式可與抗微生物劑組合使用以提高抗微生物劑的效力。在這些實(shí)施方式中，三種或更多種增效劑可用來(lái)提高抗微生物劑對(duì)例如微生物的耐藥菌林的效力。更一般地說(shuō)，組合一種或多種抗微生物劑與三種或更多種增效劑的抗微生物組合物有利地能以低濃度的一種或多種抗微生物劑殺死或抑制微生物生長(zhǎng)。例如，在抗微生物組合物的一些實(shí)施方式中，三種或更多種增效劑本身都不是抗微生物劑，它們可與抗微生物劑，諸如例如，抗菌劑、抗真菌劑和抗病毒劑組合?？膳c三種或更多種增效劑組合的抗菌劑的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，卩-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類、氟唾諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和磺胺類。(3-內(nèi)酰胺類的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)P-內(nèi)酰胺類?？刮⑸锝M合物中可包含的其它P-內(nèi)酰胺類包括但不限于，亞胺培南、美羅培南、山費(fèi)培南(saneftrinem)、比阿培南、頭孢克洛、頭孢羥氨千、頭孢孟多、頭孢曲秦、頭孢吡酮、頭孢唑啉、頭孢克肟、頭孢曱肟、頭孢地嗪、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢雷特、頭孢蓬肝、頭孢替安、頭孢咪唑、頭孢匹胺、頭孢泊肟、頭孢磺啶、頭孢他啶、頭孢特侖、頭孢替唑、頭孢布烯、頭孢唑肝、頭孢曲松(ceftriazone)、頭孢吹辛(cefurozime)、頭孢唑南、頭孢乙腈(cephaaceterile)、頭孢氨千、頭孢甘酸、頭孢。塞啶、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢拉定、頭孢美唑、頭孢西丁、頭孢替坦、阿蘇胺、卡聲莫南、氟氧頭孢、拉氧頭孢、美西林、阿莫西林、氨卡青霉素(amiclllin)、阿洛西林、羧芐青霉素、千青霉素、卡非西林、氯唑西林、雙氯西林、methicliloin、美洛西林、萘夫西林、苯唑西林、青霉素G、哌拉西林、磺千西林、替莫西林、替卡西林、頭孢妥侖、頭孢地尼、頭孢布烯和頭孢唑蘭?？刮⑸锝M合物中可包含的大環(huán)內(nèi)酯類包括但不限于，阿奇霉素、克拉霉素、紅霉素、竹桃霉素、羅他霉素、羅沙米星、羅紅霉素、醋竹桃霉素、泰利霉素和其它酮內(nèi)酯?？刮⑸锝M合物中可包含的P奎諾酮類藥物包括但不限于，氨氟沙星、西諾沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星、氟羅沙星、氟甲喹、洛美沙星、茶啶酸、諾氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、噁喹酸、培氟沙星、二氟沙星、馬波沙星、羅索沙星、替馬沙星、妥舒沙星、司帕沙星、克林沙星、曲伐沙星、阿拉曲沙星、格帕沙星、莫西沙星、加替沙星、吉米沙星、那氟沙星和,氟沙星。素(demeclocyline)、強(qiáng)力霉素、賴曱環(huán)素、美他環(huán)素、米諾環(huán)素、土霉素和四環(huán)素?？刮⑸锝M合物中可包含的氨基糖苷類包括但不限于，阿米卡星、阿貝卡星、布替羅星、地貝卡星、福提米星、慶大霉素、卡那霉素、奈替米星、核糖霉素(ribostanycin)、西索米星、大觀霉素、鏈霉素、妥布霉素、克林霉素和林可霉素。抗微生物組合物中可包含的其它噁唑烷酮類包括但不限于利奈唑胺和依p底唑胺?？膳c三種或更多種增效劑組合的抗真菌藥物的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，三唑類、咪唑類、多烯抗真菌藥、烯丙胺類、棘球白素類、淺藍(lán)菌素和灰黃霉素?？膳c三種或更多種增效劑組合的抗病毒劑的優(yōu)選實(shí)例包括但不限于，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTT)、核苷類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NARTI)、鳥(niǎo)。票呤類似物、蛋白酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑和核苷抗代謝藥物?？膳c三種或更多種增效劑組合的抗病毒劑的其它實(shí)例包括但不限于，阿昔洛韋、利巴韋林(ribavarine)、齊多夫定和碘普。在一些實(shí)施方式中，三種或更多種增效劑的一種或多種本身是抗微生物劑。例如，乳鏈球菌素是一種肽(胺衍生物)，是上面提到的用于抗微生物組合物中的增效劑實(shí)例。還已知乳鏈球菌素本身具有抗微生物活性。生物效力的范圍的能力。例如，多粘菌素的抗生素活性被認(rèn)為僅限于革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌和銅鄉(xiāng)錄^叚單胞菌(尸"^t/cwowas'oerag/"ow)。然而，抗微生物組合物的實(shí)施方式將多粘菌素的抗微生物作用擴(kuò)大到革蘭氏陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌(Stop/yz/ococc^aw化os')和真菌，包括酵母菌，如白色念珠菌(Ca"cifc/afl族c肌s)。在一些實(shí)施方式中，抗微生物組合物可包括作為活性成分的三種或更多種劑的組合。三種或更多種劑的每種可獨(dú)立選自下列不同類型的化合物掩蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、碎烯Z類萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽、酚類、脂肪酸、二苯并吹喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氧化物供體和多烯大環(huán)內(nèi)酯；和抗微生物劑。但不限于，抗結(jié)核藥物、抗麻風(fēng)藥、噁唑烷酮類(oxazolidelones)、雙聯(lián)胍、季銨化合物、二苯脲、水楊酰苯胺(salicyanilide)、羥基聯(lián)苯類、有機(jī)金屬防腐劑、卣素防腐劑、過(guò)氧化物(peroxygens)、胺衍生物、萜烯、類碎、酚類、生物堿、天然烷基異M^氰酸酯、有機(jī)磺酸鹽、脂肪酸酯和烷基糖苷。在抗微生物組合物中可與其它劑組合的抗微生物劑的其它實(shí)例包括但不限于，乙內(nèi)酰脲、3-碘-2-丙炔基-丁基-氨基甲酸酯(IPBC)、異噻唑酮、苯并異p塞唑酮(BIT)、氯己定、2,2-二溴-3-次氮基-丙酰胺(DBNP)、2-溴-2-硝基丙烷-l,3-二醇、脲、乳鏈球菌素、蔬氧吡啶、N,N-雙(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基胺氧化物和西吡氯銨(CPC)。在抗微生物組合物中可與銨、十六烷基三曱基溴化銨、芐索氯銨、甲芐索氯銨、羥基聯(lián)苯類如雙氯酚和四氯酚；有機(jī)金屬和卣素防腐劑如巰氧吡。定鋅、磺胺嘧。定銀、尿嘧咬4艮和^5典；過(guò)氧化物如過(guò)氧4t氫、過(guò)硼酸鈉、過(guò)好b酸鹽和過(guò)酸類；和胺衍生物。在某些實(shí)施方式中，三種或更多種劑的至少兩種不屬于同一類型的化合物。例如，在建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括兩種胺或胺衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括乳鏈球菌素、胡椒堿和8-羥基喹啉。在另一建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括碎烯/類薛、植物衍生油和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括橙花叔醇、異硫氰酸烯丙酯和l-羥基亞乙基l,l-二膦酸(HEDP)。在另一建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括萜烯/類薛、二苯并呋喃衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種增效劑包括橙花叔醇、松蘿酸和2-羥丙基-a-環(huán)糊精。在又一建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括'諒雄/類碎、胺或胺衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括檸檬烯、巰氧吡啶鈉和水楊酸。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胺或胺衍生物、季銨化合物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括月桂基胺氧化物、西吡氯銨(CPC)和乙二胺四乙酸鉀。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胺或胺衍生物、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胡椒堿、殼聚糖和l-輕基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括碎烯/類碎、胺或胺衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、N,N-雙-(3-氨丙基)十二烷基胺和水楊酸。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括兩種萜烯/類萜，和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、檸檬烯和l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括薛烯/類萜、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、辛基葡萄糖苷和水楊酸。在其它建議的抗微生物組合物中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括萜烯/類薛、酚和掩蔽劑。在替代實(shí)例中，協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花7k醇、麝香草酚和HEDP。對(duì)于抗微生物組合物的某些實(shí)施方式，可基于多模態(tài)組合策略(multi-modalcombinationstrategy)選^^f吏用的劑。不,皮任何理i侖約束，^人為組合的劑可具有非受體介導(dǎo)的作用;f莫式，并可經(jīng)由多種模式的作用(包括細(xì)胞破裂)來(lái)實(shí)現(xiàn)微生物細(xì)胞的破壞。因此，該組合不太可能誘導(dǎo)對(duì)具有受體介導(dǎo)的作用^t式的活性物經(jīng)常觀察到的快速耐藥類型?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式也可有利地避免往往與治療使用的新型蛋白質(zhì)相關(guān)的某些毒理問(wèn)題，尤其是過(guò)敏性反應(yīng)。對(duì)于這些實(shí)施方式，作用模式通?？杀幻枋鰹樯婕凹?xì)胞結(jié)構(gòu)的物理破壞，而不是大多數(shù)其它抗微生物劑如抗生素使用的生化途徑的攔截。具有設(shè)計(jì)為具有非受體介導(dǎo)的作用模式的活性成分的抗微生物組合物不太可能經(jīng)由自然選擇和基因轉(zhuǎn)移產(chǎn)生耐藥性發(fā)展。例如，增效劑能通過(guò)例如關(guān)鍵金屬螯合、多藥物耐藥(MDR)泵抑制、細(xì)胞膜的通透性的機(jī)制通過(guò)損害細(xì)胞中細(xì)胞成活力所必需的一些其它功能，并抑制當(dāng)細(xì)胞膜受到破壞時(shí)被激活的修復(fù)機(jī)制而協(xié)同增強(qiáng)組合物作為一個(gè)整體的效力。例如，不受限于任何理論，掩蔽劑可限制修復(fù)一些抗微生物活性成分作用導(dǎo)致的對(duì)細(xì)胞胞質(zhì)膜的損害所需要的金屬離子的可用性。作為另一個(gè)實(shí)例，橙花叔醇可具有溶解活性，使得抗微生物活性成分對(duì)其它細(xì)胞內(nèi)目標(biāo)更容易接近。作為一個(gè)實(shí)例，含有基于多模態(tài)組合策略選用的劑的抗微生物組合物可包括(1)掩蔽劑；(2)外排泵抑制化合物；及(3)細(xì)胞膜破壞物(disruptor)化合物。關(guān)于掩蔽劑，例如，對(duì)抗微生物耐藥性的不良影響的效力和復(fù)原可通過(guò)鐵載體螯合鐵與破壞細(xì)胞膜相結(jié)合的機(jī)制而克服。外排泵抑制劑是一種化合物，其特異性千擾外排泵輸出其正常底物或其它化合物如抗微生物劑的能力。外排泵指以能量依賴性方式從細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)或周質(zhì)輸出底物分子的蛋白組件。抗微生物組合物中可包含的細(xì)胞膜破壞物實(shí)例包括但不限于，橙花叔醇、鹽酸黃連素、溶菌酶、牛至(oregano)油、乳鏈球菌素、磷脂CDM、茶樹(shù)油、乳過(guò)氧化物酶、姜黃素、麥芽酚、咖啡酸和木質(zhì)素磺酸鈉?？刮?、cremaphorEL、辣才權(quán)素、PEG(400)二油酸酉旨、pluronicF127和5,5-二曱基乙內(nèi)酰脲?？刮⑸锝M合物中可包含的4務(wù)蔽劑實(shí)例，除本之前面介紹的以外，包括但不限于，水楊基羥坊酸、乳鐵蛋白、8-羥基喹啉S〇4、Na2EDTA、焦磷酸四鈉、甲磺酸去鐵胺(desferrioxammemes)、琉氧。比咬和鐵-蛋白?？偟膩?lái)講，抗微生物組合物的實(shí)施方式中可包括的掩蔽劑可為具有Fe"絡(luò)合物和穩(wěn)定常數(shù)大于102()的化合物。下面更充分地介紹抗微生物組合物中可包含的上述化合物中的一些。牛至(牛至((9〃go"wwvw/g"^))油的主要成分是香芽酚和麝香草酚。這兩種成分的和可占該油的50%至90%。其它常見(jiàn)的成分包括以例如1%至5%的量的P-紅沒(méi)藥歸、對(duì)傘花烴、和許多進(jìn)一步的類單萜(例如，1,8-桉樹(shù)腦(i,8-cineo1)、？松油烯、松油烯-4-醇和松油烯-4-基醋酸酯)。茶樹(shù)油(互葉白千層(Me/e/e"c"可包含至少30%的+>油烯_4-醇、10至28%的y-松油烯、5至13%的a-松油烯，并可包含達(dá)15%的1,8-桉樹(shù)腦和達(dá)12%的對(duì)傘花烴。綠茶纟是耳又物(茶(awe肌"57力e"&'s'))可包含60至90%的總多酉分禾口30至55%的(-)-表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子酸酯((-)-epigallocatechingallate)。磷脂CDM是椰油脂基PG-二甲基氯化銨磷酸酯鈉(sodiumcocoPG-dimoniumchloridephosphate)的37%7}^容液。CremophorEL是乙氧基化蓖麻油(CAS編號(hào)61791-12-6)。PluronicF127是以伯醇羥基封端的環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷嵌段共聚物。Tomadol91-2.5是C9至CI1醇組成的乙氧基化脂肪醇的混合物，平均每分子2.5摩爾的環(huán)氧乙烷。并有助于逆轉(zhuǎn)抗微生物的耐藥性。已知辣椒素具有TRPV1活性(瞬時(shí)受體電位香草酸1型(transientreceptorpotentialvanilloid1))，其中受體是配體門控的離子通道，由諸如辣椒素等激動(dòng)劑激活。抗微生物組合物的實(shí)施方式中可包括的以下非限制清單的天然產(chǎn)生的化學(xué)物質(zhì)，具有與辣椒素相似的結(jié)構(gòu)，是已知或據(jù)信也顯示出類似的TRPV1活性并提供逆轉(zhuǎn)抗微生物的耐藥性6,7-二氫辣椒素、去甲二氬辣椒素、高辣椒素、去甲二氮辣椒素、辣椒素酯(capsiate)、6,7_二氫辣椒素酯、去曱二氫辣椒素酯、姜油酮、[3-6]-、[8]-、[10]-和[12]-姜酚、[3畫(huà)6]-、[8]畫(huà)、[10]-和[12]-姜烯酚、姜狀三七戒R-l、胡椒堿、姜酮酚(paradol)、去氬姜酮酚、樹(shù)脂毒素(resiniferatoxin)、奧伐尼、arvanil、linvanil和花生四烯0臾乙醇胺(anandamide)。抗微生物組合物的實(shí)施方式中可包括的以下非限制清單的天然產(chǎn)生的1,4-二醛類，顯示出與辣椒素類似的TRPV1活性。具有TRPV1活性的天然產(chǎn)生的1,4-二醛類(+)和(畫(huà))-異絨白乳菇醛(麗elleral)、(+)和(-)-異異》戎白乳菇醛(isoisovelleral)、aframodial、肉桂二醛(cinnamodial)、desacetylscalaradial、水蓼二醛、isocopalendial、scalaradial、華布醛(warburganal)、ancistrodial、B-斗分蟲(chóng)葛素(B-acaridial)、merulidial禾口scutigeral。關(guān)類莊cinnamosmolide;cinnamolide;補(bǔ)身醇和hebelomicacidF。方式中的合成的辣椒素類似物的非限制清單。合成的辣椒素類似物N-香草基辛酰胺；N-香草基壬酰胺；N-香草基胡椒酸酰胺(N-vamllylpaaipericacidamide);N-香草基癸酰胺和N-香草基十一酰胺。以下是可包括在抗微生物組合物的實(shí)施方式中的合成TRPV1拮抗劑的非限制清單N-[4-(甲基(nethyl)磺酰氨基)千基]硫脲類似物;N-(4畫(huà)氯千基)—N，-(4-羥基-3-碘-5-曱氧千基)硫脲[1BTU];異喹啉-5-基-脲和-酰胺；4-(2-吡。定基)哌溱-l-羧酰胺和7-鞋基萘(n叩thalen)-l-基-脲和-酰胺?？Х人崾且环N細(xì)胞膜破壞物，能提供抗微生物耐藥性的逆轉(zhuǎn)。以下是具有與咖啡酸相似的結(jié)構(gòu)并能提供抗微生物耐藥性的逆轉(zhuǎn)的可包括在抗異阿魏酸；鄰香豆酸；反式對(duì)香豆酸；氯原酸；順式&反式肉桂酸；二氫肉桂酸；迷迭香酸；紫草酸；鼠尾草酸；卡諾酸；3，4-二曱氧基肉桂酸和4-羥基苯甲酸。除了本文以上先前提及的酯類，以下酯也可包括在抗微生物組合物的實(shí)施方式中并可提供抗微生物耐藥性的逆轉(zhuǎn)甲基酯；苯乙基酯；3-甲基丁-2-烯基酯和3-甲基丁基酯?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式可包含迄今為止本文指出的任何組分，包括其鹽、水合物、多晶型物和假多晶型物。抗微生物組合物的實(shí)施方式可包含酸，諸如例如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、氨基磺酸、磺酸、磷酸、乙酸、乳酸、琥珀酸、草酸、馬來(lái)酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖酸、苯甲酸、肉桂酸、甲石黃酸和對(duì)甲苯磺酸?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式可包含陽(yáng)離子鹽，諸如例如，例如鋰、鈉或鉀等堿金屬的鹽，諸如例如鎂或4丐等堿土金屬的鹽，銨或有機(jī)胺，諸如例如，二乙醇胺和N-甲基葡糖胺、胍或雜環(huán)胺，諸如例如膽堿、N-甲基-4-羥基哌-啶、羥乙基吡咯烷、羥乙基哌啶、嗎啉、羥乙基嗎啉、哌嗪、N-甲基哌。秦及類似物，或堿性氨基酸，諸如例如精氨酸、賴氨酸、組氨酸、色氨酸及類似氨基酸的光學(xué)純或外消旋異構(gòu)體?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式也可包括一種或多種笨氧乙醇、四氫糠醇(THFA)、基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇和水?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式可用于治療體內(nèi)感染的方法，通過(guò)殺死或抑制有害微生物的生長(zhǎng)促進(jìn)動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物的健康的方法，消毒表面的方法，和保護(hù)材料不受微生物污染物的有害影響的方法。例如，在一些實(shí)施方式中，抗微生物組合物可用于消毒表面和材料的方法，該表面和材料包括但不限于繃帶、身體用具、導(dǎo)管、手術(shù)設(shè)備和患者檢查表。在其它實(shí)施方式中，抗微生物組合物可用于通過(guò)滲透和清除生物膜的能力來(lái)抗擊耐藥性微生物的方法。于，口腔治療、腸胃外施用和局部應(yīng)用有效量的抗孩i生物組合物。該方法包括使用抗微生物組合物治療敏感和耐藥性微生物菌抹造成的人類和動(dòng)物尤其是哺乳動(dòng)物的感染的方法，其中活性成分增加^:生物對(duì)抗微生物劑的易感性。該方法還包括預(yù)防性治療人類或動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物的方法，包括向處于微生物感染危險(xiǎn)的人類或動(dòng)物施用抗微生物組合物，其中活性成分減少微生物在人類或動(dòng)物中的致病性。在某些實(shí)施方式中，該方法包括在低于抗菌劑或抗真菌劑對(duì)細(xì)菌或真菌的最低抑制濃度(MIC)的濃度的抗菌劑或抗真菌劑存在下，使該細(xì)菌或真菌與增效劑接觸。在治療體內(nèi)感染的實(shí)施方式中，抗微生物組合物可作為活性成分內(nèi)部或外部地施用。對(duì)于外部施用，組合物可用于治療例如皮膚或粘膜表面、角膜的感染、感染的傷口、燒傷或刮傷、細(xì)菌性皮膚感染，或真菌感染(如腳氣)。對(duì)于內(nèi)部施用，抗微生物組合物可用于治療例如全身細(xì)菌感染，特別是葡萄球菌感染?？刮⑸锝M合物也可通過(guò)局部施用而內(nèi)部施用于粘膜表面例如陰道粘膜以治療感染，尤其是酵母菌感染。在優(yōu)選實(shí)施方式中，待治療的微生物感染可以是由于細(xì)菌，包括但不限于，月申炎4連球菌(Sm/7tococoM'/weMmcw/"e)、銅綠〈叚單月包菌、大腸桿菌和金黃色葡萄球菌。事實(shí)上，抗微生物組合物的實(shí)施方式可有效地控制革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，待治療的微生物感染可以是由于抗藥性細(xì)菌，包括但不限于，耐藥性大腸桿菌和耐甲氧西林金黃色葡萄^求菌(MRSA)。在治療方法的實(shí)施方式中，可施用藥學(xué)上有效量的抗微生物組合物。藥學(xué)上有效量是指有治療效果的活性成分即增效劑和任選地抗微生物劑的量。這可指在一定程度上抑制造成或有助于微生物感染的微生物細(xì)胞的正?；钚?。治療有效劑量也可指造成癥狀緩解或延長(zhǎng)患者的存活時(shí)間并能包括消除微生物感染的活性成分的量?？捎糜诮M合作為療法的增效劑和任選地抗微生物劑的劑量是治療有效的量。因此，本文所用的治療有效的量是指增效劑和任選地抗微生物劑組合使用時(shí)產(chǎn)生理想的治療效果(如由臨床試驗(yàn)結(jié)果和/或動(dòng)物感染模型研究判斷的)的量。在某些實(shí)施方式中，增效劑和任選地抗微生物劑以預(yù)先確定的比例組合，因此治療有效的量將是該組合的量?？沙Ｒ?guī)確定該量和單獨(dú)地增效劑和任選地抗微生物劑的量，并且這些量將取決于幾個(gè)因素，如舉例來(lái)說(shuō)，涉及的具體微生物菌林和使用的具體增效劑和任選地抗微生物劑而變化。該量可進(jìn)一步取決于患者的身高、體重、性別、年齡和病史。對(duì)于預(yù)防性治療，治療有效的量是如果微生物感染存在時(shí)有效的量。對(duì)于治療方法的實(shí)施方式，治療有效的劑量可最初從細(xì)胞培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)估計(jì)。例如，可在動(dòng)物模型制定一種劑量以實(shí)現(xiàn)包括如細(xì)胞培養(yǎng)確定的IC50的循環(huán)血漿濃度范圍。這些資料可用來(lái)更準(zhǔn)確地確定對(duì)人類有用的劑量。個(gè)別醫(yī)生根據(jù)患者的病情可選擇確切的制劑、施用途徑和劑量。此外，劑量和在某些情況下的劑量頻率可根據(jù)個(gè)別患者的年齡、體重和響應(yīng)而變化。抗微生物組合物的實(shí)施方式可包括藥學(xué)上可接受的賦形劑。賦形劑是可與活性成分混合以提供制劑的物質(zhì)。賦形劑的主要功能是促進(jìn)制劑的生產(chǎn)、儲(chǔ)存和使用。也可以說(shuō)賦形劑促進(jìn)和優(yōu)化活性成分轉(zhuǎn)移到預(yù)定目標(biāo)。可用在抗微生物組合物中的賦形劑包括但不限于，填充劑、膨脹劑、潤(rùn)膚劑(emolient)、潤(rùn)濕劑、潤(rùn)滑劑、表面活性劑、溶劑、稀釋劑、載體、粘合劑、崩解劑、粘度調(diào)節(jié)劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、膠粘劑(adhesive)、薄膜成形劑、除臭劑、助水溶物、濕潤(rùn)劑、調(diào)味劑、著色劑和香料。對(duì)于實(shí)際使用，活性成分可與賦形劑混合以獲得最終使用的制劑。由于活性成分的協(xié)同性質(zhì)，可使用降低濃度的活性成分來(lái)開(kāi)發(fā)抗微生物組合物。每種成分的濃度應(yīng)在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常已知的范圍中。在某些實(shí)施方式中，抗微生物組合物可包含低至0.39ppm或0.000039%的組合的每個(gè)活性成分。在一些實(shí)施方式中，可由合適的賦形劑提供組合物的平衡(如果有的話)。在這些實(shí)施方式中，可以少于增效劑的量采用抗微生物劑(如果包括)。在抗微生物組合物的一些實(shí)施方式中，百分之百(100%)的組合物可為增效劑。所用稀釋液(usedilution)中增效劑和抗微生物劑(如果有的話)的濃度可從0.01昭/ml至10,000pg/ml，且所用稀釋液中其余部分優(yōu)選地為賦形劑或稀釋劑，諸如例如水?？刮⑸锝M合物可使用常規(guī)的程序制備。例如，在一些實(shí)施方式中，質(zhì)中。術(shù)語(yǔ)"惰性，，是指賦形劑在儲(chǔ)存時(shí)對(duì)活性成分不產(chǎn)生有害作用，也基本不減少其活性，也不與組合物的任何其它組分不利地反應(yīng)。用于體內(nèi)施用的抗微生物組合物的實(shí)施方式可提供為，例如，溶液，尤其是水溶液，但它們可替代地是醇性溶液以增加疏水組分的溶解度。這種溶液可尤其便于口服施用，也可配制為用于腸胃外施用。對(duì)于口服施用，乙醇可為優(yōu)選的，因?yàn)樗拘缘?。通常乙醇將以使組分保持于溶液中所需的最低濃度存在。對(duì)于外部局部施用，可使用異丙醇。用于口服施用的其它制劑可包括，例如，固體劑型，諸如例如，片劑或膠嚢。優(yōu)選用于局部施用的抗微生物組合物的實(shí)施方式可提供為，例如，乳液、乳膏或脂質(zhì)體分散體，或提供為疏水載體例如凡士林中的軟膏。抗微生物組合物的實(shí)施方式也可為其它制劑。例如，一定量的增效劑可以與一定量的抗微生物劑(如果有的話)在混合物，例如溶液或粉末混合物中組合。在這種混合物中，增效劑與抗微生物劑(如果有的話)的相對(duì)量可酌情根據(jù)特定的組合和預(yù)期治療而變化。在另一個(gè)實(shí)例中，增效劑與抗微生物劑(如果有的話)可以相連的分子在細(xì)胞內(nèi)可被裂解的方式共價(jià)相連。還存在其它的可能性，例如，包括連續(xù)施用單獨(dú)的增效劑和抗微生物劑(如果有的話)。例如，在某些實(shí)施方式中，抗微生物組合物可在使用時(shí)構(gòu)建，或替代地，組合物的兩種或更多種組分可以適當(dāng)?shù)谋嚷暑A(yù)先組合，以便可在使用時(shí)通過(guò)以適當(dāng)?shù)谋嚷始尤肫溆嗟慕M分和可接受載體或修飾劑以達(dá)到組合物組分的有效濃度，而構(gòu)建抗微生物組合物。在治療方法的實(shí)施方式中，活性成分可以前藥形式施用，即活性化合物以在細(xì)胞內(nèi)被修飾以產(chǎn)生功能形式的形式施用。根據(jù)處理的具體微生物，可配制和全身或局部地施用抗微生物組合物的實(shí)施方式。合適的路線可包括，例如，口腔、直腸、透皮、陰道、跨粘膜或腸施用；腸胃外遞送，包括但不限于，肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射，以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)(intranesal)或眼內(nèi)注射。劑型包括但不限于，溶液、懸浮液、片劑、丸劑、粉末、錠劑、分散體、乳液、膠囊、注射制劑、貼片、軟膏、乳膏、洗液、香波、樸粉及類似劑型。適合口服施用的藥物組合物的實(shí)施方式可作為離散單元存在，例如，各含有預(yù)定量的活性成分的膠囊、扁囊、或片劑、或氣溶膠噴霧劑；以粉末或顆粒存在，或作為于水性液體、非水性液體中的溶液或懸浮液、水包油型乳液、或油包水型液態(tài)乳液存在。這種組合物可以藥劑學(xué)的任何方法制備，但所有的方法都包括使活性成分與賦形劑締合以構(gòu)成一種或多種成分的步驟。藥物組合物的實(shí)施方式可通過(guò)以下制備均勻和緊密地將活性成分與液態(tài)賦形劑或精細(xì)分離的固態(tài)賦形劑或兩者混合，然后如有必要，將產(chǎn)物成形為期望形式?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式包括但不限于，諸如例如微乳液、懸浮液、溶液、酏劑、氣溶膠以及固體劑型的組合物。賦形劑可用于任何情況，特別是口服固體制劑(例如粉末、膠嚢和片劑)的情形，口服固體制劑可用于某些優(yōu)選實(shí)施方式。尤其優(yōu)選的口服固體制劑可為片劑。由于易于施用，在一些實(shí)施方式中片劑和膠嚢可以代表最有利的口服劑量單位形式，在這種情況下可優(yōu)選地采用固態(tài)藥物載體。對(duì)這些實(shí)施方式，適當(dāng)賦形劑的實(shí)例包括但不限于，乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖溶液、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結(jié)晶纖維素和硅酸，粘合劑例如水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖、淀粉溶液、明膠溶液、羧甲基纖維素、蟲(chóng)膠、甲基纖維素、磷酸鉀和聚乙烯吡咯烷酮，崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、海帶粉(laminariapowder)、碳酸氫鈉、碳酸4丐、吐溫(聚氧乙烯脫水山梨糖醇的脂肪酸酯)、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、淀粉和乳糖，崩解抑制劑如白糖、硬脂酸甘油酯、可可脂和氮化油，吸收促進(jìn)劑如季銨石威和十二烷基石危酸鈉，濕潤(rùn)劑如甘油和淀粉，吸收劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤(rùn)土和膠體硅酸，和潤(rùn)滑劑如純化滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇和固態(tài)聚乙二醇。在某些實(shí)施方式中，如果使用片劑，可對(duì)片劑包衣并制成糖衣片劑、明膠包衣片劑、腸溶包衣片劑、薄膜包衣片劑、或含有兩層或更多層的片劑。如果需要，可由標(biāo)準(zhǔn)的水或非水技術(shù)對(duì)片劑包衣。在將藥物組合物模制為丸劑的實(shí)施方式中，各種各樣的常規(guī)賦形劑都可以使用。實(shí)例包括但不限于，葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土和滑石，粘合劑如阿拉伯樹(shù)膠粉、黃蓍膠粉、明膠以及乙醇，和崩解劑例如，海帶和瓊脂。在將藥物組合物模制為栓劑形式的實(shí)施方式中，各種各樣的常規(guī)賦形劑都可以使用。實(shí)例包括但不限于，聚乙二醇、可可脂、高級(jí)醇、明膠以及半合成甘油酯。藥物組合物的其它實(shí)施方式可以控制釋放的手段施用。配制為注射制劑的藥物組合物的實(shí)施方式可配制為溶液或懸浮液。任何常規(guī)賦形劑都可以使用。實(shí)例包括但不限于，水、乙醇、聚丙二醇、乙氧基化異硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯。氯化鈉、葡萄糖或甘油也可以摻入治療劑中?？刮⑸锝M合物的實(shí)施方式可以包含，例如，普通溶解助劑、緩沖劑、疼痛減輕劑、防腐劑、和任選地著色劑、香料、調(diào)味劑、甜味劑和其它藥物。對(duì)于局部應(yīng)用的實(shí)施方式，可采用粘到半固體或固體形式的不可噴射的形式，該半固體或固體形式包括與局部應(yīng)用相容的載體并具有優(yōu)選大于水的動(dòng)態(tài)粘度。這些實(shí)施方式的制劑包括但不限于，溶液、懸浮液、乳液、乳膏、軟膏、粉末、搽劑、油膏(salve)、氣溶膠等，其如果需要的話，可消毒或與輔助劑混合，如防腐劑、抗氧化劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、緩沖劑或鹽類以影響滲透壓等。對(duì)于其它局部應(yīng)用實(shí)施方式，可使用可噴射的氣溶膠制劑，其中，例如，活性成分可與固態(tài)或液態(tài)惰性栽體材料組合。對(duì)于有待用于消毒無(wú)生命表面例如，臺(tái)面、手術(shù)設(shè)備和繃帶的實(shí)施方式，抗微生物組合物可為例如，溶液，無(wú)論是水溶液或有機(jī)溶液。對(duì)于其中限制人類直接接觸消毒劑的實(shí)施方式，例如，消毒工作表面或廁所，混合的有機(jī)溶液如乙醇或異丙醇的水溶液可為適當(dāng)?shù)?。用于溶劑目的的?yōu)選醇類包括但不限于，乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇和叔丁醇。在混合溶劑體系中醇的濃度可以從5%至近100%。在這些實(shí)施方式中，也可有共溶劑，例如，水或含水的緩沖液。在大多數(shù)實(shí)施方式中，醇組分可限制為使抗生素和增效劑保持于溶液中所必需的量。為抗微生物組合物設(shè)想多種應(yīng)用，包括但不限于作為營(yíng)養(yǎng)品以加強(qiáng)健康、作為防腐劑以在生產(chǎn)過(guò)程中和成品中抑制或防止微生物生長(zhǎng)、作為防腐劑抑制或防止食品和飲料產(chǎn)品中微生物生長(zhǎng)、作為獨(dú)立抗微生物劑用于直接接觸食品(例如，生產(chǎn)洗滌)、作為化妝品促進(jìn)皮膚保健、堅(jiān)硬表面的衛(wèi)生和消毒、應(yīng)用于尸體以控制微生物、環(huán)境整治(如霉菌和霉)、抗生素協(xié)同作用(逆轉(zhuǎn)耐藥性)、作為獨(dú)立抗微生物劑用于人類和動(dòng)物保健(局部、注射、口服、肺部遞送)、和清除傳染性生物戰(zhàn)劑。實(shí)施方式實(shí)例示于表1。協(xié)同組合實(shí)例-對(duì)MRSA的MIC數(shù)據(jù)示于表2。協(xié)同組合實(shí)例-對(duì)大腸桿菌的MIC數(shù)據(jù)示于表3。協(xié)同數(shù)據(jù)實(shí)例示于表4。所選實(shí)例的比較數(shù)據(jù)示于表5。實(shí)施例以1%w/w(10,000ppm)濃度在各自的溶劑中制備樣品。實(shí)施例l:制備樣品STl-72-l。將小燒杯裝入大約80.0ml去離子水。加入1.0g乙二胺四乙酸鉀并溶解。向溶液加入1.0g西吡氯銨并溶解。使用移液管加入1.0gBarlox12(月桂基胺氧化物)并溶解。以去離子水將溶液總重量增加到100.0g。實(shí)施例2:制備樣品STl-73-l。將小燒杯裝入大約80.0ml笨氧乙醇。加入l.Og乳鏈球菌素并溶解。使用向溶液加入1.0g胡椒堿并溶解。加入1.0g8-羥基喹啉并溶解。以苯氧乙醇將溶液總重量增加到100.0g。實(shí)施例3:制備樣品STl-76-3。將小燒杯裝入大約80.0ml苯氧乙醇。加入1.0gl-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)并溶解。使用移液管向溶液加入1.0g橙花#又醇和1.0g異石克氰酸烯丙酯(allylisothiocyante)并溶解。以苯氧乙醇將溶液總重量增加到100.0g。實(shí)施例4:制備樣品STl-78-l。將小燒杯裝入大約80.0ml苯氧乙醇。使用移液管加入1.0g橙花叔醇。向溶液加入1.0g2-羥丙基-a-環(huán)糊精并溶解。加入l.Og松蘿酸并溶解。以苯氧乙醇將溶液總重量增加到100.0g。實(shí)施例5:制備樣品ST2-8-2。將小燒杯裝入大約80.0ml苯氧乙醇。加入1.0g巰氧p比咬鈉并溶解。然后向溶液加入1.0g水楊酸。使用移液管加入1.0g檸檬烯。以苯氧乙醇將溶液總重量增加到100.0g。MIC測(cè)試和協(xié)同效應(yīng)的研究。微生物是ATCC提供的菌抹。金黃色葡萄球菌是革蘭氏陽(yáng)性組的細(xì)菌病原體的臨床上重要成員。它引起嚴(yán)重的感染，并能產(chǎn)生菌血癥、心內(nèi)膜炎和腦膜炎。選擇金黃色葡萄球菌的耐甲氧西林性菌抹(MRSA)用于評(píng)價(jià)，因?yàn)樗鼈兪侵匾尼t(yī)療問(wèn)題，特別是考慮到一個(gè)事實(shí)，即曱氧西林是治療常見(jiàn)青霉素耐藥菌抹中金黃色葡萄球菌感染的首選藥物。也選擇大腸桿菌進(jìn)行評(píng)估。大腸桿菌是一種革蘭氏陰性致病腸桿菌，常用作普通細(xì)菌的生物模型。大腸桿菌菌抹0157:H7是大腸桿菌數(shù)百菌抹之一，導(dǎo)致人類疾病。表2顯示新型抗微生物劑和協(xié)同組合的實(shí)施方式。對(duì)MRSA良好的抗微生物活性是由低的最低抑制濃度(MIC)即MIC<100證明，且協(xié)同作用由協(xié)同作用指數(shù)(SI)<1.0證明。組合中所有單獨(dú)組分以10,000卩ig/mL或1%的起始點(diǎn)存在。連續(xù)稀釋組合以獲得MIC。表3還顯示新型抗微生物劑和協(xié)同組合的實(shí)施方式。對(duì)大腸桿菌良好的抗微生物活性是由低的最低抑制濃度(MIC)即MICX100證明，且協(xié)同作用由協(xié)同作用指數(shù)(SI)<1.0證明。組合中所有單獨(dú)組分以10,000叫/mL或1。/。的起始點(diǎn)存在。連續(xù)稀釋組合以獲得MIC。表2和表3中的縮寫(xiě)如下。MIC是最低抑制濃度。MRSA是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。E.coli是大腸桿菌。SI是協(xié)同作用指數(shù)，其中當(dāng)SK1.0時(shí)，有協(xié)同作用，SI為l.O等于加和性，且SIM.O等于拮抗作用。PluronicF127是PluronicF127微乳液。使用試管稀釋敏感性確定最低抑制濃度(MIC)。將組合的稀釋液加入細(xì)菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基(胰蛋白酶大豆肉湯)產(chǎn)生濃度范圍為0.1mg/L-1000mg/L的一組試管。然后4巴細(xì)菌過(guò)夜培養(yǎng)物加入這些稀釋液以產(chǎn)生終濃度為105CFU/ml。在37。C將培養(yǎng)物培育過(guò)夜，記錄MIC。將MIC確定為阻止可見(jiàn)微生物生長(zhǎng)(例如，濁度)的組合的最低濃度。沒(méi)有化合物和幾種培養(yǎng)敏感參考劑的培養(yǎng)生長(zhǎng)對(duì)照用作陽(yáng)性對(duì)照。將該檢測(cè)進(jìn)行三個(gè)重復(fù)。也評(píng)估了抗微生物組合物的協(xié)同作用，并將結(jié)果報(bào)告于表2和表3。將組合物的稀釋液加入細(xì)菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基(胰蛋白酶大豆肉湯)產(chǎn)生濃度范圍為0.1mg/L-1000mg/L的組合的一組試管。然后4巴細(xì)菌過(guò)夜培養(yǎng)物加入該補(bǔ)充培養(yǎng)基以產(chǎn)生終濃度為105CFU/ml。協(xié)同作用是由S.C.KuU等人描述于AlliedMicrobiology(聯(lián)合微生物學(xué))第9巻第538-541頁(yè)(1961)的業(yè)界公認(rèn)方法數(shù)學(xué)上證明的。應(yīng)用于本發(fā)明時(shí)如下QA是單獨(dú)產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)A的ppm(MIC)。Qe是單獨(dú)產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)B的ppm(MIC)。Qc是單獨(dú)產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)C的ppm(MIC)。Qa是組合中產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)A的ppm(MIC)。Qb是組合中產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)B的ppm(MTC)。Qe是組合中產(chǎn)生終點(diǎn)的活性物質(zhì)C的ppm(MIC)。對(duì)Qn成分如此類推。如果Qa/QA+Qb/QB+Qc/Qc的SI低于1，則指出協(xié)同作用。大于1的值表明拮抗。等于1的值表明加和性。例如，對(duì)于樣品STl-73-l，Qa是1001ppm，QB是1001ppm，Qc是1.56ppm,Qa是0.39ppm，Qb是0.39ppm，Qc是0.39ppm。因此，樣品ST1-73畫(huà)1的SI值是(0.39/1001)+(0.39/1001)+(0.39/1.56),或0.251。優(yōu)選實(shí)施方式包括STl-72-l、STl-73-l、STl-76-3，ST1-78-1、ST2-8-2。這些組合的特點(diǎn)是非常低的MIC和低協(xié)同作用指數(shù)。其它協(xié)同測(cè)試。還評(píng)價(jià)了進(jìn)一步含有抗生素參考化合物的抗微生物組合物的協(xié)同作用。具體而言，測(cè)試了代表不同結(jié)構(gòu)類別的抗生素的4種抗生素慶大霉素(氨基糖苷)、四環(huán)素、強(qiáng)力霉素(四環(huán)素家族的成員)、和環(huán)丙沙星(氟喹諾酮)，結(jié)果列于表4。表4中樣品號(hào)表示的增效劑的具體組合以抗生素MIC的0.5X(即亞有效濃度)的連續(xù)量加入。表4中每種抗生素下列出的MIC是能夠恢復(fù)至抗生素0.5XMIC的抗微生物效力的增效劑組合的濃度。表4中測(cè)試的限值是O.l〖ig/ml。將組合的稀釋液加入細(xì)菌生長(zhǎng)培養(yǎng)基(胰蛋白酶大豆肉湯)產(chǎn)生濃度范圍為0.1mg/L-50mg/L的增效劑組合加1/2MIC的抗生素的一組試管。然后把細(xì)菌過(guò)夜培養(yǎng)物加入該補(bǔ)充培養(yǎng)基以產(chǎn)生終濃度為105CFU/ml。由于抗生素以其MIC的1/2存在，如果兩種化合物的作用只是加和性的，對(duì)組合確定的MIC應(yīng)為其通常值；如果所述化合物是拮抗的，則應(yīng)大于1/2;和如果所述化合物是協(xié)同作用的，則小于其通常值。表3所示的"協(xié)同作用指數(shù)"(SI)是在1/2MIC的抗生素存在下增效劑組合的MIC與僅增效劑組合的MIC的比率。類似上述的，SI值小于l.O表明協(xié)同作用，SI值為l.O顯示加和性，SI值大于l.O表明拮抗。樣品ST2-8-2證實(shí)對(duì)耐藥性大腸桿菌的足夠的活性。在亞有效水平抗生素(即1/2的MIC)存在下，ST2-8-2在或低于其自身MIC(6.25嗎/mL)的濃度顯示對(duì)微生物的效力。優(yōu)選實(shí)施方式包括ST2-7-2、ST2-11-1和ST2-37-l，其各自對(duì)耐藥性大腸桿菌顯示優(yōu)越活性，對(duì)測(cè)試的所有結(jié)構(gòu)類別抗生素的協(xié)同作用指數(shù)遠(yuǎn)低于1.0。表4中的縮略語(yǔ)如下。Ab二抗生素，QA—義組合的MIC,Qf僅抗生素的MIC，Qf聯(lián)合0.5XMIC的抗生素的組合的MIC，Qf聯(lián)合所測(cè)試組合的抗生素濃度(0.5XMIC)。所選實(shí)例的比較數(shù)據(jù)。表5證實(shí)抗微生物組合物的未預(yù)料到的性質(zhì)。對(duì)5個(gè)所選的實(shí)例，劑的任何雙向組合都不可解釋觀察到的3種劑之間的協(xié)同作用。例如，組合物ST1-73-1的MIC為0.39。包括三組分組合物的劑的任何雙向組合的最低MIC是1.56。因此，每個(gè)組分的存在都是必需的，以實(shí)現(xiàn)組合作為一個(gè)整體所觀察到的抗微生物效力。協(xié)同組合實(shí)例列舉如下:<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>盡管已經(jīng)描述了本發(fā)明的實(shí)施方式，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員明顯的是，上述僅僅是說(shuō)明性的而不是限制，只是以舉例方式呈現(xiàn)。許多修改和其它實(shí)施方式和其任何等價(jià)物在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員能力范圍之內(nèi)，并設(shè)想落在本發(fā)明范圍內(nèi)?？梢岳斫獾氖?，對(duì)本發(fā)明的變化對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是容易和明顯的，本發(fā)明意為包括這些替代方案。此外，由于許多的修改對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是易于發(fā)生的，不期望將本發(fā)明限制于說(shuō)明和描述的確切構(gòu)建和操作，因此，所有合適的修改和等價(jià)物可歸諸于落在本發(fā)明范圍內(nèi)。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>丁=薛烯/類莊DD-二苯并呋喃衍生物FA^旨肪酸A/AD-胺/胺衍生物Su"黃酸鹽Pe-過(guò)氧化物/過(guò)氧化物供體Se-螯合劑01=有機(jī)異疏氰酸酯Q-季銨化合物C/CD"友水化合物/碳水化合物衍生物P-酚MP二多烯大環(huán)內(nèi)酯Prop-蜂膠表1:建議表1<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>1=碎烯/類箱DD-二苯并呋喃衍生物FA一旨肪酸A/AD-胺/胺衍生物Su-磺酸鹽Pe-過(guò)氧化物/過(guò)氧化物供體Se-螯合劑01=有機(jī)異硫氰酸酯Q-季銨化合物C/CD-碳水化合物/碳水化合物衍生物P二酚MP-多辟大環(huán)內(nèi)酯Prop-蜂膠表l:建議實(shí)施方式<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>1=碎烯/類萜DD二二苯并呋喃衍生物FA-脂肪酸A/AD-胺/胺衍生物Si^磺酸鹽Pe二過(guò)氧化物/過(guò)氧化物供體Se二螯合劑01=有機(jī)異硫氰酸酯Q=季銨化合物C/CD-碳水化合物/碳水化合物衍生物P二酚MP-多烯大環(huán)內(nèi)酯Prop-蜂膠表1:建議實(shí)施方式<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>表3:協(xié)同組合-對(duì)大腸桿菌的MIC數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>權(quán)利要求1.一種抗微生物組合物，其包括協(xié)同組合的三種或更多種劑，其中所述三種或更多種劑的每種獨(dú)立地選自以下組成的化合物組掩蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/類萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽、酚類、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氧化物供體和多烯大環(huán)內(nèi)酯；且其中所述三種或更多種劑的至少兩種不選自同一化合物組。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是抗微生物劑，且其中所述抗微生物劑選自抗菌劑、抗真菌劑和抗病毒劑組成的抗微生物劑組；其中所述抗菌劑選自|3-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類、氟喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類和石黃胺類組成的組；其中所述抗真菌劑選自由三唑類、咪唑類、多烯抗真菌藥、烯丙胺類、棘球白素類、淺藍(lán)菌素和灰黃霉素組成的組；且其中所述抗病毒劑選自逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、核苦類似物逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NARTI)、鳥(niǎo)嘌呤類似物、蛋白酶抑制劑、神經(jīng)氨酸酶抑制劑與核苷抗代謝藥組成的組。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的抗微生物組合物，其中所迷p-內(nèi)酰胺類選自青霉素類、頭孢菌素類、碳青霉烯類和單環(huán)!3-內(nèi)酰胺類組成的組；且其中所述抗病毒劑選自阿昔洛韋、利巴韋林、齊多夫定和碘苷組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是掩蔽劑，且所述掩蔽劑選自喹啉、磷酸衍生物、羧化物螯合劑、天然蛋白質(zhì)螯合劑和環(huán)糊精螯合劑組成的掩蔽劑組。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是掩蔽劑，且所述掩蔽劑選自由8-羥基喹啉、2-羥丙基-a-環(huán)糊精、乙二胺四乙酸(EDTA)二鉀、乙二胺四乙酸(EDTA)四鈉、1-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)、焦磷酸鈉、次磷酸鉀、三聚磷酸鈉、水楊酸、檸檬酸、乳鐵蛋白和次磷酸組成的組。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是碳水化合物或碳水化合物衍生物，且所述碳水化合物選自多糖、低聚糖和脂肪酸多元醇酯組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是碳水化合物或碳水化合物衍生物，且所述碳水化合物或碳水化合物衍生物選自殼聚糖、辛基葡萄糖苷和單辛酸甘油酯組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是薛烯或類碎，且所述辟烯或類碎選自檸檬烯、橙花叔醇、芳樟醇、陶塔酚和熊果酸組成的薛烯/類碎組。9.根據(jù)權(quán)利要求l所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是胺或胺衍生物，且所述胺或胺衍生物選自胺、胺氧化物、肽、生物堿和具有胺官能團(tuán)的染料組成的胺衍生物組。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所迷三種或更多種劑的至少一種是胺或胺衍生物，且所述胺或胺衍生物選自N,N-雙(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基二甲胺氧化物、巰氧吡啶鈉、乳鏈球菌素、胡椒石成和亞甲藍(lán)組成的組。11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是植物衍生油，且所述;f直物衍生油選自異硫氰酸烯丙酯和香芽酚組成的組。12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是磺酸鹽，且所述磺酸鹽選自萘磺酸和木質(zhì)素磺酸鈉組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求1所迷的抗微生物組合物，其中所迷三種或更多種劑的至少一種是酚，且所述酚選自單寧酸、香芽酚、激活素、沒(méi)食子酸辛酯、麝香草酚和兒茶素組成的組。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是脂肪酸，且所述脂肪酸是磷脂CDM。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是二苯并呋喃衍生物，且所述二苯并呋喃衍生物是松蘿酸。16.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所迷三種或更多種劑的至少一種是有機(jī)異硫氰酸酯，且所述有機(jī)異硫氰酸酯是異硫氰酸烯丙酯。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是季銨化合物，且所述季銨化合物選自西吡氯銨、L-肉堿和烷基二曱基千基氯化銨組成的組。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所迷三種或更多種劑的至少一種是過(guò)氣化物或過(guò)氧化物供體，且所述過(guò)氧化物或過(guò)氧化物供體選自過(guò)氧化氫和過(guò)碳酸鈉組成的組。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述三種或更多種劑的至少一種是多烯大環(huán)內(nèi)酯，且所述多蹄大環(huán)內(nèi)酯是納他霉素。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其進(jìn)一步包括選自笨氧乙醇、四氬糠醇(THFA)、基于環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇和水組成的組的化合物。21.—種治療微生物感染的方法，其包括施用作為活性成分的抗微生物組合物，所述抗微生物組合物包括協(xié)同組合的三種或更多種劑，其中所迷三種或更多種劑的每種獨(dú)立地選自以下組成的化合物組俺蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/類萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽、酚類、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氣化物供體和多烯大環(huán)內(nèi)酯；且其中所述三種或更多種劑的至少兩種不選自同一化合物組。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述微生物感染是細(xì)菌感染，并且其中所述細(xì)菌感染是抗藥性細(xì)菌造成的。23.—種處理微生物污染的表面的方法，其包括將抗微生物組合物應(yīng)用于所述表面，所述抗微生物組合物包括協(xié)同組合的三種或更多種劑，其中所述三種或更多種劑的每種獨(dú)立地選自以下組成的化合物組掩蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/類萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽、酚類、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氧化物供體和多烯大環(huán)內(nèi)酯；且其中所述三種或更多種劑的至少兩種不選自同一化合物組。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述微生物污染的表面的微生物包"l舌^t藥性細(xì)菌。25.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胺或胺衍生物、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽劑。26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胡椒堿、殼聚糖和l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)。27.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括各自獨(dú)立地選自胺和胺衍生物以及纟務(wù)蔽劑組成的組的至少兩種劑。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胡椒堿、亞曱藍(lán)和水楊酸。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括薛烯/類萜、胺或胺衍生物和掩蔽劑。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、乳鏈球菌素和2-羥丙基-a-環(huán)糊精。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括兩種萜烯/類碎和掩蔽劑。32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、檸檬烯和l-羥基亞乙基-l,l-二膦酸(HEDP)。33.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括萜烯/類萜、碳水化合物或碳水化合物衍生物和掩蔽劑。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括橙花叔醇、辛基葡萄糖苷和水楊酸。35.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括萜烯/類萜、酚和掩蔽劑。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括檸檬烯、麝香草酚和檸檬酸。37.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑選自以下組成的組抗結(jié)核藥物、抗麻風(fēng)藥、噁唑烷酮類、雙聯(lián)胍、季銨化合物、二苯脲、水楊酰苯胺、羥基聯(lián)苯類、有機(jī)金屬防腐劑、鹵素防腐劑、過(guò)氧化物、胺衍生物、萜烯、類萜、酚類、生物堿、天然烷基異硫氰酸酯、有機(jī)磺酸鹽、脂肪酸酯和烷基糖芬。38.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述抗微生物劑選自以下組成的組乙內(nèi)酰脲、3-碘-2-丙炔基-丁基-氨基甲酸酯(1PBC)、異噻唑酮、苯并異噻唑酮(BIT)、氯己定、2,2-二溴-3-次氮基丙酰胺(DBNP)、2-溴-2-硝基丙烷-l,3-二醇、脲、乳鏈球菌素、巰氧吡啶、N,N-雙(3-氨丙基)十二烷基胺、月桂基胺氧化物和西吡氯銨(CPC)。39.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括萜烯、胺或胺衍生物和酚。40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括檸檬烯、巰氧吡啶鈉和水楊酸。41.根據(jù)權(quán)利要求1所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括胺或胺衍生物、季銨化合物和掩蔽劑。42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的抗微生物組合物，其中所述協(xié)同組合的三種或更多種劑包括月桂基胺氧化物、西吡氯銨(CPC)和乙二胺四乙酸鉀。全文摘要一種抗微生物組合物，其包括作為活性成分的協(xié)同組合的三種或更多種劑。該三種或更多種增效劑的每種可選自以下類型的化合物掩蔽劑、碳水化合物和碳水化合物衍生物、萜烯/類萜、胺和胺衍生物、植物衍生油、磺酸鹽、酚類、脂肪酸、二苯并呋喃衍生物、有機(jī)異硫氰酸酯、季銨化合物、過(guò)氧化物和過(guò)氧化物供體和多烯大環(huán)內(nèi)酯。該三種或更多種增效劑的至少兩種不屬于同一類型的化合物。該抗微生物組合物在控制對(duì)目前使用的抗微生物劑具有耐藥性的微生物時(shí)可具有強(qiáng)的抗微生物效力。文檔編號(hào)A01N65/00GK101578045SQ200780048506公開(kāi)日2009年11月11日申請(qǐng)日期2007年12月26日優(yōu)先權(quán)日2006年12月26日發(fā)明者亞歷山大·約索維茨,埃普麗爾·贊貝利-維納,普拉蒂普·莫克吉,西拉·克雷默申請(qǐng)人:斯特里萊克斯科技有限責(zé)任公司