專利名稱:鞘氨醇-1-磷酸酯受體激動(dòng)劑和拮抗劑化合物的制作方法
相關(guān)申請(qǐng)的交叉參考
本申請(qǐng)要求2006年12月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/876,288和2006年12月21日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/876,318的權(quán)益,其內(nèi)容結(jié)合到本文中。
背景技術(shù):
鞘氨醇-1-磷酸酯(S1P)是鞘磷脂生物合成途徑的一部分,已知可影響多種生物學(xué)過(guò)程。S1P由鞘氨醇激酶(SK1和SK2)使鞘氨醇磷酸化形成,由鞘氨醇裂解酶分裂形成棕櫚醛和磷酸乙醇胺降解或者通過(guò)磷脂磷酸酶脫磷酸降解。它以高水平(~500nM)出現(xiàn)在血清中,可見于大多數(shù)組織。它可由多種細(xì)胞響應(yīng)幾種刺激(包括細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子和G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)配體)而合成。結(jié)合S1P的GPCR(目前稱為S1P受體S1P1-5)通過(guò)百日咳毒素敏感(Gi)途徑和百日咳毒素不敏感途徑刺激各種過(guò)程。S1P家族的各種受體都呈組織和反應(yīng)特異性,因此可作為治療靶位。
S1P引起細(xì)胞和組織的許多反應(yīng)。具體來(lái)講,已顯示S1P是所有5種GPCR,S1P1(Edg-1)、S1P2(Edg-5)、S1P3(Edg-3)、S1P4(Edg-6)和S1P5(Edg-8)的激動(dòng)劑。S1P在S1P受體的作用與以下有關(guān)耐受凋亡、細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞遷移、生長(zhǎng)、分化、細(xì)胞分裂、血管生成和通過(guò)改變淋巴細(xì)胞運(yùn)輸調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)。因此,S1P受體是治療例如腫瘤性疾病、自身免疫性疾病和移植組織排斥的目標(biāo)。這些受體也與結(jié)構(gòu)相關(guān)溶血磷脂酸(LPA)的三種其它溶血磷脂受體LPA1、LPA2和LPA3具有50-55%氨基酸同一性。
GPCR是優(yōu)良的藥物靶位,市場(chǎng)上已有多種藥物治療多種疾病。GPCR是細(xì)胞表面受體,與細(xì)胞的細(xì)胞外表面上的激素結(jié)合,將信號(hào)跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞內(nèi)部。內(nèi)信號(hào)通過(guò)與G蛋白相互作用被擴(kuò)增,轉(zhuǎn)而與各種第二信使途徑相互作用。這種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑表現(xiàn)在下游細(xì)胞反應(yīng),包括細(xì)胞骨架改變、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、增殖、凋亡、分泌和蛋白表達(dá)的調(diào)節(jié)等。S1P受體是良好的藥物靶位,因?yàn)榫唧w的受體表達(dá)于不同組織內(nèi),通過(guò)不同途徑傳導(dǎo)信號(hào),使具體受體既呈組織特異性,也呈反應(yīng)特異性。S1P受體的組織特異性是有利的,因?yàn)檠兄七x擇性針對(duì)一種受體的激動(dòng)劑或拮抗劑,可將細(xì)胞反應(yīng)定位于包含該受體的組織,限制不需要的副反應(yīng)。S1P受體的反應(yīng)特異性也很重要,因?yàn)樗试S研制在不影響其它反應(yīng)的情況下啟動(dòng)或抑制某些細(xì)胞反應(yīng)的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如,S1P受體的反應(yīng)特異性可允許S1P模擬物在不影響細(xì)胞形態(tài)的情況下引起血小板聚集。
人們對(duì)刺激具體S1P受體的生理意義知之甚少,部分是由于缺乏受體類型選擇性配體。分離和鑒定對(duì)S1P受體具有有效激動(dòng)劑或拮抗劑活性的S1P類似物已受到限制。
例如S1P1表達(dá)廣泛,敲除后由于大血管破裂而導(dǎo)致死胎(embryonic lethality)。使用取自S1P1敲除小鼠的淋巴細(xì)胞的過(guò)繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示S1P1缺陷的淋巴細(xì)胞匯集至(sequester to)次級(jí)淋巴器官。相反,過(guò)度表達(dá)S1P1的T細(xì)胞優(yōu)選分配入血液室而不是次級(jí)淋巴器官內(nèi)。這些實(shí)驗(yàn)證明S1P1是涉及淋巴細(xì)胞歸巢和運(yùn)輸至次級(jí)淋巴腔室的主要鞘氨醇受體。
目前,需要一種新的、有效和選擇性的藥物,該藥物是S1P受體家族各單獨(dú)受體的激動(dòng)劑或拮抗劑,以滿足與S1P受體家族各單獨(dú)受體的激動(dòng)或拮抗有關(guān)的未能解決的醫(yī)療需求。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供式I化合物
式I 其中 D是H、N(R5)2或OR6; X是CH、C(CH3)或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫,或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基; A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基,或者任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、雜芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C20)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基; 每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基; 每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基; m是1或2; n是1、2或3; t是1、2或3;和 u是0、1或2; 前提是A和D不同時(shí)為H;和 前提是所述化合物不是
其中X是CH或N; Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
在第2個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供前一實(shí)施方案的化合物,其中 A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基, 其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基; R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C10)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
在第3個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供上述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物,其中化合物是式Ia化合物
式Ia 及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酯、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽,其中 X是CH; Y是CH2或O; A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; 其中R4是直鏈或支鏈(C1-C10)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C10)亞烯基或者直鏈或支鏈(C1-C10)亞炔基; R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C10)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫; 其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;和 n是1或2。
在第4個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供上述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物,其中 Y是CH2; A是-CH2-COOH、COOH或
R1和R2獨(dú)立選自氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替;其中R1和R2其中之一不是氫。
在第5個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供上述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物,其中 X是CH; Y是CH2; A是COOH; R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基; R2是H;m是1。
在第6個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供上述實(shí)施方案中任一項(xiàng)的化合物,其中化合物是
在第7個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供第1個(gè)實(shí)施方案的化合物,其中 Y是CH2、O、S或NR3; 其中R3是氫或(C1-C10)烷基; A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、-CH=CH-O-P(=O)(OR7)(OR7)或CN; R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C10)烷基;其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; R6獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基; R7獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基;和 u是1或2。
在第8個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供實(shí)施方案1和7的化合物,其中化合物是式Ib化合物
式Ib 其中 X是CH或N; Y是CH2、O、S或NR3; 其中R3是氫或(C1-C20)烷基; A是-CH2-OH、任選取代的-CH2-P(=(O)(OR7)(OR7)或任選取代的-CH2-O-P(=(O)(OR7)(OR7); R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基; 其中此類R2基團(tuán)可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;其中R8是氫或(C1-C20)烷基;和 其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
在第9個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供實(shí)施方案1、7和8任一項(xiàng)的化合物,其中 X是CH; Y是CH2; A是-CH2OH、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)或任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7); R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基; 其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C10)烷基、鹵代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替;其中R1和R2其中之一不是氫;和 其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R6獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基;和 u是1或2。
在第10個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供實(shí)施方案1、7、8和9的化合物,其中 A是-CH2OH或任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7); D是NH2; R1和R2獨(dú)立選自氫、任選取代的(C1-C10)烷基; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替; 其中R1和R2其中之一不是氫; m是1;和 u是1。
在第11個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供實(shí)施方案1、7、8、9和10的化合物,其中化合物是
在第12個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供下式化合物
在第13個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種藥用組合物,所述藥用組合物包含式I化合物
式I 其中 D是H、N(R5)2或OR6; X是CH、C(CH3)或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基; A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C20)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基; 每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基; 每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基; m是1或2; n是1、2或3; t是1、2或3;和 u是0、1或2; 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
在第14個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療疾病的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物
式I 其中 D是H、N(R5)2或OR6; X是CH、C(CH3)或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基; A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C20)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基; 每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基; 每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基; m是1或2; n是1、2或3; t是1、2或3;和 u是0、1或2; 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
在第15個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供權(quán)利要求14的方法,其中疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、克羅恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或銀屑病。
在第16個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物,其中 D是H、N(R5)2或OR6; X是CH、C(CH3)或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基; A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C20)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基; 每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基; 每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基; m是1或2; n是1、2或3; t是1、2或3;和 u是0、1或2; 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
在第17個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供治療多發(fā)性硬化的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種上述實(shí)施方案的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
在第18個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種包裝藥物,該包裝藥物包含一種或多種式I化合物
式I 其中 D是H、N(R5)2或OR6; X是CH、C(CH3)或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基; A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基; R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代; 其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替; 其中R8是氫或(C1-C20)烷基; 其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代; 每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基; 每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基; 每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基; m是1或2; n是1、2或3; t是1、2或3;和 u是0、1或2; 或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體,和使用說(shuō)明書。
在第19個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供實(shí)施方案18的包裝藥物,其中存在治療有效量的一種或多種化合物。
在第20個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式2化合物
式2 在第21個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式3化合物
式3 在第22個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式4化合物
式4 在第23個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式5化合物
式5 在第24個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式6化合物
式6 在第25個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式7化合物
式7 在第26個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式8化合物
式8 在第27個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式9化合物
式9 在第28個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式10化合物
式10 在第29個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式11化合物
式11 在第30個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供式12化合物
式12 在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1或R2獨(dú)立是氟或氯或者氟代-或氯代-取代的烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,Z是羥基或-OPO3H2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2、-C=OPO3H2或-OPO2SH2。
在又一個(gè)實(shí)施方案中,α-取代的膦酸酯是-CHFPO3H2、-CF2PO3H2、-CHOHPO3H2或-C=OPO3H2。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫,R2是具有5、6、7、8或9個(gè)碳原子的烷基、鏈烯基或炔基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫,R2是庚基、辛基、壬基、-O-庚基、-O-辛基或-O-壬基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中,R1是氫,R2是-(CH2)n-OCH3、-(CH2)n-OCF3、-O-(CH2)n-OCH3或-O-(CH2)n-OCF3,其中n是整數(shù)1-20,優(yōu)選5、6、7、8或9。
在式I化合物中,R2基團(tuán)可以是苯環(huán)上的鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈?,?yōu)選對(duì)位。R1基團(tuán)可以是苯環(huán)上的鄰位、間位或?qū)ξ蝗〈瑑?yōu)選間位。
式I化合物的優(yōu)選實(shí)施方案與先前報(bào)道的S1P受體激動(dòng)劑化合物相比,對(duì)具體S1P受體表現(xiàn)更大的特異性或更強(qiáng)功效。
另一方面,本發(fā)明提供一種藥用組合物,所述藥用組合物包含一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或立體異構(gòu)體,和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。在優(yōu)選方面,本發(fā)明提供一種藥用組合物,其中存在治療有效量的一種或多種化合物。在相關(guān)方面,本發(fā)明提供一種藥用組合物,其中存在預(yù)防有效量的一種或多種化合物。
又一方面,本發(fā)明提供一種包裝藥物,所述包裝藥物包含一種或多種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥或立體異構(gòu)體和使用說(shuō)明書。在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種包裝藥物,其中存在治療有效量的一種或多種化合物。在另一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明提供一種包裝藥物,其中存在預(yù)防有效量的一種或多種化合物。
發(fā)明詳述 本發(fā)明提供新的式I化合物
式I 及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酯、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽,其中 X是CH或N; Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或(C1-C10)烷基; Z是羥基、磷酸基,膦酸基或α-取代的膦酸基; R1選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、被鹵代基取代的(C1-C20)烷基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN;和 R2選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;其中此類R2基團(tuán)可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或CN任選取代;其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR4獨(dú)立代替;其中R4是氫或(C1-C20)烷基;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
本發(fā)明的例示性化合物包括,例如 [(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; [(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁-1-炔基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-己-1-炔基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己-1-炔基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基丙-1-炔基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基戊-1-炔基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(5-苯基-戊基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(4-丙氧基-丁基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-間甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-對(duì)甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; [(1R,3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(4-甲磺酰基-丁氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(5-甲氧基-戊氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; ((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基)-甲醇; {(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(4-苯基-丁基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(3-癸基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-壬氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-對(duì)甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(6-甲氧基-己基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-戊氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-間甲苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-對(duì)甲苯基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-庚氧基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-乙氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(3-甲氧基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-((1R,3R)-1-氨基-3-{4-[2-(4-羥基-苯基)-乙氧基]-苯基}-環(huán)戊基甲基)酯; 磷酸單-{(1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯基-丙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯; 磷酸單-{(1R,3S)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯。
例示性式I化合物包括 (1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-壬-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-壬基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-癸-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-癸基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-[4-(7-甲氧基-庚-1-炔基)-苯基]-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3R)-1-氨基-3-[4-(3-苯氧基-丙基)-苯基]-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-庚-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸; (1R,3S)-1-氨基-3-(4-庚基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸。
定義 在本發(fā)明,適用下列定義 “治療有效量”是式I化合物或者兩種或多種此類化合物的組合完全或部分地抑制疾病進(jìn)展或者至少部分緩解疾病的一種或多種癥狀的量。治療有效量也可以是有效預(yù)防的量。治療有效的量將取決于患者體型和性別、將治療的疾病、疾病嚴(yán)重度和需要的結(jié)果。對(duì)于特定患者,可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法確定治療有效量。
“生理學(xué)上可接受的鹽”或“藥學(xué)上可接受的鹽”指保留游離堿的生物學(xué)效應(yīng)和性質(zhì)且通過(guò)與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸反應(yīng)獲得的那些鹽,所述無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸,所述有機(jī)酸如磺酸、羧酸、有機(jī)磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、L-天冬氨酸、L-扁桃酸、L-琥珀酸、苯甲酸、水楊酸、乳酸、酒石酸(如(+)或(-)-酒石酸或其混合物)、氨基酸(如(+)或(-)-氨基酸或其混合物)等。這些鹽可用本領(lǐng)域已知的方法制備。
具有酸性取代基的某些式I化合物可作為與藥學(xué)上可接受的堿的鹽存在。本發(fā)明包括此類鹽。此類鹽的實(shí)例包括鈉鹽、鉀鹽、賴氨酸鹽和精氨酸鹽。這些鹽可用本領(lǐng)域已知的方法制備。
某些式I化合物及其鹽可存在不止一種晶形,本發(fā)明包括每種晶形及其混合物。
某些式I化合物及其鹽也可存在溶劑合物形式,例如水合物,本發(fā)明包括每種溶劑合物及其混合物。
某些式I化合物可包含一個(gè)或多個(gè)手性中心,存在不同的旋光活性形式。當(dāng)式I化合物包含一個(gè)手性中心時(shí),化合物存在兩種對(duì)映體形式,本發(fā)明包括兩種對(duì)映體及對(duì)映體的混合物,如外消旋混合物。可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法拆分對(duì)映體,例如通過(guò)形成可以例如通過(guò)結(jié)晶分離的非對(duì)映體鹽;形成可以例如通過(guò)結(jié)晶、氣相-液相或液相層析分離的非對(duì)映體衍生物或復(fù)合物;一種對(duì)映體與對(duì)映體特異性試劑的選擇性反應(yīng),例如酶酯化;或者在手性環(huán)境(如在例如具有結(jié)合手性配體的硅石的手性載體上或在手性溶劑的存在下)中氣相-液相或液相層析。應(yīng)理解其中通過(guò)上文描述的一種分離方法將所需對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種化學(xué)實(shí)體時(shí),可用其它步驟釋放所需對(duì)映體形式。或者,可通過(guò)用旋光活性劑、底物、催化劑或溶劑的不對(duì)稱合成,或者通過(guò)不對(duì)稱轉(zhuǎn)換將一種對(duì)映體轉(zhuǎn)化為另一種對(duì)映體,合成具體對(duì)映體。
當(dāng)式I化合物包含不止一個(gè)手性中心時(shí),可存在非對(duì)映體形式??捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法例如層析或結(jié)晶分離非對(duì)映體化合物,可如上所述分離各立體異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的每種非對(duì)映體及其混合物。
某些式I化合物可存在不同互變異構(gòu)形式或呈不同的幾何異構(gòu)體,本發(fā)明包括式I化合物的每種互變異構(gòu)體和/或幾何異構(gòu)體及其混合物。
某些式I化合物可以存在可分離的不同的穩(wěn)定構(gòu)象。在不對(duì)稱單鍵周圍旋轉(zhuǎn)受限(例如由于空間位阻或環(huán)張力)引起的扭轉(zhuǎn)不對(duì)稱,可允許分離不同的構(gòu)象異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的每種構(gòu)象異構(gòu)體及其混合物。
某些式I化合物可存在兩性離子形式,本發(fā)明包括式I化合物的每種兩性離子形式及其混合物。
用于本文時(shí),術(shù)語(yǔ)“前-藥”或“前藥”指通過(guò)一些生理學(xué)化學(xué)過(guò)程在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥物(如前藥在達(dá)到生理學(xué)pH后被轉(zhuǎn)化為所需藥物形式)。前藥通常是有用的,因?yàn)樵谝恍┣闆r下,它們可能比活性代謝物更容易給藥。例如,它們口服給藥時(shí)可能是可生物利用的,但母體藥物則不是。前藥在藥理學(xué)組合物中的溶解度也可能優(yōu)于活性代謝物。前藥的非限制性實(shí)例將是以下的本發(fā)明化合物,其中化合物作為酯(“前藥”)給藥以促進(jìn)跨細(xì)胞膜(其中水溶性是無(wú)益的)轉(zhuǎn)運(yùn),但一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)(其中水溶性是有益的)則代謝水解為羧酸。
前藥具有許多有用的性質(zhì)。例如,前藥可能比最終的藥物更容易溶于水,從而促進(jìn)藥物的口服給藥。前藥的口服生物利用度水平還可能高于最終的藥物。給藥后,前藥被酶或化學(xué)裂解以便將最終的藥物遞送至血液或組織中。
例示性前藥在裂解后釋放相應(yīng)的游離酸,本發(fā)明化合物的此類形成可水解酯的殘基包括但不限于羧酸取代基(如-(CH2)C(O)OH或包含羧酸的部分),其中游離氫被下列基團(tuán)代替(C1-C4)烷基,(C2-C12)烷酰氧基甲基,(C4-C9)1-(烷酰氧基)乙基,具有5-10個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基,具有3-6個(gè)碳原子的烷氧基羰氧基甲基,具有4-7個(gè)碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基,具有5-8個(gè)碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基,具有3-9個(gè)碳原子的N-(烷氧羰基)氨基甲基,具有4-10個(gè)碳原子的1-(N-(烷氧羰基)氨基)乙基,3-酞基,4-巴豆內(nèi)酯基,γ-丁內(nèi)酯-4-基,二-N,N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基),氨基甲?;?(C1-C2)烷基,N,N-二(C1-C2)-烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷-1-基-或嗎啉代(C2-C3)烷基。
其它例示性前藥釋放式I的醇,其中羥基取代基(如Z包含羥基)的游離氫被磷酸基(PO4)、(C1-C6)烷酰氧基甲基、1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-C6)烷酰氧基)乙基、(C1-C6)烷氧基羰氧基-甲基、N-(C1-C6)烷氧基羰基氨基-甲基、琥珀酰基、(C1-C6)烷酰基、α-氨基(C1-C4)烷?;⒎蓟;挺?氨基?;蛘擀?氨基?;?α-氨基?;?,其中所述α-氨基?;糠知?dú)立是可見于蛋白質(zhì)的任何天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-C6)烷基)2或糖基(該基團(tuán)由碳水化合物的半縮醛脫除羥基產(chǎn)生)。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”用于本文,包括非芳族環(huán)系統(tǒng),包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的環(huán),可以完全飽和或可包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單位(為避免疑惑,不飽和度不導(dǎo)致芳族環(huán)系統(tǒng)),具有3-12個(gè)包括至少一個(gè)雜原子如氮、氧或硫在內(nèi)的原子。例如(不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍),以下為雜環(huán)的實(shí)例氮雜卓類、氮雜環(huán)丁烷基、嗎啉基、氧代哌啶基、氧代吡咯烷基(oxopyrrolidinesyl)、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、奎寧環(huán)基、硫代嗎啉基、四氫吡喃基和四氫呋喃基。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”用于本文,包括芳族環(huán)系統(tǒng),包括但不限于單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)的環(huán),具有3-12個(gè)包括至少一個(gè)雜原子如氮、氧或硫在內(nèi)的原子。例如(不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍)氮雜吲哚、苯并(b)噻吩基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、呋喃類、咪唑類、咪唑并吡啶、吲哚、二氫吲哚基、吲唑類、異二氫吲哚基、異噁唑類、異噻唑類、噁二唑類、噁唑類、嘌呤、吡喃類、吡嗪類、吡唑類、吡啶類、嘧啶類、吡咯類、吡咯并[2,3-d]嘧啶、吡唑并[3,4-d]嘧啶、喹啉類、喹唑啉類、三唑類、噻唑類、噻吩基、四氫吲哚、四唑類、噻二唑類、噻吩基、硫代嗎啉類、三唑類或托烷基。
當(dāng)使用術(shù)語(yǔ)“取代的雜環(huán)的”(或雜環(huán)基)或“取代的雜芳基”時(shí),指該雜環(huán)基團(tuán)被本領(lǐng)域技術(shù)人員可制備的一個(gè)或多個(gè)取代基取代,所得分子是鞘氨醇受體家族的激動(dòng)劑或拮抗劑。例如(不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍),本發(fā)明雜環(huán)的優(yōu)選取代基各自獨(dú)立選自下列任選取代的基團(tuán)鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基雜環(huán)烷氧基、烷基、烷基羰基、烷基酯、烷基-O-C(O)-、烷基-雜環(huán)基、烷基-環(huán)烷基、烷基-腈、炔基、酰氨基、氨基、氨基烷基、氨基羰基、腈、羰基烷氧基、羧酰氨基、-CF3、-CN、-C(O)OH、-C(O)H、-C(O)-C(CH3)3、-OH、-C(O)O-烷基、-C(O)O-環(huán)烷基、-C(O)O-雜環(huán)基、-C(O)-烷基、-C(O)-環(huán)烷基、-C(O)-雜環(huán)基、環(huán)烷基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基羰基、鹵素、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)氧基、羥基、羥基烷基、硝基、-OCF3、氧代基、苯基、-SO2CH3、-SO2CR3、四唑基、噻吩基烷氧基、三氟甲基羰基氨基、三氟甲基磺酰氨基、雜環(huán)基烷氧基、雜環(huán)基-S(O)p、環(huán)烷基-S(O)p、烷基-S-、雜環(huán)基-S、雜環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)硫基、環(huán)烷硫基、-Z105-C(O)N(R)2、-Z105-N(R)-C(O)-Z200、-Z105-N(R)-S(O)2-Z200、-Z105-N(R)-C(O)-N(R)-Z200、-N(R)-C(O)R、-N(R)-C(O)OR、OR-C(O)-雜環(huán)基-OR、Rc和-CH2ORc; 其中R是C1-C4烷基、C3-C6環(huán)烷基或苯基; 其中p是0、1或2; 其中Rc每次出現(xiàn)獨(dú)立是氫、任選取代的烷基、任選取代的芳基、-(C1-C6)-NRdRe、-E-(CH2)t-NRdRe、-E-(CH2)t-O-烷基、-E-(CH2)t-S-烷基或-E-(CH2)t-OH; 其中t是1-6的整數(shù); Z105每次出現(xiàn)獨(dú)立是共價(jià)鍵、烷基、鏈烯基或炔基;和 Z200每次出現(xiàn)獨(dú)立選自選自下列的任選取代基團(tuán)烷基、鏈烯基、炔基、苯基、烷基-苯基、鏈烯基-苯基或炔基-苯基; E是直鍵、O、S、S(O)、S(O)2或NRf,其中Rf是H或烷基,Rd和Re獨(dú)立是H、烷基、烷酰基或SO2-烷基;或者Rd、Re與它們連接的氮原子一起形成5或6元雜環(huán)。
“雜環(huán)烷基”用于本文是通過(guò)具有1-8個(gè)碳原子的脂族基團(tuán)與化合物連接的雜環(huán)基團(tuán)。例如,優(yōu)選雜環(huán)烷基是嗎啉代甲基。
用于本文時(shí),“脂族”或“脂族基團(tuán)”或符號(hào)例如“(C1-C20)”包括完全飽和或包含一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的直鏈或支鏈烴,因此包括烷基、鏈烯基、炔基和同時(shí)含有單鍵、雙鍵和三鍵的烴。當(dāng)基團(tuán)是C0時(shí),指該部分不存在,或者換句話說(shuō),它是鍵。用于本文時(shí),“烷基”指C1-C20,包括完全飽和的直鏈或支鏈烴。優(yōu)選烷基是甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等至多20個(gè)碳原子的烷基,及其異構(gòu)體。用于本文時(shí),“鏈烯基”和“炔基”指C2-C20,包括含有一個(gè)或多個(gè)不飽和單元的直鏈或支鏈烴,鏈烯基含一個(gè)或多個(gè)雙鍵,炔基含一個(gè)或多個(gè)三鍵。
用于本文時(shí),芳族基團(tuán)(芳基基團(tuán))包括芳族碳環(huán)系統(tǒng)(如苯基和環(huán)戊二烯基)和稠合多環(huán)芳族環(huán)系統(tǒng)(如萘基、亞聯(lián)苯基和1,2,3,4-四氫萘基)。
用于本文時(shí),“環(huán)烷基”指C3-C20單環(huán)或多環(huán)(如雙環(huán)、三環(huán)等)烴,所述烴完全飽和或具有一個(gè)或多個(gè)不飽和鍵但不是芳族基團(tuán)。優(yōu)選環(huán)烷基實(shí)例是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基和環(huán)己烯基。
用于本文時(shí),術(shù)語(yǔ)“磷酸基”指-R-O-P(=O)(OH)(OH),術(shù)語(yǔ)“膦酸基”指-R-P(=O)(OH)(OH),其中R不是O或S。
用于本文時(shí),術(shù)語(yǔ)“芳基取代的烷基”或“芳基取代的鏈烯基”指例如甲基苯基、乙基苯基、甲基萘基、乙基萘基、乙烯基苯基、乙烯基萘基等部分,其中所述部分的烷基段為1-20個(gè)碳,所述部分的烯基段為2-20個(gè)碳。
用于本文時(shí),術(shù)語(yǔ)“雜芳基取代的烷基”指例如甲基吡啶基、乙基吡啶基等部分,其中所述部分的烷基段為1-20個(gè)碳,雜芳基可以是任何雜芳基。
用于本文時(shí),將許多部分或取代基稱為“取代的”或“任選取代的”。除非另外說(shuō)明,否則當(dāng)用這些術(shù)語(yǔ)其中之一修飾部分時(shí),指本領(lǐng)域技術(shù)人員已知可供取代的部分的任何節(jié)段都可被取代,包括一種或多種取代基,其中如果不止一種取代基,則獨(dú)立選擇每種取代基。此類取代方式已為本領(lǐng)域熟知和/或由本公開說(shuō)明。例如(不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍),作為取代基的一些基團(tuán)實(shí)例是鏈烯基、烷氧基(本身可被取代,如-O-(C1-C6)烷基-OR、-O-(C1-C6)烷基-N(R)2和-OCF3)、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基哌啶基-烷氧基、烷基(本身也可被取代,如-C1-C6-烷基-OR、-C1-C6-烷基-N(R)2和-CF3)、烷基氨基、烷基羰基、烷基酯、烷基腈、烷基磺酰基、氨基、氨基烷氧基、-CF3、-COH、-COOH、-CN、環(huán)烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷氧基、二烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基烷氧基、二烷基氨基磺酰基、酯(-C(O)-OR,其中R是基團(tuán)例如烷基、雜環(huán)烷基(可被取代)、雜環(huán)基等,可被取代)、鹵素或鹵代基(F、Cl、Br、I)、羥基、嗎啉代烷氧基、嗎啉代烷基、硝基、氧代基、-OCF3、任選取代的苯基、-S(O)2CH3、-S(O)2CF3和磺酰基、N-烷基氨基或N,N-二烷基氨基(其中烷基也可被取代)。
可用以下實(shí)施例詳細(xì)列出的合成流程制備本發(fā)明的化合物。
使用方法 本發(fā)明提供通式I描述的化合物,所述化合物有效作為G蛋白偶聯(lián)S1P受體家族的拮抗劑或激動(dòng)劑。這些化合物減少循環(huán)和浸潤(rùn)的T-和B-淋巴細(xì)胞數(shù),提供有益的免疫抑制作用。
本發(fā)明還提供在S1P受體家族內(nèi)表現(xiàn)活性的化合物。
在相關(guān)方面,本發(fā)明提供調(diào)節(jié)人類患者的S1P家族受體的方法,調(diào)節(jié)S1P活性對(duì)患者所患疾病有益,所述方法包括給予人類患者式I化合物,以便引起對(duì)人類患者S1P活性的調(diào)節(jié),完成治療。
在另一個(gè)相關(guān)方面,本發(fā)明提供調(diào)節(jié)鞘氨醇-1-磷酸酯受體1(S1P1)活性的方法,包括使細(xì)胞與一種或多種式I化合物接觸。
式I化合物或其鹽或者包含治療有效量的式I化合物的藥用組合物可用于治療疾病,所述疾病選自CNS系統(tǒng)疾病、關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、青少年慢性關(guān)節(jié)炎、Lyme關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎和膿毒性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、炎性腸病、胰島素依賴性糖尿病、甲狀腺炎、哮喘、變應(yīng)性疾病、銀屑病、皮炎硬皮病、移植物抗宿主病、器官移植排斥(包括但不限于骨髓和實(shí)體器官排斥)、與器官移植有關(guān)的急性或慢性免疫疾病、結(jié)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣硬化、彌漫性血管內(nèi)凝血、Kawasaki′s病、Grave′s病、腎病綜合征、慢性疲勞綜合征、Wegener′s肉芽腫病、Henoch-Schoenlein紫癜、腎的顯微鏡下血管炎、慢性活動(dòng)型肝炎、葡萄膜炎、膿毒性休克、中毒性休克綜合征、膿毒癥綜合征、惡病質(zhì)、感染性疾病、寄生蟲疾病、獲得性免疫缺陷綜合征、急性橫貫性脊髓炎、Huntington′s舞蹈病、Parkinson′s病、Alzheimer′s病、中風(fēng)、原發(fā)性膽汁性肝硬化、溶血性貧血、惡性腫瘤、心力衰竭、心肌梗死、Addison′s病、散發(fā)性I型多腺體缺陷和II型多腺體缺陷、Schmidt′s綜合征、成人(急性)呼吸窘迫綜合征、脫發(fā)、斑禿、血清陰性關(guān)節(jié)病、關(guān)節(jié)病、Reiter′s病、銀屑病關(guān)節(jié)病、潰瘍性結(jié)腸炎關(guān)節(jié)病、腸病性滑膜炎、衣原體、耶爾森氏菌和沙門氏菌相關(guān)性關(guān)節(jié)病、動(dòng)脈粥樣化疾病/動(dòng)脈硬化、特應(yīng)性變態(tài)反應(yīng)、自身免疫性大皰病、尋常天皰瘡、落葉性天皰瘡、類天皰瘡、線狀I(lǐng)gA病、自身免疫性溶血性貧血、Coombs陽(yáng)性溶血性貧血、獲得性惡性貧血、青少年惡性貧血、肌痛性腦炎/Royal Free Disease、慢性粘膜皮膚念珠菌病、巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、原發(fā)性硬化性肝炎、原因不明的自身免疫性肝炎、獲得性免疫缺陷病綜合征、獲得性免疫缺陷相關(guān)疾病、乙型肝炎、丙型肝炎、常見的各種免疫缺陷(常見的各種低丙種球蛋白血癥)、擴(kuò)張型心肌病、女性不孕癥、卵巢衰竭、卵巢早衰、纖維化肺病、慢性傷口愈合、隱原性纖維化肺泡炎、炎癥后間質(zhì)性肺病、間質(zhì)性肺炎、結(jié)締組織病相關(guān)性間質(zhì)性肺病、混合結(jié)締組織病相關(guān)性肺病、系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)性間質(zhì)性肺病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)性肺病、皮肌炎/多肌炎相關(guān)性肺病、Sjogren′s病相關(guān)性肺病、強(qiáng)直性脊柱炎相關(guān)性肺病、血管炎彌漫性肺病、含鐵血黃素沉著病相關(guān)性肺病、藥物誘發(fā)的間質(zhì)性肺病、放射性纖維化、梗阻性細(xì)支氣管炎、慢性嗜酸性肺炎、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)性肺病、感染后間質(zhì)性肺病、痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎、自身免疫性肝炎、1型自身免疫性肝炎(典型的自身免疫性或類狼瘡肝炎)、2型自身免疫性肝炎(抗LKM抗體肝炎)、自身免疫介導(dǎo)的低血糖癥、伴隨黑棘皮癥的B型胰島素抵抗、甲狀旁腺功能減退癥、與器官移植有關(guān)的急性免疫疾病、與器官移植有關(guān)的慢性免疫疾病、骨關(guān)節(jié)病、原發(fā)性硬化性膽管炎、1型銀屑病、2型銀屑病、特發(fā)性白細(xì)胞減少癥、自身免疫性中性粒細(xì)胞減少癥、腎病NOS、腎小球腎炎、腎的顯微鏡下血管炎、Lyme病、盤狀紅斑狼瘡、特發(fā)性或NOS男性不育癥、精液自身免疫、多發(fā)性硬化(所有亞型)、交感性眼炎、繼發(fā)于結(jié)締組織病的肺動(dòng)脈高壓、Goodpasture′s綜合征、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎的肺部表現(xiàn)、急性風(fēng)濕熱、類風(fēng)濕性脊椎炎、Still′s病、系統(tǒng)性硬化癥、Sjogren′s綜合征、Takayasu′s病/動(dòng)脈炎、自身免疫性血小板減少癥、特發(fā)性血小板減少癥、自身免疫性甲狀腺病、甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺腫大的自身免疫性甲狀腺功能減退(Hashimoto′s病)、萎縮性自身免疫性甲狀腺功能減退、原發(fā)性粘液水腫、晶狀體源性葡萄膜炎、原發(fā)性血管炎、白癜風(fēng)、急性肝病、慢性肝病、酒精性肝硬化、酒精誘導(dǎo)性肝損傷、膽汁郁積、特應(yīng)性肝病、藥物誘導(dǎo)性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、B族鏈球菌(GBS)感染、精神障礙(如抑郁癥和精神分裂癥)、Th2型和Th1型介導(dǎo)性疾病、急性和慢性疼痛(不同形式的疼痛)、神經(jīng)痛和癌癥如肺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和直腸癌和造血系統(tǒng)惡性腫瘤(白血病和淋巴瘤)、Abetalipoprotemia、手足發(fā)紺癥、急性和慢性寄生蟲或感染過(guò)程、急性白血病、急性淋巴細(xì)胞性白血病(ALL)、急性髓細(xì)胞性白血病(AML)、急性或慢性細(xì)菌感染、急性胰腺炎、急性腎功能衰竭、腺癌、動(dòng)脈異搏、AIDS癡呆綜合征、酒精誘導(dǎo)性肝炎、變應(yīng)性結(jié)膜炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、變應(yīng)性鼻炎、同種異體移植排斥、α-1-抗胰蛋白酶缺乏、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化、貧血、心絞痛、前角細(xì)胞變性、抗cd3療法、抗磷脂綜合征、抗受體超敏反應(yīng)、主動(dòng)脈和周圍動(dòng)脈瘤、主動(dòng)脈夾層、高動(dòng)脈壓、動(dòng)脈硬化、動(dòng)靜脈瘺、共濟(jì)失調(diào)、房顫(持續(xù)或陣發(fā)性)、房撲、房室傳導(dǎo)阻滯、B細(xì)胞淋巴瘤、骨移植物排斥、骨髓移植(BMT)排斥、束支傳導(dǎo)阻滯、Burkitt′s淋巴瘤、燒傷、心律失常、cardiac stun syndrome、心臟腫瘤、心肌病、心肺分流術(shù)炎癥反應(yīng)、軟骨移植排斥、小腦皮質(zhì)變性、小腦疾病、紊亂性或多源性房性心動(dòng)過(guò)速、化療相關(guān)性疾病、慢性髓細(xì)胞性白血病(CML)、慢性酒精中毒、慢性炎性疾病、慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性水楊酸鹽中毒、結(jié)腸直腸癌、充血性心衰、結(jié)膜炎、接觸性皮炎、肺心病、冠心病、Creutzfeldt-Jakob病、培養(yǎng)陰性的膿毒癥、囊性纖維化、細(xì)胞因子療法相關(guān)性疾病、拳擊員癡呆、脫髓鞘疾病、登革出血熱、皮炎、皮膚病、糖尿病、糖尿病、糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、彌漫性Lewy小體疾病、擴(kuò)張型充血性心肌病、基底核疾病、中年Down′s綜合征、由阻斷CNS多巴胺受體的藥物誘發(fā)的藥物誘發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙、藥物敏感性、濕疹、腦脊髓炎、心內(nèi)膜炎、內(nèi)分泌病、會(huì)厭炎、EB病毒感染、紅斑性肢痛病、錐體外系和小腦病變、家族性噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥、胎兒胸腺移植排斥、Friedreich′s共濟(jì)失調(diào)、功能性周圍動(dòng)脈疾病、真菌膿毒癥、氣性壞疽、胃潰瘍、腎小球腎炎、任何器官或組織的移植排斥、革蘭氏陰性膿毒癥、革蘭氏陽(yáng)性膿毒癥、細(xì)胞內(nèi)生物體引起的肉芽腫、毛細(xì)胞白血病、Hallerrorden-Spatz病、hashimoto′s甲狀腺炎、枯草熱、心臟移植排斥、血色素沉著癥、血液透析、溶血性尿毒癥綜合征/溶血性血小板減少性紫癜、出血、肝炎(A)、His束心律失常、HIV感染/HIV神經(jīng)病變、Hodgkin′s病、多動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙、過(guò)敏反應(yīng)、過(guò)敏性肺炎、高血壓、少動(dòng)性運(yùn)動(dòng)障礙、下丘腦-垂體-腎上腺軸評(píng)估、特發(fā)性Addison′s病、特發(fā)性肺纖維化、抗體介導(dǎo)的細(xì)胞毒性、虛弱、嬰兒脊髓性肌萎縮、主動(dòng)脈炎癥、a型流感、電離輻射暴露、虹膜睫狀體炎/葡萄膜炎/眼神經(jīng)炎、缺血-再灌注損傷、缺血性中風(fēng)、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、青少年脊髓性肌萎縮、Kaposi′s肉瘤、腎移植排斥、軍團(tuán)菌病、利什曼病、麻風(fēng)病、皮質(zhì)脊髓系統(tǒng)損傷、脂肪水腫、肝移植排斥、淋巴水腫、瘧疾、惡性淋巴瘤、惡性組織細(xì)胞增多癥、惡性黑素瘤、腦膜炎、腦膜炎球菌血癥、代謝性/特發(fā)性、偏頭痛、線粒體多系統(tǒng)疾病、混合性結(jié)締組織病、單克隆丙種球蛋白病、多發(fā)性骨髓瘤、多系統(tǒng)變性(MencelDejerine-Thomas Shi-Drager和Machado-Joseph)、重癥肌無(wú)力、鳥型細(xì)胞內(nèi)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌、骨髓增生異常綜合征、心肌梗死、心肌缺血性疾病、鼻咽癌、新生兒慢性肺病、腎炎、腎病、神經(jīng)變性疾病、I型神經(jīng)原性肌萎縮、中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱、非霍奇金淋巴瘤、腹主動(dòng)脈及其分支阻塞、阻塞性動(dòng)脈疾病、睪丸炎/epidydimitis、睪丸炎/輸精管切除逆轉(zhuǎn)術(shù)、臟器腫大、骨質(zhì)疏松癥、胰腺移植排斥、胰腺癌、副腫瘤綜合征/惡性高鈣血癥、甲狀旁腺移植排斥、骨盆炎癥疾病、常年性鼻炎、心包疾病、周圍動(dòng)脈粥樣硬化性疾病、周圍血管疾病、腹膜炎、惡性貧血、卡氏肺囊蟲性肺炎、肺炎、POEMS綜合征(多發(fā)性神經(jīng)病變、臟器腫大、內(nèi)分泌障礙、單克隆丙種球蛋白病和皮膚改變綜合征)、灌注后綜合征、泵后綜合征、MI心臟切開后綜合征、先兆子癇、進(jìn)行性核上性麻痹、原發(fā)性肺動(dòng)脈高壓、放療、Raynaud′s現(xiàn)象和疾病、Raynaud′s病、Refsum′s病、規(guī)則變窄的QRS心動(dòng)過(guò)速、腎血管性高血壓、再灌注損傷、限制性心肌病、肉瘤、硬皮病、老年性舞蹈病、Lewy小體型老年型癡呆、血清陰性關(guān)節(jié)病、休克、鐮狀細(xì)胞貧血、皮膚同種移植排斥、皮膚改變綜合征、小腸移植排斥、實(shí)體瘤、特殊心律失常、脊髓性共濟(jì)失調(diào)、脊髓小腦變性、鏈球菌性肌炎、小腦結(jié)構(gòu)損害、亞急性硬化性全腦炎、暈厥、心血管系統(tǒng)梅毒、系統(tǒng)性過(guò)敏反應(yīng)、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、青少年發(fā)病的系統(tǒng)性類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、T-細(xì)胞或FAB ALL、毛細(xì)血管擴(kuò)張、血栓閉塞性脈管炎、血小板減少癥、中毒、移植、創(chuàng)傷/出血、III型超敏反應(yīng)、IV型超敏反應(yīng)、不穩(wěn)定心絞痛、尿毒癥、尿膿毒癥、蕁麻疹、心臟瓣膜病、靜脈曲張、血管炎、靜脈疾病、靜脈血栓形成、室顫、病毒和真菌感染、致命性腦炎/無(wú)菌性腦膜炎、致命性噬血細(xì)胞綜合征(vital-associatedhemaphagocytic syndrome)、Wernicke-Korsakoff綜合征、Wilson′s病、任何器官或組織的異種移植排斥,和涉及不適當(dāng)血管生成的疾病,例如糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、與年齡相關(guān)的黃斑變性引起的脈絡(luò)膜新生血管,和人類嬰兒型血管瘤。另外,此類化合物可用于治療例如水腫、腹水、滲出液和分泌物的疾病,包括例如黃斑水腫、腦水腫、急性肺損傷、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS),增殖性疾病如再狹窄,纖維化疾病如肝硬化和動(dòng)脈粥樣硬化,腎小球膜細(xì)胞增殖性疾病如腎小球腎炎、糖尿病腎病、惡性腎硬化、血栓性微血管病綜合征和腎小球病,心肌血管新生、冠脈和腦血管側(cè)枝、缺血性肢體血管生成,缺血/再灌注損傷,消化性潰瘍螺桿菌相關(guān)性疾病,病毒誘導(dǎo)的血管生成性疾病,Crow-Fukase綜合征(POEMS),先兆子癇,月經(jīng)過(guò)多,貓抓熱,潮紅,新生血管性青光眼和視網(wǎng)膜病如與糖尿病性視網(wǎng)膜病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病、年齡相關(guān)性黃斑變性或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的視網(wǎng)膜病。另外,這些化合物可作為活性劑用于對(duì)抗實(shí)體瘤、惡性腹水、von Hippel Lindau病、造血細(xì)胞癌和過(guò)度增殖性疾病如甲狀腺增生(特別是Grave′s病)和囊腫(如以卵巢間質(zhì)血管過(guò)度生成為特征的多囊卵巢綜合征(Stein-Leventhal綜合征)和多囊性腎病),因?yàn)榇祟惣膊⌒枰芗?xì)胞增殖用于生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移。
聯(lián)合療法 本發(fā)明的式I化合物可以單獨(dú)使用或與另一種治療劑聯(lián)合用于治療此類疾病。應(yīng)理解本發(fā)明化合物可單獨(dú)使用或與另外的物質(zhì)如治療劑聯(lián)合使用,所述另外的物質(zhì)由技術(shù)人員根據(jù)其預(yù)期目標(biāo)選擇。例如,另外的物質(zhì)可以是本領(lǐng)域公認(rèn)可用于治療本發(fā)明化合物正在治療的疾病或病癥的治療劑。另外的物質(zhì)也可以是將有益特性賦予治療組合物的物質(zhì),如影響組合物粘度的物質(zhì)。
還應(yīng)理解本發(fā)明包括的組合是可用于其預(yù)期目標(biāo)的那些組合。下文列舉的物質(zhì)用于舉例說(shuō)明,并非限制性。作為本發(fā)明一部分的組合可以是本發(fā)明化合物與選自以下名單的至少一種另外的物質(zhì)的組合。如果組合形成的組合物可實(shí)施其預(yù)期功能,組合也可包括不止一種另外的物質(zhì),如兩種或三種另外的物質(zhì)。
優(yōu)選組合是非甾體抗炎藥物(也稱為NSAIDS),包括藥物例如布洛芬。其它優(yōu)選組合是包括潑尼松龍?jiān)趦?nèi)的皮質(zhì)激素;當(dāng)與本發(fā)明的S1P受體激動(dòng)劑或拮抗劑聯(lián)合治療患者時(shí),通過(guò)逐漸減少所需甾體的劑量,可減輕或甚至消除使用甾體時(shí)眾所周知的副反應(yīng)。可與本發(fā)明式I化合物組合的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎治療劑的非限制性實(shí)例包括細(xì)胞因子抑制性抗炎藥(CSAID);其它人類細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-21、IL-23、干擾素、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑。本發(fā)明的S/T激酶抑制劑可與細(xì)胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、CD90、CTLA或其配體包括CD154(gp39或CD40L)的抗體組合。
優(yōu)選治療劑的組合可干擾自身免疫及后續(xù)炎癥級(jí)聯(lián)的不同點(diǎn);優(yōu)選實(shí)例包括TNF拮抗劑如嵌合、人化或人TNF抗體,HUMIRATM(美國(guó)專利號(hào)US 6,090,382),CA2(REMICADETM),CDP 571,和可溶性p55或p75TNF受體、其衍生物(p75TNFRIgG(ENBRELTM)或p55TNFRIgG(Lenercept),以及TNFα轉(zhuǎn)化酶(TACE)抑制劑;類似地IL-1抑制劑(白介素-1-轉(zhuǎn)化酶抑制劑,IL-IRA等)可因相同原因而有效。其它優(yōu)選組合包括白介素11。還有其它優(yōu)選組合是自身免疫反應(yīng)(類似、依賴IL-18功能或與IL-18功能一致)的其它關(guān)鍵參與物;特別優(yōu)選IL-12拮抗劑,包括IL-12抗體或可溶性IL-12受體,或IL-12結(jié)合蛋白。業(yè)已顯示IL-12和IL-18具有重疊但不同的功能,針對(duì)兩者的拮抗劑組合可能最有效。還有另一種優(yōu)選組合是非消耗性抗-CD4抑制劑。還有其它優(yōu)選組合包括共刺激途徑CD80(B7.1)或CD86(B7.2)的拮抗劑,包括抗體、可溶性受體或拮抗性配體。
本發(fā)明的式I化合物還可與以下藥物組合,例如甲氨喋呤,6-MP,硫唑嘌呤柳氮磺胺吡啶,美沙拉嗪,奧沙拉嗪,氯喹/羥基氯喹,青霉胺,金硫蘋果酸鹽(肌內(nèi)和口服),硫唑嘌呤,秋水仙堿,皮質(zhì)激素(口服,吸入和局部注射),β-2腎上腺素受體激動(dòng)劑(沙丁胺醇、特布他林、沙美特羅),黃嘌呤(茶堿、氨茶堿),色甘酸鹽,奈多羅米,酮替芬,異丙托銨和氧托銨,環(huán)孢霉素,F(xiàn)K506,雷帕霉素,麥考酚酸嗎乙酯,來(lái)氟米特,NSAID如布洛芬,皮質(zhì)激素如潑尼松龍,磷酸二酯酶抑制劑,腺苷激動(dòng)劑,抗血栓劑,補(bǔ)體抑制劑,腎上腺素能劑,干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFα或IL-1信號(hào)的藥物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑),IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑,T-細(xì)胞信號(hào)抑制劑如激酶抑制劑,金屬蛋白酶抑制劑,柳氮磺胺吡啶,6-巰基嘌呤,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體和衍生物p75TNFRIgG(EnbrelTM和p55TNFRIgG(Lenercept)),sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R),抗炎細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ),塞來(lái)昔布,葉酸,羥基硫酸氯喹,羅非昔布,依那西普,infliximab,萘普生,伐地考昔,柳氮磺胺吡啶,甲基潑尼松龍,美洛昔康,乙酸甲基潑尼松龍,硫代蘋果酸金鈉,阿司匹林,曲安奈德,萘磺酸右丙氧芬/對(duì)乙酰氨基酚,葉酸鹽,萘丁美酮,雙氯芬酸,吡羅昔康,依托度酸,雙氯芬酸鈉,奧沙普嗪,鹽酸羥考酮、重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚,雙氯芬酸鈉/米索前列醇,芬太尼,阿那白滯素,鹽酸曲馬多,雙水楊酸酯,舒林酸,氰鈷胺素/fa/吡哆醇,對(duì)乙酰氨基酚,阿侖膦酸鈉,潑尼松龍,硫酸嗎啡,鹽酸利多卡因,吲哚美辛,硫酸葡糖胺/軟骨素,鹽酸阿米替林,磺胺嘧啶,鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚,鹽酸奧洛他定米索前列醇,萘普生鈉,奧美拉唑,環(huán)磷酰胺,利妥昔單抗,IL-1TRAP,MRA,CTLA4-IG,IL-18BP,抗-IL-12,抗-IL15,BIRB-796,SCIO-469,VX-702,AMG-548,VX-740,羅氟司特,IC-485,CDC-801和Mesopram。優(yōu)選組合包括甲氨喋呤或來(lái)氟米特,在中度或重度類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的情況下包括環(huán)孢霉素和如上所述的抗-TNF抗體。
可與本發(fā)明式I化合物聯(lián)合治療炎性腸病的治療劑的非限制性實(shí)例包括布地奈德;表皮生長(zhǎng)因子;皮質(zhì)激素;環(huán)孢霉素,柳氮磺胺吡啶;氨基水楊酸鹽;6-巰基嘌呤;硫唑嘌呤;甲硝唑;脂氧合酶抑制劑;美沙拉嗪;奧沙拉嗪;巴柳氮;抗氧化劑;血栓素抑制劑;IL-1受體拮抗劑;抗-IL-1β單克隆抗體;抗-IL-6單克隆抗體;生長(zhǎng)因子;彈性酶抑制劑;吡啶基-咪唑化合物;其它人類細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑;細(xì)胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或其配體;甲氨喋呤;環(huán)孢霉素;FK506;雷帕霉素;麥考酚酸嗎乙酯;來(lái)氟米特;NSAID,如布洛芬;皮質(zhì)激素如潑尼松龍;磷酸二酯酶抑制劑;腺苷激動(dòng)劑;抗血栓劑;補(bǔ)體抑制劑;腎上腺素能劑;干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFα或IL-1信號(hào)的藥物(如IRAK、NIK、IKK或MAP激酶抑制劑);IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑;TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑;T-細(xì)胞信號(hào)抑制劑如激酶抑制劑;金屬蛋白酶抑制劑;柳氮磺胺吡啶;硫唑嘌呤;6-巰基嘌呤;血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑;可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可與式I化合物組合治療克羅恩病的治療劑優(yōu)選實(shí)例包括TNF拮抗劑,如抗-TNF抗體,HUMIRATM,美國(guó)專利號(hào)US 6,090,382;,CA2(REMICADETM),CDP 571,TNFR-Ig結(jié)構(gòu),(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LenerceptTM))抑制劑和PDE4抑制劑。式I化合物可與下列藥物組合皮質(zhì)激素,如布地奈德和地塞米松;柳氮磺胺吡啶,5-氨基水楊酸;奧沙拉嗪;和干擾促炎性細(xì)胞因子如IL-1的合成或作用的藥物,如IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-1ra;T細(xì)胞信號(hào)抑制劑,如酪氨酸激酶抑制劑6-巰基嘌呤;IL-11;美沙拉嗪;潑尼松;硫唑嘌呤;巰基嘌呤;infliximab;甲基潑尼松龍琥珀酸鈉;地芬諾酯/硫酸阿托品;鹽酸洛哌丁胺;甲氨喋呤;奧美拉唑;葉酸鹽;環(huán)丙沙星/右旋糖-水;重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚;鹽酸四環(huán)素;醋酸氟輕松;甲硝唑;硫柳汞/硼酸;考來(lái)烯胺/蔗糖;鹽酸環(huán)丙沙星;硫酸莨菪堿;鹽酸哌替啶;鹽酸咪噠唑侖;鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚;鹽酸異丙嗪;磷酸鈉;磺胺甲噁唑/甲氧芐氨嘧啶;塞來(lái)昔布;聚卡波非;萘磺酸右丙氧芬;氫化可的松;多種維生素;巴柳氮二鈉;磷酸可待因/對(duì)乙酰氨基酚;鹽酸考來(lái)維侖;氰鈷胺素;葉酸;左氧氟沙星;甲基潑尼松龍;那他珠單抗和γ-干擾素。
可與式I化合物聯(lián)合治療多發(fā)性硬化的治療劑的非限制性實(shí)例包括皮質(zhì)激素;潑尼松龍;甲基潑尼松龍;硫唑嘌呤;環(huán)磷酰胺;環(huán)孢霉素;甲氨喋呤;4-氨基吡啶;替扎尼定;干擾素-β1a(
Biogen);干擾素-β1b(
Chiron/Berlex);干擾素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto),干擾素-α(Alfa Wassermann/J&J),干擾素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics),Peg干擾素α2b(Enzon/Schering-Plough),共聚物1(Cop-1;
TevaPharmaceutical Industries,Inc.);高壓氧;靜脈內(nèi)免疫球蛋白;克拉屈濱;其它人類細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子及其受體如TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF的抗體或拮抗劑。式I化合物可與細(xì)胞表面分子如CD2、CD3、CD4、CD8、CD 19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或其配體的抗體組合。式I化合物還可與下列藥物聯(lián)合,例如甲氨喋呤,環(huán)孢霉素,F(xiàn)K506,雷帕霉素,麥考酚酸嗎乙酯,來(lái)氟米特,NSAID如布洛芬,皮質(zhì)激素如潑尼松龍,磷酸二酯酶抑制劑,腺苷激動(dòng)劑,抗血栓劑,補(bǔ)體抑制劑,腎上腺素能劑,干擾促炎性細(xì)胞因子如TNFα或IL-1信號(hào)傳導(dǎo)的藥物(如IRAK、NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制劑),IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑,TACE抑制劑,T-細(xì)胞信號(hào)抑制劑如激酶抑制劑,金屬蛋白酶抑制劑,柳氮磺胺吡啶,硫唑嘌呤,6-巰基嘌呤,血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑,可溶性細(xì)胞因子受體及其衍生物(如可溶性p55或p75TNF受體、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎細(xì)胞因子(如IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
可與式I化合物聯(lián)合治療多發(fā)性硬化的治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括干擾素-β,如IFNβ1a和IFNβ1b;Copaxone,皮質(zhì)激素,caspase抑制劑如caspase-1抑制劑,IL-1抑制劑,TNF抑制劑,和抗CD40配體和CD80的抗體。
式I化合物還可與下列藥物組合,例如阿侖單抗,屈大麻酚,達(dá)克珠單抗,米托蒽醌,鹽酸扎利羅登,氨吡啶,乙酸格拉默,那他珠單抗,sinnabidol,a-免疫因子NNSO3,ABR-215062,AnergiX.MS,趨化因子受體拮抗劑,BBR-2778,calagualine,CPI-1189,LEM(脂質(zhì)體包囊的米托蒽醌),THC.CBD(大麻素激動(dòng)劑),MBP-8298,mesopram(PDE4抑制劑),MNA-715,抗-IL-6受體抗體,neurovax,吡非尼酮四倍體1258(RDP-1258),sTNF-R1,他侖帕奈,特立氟胺,TGF-β2,替利莫肽,VLA-4拮抗劑(如TR-14035、VLA4Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen),干擾素γ拮抗劑和IL-4激動(dòng)劑。
可與本發(fā)明式I化合物聯(lián)合治療心絞痛的治療劑的非限制性實(shí)例包括阿司匹林,硝酸甘油,單硝酸異山梨酯,琥珀酸美托洛爾,阿替洛爾,酒石酸美托洛爾,苯磺酸氨氯地平,鹽酸地爾硫卓,二硝酸異山梨酯,硫酸氫氯吡格雷,硝苯地平,阿托伐他汀鈣,氯化鉀,呋塞米,辛伐他汀,鹽酸維拉帕米,地高辛,鹽酸普萘洛爾,卡維地洛,賴諾普利,螺內(nèi)酯,氫氯噻嗪,馬來(lái)酸依那普利,納多洛爾,雷米普利,依諾肝素鈉,肝素鈉,纈沙坦,鹽酸索他洛爾,非諾貝特,依澤替米貝,布美他尼,洛沙坦鉀,賴諾普利/氫氯噻嗪,非洛地平,卡托普利和富馬酸比索洛爾。
可與式I化合物聯(lián)合治療強(qiáng)直性脊柱炎的治療劑的非限制性實(shí)例包括布洛芬,雙氯芬酸,米索前列醇,萘普生,美洛昔康,吲哚美辛,雙氯芬酸,塞來(lái)昔布,羅非昔布,柳氮磺胺吡啶,甲氨喋呤,硫唑嘌呤,米諾環(huán)素,潑尼松,依那西普和infliximab。
可與式I化合物聯(lián)合治療哮喘的治療劑的非限制性實(shí)例包括沙丁胺醇,沙美特羅/氟替卡松,孟魯司特鈉,丙酸氟替卡松,布地奈德,潑尼松,昔萘酸沙美特羅,鹽酸左旋沙丁胺醇,硫酸沙丁胺醇/異丙托銨,潑尼松龍磷酸鈉,曲安奈德,二丙酸倍氯米松,異丙托溴銨,阿齊霉素,乙酸吡布特羅,潑尼松龍,無(wú)水茶堿,甲基潑尼松龍琥珀酸鈉,克拉霉素,扎魯司特,富馬酸福莫特羅,流感病毒疫苗,阿莫西林三水合物,氟尼縮松,過(guò)敏反應(yīng)排斥,色甘酸鈉,鹽酸非索非那定,氟尼縮松/薄荷醇,阿莫西林/克拉維酸鉀,左氧氟沙星,吸入劑輔助裝置,愈創(chuàng)甘油醚,地塞米松磷酸鈉,鹽酸莫西沙星,鹽酸多西環(huán)素,愈創(chuàng)甘油醚/d-甲嗎喃,p-麻黃堿/cod/氯苯那敏,加替沙星,鹽酸西替利嗪,糠酸莫米松,昔萘酸沙美特羅,苯佐那酯,頭孢氨芐,pe/氫可酮/氯苯那敏,鹽酸西替利嗪/偽麻黃堿,去氧腎上腺素/cod/異丙嗪,可待因/異丙嗪,頭孢丙烯,地塞米松,愈創(chuàng)甘油醚/偽麻黃堿,氯苯那敏/氫可酮,奈多羅米鈉,硫酸特布他林,腎上腺素,甲基潑尼松龍和硫酸間羥異丙腎上腺素。
可與式I化合物聯(lián)合治療COPD的治療劑的非限制性實(shí)例包括硫酸沙丁胺醇/異丙托銨,異丙托溴銨,沙美特羅/氟替卡松,沙丁胺醇,昔萘酸沙美特羅,丙酸氟替卡松,潑尼松,無(wú)水茶堿,甲基潑尼松龍琥珀酸鈉,孟魯司特鈉,布地奈德,富馬酸福莫特羅,曲安奈德,左氧氟沙星,愈創(chuàng)甘油醚,阿齊霉素,二丙酸倍氯米松,鹽酸左旋沙丁胺醇,氟尼縮松,頭孢曲松鈉,阿莫西林三水合物,加替沙星,扎魯司特,阿莫西林/克拉維酸鉀,氟尼縮松/薄荷醇,氯苯那敏/氫可酮,硫酸間羥異丙腎上腺素,甲基潑尼松龍,糠酸莫米松,p-麻黃堿/cod/氯苯那敏,乙酸吡布特羅,p-麻黃堿/氯雷他定,硫酸特布他林,噻托溴銨,(R,R)-福莫特羅,TgAAT,西洛司特和羅氟司特。
可與式I化合物聯(lián)合治療HCV的治療劑的非限制性實(shí)例包括干擾素-α-2a,干擾素-α-2b,干擾素-αcon1,干擾素-α-n1,聚乙二醇干擾素-α-2a,聚乙二醇干擾素-α-2b,利巴韋林,聚乙二醇干擾素α-2b+利巴韋林,熊去氧膽酸,甘草酸,胸腺法新,二鹽酸組胺,VX-497和通過(guò)干預(yù)下列目標(biāo)用于治療HCV的任何化合物,所述目標(biāo)為HCV聚合酶,HCV蛋白酶,HCV解旋酶,和HCV IRES(內(nèi)部核糖體進(jìn)入位點(diǎn))。
可與式I化合物聯(lián)合治療特發(fā)性肺纖維化的治療劑的非限制性實(shí)例包括潑尼松,硫唑嘌呤,沙丁胺醇,秋水仙堿,硫酸沙丁胺醇,地高辛,γ干擾素,甲基潑尼松龍琥珀酸鈉,勞拉西泮,呋塞米,賴諾普利,硝酸甘油,螺內(nèi)酯,環(huán)磷酰胺,異丙托溴銨,放線菌素d,阿替普酶,丙酸氟替卡松,左氧氟沙星,硫酸間羥異丙腎上腺素,硫酸嗎啡,鹽酸羥考酮,氯化鉀,曲安奈德,無(wú)水他克莫司,鈣,干擾素-α,甲氨喋呤,麥考酚酸嗎乙酯和干擾素-γ-1β。
可與式I化合物聯(lián)合治療心肌梗死的治療劑的非限制性實(shí)例包括阿司匹林,硝酸甘油,酒石酸美托洛爾,依諾肝素鈉,肝素鈉,硫酸氫氯吡格雷,卡維地洛,阿替洛爾,硫酸嗎啡,琥珀酸美托洛爾,華法林鈉,賴諾普利,單硝酸異山梨酯,地高辛,呋塞米,辛伐他汀,雷米普利,替奈普酶,馬來(lái)酸依那普利,托塞米,瑞替普酶,氯沙坦鉀,鹽酸奎那普利/mag carb,布美他尼,阿替普酶,依那普利拉,鹽酸胺碘酮,鹽酸替羅非班單水合物,鹽酸地爾硫卓,卡托普利,厄貝沙坦,纈沙坦,鹽酸普萘洛爾,福辛普利鈉,鹽酸利多卡因,依替巴肽,頭孢唑啉鈉,硫酸阿托品,氨基己酸,螺內(nèi)酯,干擾素,鹽酸索他洛爾,氯化鉀,多庫(kù)酯鈉,鹽酸多巴酚丁胺,阿普唑侖,普伐他汀鈉,阿托伐他汀鈣,鹽酸咪噠唑侖,鹽酸哌替啶,二硝酸異山梨酯,腎上腺素,鹽酸多巴胺,比伐盧定,羅蘇伐他汀,依澤替米貝/辛伐他汀,阿伐麥布,和卡立泊來(lái)德。
可與式I化合物聯(lián)合治療銀屑病的治療劑的非限制性實(shí)例包括卡泊三烯,丙酸氯倍米松,曲安奈德,丙酸鹵倍他索,他扎羅汀,甲氨喋呤,醋酸氟輕松,增強(qiáng)的二丙酸倍他米松,氟輕松,阿曲汀,焦油香波,戊酸倍他米松,糠酸莫米松,酮康唑,普莫卡因/氟輕松,戊酸氫化可的松,氟氫縮松,尿素,倍他米松,丙酸氯倍米松/emoll,丙酸氟替卡松,阿齊霉素,氫化可的松,濕化劑,葉酸,地索奈德,吡美莫司,煤焦油,醋酸雙氟拉松,葉酸依那西普,乳酸,甲氧沙林,hc/鉍subgal/znox/resor,乙酸甲基潑尼松龍,潑尼松,遮光劑,哈西奈德,水楊酸,蒽林,新戊酸氯可托龍,煤提取物,煤焦油/水楊酸,煤焦油/水楊酸/硫磺,去羥米松,地西泮,軟化劑,乙酸氟輕松/軟化劑,礦物油/蓖麻油/na lact,礦物油/花生油,石油/肉豆蔻酸異丙酯,補(bǔ)骨脂素,水楊酸,皂/三溴沙侖,硫柳汞/硼酸,塞來(lái)昔布,infliximab,環(huán)孢霉素,alefacept,efalizumab,他克莫司,吡美莫司,PUVA,UVB,和柳氮磺胺吡啶。
可與式I化合物聯(lián)合治療銀屑病關(guān)節(jié)炎的治療劑的非限制性實(shí)例包括甲氨喋呤,依那西普,羅非昔布,塞來(lái)昔布,葉酸,柳氮磺胺吡啶,萘普生,來(lái)氟米特,乙酸甲基潑尼松龍,吲哚美辛,硫酸羥基氯喹,潑尼松,舒林酸,增強(qiáng)的二丙酸倍他米松,infliximab,甲氨喋呤,葉酸鹽,曲安奈德,雙氯芬酸,二甲基亞砜,吡羅昔康,雙氯芬酸鈉,酮洛芬,美洛昔康,甲基潑尼松龍,萘丁美酮,托美丁鈉,卡泊三烯,環(huán)孢霉素,雙氯芬酸鈉/米索前列醇,乙酸氟輕松,硫酸葡糖胺,硫代蘋果酸金鈉,重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚,布洛芬,利塞膦酸鈉,磺胺嘧啶,硫鳥嘌呤,伐地考昔,alefacept和efalizumab。
可與式I化合物聯(lián)合治療再狹窄的治療劑的非限制性實(shí)例包括西羅莫司,紫杉醇,依維莫司,他克莫司,ABT-578,和對(duì)乙酰氨基酚。
可與式I化合物聯(lián)合治療坐骨神經(jīng)痛的治療劑的非限制性實(shí)例包括重酒石酸氫可酮/對(duì)乙酰氨基酚,羅非昔布,鹽酸環(huán)苯扎林,甲基潑尼松龍,萘普生,布洛芬,鹽酸羥考酮/對(duì)乙酰氨基酚,塞來(lái)昔布,伐地考昔,乙酸甲基潑尼松龍,潑尼松,磷酸可待因/對(duì)乙酰氨基酚,鹽酸曲馬多/對(duì)乙酰氨基酚,美他沙酮,美洛昔康,美索巴莫,鹽酸利多卡因,雙氯芬酸鈉,加巴噴丁,地塞米松,卡立普多,酮洛酸氨丁三醇,吲哚美辛,對(duì)乙酰氨基酚,地西泮,萘丁美酮,鹽酸羥考酮,鹽酸替扎尼定,雙氯芬酸鈉/米索前列醇,萘磺酸右丙氧芬/對(duì)乙酰氨基酚,asa/oxycod/羥考酮ter,布洛芬/氫可酮bit,鹽酸曲馬多,依托度酸,鹽酸右丙氧芬,鹽酸阿米替林,卡立普多/磷酸可待因/asa,硫酸嗎啡,多種維生素,萘普生鈉,檸檬酸奧芬那君,和替馬西泮。
可與式I化合物聯(lián)合治療SLE(狼瘡)的治療劑的優(yōu)選實(shí)例包括NSAIDS,例如雙氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡羅昔康、吲哚美辛;COX2抑制劑,例如塞來(lái)昔布、羅非昔布、伐地考昔;抗瘧劑,例如羥基氯喹;類固醇,例如潑尼松、潑尼松龍、布地奈德、地塞米松;細(xì)胞毒性劑,例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、麥考酚酸嗎乙酯、甲氨喋呤;PDE4抑制劑或嘌呤合成抑制劑,例如
式I化合物還可與例如下列藥物組合柳氮磺胺吡啶、5-氨基水楊酸、奧沙拉嗪、
和干擾促炎性細(xì)胞因子如IL-1的合成、產(chǎn)生或作用的藥物,例如caspase抑制劑如IL-1β轉(zhuǎn)化酶抑制劑和IL-1ra。式I化合物還可與T細(xì)胞信號(hào)抑制劑如酪氨酸激酶抑制劑使用;或者與靶向T細(xì)胞活化分子的分子如CTLA-4-IgG或抗-B7家族抗體、抗-PD-1家族抗體使用。式I化合物可與IL-11或抗-細(xì)胞因子抗體如fonotolizumab(抗-IFNg抗體),或抗-受體受體抗體如抗-IL-6受體抗體和抗B細(xì)胞表面分子的抗體組合。式I化合物還可與LJP 394(阿貝莫司)、耗盡或滅活B細(xì)胞的藥物如利妥昔單抗(抗-CD20抗體)、lymphostat-B(抗-BlyS抗體)、TNF拮抗劑如抗-TNF抗體、HUMIRATM(美國(guó)專利號(hào)US 6,090,382;)、CA2(REMICADETM)、CDP 571、TNFR-Ig結(jié)構(gòu),(p75TNFRIgG(ENBRELTM)和p55TNFRIgG(LENERCEPTTM)一起使用。
在本發(fā)明的組合物中,如果需要,可使活性化合物與其它相容的藥學(xué)活性成分組合。例如,可將本發(fā)明化合物與已知可治療本文所述疾病或病癥的另一種治療劑聯(lián)合給藥。例如,使用一種或多種抑制或預(yù)防VEGF或血管生成素產(chǎn)生,減弱對(duì)VEGF或血管生成素的細(xì)胞內(nèi)反應(yīng),阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),抑制血管滲透性過(guò)高,減輕炎癥,或者抑制或預(yù)防水腫形成或新生血管形成的附加藥物。本發(fā)明化合物可在附加藥物之前、之后或同時(shí)給藥,任何一種給藥過(guò)程都適合。附加藥物包括但不限于抗水腫類固醇、NSAIDS、ras抑制劑、抗-TNF劑、抗-IL1劑、抗組胺劑、PAF-拮抗劑、COX-1抑制劑、COX-2抑制劑、NO合酶抑制劑、Akt/PTB抑制劑、IGF-1R抑制劑、PKC抑制劑、PI3激酶抑制劑、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑和免疫抑制劑。本發(fā)明化合物和附加藥物疊加或協(xié)同作用。因此,給予此類藥物(抑制血管生成、血管滲透性過(guò)高和/或抑制水腫形成)組合可以比單獨(dú)給予其中一種藥物更大程度地緩解過(guò)度增殖性疾病、血管生成、血管滲透性過(guò)高或水腫的有害作用。在治療惡性疾病時(shí),本發(fā)明范圍包括與抗增殖或細(xì)胞毒性療法或放療的組合。
可將一種或多種本發(fā)明化合物以其本身或藥用組合物的形式給予人類患者,在所述組合物中使其以治療或改善本文所述疾病或病癥的劑量與生物學(xué)上合適的載體或賦形劑混合。也可將這些化合物的混合物作為簡(jiǎn)單混合物或者適當(dāng)配制的藥用組合物給予患者。治療有效量指足以預(yù)防或減輕本文所述疾病或病癥的一種或多種化合物的量。本申請(qǐng)的化合物的配制和給藥技術(shù)可參閱本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的文獻(xiàn),如″Remington′s Pharmaceutical Sciences,″Mack Publishing Co.,Easton,PA,最新版。
藥用組合物和給藥方式 合適的給藥途徑可以是例如包括口服、滴眼、直腸、經(jīng)粘膜、體表或腸內(nèi)給藥;胃腸外遞藥,包括肌內(nèi)、皮下、髓內(nèi)注射,以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
或者,可通過(guò)局部而不是全身的方式給予化合物,例如通過(guò)將化合物直接注入水腫部位,通常為貯庫(kù)型或持續(xù)釋放制劑。
而且,可使藥物在靶向藥物遞送系統(tǒng)例如在用內(nèi)皮細(xì)胞特異性抗體包衣的脂質(zhì)體中給藥。
可用已知方法制備本發(fā)明的藥用組合物,例如通過(guò)常規(guī)混合、溶解、?;?、成錠、磨細(xì)、乳化、包囊、包埋或凍干過(guò)程。
因此可用一種或多種生理學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方法配制用于本發(fā)明的藥用組合物,所述載體包括便于將活性化合物加工成可藥用制劑的賦形劑和助劑。根據(jù)選擇的給藥途徑正確配制。
用于注射時(shí),可將本發(fā)明藥物配制成水溶液,優(yōu)選在生理學(xué)相容性緩沖液如Hanks′液、Ringer′s液或生理鹽水緩沖液中。經(jīng)粘膜給藥時(shí),在制劑中使用適合待滲透阻擋層的滲透劑。本領(lǐng)域熟知此類滲透劑。
口服給藥時(shí),通過(guò)將活性化合物與本領(lǐng)域熟知的藥學(xué)上可接受的載體組合可以很容易配制化合物。此類載體使本發(fā)明化合物能夠被配制為片劑、丸劑、糖衣片、膠囊劑、液體、凝膠劑、糖漿劑、膏劑、混懸液等,由待治療患者口服攝入。通過(guò)將活性化合物與固體賦形劑組合,任選研磨所得混合物,如果需要?jiǎng)t在加入合適助劑后加工粒料混合物以獲得片劑或糖衣片核心(dragee cores),可獲得口服藥用制劑。具體來(lái)講,合適的賦形劑是填充劑如糖包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇;纖維素制劑如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基-纖維素、羧甲基纖維素鈉,和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可加入崩解劑,如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂,或海藻酸或其鹽如藻酸鈉。
可為糖衣片核心提供合適的包衣。對(duì)此目的,可使用濃糖溶液,所述溶液可任選包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、涂漆溶液,和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可將染料或顏料加入片劑或糖衣片包衣中用于識(shí)別或表征活性化合物劑量的不同組成。
可口服使用的藥用制劑包括用明膠制備的推動(dòng)配合(push-fit)膠囊,以及用明膠和增塑劑如甘油或山梨醇制備的軟密封膠囊。推動(dòng)配合膠囊可容納活性成分,與其混合的是填充劑如乳糖、粘合劑如淀粉和/或潤(rùn)滑劑如滑石或硬脂酸鎂,和任選穩(wěn)定劑。在軟膠囊,可使活性化合物溶解或懸浮于合適的液體中,如脂肪油、液狀石蠟或液狀聚乙二醇。此外,可加入穩(wěn)定劑。所有口服給藥的制劑都應(yīng)采用適合這樣給藥的劑量。
口腔給藥時(shí),組合物可采用以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑形式。
吸入給藥時(shí),用合適的推進(jìn)劑如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合適的氣體,將本發(fā)明化合物以噴霧劑的形式從加壓包裝或霧化器中方便地遞藥。在加壓氣霧劑的情況下,可通過(guò)提供遞送預(yù)定計(jì)量的閥門確定劑量單位。可配制容納化合物和合適的粉狀基質(zhì)如乳糖或淀粉的粉狀混合物、用于吸入器或吹入器的例如明膠的膠囊或藥筒(cartridge)。
可將化合物配制用于通過(guò)注射如彈丸式注射(bolus injection)或連續(xù)輸注胃腸外給藥。注射制劑可采用單位劑量形式,如在加有防腐劑的安瓿或多劑量容器內(nèi)。組合物可采用在油性或水性溶媒中的例如混懸液、溶液或乳液形式,可包含配方劑如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
胃腸外給藥的藥用制劑包括水溶性形式活性化合物的水溶液。另外,可將活性化合物混懸液制備成合適的油性注射混懸液。合適的親脂溶劑或溶媒包括脂肪油如芝麻油,或合成脂肪酸酯如油酸乙酯或甘油三酯,或脂質(zhì)體。含水注射混懸液可包含增加混懸液粘度的物質(zhì),如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖?;鞈乙哼€可任選包含合適的穩(wěn)定劑或增加化合物溶解度以制備高度濃縮溶液的物質(zhì)。
或者,活性成分可采用粉劑形式,在使用前用合適溶媒如無(wú)菌無(wú)熱原的水配制。
還可將化合物配制成直腸組合物如栓劑或保留灌腸劑,如包含常規(guī)栓劑基質(zhì)如可可豆脂或其它甘油酯。
除了上述制劑之外,還可將化合物配制成貯庫(kù)型制劑。此類長(zhǎng)效制劑可通過(guò)植入(如皮下或肌內(nèi)或者通過(guò)肌內(nèi)注射)給藥。因此,例如可將化合物用合適的聚合物或疏水材料(如作為在可接受的油中的乳液)或離子交換樹脂配制,或者作為稍微溶解的衍生物,如作為稍微溶解的鹽配制。
本發(fā)明疏水化合物的藥用載體實(shí)例是包含芐醇、非極性表面活性劑、水混溶性有機(jī)聚合物和水相的共溶劑系統(tǒng)。共溶劑系統(tǒng)可以是VPD共溶劑系統(tǒng)。VPD是3%w/v芐醇、8%w/v非極性表面活性劑聚山梨酯80和65%w/v聚乙二醇400的溶液,用無(wú)水乙醇補(bǔ)足體積。VPD共溶劑系統(tǒng)(VPD5W)由用5%葡萄糖水溶液以1∶1稀釋的VPD組成。這種共溶劑系統(tǒng)充分溶解疏水化合物,在全身給藥后本身產(chǎn)生低毒性。很自然,共溶劑系統(tǒng)的比例可在不破壞其溶解度和毒性特征的情況下進(jìn)行相當(dāng)大的改變。而且,可改變共溶劑組分本身例如,可用其它低毒性非極性表面活性劑代替聚山梨酯80;可改變聚乙二醇的份數(shù)大??;其它生物相容性聚合物可代替聚乙二醇,如聚乙烯吡咯烷酮;可用其它糖或多糖代替葡萄糖。
或者,可用疏水藥用化合物的其它遞藥系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳液是眾所周知用于疏水藥物的遞藥溶媒或載體實(shí)例。也可使用某些有機(jī)溶劑如二甲基亞砜,但代價(jià)通常是毒性較大。另外,可用持續(xù)釋放系統(tǒng)遞送化合物,如含有治療劑的固體疏水聚合物的半透性基質(zhì)。業(yè)已建立各種持續(xù)釋放材料并為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知。根據(jù)化學(xué)性質(zhì)的不同,持續(xù)釋放膠囊可釋放化合物幾周至100天以上。根據(jù)治療劑的化學(xué)性質(zhì)和生物穩(wěn)定性,可用其它策略使蛋白質(zhì)穩(wěn)定。
藥用組合物還可包含合適的固相或凝膠相載體或賦形劑。此類載體或賦形劑的實(shí)例包括但不限于碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖、淀粉、纖維素衍生物、明膠和聚合物如聚乙二醇。
可用藥學(xué)上相容的反離子將本發(fā)明的許多化合物提供為鹽。藥學(xué)上相容的鹽可用許多酸形成,所述酸包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽比相應(yīng)的游離堿形式更容易溶解在水性或其它質(zhì)子溶劑中。
適用于本發(fā)明的藥用組合物包括其中包含有效量完成其預(yù)期目標(biāo)的活性成分的組合物。更具體來(lái)講,治療有效量指有效預(yù)防發(fā)生或減輕被治療患者現(xiàn)有癥狀的量。確定有效量完全在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。
劑量 對(duì)于用于本發(fā)明方法的任何化合物,最初可用細(xì)胞測(cè)定估計(jì)治療有效劑量。例如,可用細(xì)胞和動(dòng)物模型制定劑量,以獲得包括如細(xì)胞測(cè)定確定的EC50(即達(dá)到指定受體活性被最大程度抑制的一半時(shí)的待測(cè)化合物濃度)的循環(huán)濃度范圍。有時(shí)適合在3-5%血清白蛋白的存在下測(cè)定EC50,因?yàn)檫@種測(cè)定接近血漿蛋白對(duì)化合物的結(jié)合作用。此類信息可用于更精確地測(cè)定在人類的有用劑量。而且,全身給予有利的化合物有效地調(diào)節(jié)完整細(xì)胞中S1P家族的受體,所述調(diào)節(jié)水平可在血漿中安全地獲得。
治療有效劑量指改善患者癥狀的化合物的量。此類化合物的毒性和治療功效可用標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)規(guī)程在細(xì)胞培養(yǎng)物或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中測(cè)定,如測(cè)定最大耐受劑量(MTD)和ED50(50%最大效應(yīng)的有效劑量)。毒性與治療作用之間的劑量比是治療指數(shù),可用MTD與ED50之間的比率表示。優(yōu)選表現(xiàn)高治療指數(shù)的化合物??捎脕?lái)自這些細(xì)胞培養(yǎng)測(cè)定和動(dòng)物研究的數(shù)據(jù)制定用于人類的劑量范圍。此類化合物的劑量?jī)?yōu)選在毒性小或無(wú)毒性的包括ED50在內(nèi)的循環(huán)濃度范圍內(nèi)。劑量可根據(jù)所用劑型和所用給藥途徑在該范圍內(nèi)變動(dòng)??捎删唧w醫(yī)生根據(jù)患者病情選擇正確制劑、給藥途徑和劑量。(參閱如Fingl等,1975,在″The PharmacologicalBasis of Therapeutics″,Ch.1,p.1)。在治療危象時(shí),給予接近MTD的急性彈丸式注射或輸注可有利于快速起效。
可以個(gè)體化調(diào)節(jié)給藥量和間隔,以提供足以調(diào)節(jié)S1P家族受體的活性部分的血漿水平,或最小有效濃度(MEC)。每種化合物的MEC將不同,但可根據(jù)體外數(shù)據(jù)估計(jì)如用本文描述的測(cè)定達(dá)到天然配體結(jié)合的50-90%抑制所需要的濃度。達(dá)到MEC需要的劑量將取決于個(gè)體特征和給藥途徑。但是,可用HPLC測(cè)定或生物測(cè)定確定血漿濃度。
還可用MEC值確定給藥間隔。應(yīng)當(dāng)用以下方案給予化合物在10-90%、優(yōu)選30-90%且更優(yōu)選50-90%時(shí)間維持血漿水平高于MEC,直至實(shí)現(xiàn)癥狀的所需改善。在局部給藥或選擇性吸收的情況下,藥物的有效局部濃度可能與血漿濃度無(wú)關(guān)。
當(dāng)然,給予組合物的量將取決于被治療的患者、患者體重、病痛嚴(yán)重度、給藥方式和處方醫(yī)生的判斷。
如果需要,可將組合物裝在包裝或分配裝置中,所述裝置可容納含有活性成分的一個(gè)或多個(gè)單位劑型。包裝可以例如包含金屬或塑料箔,如泡罩包裝。包裝或分配裝置可附送給藥說(shuō)明書。還可制備包含配制在相容性藥用載體中的本發(fā)明化合物的組合物,放在合適容器內(nèi),標(biāo)上治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。
例示性制劑 在一些制劑中,可能優(yōu)選使用尺寸非常小的微粒形式的本發(fā)明化合物,如用流能研磨獲得的微粒。
用下列描述說(shuō)明本發(fā)明化合物在制備藥用組合物中的用途。在本說(shuō)明書中術(shù)語(yǔ)“活性化合物”指任何本發(fā)明化合物,但特別是指作為上述實(shí)施例之一的終產(chǎn)物的任何化合物。
a)膠囊劑 在制備膠囊劑時(shí),可將10份重量活性化合物和240份重量乳糖解聚集和摻和。可將混合物填入硬明膠膠囊內(nèi),各膠囊裝有單位劑量或單位劑量一部分的活性化合物。
b)片劑 可制備片劑,例如使用下列成分 重量份數(shù) 活性化合物 10 乳糖 190 玉米淀粉 22 聚乙烯吡咯烷酮 10 硬脂酸鎂 3 可將活性化合物、乳糖和一些淀粉解聚集、摻和,用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液使所得混合物?;???蓪⒏闪A吓c硬脂酸鎂和剩余淀粉摻和。然后在壓片機(jī)中壓緊混合物,得到各自包含單位劑量或單位劑量一部分活性化合物的片劑。
c)腸溶衣片 可用上文(b)描述的方法制備片劑??捎?0%鄰苯二甲酸乙酸纖維素和3%鄰苯二甲酸二乙酯在乙醇∶二氯甲烷(1∶1)中的溶液以常規(guī)方法將片劑腸溶包衣。
d)栓劑 在制備栓劑時(shí),例如,可將100份重量活性化合物摻入1300份重量甘油三酯栓劑基質(zhì)中,混合物形成栓劑,各自含有治療有效量的活性成分。
本發(fā)明還包括式I化合物作為藥物的用途。
本發(fā)明又一方面提供式I化合物或其鹽在制備藥物中的用途,所述藥物用于治療哺乳動(dòng)物特別是人的血管滲透性過(guò)高、血管生成依賴性疾病、增殖性疾病和/或免疫系統(tǒng)疾病。
本發(fā)明還提供治療血管滲透性過(guò)高、不適當(dāng)?shù)男律苄纬伞⒃鲋承约膊『?或免疫系統(tǒng)疾病的方法,包括將治療有效量的式I化合物給予有需要的哺乳動(dòng)物,特別是人。
所有文獻(xiàn)包括期刊文章、專利和公開的專利申請(qǐng)書的內(nèi)容都通過(guò)引用全部結(jié)合到本文中。
實(shí)施例 如下描述合成本發(fā)明化合物并測(cè)定其活性。
S1P受體GTPγS測(cè)定 用閃爍親近測(cè)定(SPA)和過(guò)濾法進(jìn)行[35S]GTPγS結(jié)合測(cè)定。兩種方法都有利地在96孔板中進(jìn)行,使用過(guò)度表達(dá)S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的穩(wěn)定或暫時(shí)的CHO人細(xì)胞系的膜。用DMSO將化合物原液制備成10mM,用100%DMSO連續(xù)稀釋。將化合物轉(zhuǎn)移至96孔板內(nèi),得到1%的DMSO終濃度用于所有測(cè)定(1ul用于100ul測(cè)定體積)。將冷凍膜解凍,稀釋在測(cè)定緩沖液中,所述緩沖液包含20mMHEPES pH 7.4、0.1%無(wú)脂肪酸BSA、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μMGDP。SPA測(cè)定時(shí),使膜與WGA-SPA珠預(yù)混合以得到終濃度為每孔5ug膜和500ug珠。過(guò)濾測(cè)定時(shí),將膜以每孔5ug直接加入培養(yǎng)板內(nèi)。將50ul膜或膜/珠混合物加入測(cè)定板各孔內(nèi)開始測(cè)定。接著,將50ul0.4nM[35S]GTPγS加入各孔內(nèi),培養(yǎng)30分鐘。用10uM未標(biāo)記GTPγS測(cè)量非特異性結(jié)合。SPA測(cè)定時(shí),使板旋轉(zhuǎn),然后在Topcount上讀數(shù)。過(guò)濾測(cè)定時(shí),用Packard 96孔收集器將板收集在GF-C過(guò)濾板上。
抑制[33P]S1P與S1P受體結(jié)合 用過(guò)度表達(dá)S1P1、S1P2、S1P3、S1P4或S1P5的暫時(shí)轉(zhuǎn)染HEK細(xì)胞的膜進(jìn)行放射性配體結(jié)合。使所有化合物溶于DMSO中,在DMSO中連續(xù)稀釋,然后加入測(cè)定緩沖液內(nèi)。最終的測(cè)定DMSO濃度是1%(v/v)。[33P]S1P購(gòu)自Perkin Elmer,以50pM用于所有測(cè)定。將冷凍膜解凍,再懸浮于測(cè)定緩沖液中,所述緩沖液含有50mM HEPES pH7.4、100mM NaCl、10mM MgCl2和0.1%無(wú)脂肪酸BSA。加入膜以得到每孔5-10ug膜。在冷的1uM S1P的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。在室溫下培養(yǎng)45-60分鐘,然后用Packard 96孔收集器過(guò)濾在GF/C過(guò)濾板上。將板干燥,接著將Microscint加入各孔內(nèi),密封,在Topcount上計(jì)數(shù)。
縮寫 acac乙酰丙酮根(acetylacetonate) ACN 乙腈 9-BBN 9-硼雜雙環(huán)壬烷 BBr3三溴硼烷 BINAP 2,2′-雙(二苯基膦)-1,1′-聯(lián)萘 C2H4乙烯 CuI 碘化銅(I) DBAD偶氮二羧酸二叔丁酯 DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 DCM 二氯甲烷 DIEAN,N-二異丙基乙胺 DMA N,N-二甲基乙酰胺 DME 二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲酰胺 DMSO二甲基亞砜 DMSO-d6 氘化DMSO Dppf1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵 EDC (3-二甲基氨基-丙基)-乙基-碳二亞胺 Et3N三乙胺 Et2O乙醚 EtOAc 乙酸乙酯 H2 氫氣 HCl 鹽酸 HOAc 乙酸 HOBt 1-羥基-1H-苯并三唑 HPLC 高效液相層析 K2CO3碳酸鉀 LAH 四氫鋁酸鋰 LCMS 液相層析質(zhì)譜 LDA 二異丙基氨基鋰 LiHMDS 六甲基二硅基氨基鋰 MgSO4硫酸鎂 MeOH-d4 氘化甲醇 MeOH 甲醇 NaHCO3 碳酸氫鈉 NaOH 氫氧化鈉 NMO N-甲基嗎啉-N-氧化物 Pd(PPh3)2Cl2 雙(三苯基膦)氯化鈀(II) PPh3 三苯基膦 PS-PPh3 聚合物支持的三苯基膦 Rh 銠 RP 反相 Rt 保留時(shí)間 (S)-BINAP(S)-(-)-2,2′-雙(二苯基膦)-1,1′-聯(lián)萘 TBAF 四丁基氟化銨 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 TLC 薄層層析 分析方法 在通用程序或?qū)嵤├砀裰写_定分析數(shù)據(jù)。除非另外說(shuō)明,否則所有1H或13C NMR數(shù)據(jù)都在Varian Mercury Plus 400MHz或BrukerDRX 400MHz儀器上收集;將化學(xué)位移以百萬(wàn)分?jǐn)?shù)(ppm)表示。高壓液相層析(HPLC)分析數(shù)據(jù)詳見實(shí)驗(yàn)或參考HPLC條件的表格,在表1中使用小寫字母。
表1.HPLC方法目錄 通用合成流程 以下(流程1-5)描述用于制成公開于本申請(qǐng)的大部分化合物的通用合成流程。
流程1.((1R,3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn),G,H) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程2.((1R,3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,I,J,E,F(xiàn),G,H) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程3.((1R,3R)-1-氨基-3-(4-取代的氧基苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,I,J,E,H,K,L,M,N) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程4.(1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲基磷酸二氫酯的通用合成途徑(通用程序O) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程5.1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊烷羧酸的通用合成途徑(通用程序P) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程6.((1R,3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,I,J,E,S,T,U,M,V,H) (括號(hào)內(nèi)標(biāo)出通用程序).
流程7.((1R,3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,B,C,D,E,S,T,U,M,V,H)
流程8.醚制備的通用合成途徑
流程9.(3-氨基-1-取代的苯基-吡咯烷-3-基)-甲醇通用合成途徑(通用程序BB,CC,B,D,E,H)
流程10.((1R,3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,I,J,E,H,K,F(xiàn),M,N)
流程11.((1R,3R)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊基)甲醇的通用合成途徑(通用程序A,I,J,E,H,K,F(xiàn),G,L,M,N)
流程12.3-氨基-5-取代的苯基-四氫-呋喃-3-羧酸的通用合成途徑(通用程序D)
流程13.3-取代的苯基-環(huán)戊基取代的胺的通用合成途徑(通用程序A,F(xiàn),G,DD)
流程14.(1R,3S)-1-氨基-3-(4-取代的苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯的通用合成途徑(通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn))
流程15.(1R,3S)-1-氨基-3-取代的苯基-環(huán)戊烷羧酸甲酯的通用合成途徑(通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn),G)
通用程序目錄 通用程序A對(duì)α-β不飽和酮的Micheal加成。
通用程序B用酮形成乙內(nèi)酰脲。
通用程序C形成N-烷基化乙內(nèi)酰脲。
通用程序D將乙內(nèi)酰脲水解為相應(yīng)的氨基酸。
通用程序E用酸形成酯。
通用程序F與芳基溴交叉耦合。
通用程序G還原炔烴。
通用程序H將酯還原為醇。
通用程序I用酮形成氨基-腈。
通用程序J將腈水解為相應(yīng)的酸。
通用程序K用氨基-醇形成噁唑烷酮。
通用程序L使甲基-醚脫保護(hù)。
通用程序M烷化羥基。
通用程序N水解噁唑烷酮。
通用程序O使醇磷酸化然后脫保護(hù)。
通用程序P將酯水解為酸。
通用程序Q使酚烷化。
通用程序R還原羧酸。
通用程序S胺的Cbz保護(hù)。
通用程序T使芳基溴與硼酸交叉耦合。
通用程序U烯烴的硼氫化反應(yīng)。
通用程序V使胺的Cbz基團(tuán)脫保護(hù)。
通用程序W合成α-β不飽和酮。
通用程序X有機(jī)金屬試劑對(duì)酯的加成。
通用程序Y將叔醇轉(zhuǎn)化為烷烴。
通用程序Z水合炔烴。
通用程序AA合成烷基醚。
通用程序BB合成N-芳基脯氨醇(prolinol) 通用程序CC使醇氧化為酮 通用程序DD使酮還原性胺化 通用程序的使用實(shí)例 通用程序字母編碼構(gòu)成制備終產(chǎn)物的合成途徑。以下用實(shí)施例D.2作為非限制性實(shí)例說(shuō)明如何確定途徑的實(shí)例。用如表D詳述的通用程序H完成實(shí)施例D.2的合成,即
用途徑(A,B,I,J,E,F(xiàn),G)制備原料(如表C詳述)。
該途徑變成以下順序,其中用于通用程序H的酯原料是以特定順序?qū)嵤┏绦駻,I,J,E,F(xiàn)和G后得到的產(chǎn)物。
通用程序 下文描述由以上通用程序流程說(shuō)明的合成方法,然后描述由通用程序合成的化合物實(shí)例。下文提及的任何具體條件和試劑都不應(yīng)視為限制本發(fā)明的范圍,只用于舉例說(shuō)明的目的。
通用程序A對(duì)α-β不飽和酮的Micheal加成 用氮?dú)馐谷〈谋交鹚?1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.5當(dāng)量)和銠催化劑如羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體,或Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP(優(yōu)選羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體用于(S)-產(chǎn)物,Rh(acac)(C2H4)2/(R)-BINAP用于(R)-產(chǎn)物)(1-5mol%,優(yōu)選1.25mol%)在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或二氧六環(huán))(優(yōu)選二氧六環(huán))和水中的溶液脫氣。將2-環(huán)戊烯-1-酮加入混合物內(nèi)。在約20-100℃(優(yōu)選約35℃)和惰性氣氛下將反應(yīng)物攪拌1-24小時(shí)(優(yōu)選約16小時(shí))。減壓濃縮反應(yīng)混合物,將粗產(chǎn)物快速層析純化。
通用程序A舉例 制備(S)-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊酮
在室溫下將二氧六環(huán)(1667mL)和水(167mL)中的4-溴苯基硼酸(100g,498mmol)和羥基[(S)-BINAP]銠(I)二聚體(6.20g,4.17mmol)裝入配備溫度傳感器和氮?dú)夤呐萜鞯?L三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)。用氮?dú)馐顾没鞈乙好摎?,一次性加?-環(huán)戊烯-1-酮(27.8mL,332mmol)。將混合物再脫氣5分鐘,在35℃加熱約16小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫和濃縮。將棕色殘留物用EtOAc(500mL)處理和過(guò)濾。將濾液用飽和NaHCO3溶液(500mL)和鹽水(500mL)洗滌,用MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮,得到深棕色固體。將粗反應(yīng)產(chǎn)物用硅膠層析純化(1∶9EtOAc∶庚烷為洗脫劑)。將含產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到(S)-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊酮(70.4g,89%,95%ee如手性HPLC測(cè)定),為乳白色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=3.54min;m/z弱電離;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.47(d,2H),7.27(d,2H),3.35(m,1H),2.55(m,1H),2.25(m,4H),1.85(m,1H) 通用程序B用酮形成乙內(nèi)酰脲 向碳酸銨(1-10當(dāng)量,優(yōu)選4.5當(dāng)量)和氰化物鹽(如氰化鉀或氰化鈉)(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)在水中的混合物內(nèi)加入酮(1當(dāng)量)。使反應(yīng)混合物加熱回流2-40小時(shí)(優(yōu)選16小時(shí))。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,將固體過(guò)濾收集,用水洗滌,得到粗產(chǎn)物,可將其用合適溶劑研磨純化。
通用程序B舉例 制備(S)-7-(4-溴代-苯基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮
向裝有碳酸銨(268g,2.79mol)和氰化鉀(44.4g,0.681mol)的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入水(1500mL,82mol)。在80℃加熱混合物,加入(S)-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊酮(148.09g,0.62mol)在乙醇(1500mL,25mol)中的溶液。使反應(yīng)混合物加熱回流過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將粗反應(yīng)混合物過(guò)濾,用水洗滌。將固體用醚(1.5L)研磨,過(guò)濾,用醚洗滌,真空干燥,得到(S)-7-(4-溴代-苯基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮(181.29g,95%),為非對(duì)映體的1∶1混合物。
LCMS(表1,方法a)R1=2.24min;m/z307(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.61(s,1H),8.29(s,1H),8.24(s,1H),7.49(d,2H),7.27(d,1H),7.24(d,1H),3.14-3.35(m,1H),2.45(dd,0.5H),1.68-2.27(m,5.5H) 通用程序C形成N-烷基化乙內(nèi)酰脲 向裝有乙內(nèi)酰脲(1當(dāng)量)的燒瓶?jī)?nèi)加入堿(如碳酸鉀或碳酸鈉)(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.5當(dāng)量)和有機(jī)溶劑(如DMF或DMA)(優(yōu)選DMF)。在室溫下將混合物攪拌10-30分鐘(優(yōu)選約15分鐘),然后加入甲基碘(1-2當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌24-72小時(shí)(優(yōu)選約48小時(shí))。將反應(yīng)混合物濃縮,用冰水浴冷卻,加入水。過(guò)濾收集沉淀物,得到粗產(chǎn)物。結(jié)晶分離兩種立體異構(gòu)體。
通用程序C舉例 制備(5R,7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮
向裝有(S)-7-(4-溴代-苯基)-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮(1∶1的非對(duì)映體混合物,180.3g,0.583mol)的燒瓶?jī)?nèi)先后加入碳酸鉀(120.9g,0.875mol)和DMF(1L)。在室溫下攪拌15分鐘后,一次性加入甲基碘(39.9mL,0.642mol)。在室溫下將反應(yīng)物攪拌約48小時(shí)。將反應(yīng)混合物在25℃真空部分濃縮,除去約400mL DMF和過(guò)量甲基碘。將粗混合物用冰水浴冷卻,加入水(2L)。攪拌1小時(shí)后,將所得白色沉淀物過(guò)濾,用水(1L)沖洗。將濾餅清掃真空(house vacuum)干燥過(guò)夜,得到220g粗(S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮,為非對(duì)映體混合物。
如下通過(guò)結(jié)晶分離兩種非對(duì)映體將材料分成2批,每批各110g。使粗材料(110g)懸浮于ACN(2.5L)中,加熱至70℃,直至幾乎完全溶解。將材料在70℃快速過(guò)濾,用70℃ACN(2×500mL)沖洗。攪拌使合并的濾液再加熱至約65℃。獲得澄清溶液后,讓混合物緩慢冷卻至50℃,此時(shí)材料開始從溶液中析出。攪拌(100rpm)下讓溶液緩慢冷卻至30℃。老化2小時(shí)后,將溶液過(guò)濾,將固體在65℃清掃真空干燥3小時(shí),得到(5R,7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮(22.2g,12%)。(注意在試圖由乙腈使富含(S,S)-非對(duì)映體(2∶1(S,S)∶(R,S))的N-甲基乙內(nèi)酰脲混合物再結(jié)晶時(shí),分離出小量純形(5S,7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮(40mg).) LCMS(表1,方法a)Rt=2.50min;m/z321(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.50(d,2H,J=8.42Hz),7.27(d,2H,J=8.53Hz),3.16-3.31(m,1H),2.84(s,3H),2.46(dd,1H,J=13.62,8.40Hz,),2.02-2.18(m,2H),1.72-1.95(m,3H) 通用程序D 將乙內(nèi)酰脲水解為相應(yīng)的氨基酸 向N-烷化乙內(nèi)酰脲(1當(dāng)量)在水中的混懸液內(nèi)加入二氧六環(huán)和無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鋰或氫氧化鈉)(5-15當(dāng)量,優(yōu)選約8-10當(dāng)量)。使混合物加熱回流16-48小時(shí)(優(yōu)選24小時(shí))。冷卻至室溫后,將反應(yīng)混合物酸化和過(guò)濾。將濾餅用合適溶劑洗滌,真空干燥,得到相應(yīng)的氨基酸。
通用程序D舉例 制備(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸
向(5R,7S)-7-(4-溴代-苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜-螺[4.4]壬-2,4-二酮(79g,0.24mol)在水(1L)中的漿料內(nèi)加入2M NaOH水溶液(1L,2mol)和二氧六環(huán)(200mL)。使所得混合物加熱回流24小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,用水(2L)稀釋,用濃HCl酸化,直至開始形成沉淀物(約pH 7)。加入乙酸(約20mL),得到濃稠的沉淀物。將白色沉淀物收集,用水(2×1L)和EtOAc(1L)洗滌。使濾餅懸浮于甲苯(1L)中,45℃真空濃縮。將該過(guò)程重復(fù)1次。將白色沉淀物真空干燥至恒重,得到(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸(65g,95%)。
LCMS (表1,方法a)Rt=1.56min;m/z284/286(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.3(d,2H),3.3(m,1H),2.65(m,1H),2.3(m,1H),2.1-2.2(m,2H),2.0-2.1(m,1H),1.85(t,1H) 通用程序E用酸形成酯 用冰/水浴冷卻懸浮于大大過(guò)量的甲醇中的酸(1當(dāng)量),滴加亞硫酰氯(5-20當(dāng)量,優(yōu)選8-12當(dāng)量)。使所得混合物加熱回流2-48小時(shí)(優(yōu)選24-36小時(shí))。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,過(guò)濾和濃縮至干。將殘留物用合適溶劑(如EtOAc或醚)研磨,真空干燥,得到所需產(chǎn)物。
通用程序E舉例 制備(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;鹽酸鹽
用冰/水浴冷卻懸浮于MeOH(1.8L)中的(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸(79g,0.28mol),滴加亞硫酰氯(178mL,2.44mol)。添加后使反應(yīng)物加熱回流,得到幾乎均勻的溶液?;亓骷s36小時(shí)后,使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,過(guò)濾,用MeOH(2×200mL)沖洗。真空濃縮濾液,得到白色固體。將白色固體用EtOAc(1L)研磨,過(guò)濾收集,用EtOAc(2×500mL)沖洗,真空干燥,得到(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;鹽酸鹽(79g,96%),為白色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55(d,2H),7.35(d,2H),3.82(s,3H),3.3(m,1H),2.65(m,1H),2.3(m,1H),2.1-2.2(m,3H),1.95-2.05(t,1H) 通用程序F與芳基溴交叉耦合 向裝有芳基溴(1當(dāng)量)、炔烴化合物(1.1-3當(dāng)量,優(yōu)選2當(dāng)量)、三苯基膦(2-10mol%,優(yōu)選10mol%)、有機(jī)堿(如哌啶、二乙胺或三乙胺)(優(yōu)選哌啶)(3-8當(dāng)量,優(yōu)選4-6當(dāng)量)的燒瓶?jī)?nèi)加入有機(jī)溶劑如四氫呋喃、二氧六環(huán)或DMF(優(yōu)選四氫呋喃)。使混合物脫氣,然后加入鈀催化劑(如四(三苯基膦)氯化鈀或雙(三苯基膦)氯化鈀(II))(2-10mol%,優(yōu)選5mol%)和碘化銅(I)(2-10mol%,優(yōu)選5mol%)。在惰性氣氛下將反應(yīng)混合物在45-110℃(優(yōu)選約60℃)加熱4-48小時(shí)(優(yōu)選24-36小時(shí))。反應(yīng)過(guò)程中,將更多炔烴化合物(1-8當(dāng)量,優(yōu)選2-4當(dāng)量)分批加入反應(yīng)混合物內(nèi)以促進(jìn)反應(yīng)完成。反應(yīng)完成后,將混合物濃縮至干,溶于合適的有機(jī)溶劑(如EtOAc或DCM)中,用飽和NaHCO3水溶液洗滌,用合適的干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥,濃縮至干,得到粗產(chǎn)物。將粗產(chǎn)物快速層析純化,可與酒石酸共結(jié)晶進(jìn)一步純化。
通用程序F舉例 制備(1R,3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸
向二頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入(1R,3S)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;鹽酸鹽(3.94g,0.0118mol)、1-辛炔(3.48mL,0.0235mol)、三苯基膦(0.309g,0.00118mol)、哌啶(6.99mL,0.0706mol)和THF(100mL,1mol)。將混合物脫氣,加入Pd(PPh3)2Cl2(0.41g,0.00059mol),在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔飻嚢鑾追昼姡缓蠹尤氲饣~(I)(0.11g,0.00059mol)。在60℃和氮?dú)鈿夥障聦⒎磻?yīng)物攪拌2小時(shí)。分3批加入更多1-辛炔(12mL,0.081mmol)。在60℃將反應(yīng)混合物加熱合計(jì)約36小時(shí)。然后除去溶劑,使粗材料分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。用EtOAc反提取水層1次。將有機(jī)層合并,用MgSO4干燥,減壓除去溶劑。將殘留物先后用EtOAc和2%MeOH/EtOAc通過(guò)硅膠層析純化,得到3.38g粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。使粗產(chǎn)物溶于最小量MeOH中,向其內(nèi)加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚,直至溶液剛好變混濁。讓混合物結(jié)晶。將固體過(guò)濾收集,用醚洗滌,得到3.91g(72.6%)(1R,3S)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸。
(酒石酸鹽)LCMS(表1,方法b)Rt=2.17min;m/z328(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ7.30(m,2H),7.24(m,2H),4.4(s,2H),3.89(m,3H),3.42(m,1H),2.7(m,1H),2.46(m,1H),2.39(m,2H),2.22(m,1H),2.15(m,1H),2.05(m,1H),1.95(m,1H),1.55(m,2H),1.45(m,2H),1.33(m,4H),0.9(m,3H). 制備(1R,3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸
向三頸圓底燒瓶?jī)?nèi)加入(1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴代-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;鹽酸鹽(4.00g,12.0mmol)、1-辛炔(3.54mL,24.0mmol)、三苯基膦(314mg,1.20mmol)、哌啶(7.13ml,72.0mmol)和THF(100mL)。使混合物脫氣,加入Pd(PPh3)2Cl2(421mg,0.60mmol),在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔飻嚢鑾追昼姡缓蠹尤氲饣~(I)(114mg,0.60mmol)。在60℃和氮?dú)鈿夥障聦⒎磻?yīng)物攪拌4小時(shí)。分2批加入更多1-辛炔(5.31mL,36.0mmol),在60℃將反應(yīng)混合物加熱合計(jì)約30小時(shí)。然后除去溶劑,使粗材料分配在EtOAc與飽和NaHCO3之間。用EtOAc反提取水層1次。將有機(jī)層合并,用MgSO4干燥,減壓除去溶劑。將殘留物先后用EA和2%MeOH/EtOAc通過(guò)硅膠層析純化,得到3.52g(90%)粗產(chǎn)物,為黃色油狀物。使一部分粗產(chǎn)物(60.0mg,0.126mmol)溶于最小量MeOH中,向其內(nèi)加入MeOH中的L-酒石酸(1.69g)。然后滴加醚,直至溶液剛好變混濁。讓混合物結(jié)晶。將固體過(guò)濾收集,用醚洗滌,得到45.0mg(60%)(1R,3R)-1-氨基-3-(4-丙-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸。(酒石酸鹽)LCMS(表1,方法b) Rt=2.17min;m/z328(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6,)δ7.30(m,2H),7.22(m,2H),4.01(s,2H),3.73(m,3H),3.43(m,1H),2.40(m,1H),2.31(m,1H),2.20(m,1H),2.11(m,2H),1.76(m,2H),1.52(m,2H),1.41(m,2H),1.29(m,4H),0.88(m,3H). 通用程序G還原炔烴 向裝有氫氧化鈀/碳(10-30%重量,優(yōu)選20%重量)的反應(yīng)器內(nèi)加入乙酸和炔烴化合物(1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物抽真空,用氮?dú)夥刺畛洌缓蟪檎婵蘸陀脷錃夥刺畛?個(gè)周期。將氫氣加至反應(yīng),達(dá)到約30-60psi(優(yōu)選約50psi),在室溫下振蕩0.5-24小時(shí)(優(yōu)選約1小時(shí))。將粗混合物過(guò)濾,用合適溶劑如乙醇洗滌,濃縮??蓪埩粑镉靡掖?水混合物結(jié)晶純化,得到所需產(chǎn)物。
通用程序G舉例 制備(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯
將185mg氫氧化鈀/碳(20%重量)和乙酸(25mL,0.44mol)裝入Parr振蕩器內(nèi)。加入(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛-1-炔基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸(2.49g,0.00521mol),將反應(yīng)物抽真空,用氮?dú)夥刺畛?,接著抽真空和用氫氣反填?個(gè)周期。然后用氫氣將反應(yīng)物加壓至約50psi。在室溫下將反應(yīng)物振蕩50分鐘。將粗混合物用
過(guò)濾,用乙醇洗滌。濃縮濾液,將殘留物用小量乙醇吸收。加入水?;旌衔飵缀跬该?。減壓除去乙醇,讓剩余的水溶液靜置。幾分鐘后,開始形成針狀晶體。加入更多水,讓混合物結(jié)晶。將白色固體過(guò)濾收集,用水洗滌3次。將白色固體冷凍干燥以除去剩余的水。得到1.9g(90%)(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;化合物與0.5當(dāng)量(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸,為蓬松的白色固體。
(1/2酒石酸鹽)LCMS(表1,方法b)Rt=2.56min;m/z332(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.2(m,2H),7.1(m,2H),4.35(s,1H),3.86(s,3H),3.33(m,1H),2.67(m,1H),2.57(m,2H),2.4(m,1H),2.19(m,1H),2.13(m,2H),1.95(m,1H),1.59(m,2H),1.3(m,10H),0.9(m,3H) 通用程序H將酯還原為醇 使溶于合適溶劑(如四氫呋喃或醚)中的取代的1-氨基-環(huán)戊烷羧酸甲酯冷卻至室溫以下(約0-10℃,優(yōu)選0℃)。向該溶液內(nèi)緩慢加入還原劑如LAH(1-3當(dāng)量,優(yōu)選2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物攪拌0.5-6小時(shí)(優(yōu)選0.5-2小時(shí))。對(duì)于n g用于反應(yīng)的LAH,按順序加入n mL水、n mL2M NaOH溶液和2n mL水處理反應(yīng)混合物。攪拌1-24小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))后,加入Na2SO4,濾出沉淀物。將HCl加入濾液內(nèi),沉淀出呈鹽酸鹽的產(chǎn)物。
通用程序H舉例 制備[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇
使1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯;鹽酸鹽(640mg,0.0017mol)分配在Et2O與2M NaOH溶液之間。將有機(jī)層分離,用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾和濃縮。使游離堿溶于Et2O(20mL)中,冷卻至0℃。向該溶液內(nèi)緩慢加入LAH(130mg,0.0035mol)。30分鐘后,加入水(130uL),接著先后加入2M NaOH(130uL)和水(260uL)。攪拌2小時(shí)后,加入Na2SO4,濾出白色沉淀物。將1M HCl/Et2O(3.4mL)加入濾液內(nèi),收集所得精細(xì)的沉淀物,得到470mg(79%)[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇;鹽酸鹽。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.64min;m/z304(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.26(bs,3H),7.06(d,2H),7.02(d,2H),3.79(s,2H),3.62(m,1H),2.52(m,3H),2.52(m,3H),2.13(m,3H),1.76(m,1H),1.64(m,1H),1.54(m,3H),1.27(m,12H),0.87(t,3H) 通用程序I用酮形成氨基-腈 向甲醇氨溶液中的取代的環(huán)戊酮內(nèi)加入氯化銨(1-4當(dāng)量,優(yōu)選2當(dāng)量)和氰化物鹽如氰化鈉或氰化鉀(1-4當(dāng)量,優(yōu)選2當(dāng)量)。將反應(yīng)物封蓋,在室溫下攪拌12-72小時(shí)(優(yōu)選約36小時(shí))。使粗反應(yīng)混合物濃縮,分配在合適溶劑(如EtOAc或DCM)與NaHCO3的飽和水溶液之間。將有機(jī)層合并,用水洗滌,用合適的干燥劑(如Na2SO4或MgSO4)干燥,濃縮至干。可用酒石酸在甲醇中通過(guò)共結(jié)晶分離兩種立體異構(gòu)體。
通用程序I舉例 制備(1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷甲腈;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸
將(R)-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊酮(11.0g,57.9mmol)在7M甲醇氨溶液中的溶液用氯化銨(6.21g,116mmol)和氰化鈉(5.68g,116mmol)處理。將反應(yīng)物用塞子塞住,在室溫下攪拌約48小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮,用飽和NaHCO3溶液(80mL)處理,用DCM(2×100mL)提取。將DCM提取物用水(40mL)洗滌,用MgSO4干燥,濃縮成油狀物,得到的產(chǎn)物為非對(duì)映體混合物。如下分離(1R,3R)-異構(gòu)體 使殘留物溶于甲醇(100mL)中,將溶液加入L-酒石酸(8.69g,57.9mmol)在甲醇(100mL)中的溶液內(nèi)。將所得固體收集,用多批甲醇(80mL)反復(fù)研磨,直至清除更多可溶性異構(gòu)體,如HPLC(50×4.6mmThermoQuest Hypercarb柱,5μm,part#35005-025)顯示。將剩余的白色固體干燥,得到6.0g(28%)(1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷甲腈;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.26min;m/z弱電離;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.18(d,2H),6.85(d,2H),4.22(s,2H),3.72(s,3H),3.30-3.41(m,1H),2.10-2.30(m,3H),1.8-2.0(m,2H),1.6-1.75(m,1H). 通用程序J將腈水解為相應(yīng)的酸 將6M鹽酸和二氧六環(huán)中的取代的1-氨基-環(huán)戊烷甲腈在80-110℃(優(yōu)選約100℃)加熱12-24小時(shí)(優(yōu)選16小時(shí))。在冰上冷卻反應(yīng)混合物。將沉淀物過(guò)濾收集,用水洗滌,得到所需產(chǎn)物。
通用程序J舉例 制備(1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸;鹽酸鹽
在氮?dú)庀聦?1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷甲腈;化合物與(2R,3R)-2,3-二羥基-琥珀酸(5.0g,13.66mmol)在6M鹽酸(50mL)和二氧六環(huán)(5mL)中的混懸液在100℃加熱約16小時(shí)。在冰上冷卻反應(yīng)物,將產(chǎn)物濾出,用水(3×5mL)洗滌,干燥得到2.72g(74%)(1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊烷羧酸;鹽酸鹽,為白色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=1.43min;m/z236(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(s,1H),8.55(s),3H),7.17(d,2H),6.88(d,2H),3.40-3.52(m,1H),2.28-2.40(m,2H),2.13-2.20(m,2H),1.90-1.99(m,1H),1.74-1.85(m,1H). 通用程序K用氨基-醇形成噁唑烷酮 向氨基-醇在碳酸二乙酯(10-20當(dāng)量,優(yōu)選15當(dāng)量)中的混合物內(nèi)加入碳酸鉀(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.15當(dāng)量)。使混合物加熱回流12-48小時(shí)(優(yōu)選約20小時(shí))。濃縮反應(yīng)物,使殘留物分配在合適的有機(jī)溶劑(如EtOAc或DCM)與水之間。將有機(jī)層用合適的干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥,過(guò)濾和濃縮。將粗產(chǎn)物用快速層析進(jìn)一步純化。
通用程序K舉例 制備(5R,7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
向[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-甲氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇(6.70g,30.3mmol)在碳酸二乙酯中的混懸液內(nèi)加入K2CO3(4.83g,35.0mmol),使混合物回流加熱約20小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮,用EtOAc(150mL)吸收,用水(75mL)洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾和濃縮。將粗產(chǎn)物快速層析進(jìn)一步純化,所用梯度為40%至80%EtOAc/庚烷。將純流分合并和濃縮,得到5.99g(80%)(5R,7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮,為白色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.18min;m/z248(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05(s(寬),1H),7.14(d,2H),6.84(d,2H),4.22(dd,2H),3.71(s,3H),3.17(m,1H),1.98-2.15(m,3H),1.7-1.85(m,2H),1.49-1.60(m,1H) 通用程序L將甲基-醚脫保護(hù) 用冰浴冷卻在合適溶劑(如二氯甲烷或二氯乙烷)中的甲基醚化合物,加入BBr3(1-5當(dāng)量,優(yōu)選3當(dāng)量)。在約0℃將反應(yīng)混合物攪拌0.5-2小時(shí)(優(yōu)選0.5小時(shí))。將反應(yīng)物用質(zhì)子溶劑如甲醇或水猝滅,溫?zé)嶂潦覝?,濃縮至干。將殘留物用水研磨,過(guò)濾,得到所需產(chǎn)物。
通用程序L舉例 制備(5R,7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
用冰浴冷卻(5R,7R)-7-(4-甲氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(3.95g,16.0mmol)在DCM(30mL)中的溶液,以快速滴加速率加入1M BBr3在DCM中的溶液(64.0mL,64.0mmol),將反應(yīng)物在約0℃繼續(xù)攪拌約0.5小時(shí)。滴加甲醇(25.0mL)猝滅反應(yīng)物。讓反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?,然后濃縮。將殘留物用水(50mL)研磨,過(guò)濾,用水(2×5.0mL)沖洗,干燥得到3.14g(84%)(5R,7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮,為灰色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=1.70min;m/z234(M+H)+;1H NMR(DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.04(s,1H),7.01(d,2H),6.67(d,2H),4.21(d,d,2H),3.11(m,1H),1.97-2.13(m,3H),1.68-1.83(m,2H),1.46-1.58(m,1H) 通用程序M使羥基烷化 使酚、醇(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)和樹脂結(jié)合三苯基膦(1-3當(dāng)量,優(yōu)選2.2當(dāng)量)在合適溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷)中的溶液冷卻至約0℃。將偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯)(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)加入混合物內(nèi)。使反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝?,振?-24小時(shí)(優(yōu)選3小時(shí))。將樹脂濾出,用合適溶劑(如四氫呋喃、二氯甲烷)沖洗。將濾液濃縮至干。將粗產(chǎn)物快速層析進(jìn)一步純化。
通用程序M舉例 制備(5R,7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮
將(5R,7R)-7-(4-羥基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(75mg,0.32mmol)、辛醇(55.6μL,0.35mmol)和樹脂結(jié)合三苯基膦(343mg,2mmol/g,0.70mmol)在THF(4.0mL)中的溶液冷卻至約0℃,滴加偶氮二羧酸二叔丁酯(80.5mg,0.35mmol)。讓反應(yīng)物溫?zé)嶂潦覝丶s3小時(shí),然后濾出樹脂,用DCM(10mL)洗滌。合并和濃縮濾液。將粗產(chǎn)物用硅膠純化,梯度為30%至60%EtOAc/庚烷。將純流分合并和濃縮,得到67.0mg(61%)(5R,7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮,為白色固體。
LCMS (表1,方法a)Rt=3.76min;m/z346(M+H)+;1H NMR(DMSO-d6)δ8.04(s(寬1H),7.10(d,2H),6.81(d,2H),4.20(dd,2H),3.89(t,2H),3.15(m,1H),1.99-2.13(m,3H),1.61-1.82(m,4H),1.46-1.59(m,1H),1.20-1.44(m,10H),0.84(t,3H) 通用程序N水解噁唑烷酮 向溶于合適溶劑(如二氧六環(huán)或四氫呋喃)中的噁唑烷酮內(nèi)加入水和無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀)(10-20當(dāng)量,優(yōu)選12-15當(dāng)量)。使混合物加熱回流2-24小時(shí)(優(yōu)選約10小時(shí))。將反應(yīng)物濃縮,分配在合適有機(jī)溶劑(如醚或乙酸乙酯)與水之間。將有機(jī)層用合適的干燥劑(如Na2SO4、MgSO4)干燥,過(guò)濾和濃縮。通過(guò)用無(wú)機(jī)酸(如HCl)處理殘留物可分離呈銨鹽的產(chǎn)物。
通用程序N舉例 制備[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇;鹽酸鹽
將(5R,7R)-7-(4-辛基氧基-苯基)-3-氧雜-1-氮雜-螺[4.4]壬-2-酮(61.0mg,0.177mmol)在二氧六環(huán)(3.0mL)中的溶液用水合氫氧化鋰(100mg,2.38mmol)和水(1.0mL)處理。使混合物加熱回流約10小時(shí)。將反應(yīng)物濃縮,用水(10mL)處理,用醚(10mL)提取2次。將醚提取物用Na2SO4干燥,過(guò)濾和濃縮。將殘留物用2M HCl(2.0mL)處理以得到白色固體,將其收集和干燥得到33.0mg(52%)[(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基氧基-苯基)-環(huán)戊基]-甲醇;鹽酸鹽。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.58min;m/z320(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s(寬),3H),7.12(d,2H),6.83(d,2H),5.56(s(寬),1H),3.90(t,2H),3.46(m,1H),1.96-2.10(m,2H),1.56-1.74(m,4H),1.32-1.42(m,2H),1.18-1.32(m,10H),0.85(t,3H) 通用程序O使醇磷酸化然后脫保護(hù) 在惰性氣氛下將溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán))中的醇用強(qiáng)堿(如LiHMDS、NaH)(1-2.5當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)處理10-30分鐘(優(yōu)選20分鐘)。將二磷酸四芐酯(1-1.5當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)加入混合物內(nèi),在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌0.5-4小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。過(guò)濾反應(yīng)物,濃縮濾液。使磷酸酯中間體溶于合適溶劑(如乙酸或乙醇)中,向其內(nèi)加入Pearlman′s催化劑(5-20mol%,優(yōu)選5-10mol%)。使混合物連接氫氣囊,在室溫下攪拌2-24小時(shí)(優(yōu)選14小時(shí))。將粗反應(yīng)物過(guò)濾,濃縮,用合適溶劑(如小量DMSO和水)研磨純化,得到所需產(chǎn)物?;蛘?,使磷酸酯中間體吸收在HBr的乙酸溶液內(nèi),在0-50℃(優(yōu)選室溫)攪拌1-30分鐘(優(yōu)選5分鐘),然后濃縮。將殘留物用合適的有機(jī)溶劑如醚、乙酸乙酯或乙腈(優(yōu)選乙腈)研磨,然后用稀釋的乙酸銨水溶液研磨,過(guò)濾和干燥。
通用程序O舉例 制備磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯
通過(guò)使((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)甲醇;酒石酸鹽(0.250g)分配在醚與飽和NaHCO3溶液之間使其游離堿化,用MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮,得到((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)甲醇(138mg,0.455mmol),為白色粉末狀物,直接用于反應(yīng)。將((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)甲醇(0.138g,0.455mmol)和THF(10mL)裝入配備橡膠隔片和氮?dú)膺M(jìn)氣針的200mL圓底燒瓶?jī)?nèi),得到無(wú)色溶液。用注射器滴加1.1M LiHMDS的THF溶液(0.459mL,0.500mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌約20分鐘。一次性加入二磷酸四芐酯(0.269g,0.500mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌1小時(shí)。一次性加入1.25MHCl的乙醇溶液(0.728mL,0.909mmol)。濃縮所得溶液,使殘留物溶于EtOH(10mL)中,將Pearlman′s催化劑(0.016g,0.023mmol)裝入反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)。使所得混懸液連接氫氣囊,在室溫下攪拌14小時(shí)。用
墊過(guò)濾反應(yīng)混合物。將濾液濃縮,用水研磨,得到白色沉淀物,將其過(guò)濾收集,先后用DMSO(2×2mL)和水(2×10mL)洗滌,真空干燥,得到呈白色粉末狀物的磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯(0.147g,84%)。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.36min;m/z382(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89(s,寬,3H),7.12(d,2H),6.83(d,2H),5.56(s,寬,1H),3.90(t,2H),3.46(m,1H),1.96-2.10(m,2H),1.56-1.74(m,4H),1.32-1.42(m,2H),1.18-1.32(m,10H),0.85(t,3H) 通用程序O舉例 使醇磷酸化然后脫保護(hù) 在惰性氣氛下將溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán))中的醇用強(qiáng)堿(如LiHMDS、NaH)(1-2.5當(dāng)量,優(yōu)選1.0當(dāng)量)處理10-30分鐘(優(yōu)選20分鐘)。將二磷酸四芐酯(1-1.5當(dāng)量,優(yōu)選1.0當(dāng)量)加入混合物內(nèi),在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌0.5-4小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))。使反應(yīng)物暫時(shí)冷卻至約0℃,過(guò)濾除去沉淀的固體,濃縮濾液。將殘留物用HBr/乙酸溶液吸收,在0-50℃(優(yōu)選室溫)攪拌1-30分鐘(優(yōu)選5分鐘),然后濃縮。將殘留物用合適的有機(jī)溶劑如醚、乙酸乙酯或乙腈(優(yōu)選乙腈)研磨,接著用稀釋的乙酸銨水溶液研磨,過(guò)濾和干燥。
舉例通用程序O 制備磷酸單-{(1R,3S)-1-氨基-3-[3,5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯
將{(1R,3S)-1-氨基-3-[3,5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基}-甲醇(50.0mg,0.126mmol)和THF(4mL)裝入配備橡膠隔片和氮?dú)膺M(jìn)氣針的25mL圓底燒瓶?jī)?nèi),得到無(wú)色溶液。用注射器滴加LiHMDS的THF溶液(1.0M,0.126mL,0.126mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌約20分鐘。一次性加入二磷酸四芐酯(67.9mg,0.126mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。暫時(shí)冷卻至0℃,濾出固體,用THF(1.0ml)洗滌。濃縮所得溶液,使殘留物溶于33%HBr/乙酸(1.5ml)中,在室溫下攪拌5分鐘,然后濃縮。將殘留物用醚(2×5.0ml)研磨,用稀釋的乙酸銨水溶液(2×5.0ml)研磨,然后過(guò)濾和干燥,得到磷酸單-{(1R,3S)-1-氨基-3-[3,5-二氯代-4-(2-苯氧基-乙氧基)-苯基]-環(huán)戊基甲基}酯(34mg,57%),為灰白色粉末狀物。
LCMS(表1,方法d)Rt=2.73min;m/z476/478/480(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6+3uL Tfa)δ8.15(s,寬,3H),7.40(s,2H),7.29(m,2H),6.94(m,3H),4.32(s,4H),3.96(m,2H),3.33(m,1H),2.11(m,3H),1.85(m,1H),1.71(m,2H) 通用程序O舉例 使醇磷酸化然后用HBr脫保護(hù) 制備((1R,3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環(huán)戊基)甲基磷酸二氫酯
在氮?dú)庀率?(1R,3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環(huán)戊基)甲醇(0.05g,0.151mmol)溶于THF(3.02ml)中。加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(0.151ml,0.151mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌30分鐘。加入二磷酸四芐酯(0.081g,0.151mmol)(Fluka),將反應(yīng)物攪拌16小時(shí)。將所得固體真空過(guò)濾除去,用THF洗滌。濃縮濾液,加入溴化氫/乙酸(0.030ml,0.151mmol)(Aldrich)和三異丙基硅烷(0.031ml,0.151mmol)(Aldrich)的混合物。將反應(yīng)物攪拌約30分鐘,此時(shí)LCMS顯示反應(yīng)完成。將反應(yīng)物用醚(15mL)稀釋,使殘留物沉積在燒瓶側(cè)面,攪拌直至醚變澄清。將醚輕輕倒出,用醚洗滌殘留物。加入1mM乙酸銨緩沖液(~5mL),對(duì)燒瓶進(jìn)行聲處理。得到淡褐色沉淀物。將所得固體真空過(guò)濾收集,先后用水和乙腈洗滌,干燥后得到((1R,3R)-1-氨基-3-(4-(3-(噻吩-2-基)丙氧基)苯基)環(huán)戊基)甲基磷酸二氫酯(0.024g,0.058mmol,38.7%收率),為褐色固體LC/MS(表1,方法A)Rt=2.57min.;MS m/z412.35(M+H)+. 通用程序P將酯水解為酸 向溶于合適溶劑(如四氫呋喃、二氧六環(huán))的酯內(nèi)加入合適的無(wú)機(jī)堿(如氫氧化鋰、氫氧化鈉)(5-10當(dāng)量,優(yōu)選10當(dāng)量)和水。將混合物在45-65℃(優(yōu)選50℃)加熱2-24小時(shí)(優(yōu)選4-5小時(shí))。用酸酸化粗反應(yīng)物。將沉淀物過(guò)濾收集,用醚和水洗滌,干燥得到所需產(chǎn)物。
通用程序P舉例 制備磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯;鹽酸鹽
向(1R,3S)-1-氨基-3-(4-(壬-1-炔基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(0.600g,1.757mmol)在THF(5mL)中的溶液內(nèi),加入溶于水(5mL)的氫氧化鈉(0.703g,17.57mmol)。將反應(yīng)物加熱至60℃4-5小時(shí)。用6M HCl使反應(yīng)混合物酸化至pH 1-2。使所得混合物與1∶1水和醚混合物(40mL)振蕩。過(guò)濾所得混合物。將固體用乙醚、水洗滌幾次,風(fēng)干得到311mg(48%)磷酸單-[(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基甲基]酯;鹽酸鹽,為有光澤的白色固體。
LCMS(表1,方法b)Rt=2.47min;m/z348(M+H)+;1H NMR(400MHz,MeOD-d4)δ7.2(dd,4H),3.48(m,1H),2.73(m,1H),2.51(m,1H),2.39(m,1H),2.26(m,1H),2.13(m,1H),2.03(m,1H),1.85(m,1H),1.59(m,2H),1.47(m,2H),1.33(m,6H),0.99(t,3H) 通用程序Q使酚烷化 在惰性氣氛和-10-30℃、優(yōu)選約0℃下,將取代的酚在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃、DMF或二氧六環(huán))(優(yōu)選DMF)中的溶液滴加入氫化鈉在相同溶劑中的攪拌混懸液內(nèi)。將烷化劑如溴乙酸乙酯、碘甲烷、碘乙烷或溴乙酸叔丁酯滴加入攪拌的陰離子內(nèi),然后使反應(yīng)物溫?zé)嶂?0-100℃,優(yōu)選在室溫1-24小時(shí)。接著減壓濃縮反應(yīng)物,將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯吸收,用水洗滌,干燥(Na2SO4)、過(guò)濾、濃縮,快速層析進(jìn)一步純化。
通用程序Q舉例 制備(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯
將氫化鈉(785mg,19.6mmol)和DMF(10.0ml)裝入配備溫度傳感器和氮?dú)夤呐萜鞯?0ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi),冷卻至0℃。滴加3-氟苯酚(2.00g,17.8mmol)在DMF(2.0ml)中的溶液,保持反應(yīng)溫度低于10℃。將混合物再攪拌15分鐘,然后滴加溴乙酸乙酯(2.48ml,22.3mmol),保持反應(yīng)溫度低于10℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí)。然后減壓濃縮反應(yīng)物,將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯吸收,用水洗滌,干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮,用4∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析進(jìn)一步純化。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到(3-氟代-苯氧基)-乙酸乙酯(2.26g,69%),為透明油狀物。
LCMS(表1,方法a)m/z弱電離;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.32(m,1H),6.81(m,3H),4.81(s,2H),4.17(q,2H),1.21(t,3H) 制備(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯
將氫化鈉(2.89g,72.3mmol)和DMF(30.0ml)裝入配備溫度傳感器和氮?dú)夤呐萜鞯?00ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi),冷卻至0℃。滴加(3-羥基-苯基)-乙酸(5.00g,32.9mmol)DMF(10.0ml)中的溶液,保持反應(yīng)溫度低于10℃。將混合物再攪拌15分鐘,然后滴加乙基碘(5.84ml,72.3mmol),保持反應(yīng)溫度低于10℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后減壓濃縮反應(yīng)物,將粗產(chǎn)物用乙酸乙酯吸收,用水洗滌,干燥(Na2SO4),過(guò)濾和濃縮,用8∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析進(jìn)一步純化。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到(3-乙氧基-苯基)-乙酸乙酯(3.48g,51%),為透明油狀物。
LCMS(表1,方法a)3.64min,m/z弱電離;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.22(m,1H),6.83(m,3H),4.15(q,2H),4.03(q,2H),3.57(s,2H),1.40(t,3H),1.25(t,3H) 制備(S)-1-苯氧基-丙-2-醇
將(S)-2-甲基-環(huán)氧乙烷(0.46ml,7.78mmol)、三乙胺(0.33ml,2.36mmol)、酚(222mg,2.36mmol)和DMF(2.0ml)裝入微波容器內(nèi)。將混合物在150℃微波加熱20分鐘。減壓濃縮和干燥反應(yīng)物。使粗混合物(約9∶1)溶于DMF(3.0ml)中,在氮?dú)夂褪覝叵掠眠溥?160mg,2.36mmol)和三異丙基氯硅烷(181mg,0.94mmol)處理過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)物,將粗產(chǎn)物用3∶2/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑快速層析純化。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到(S)-1-苯氧基-丙-2-醇(390mg,62%),為透明油狀物。
LCMS(表1,方法a)m/z弱電離;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.30(m,2H),6.90(m,3H),4.80(d,1H),3.90(m,1H),3.80(m,2H),1.10(d,3H) 通用程序R還原羧酸 在惰性氣氛和0-50℃、優(yōu)選約23℃下,將羧酸在有機(jī)溶劑(如四氫呋喃或二氧六環(huán))(優(yōu)選THF)中的溶液滴加入硼烷在THF中的攪拌溶液內(nèi)。將反應(yīng)物攪拌加溫至20-50℃、優(yōu)選至室溫1-24小時(shí)。然后在0-50℃、優(yōu)選約室溫下小心地加入甲醇猝滅反應(yīng)物。將粗產(chǎn)物減壓濃縮,用乙酸乙酯吸收,用水洗滌,干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和濃縮。
通用程序R舉例 制備2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇
將1M硼烷/THF溶液(60.4ml,60.4m mol)加入配備溫度傳感器和氮?dú)夤呐萜鞯?50ml三頸圓底燒瓶?jī)?nèi),滴加(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸(5.00g,27.4mmol)在THF(2.0ml)中的溶液,保持反應(yīng)溫度低于30℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌過(guò)夜。滴加甲醇(20ml)猝滅反應(yīng)物,保持反應(yīng)溫度低于35℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌4小時(shí),減壓濃縮,得到2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙醇(4.51g,98%),為透明油狀物,不需再純化即可使用。
LCMS(表1,方法a)2.43min.,m/z169(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.15(m,1H),6.48(m,3H),4.81(t,1H),3.94(t,2H),3.71(s,3H),3.68(m,2H) 通用程序S胺的Cbz保護(hù) 將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(優(yōu)選1當(dāng)量)和碳酸鉀(優(yōu)選1當(dāng)量)先后加入合適的有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙腈)和水混合物(約1∶1至8∶1比率,優(yōu)選4∶1比率)中適當(dāng)取代的胺內(nèi)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1-4小時(shí)(優(yōu)選1小時(shí))。然后除去溶劑,將剩余的含水漿料用水和有機(jī)溶劑(優(yōu)選乙酸乙酯)吸收。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,真空濃縮??蓪⑺么之a(chǎn)物柱層析純化,得到所需產(chǎn)物。
通用程序S舉例 制備(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯
將N-(芐氧基羰氧基)琥珀酰亞胺(1.254g,5.03mmol)和碳酸鉀(0.695g,5.03mmol)先后加入乙腈(7.2ml)和水(1.800ml)中的(1R,3R)-1-氨基-3-(4-溴苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(1.5g,5.03mmol)內(nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。除去溶劑,使剩余的含水漿料吸收在水和乙酸乙酯中。將有機(jī)層取出,用鹽水洗滌,用MgSO4干燥,真空濃縮。將粗產(chǎn)物快速層析純化,得到(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)-環(huán)戊烷羧酸甲酯(1.4g,3.24mmol,64.4%收率),為灰白色膠狀物。LCMS(表1,方法b)Rt=3.01min;m/z433.28(M+H)+. 通用程序T使芳基溴與硼酸交叉耦合 向裝有芳基溴(1當(dāng)量)、硼酸(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1當(dāng)量)和無(wú)機(jī)堿(碳酸銫或碳酸鈉)(優(yōu)選碳酸銫)(3-8當(dāng)量,優(yōu)選3當(dāng)量)的燒瓶?jī)?nèi)加入有機(jī)溶劑(如1,2-二甲氧基乙烷、二氧六環(huán)或DMF;優(yōu)選1,2-二甲氧基乙烷)和水混合物(約10∶1至1∶1比率;優(yōu)選4∶1比率)。使混合物脫氣,然后加入鈀催化劑(如四(三苯基膦)鈀、1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀或雙(三苯基膦)氯化鈀(II);優(yōu)選1,1′-雙(二苯基膦)二茂鐵二氯化鈀)(2-10mol%,優(yōu)選5mol%)。在微波反應(yīng)器中使反應(yīng)混合物在100-200℃(優(yōu)選約120℃)加熱20-60分鐘(優(yōu)選30分鐘)。反應(yīng)完成后,使混合物濃縮至干,溶于合適的有機(jī)溶劑(如EtOAc或DCM)中,用飽和NaHCO3水溶液洗滌,用合適干燥劑(如MgSO4或Na2SO4)干燥,濃縮至干,得到粗產(chǎn)物??焖賹游黾兓之a(chǎn)物,得到所需產(chǎn)物。
通用程序T舉例 制備(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯
在60-mL微波瓶?jī)?nèi)使(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-溴苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(1.1g,2.54mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧雜環(huán)戊硼烷(0.431g,2.80mmol)和Cs2CO3(2.487g,7.63mmol)懸浮于DME(30ml)和水(7.50ml)中。用氮?dú)鈱⒎磻?yīng)器吹掃5分鐘。加入PdCl2(dppf)(0.186g,0.254mmol),用氮?dú)庠俅祾叻磻?yīng)器1次。將反應(yīng)混合物微波加熱至120℃30分鐘??焖賹游龇蛛x產(chǎn)物((1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(705mg,1.858mmol,73.0%收率)),為淺色油狀物。
LCMS(表1,方法b)Rt=2.94min;m/z380.43(M+H)+. 通用程序U烯烴的硼氫化反應(yīng) 將9-BBN(1-8當(dāng)量,優(yōu)選4當(dāng)量)滴加入烯烴在有機(jī)溶劑(優(yōu)選四氫呋喃)中的攪拌和冰浴冷卻的溶液內(nèi)。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)混合物以確保完全轉(zhuǎn)化為硼酸酯。反應(yīng)完成后,撤除冰浴,在惰性氣氛和環(huán)境溫度下將反應(yīng)物攪拌4-24小時(shí)(優(yōu)選12-20小時(shí))。然后使反應(yīng)混合物冷卻至約0℃,用有機(jī)溶劑(如甲醇)稀釋。然后將氫氧化鈉水溶液(約4-12當(dāng)量,優(yōu)選8當(dāng)量)和30%w/v過(guò)氧化氫溶液(約4-12當(dāng)量,優(yōu)選8當(dāng)量)倒入反應(yīng)混合物內(nèi)。繼續(xù)攪拌1-8小時(shí)(優(yōu)選2小時(shí))。減壓除去溶劑,快速層析純化所得粗產(chǎn)物得到所需產(chǎn)物。
通用程序U舉例 制備(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-羥基乙基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯
將9-BBN(25ml,12.50mmol)滴加入(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-乙烯基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(0.682g,1.797mmol)在THF(15mL)中的攪拌和冷卻溶液內(nèi)。用TLC檢測(cè)反應(yīng)混合物以確保完全轉(zhuǎn)化為硼酸酯。-旦完成即撤除冰浴,繼續(xù)攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物冷卻至0℃,加入甲醇(20ml)。將NaOH水溶液(7.30ml,14.59mmol)和H2O2(1.522ml,14.90mmol)倒入反應(yīng)混合物內(nèi)。繼續(xù)攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑,用FCC純化產(chǎn)物,得到(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-羥基乙基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(0.507g,1.276mmol,71.0%收率),為無(wú)色油狀物。LCMS(表1,方法b)Rt=2.53min;m/z398.30(MH+H)+. 通用程序V由胺的Cbz基團(tuán)脫保護(hù) 將溶于有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯;優(yōu)選乙醇)中的Cbz-保護(hù)的胺加入Pearlman′s催化劑(2-10mol%,優(yōu)選5mol%)在有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇或乙酸乙酯;優(yōu)選乙醇)中的漿料內(nèi)。使氫氣在反應(yīng)物中鼓泡約5分鐘。在氫氣氣氛下將反應(yīng)物攪拌1-48小時(shí)(優(yōu)選2-24小時(shí))。用LCMS監(jiān)測(cè)反應(yīng)進(jìn)展。將所得粗反應(yīng)混合物用
過(guò)濾,真空濃縮濾液得到粗產(chǎn)物,可將其用柱層析進(jìn)一步純化或直接用于下一步。
通用程序V舉例 制備(1R,3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯
將(1R,3R)-1-(芐氧羰基氨基)-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(0.266g,0.528mmol)在EtOH(2.0ml)中的溶液加入Pearlman′s催化劑(0.019g,0.026mmol)在EtOH(5.28ml)中的漿料內(nèi)。再使氫氣在反應(yīng)混合物中鼓泡2-3分鐘。在氫氣氣氛下將所得混合物攪拌過(guò)夜。將粗混合物用
過(guò)濾,真空濃縮濾液,得到(1R,3R)-1-氨基-3-(4-(2-(3-甲氧基苯氧基)乙基)苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(157mg,0.425mmol),為無(wú)色油狀物。
LCMS(表1,方法b)Rt=1.82min;m/z370.40(M+H)+. 通用程序W合成α-β不飽和酮 在約-78℃-室溫(優(yōu)選0℃)將有機(jī)金屬試劑(1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)加入β-烷氧基烯酮在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液內(nèi)。添加后,讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s室溫。1小時(shí)后加入1N HCl,直至達(dá)到pH為1。用水后處理(work-up)吸收反應(yīng)混合物,可層析純化粗產(chǎn)物。
通用程序W舉例 制備3-(4-辛基苯基)環(huán)己-2-烯酮
向鎂(1.477g,60.8mmol)在THF(56mL)中的混懸液內(nèi)加入1-溴代-4-辛基苯(15.00g,55.7mmol)。攪拌約6小時(shí)后,在0℃將反應(yīng)混合物過(guò)濾加入3-乙氧基環(huán)己-2-烯酮(7.10g,50.6mmol)在THF(28.0mL)中的溶液內(nèi)。添加后,讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后,加入1N HCl直至pH達(dá)到1。用Et2O稀釋反應(yīng)混合物,將有機(jī)層分離,用NaHCO3和鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾和真空濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠層析(EtOAc/Hep)純化,得到3-(4-辛基苯基)環(huán)己-2-烯酮(9.5g,33.4mmol,65.9%收率),為無(wú)色油狀物。
LCMS(表1,方法a)Rt=4.53min;m/z285(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.57(d,2H),7.25(d,2H),6.34(s,1H),2.76(dd,2H),2.60(dd,2H),2.40(dd,2H),2.03(dddd,2H),1.58-1.55(m,2H),1.27-1.24(m,10H),0.85(t,3H). 通用程序X有機(jī)金屬試劑對(duì)酯的加成 在約-78℃-室溫(優(yōu)選0℃)下向酯在有機(jī)溶劑(優(yōu)選THF)中的溶液內(nèi)加入有機(jī)金屬試劑(2-10當(dāng)量,優(yōu)選5當(dāng)量)。約2小時(shí)后,用水猝滅反應(yīng)混合物,將粗產(chǎn)物提取入合適的有機(jī)溶劑(優(yōu)選醚)內(nèi)??蓪游黾兓之a(chǎn)物。
通用程序X舉例 制備2-((1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)丙-2-醇
在0℃向(1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊烷羧酸甲酯(640mg,1.931mmol)在THF(20mL)中的溶液內(nèi)加入甲基碘化鎂(3.22mL,9.65mmol)在THF中的3M溶液。2小時(shí)后,將水加入反應(yīng)混合物內(nèi),得到乳狀物。用Et2O(100mL)和水(100mL)稀釋反應(yīng)混合物。向乳狀物內(nèi)加入Rochelle′s鹽(約5g)。對(duì)所得乳狀物聲處理15分鐘。取出有機(jī)層。將水層用Et2O(100mL)提取,聲處理15分鐘以分散乳狀物。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)、過(guò)濾和真空濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠(40g)層析純化,用DCM∶MeOH∶HOAc∶H2O(900∶90∶9∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的流分合并,真空濃縮。將所得殘留物用水稀釋,凍干得到2-((1R,3R)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)丙-2-醇,乙酸鹽(265mg,0.677mmol,35.1%收率) LCMS(表1,方法a)Rt=3.28min;m/z333(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(d,2H),7.08(d,2H),5.30(bs,3H),3.40-3.25(m,1H),2.52-2.50(m,2H),2.20-2.05(m,2H),1.90-1.78(m,4H),1.70-1.60(m,1H),1.51-1.49(m,3H),1.40-1.30(m,1H),1.30-1.25(m,10H),1.17(s,6H),0.85(t,3H). 通用程序Y將叔醇轉(zhuǎn)化為烷烴 將叔醇加入硅膠和路易士酸(優(yōu)選水合硫酸銅)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯)中的漿料內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱至約50-200℃(優(yōu)選100℃)。約2天后加入脫水劑(優(yōu)選Na2SO4)。約1天后,過(guò)濾反應(yīng)混合物。將所得烯烴加入金屬催化劑(優(yōu)選氫氧化鈀/碳)在有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲醇)中的漿料內(nèi)。使氫氣在溶液中鼓泡約5分鐘,用氣囊維持氫氣氣氛。15小時(shí)后將反應(yīng)混合物過(guò)濾和真空濃縮,得到烷烴。
通用程序Y舉例 制備(5R,7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
向硅膠(1g)和水合硫酸銅(1g)在甲苯(10mL)中的漿料內(nèi)加入(5R,7R)-7-(4-(7-羥基-7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(230mg,0.640mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至100℃。2天后,加入Na2SO4(約500mg)。在100℃又一天后,使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,過(guò)濾,用EtOAc沖洗。將所得烯烴加入氫氧化鈀/碳(4.49mg,0.032mmol)在MeOH(10.00mL)中的漿料內(nèi)。使氫氣在溶液中鼓泡5分鐘,用氣囊維持氫氣氣氛。15小時(shí)后,過(guò)濾和真空濃縮反應(yīng)混合物。將粗烷烴用硅膠層析(EtOAc/Hep)純化,得到(5R,7R)-7-(4-(7-甲基辛基)苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(120mg,0.349mmol,54.6%收率),為無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(s,1H),7.13(d,2H),7.08(d,2H),4.26(d,1H),4.19(d,1H),3.23-3.16(m,1H),2.55-2.50(m,2H),2.16-2.00(m,3H),1.85-1.75(m,2H),1.60-1.45(m,4H),1.3-1.2(m,6H),1.15-1.10(m,2H),0.84(d,6H). 通用程序Z炔烴的水合 使炔烴溶于甲酸中,加熱至約50-120℃(優(yōu)選80℃)。約4小時(shí)后使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,真空濃縮,用水稀釋,加熱至約50-120℃(優(yōu)選80℃)。約4小時(shí)后,用RP HPLC純化反應(yīng)混合物。
通用程序Z舉例 制備1-(4-((1R,3R)-3-氨基-3-(羥基甲基)環(huán)戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮,乙酸鹽
使((1R,3R)-1-氨基-3-(4-(5-苯基戊-1-炔基)苯基)環(huán)戊基)甲醇(900mg,2.70mmol)溶于甲酸(20mL)中,加熱至約80℃。4小時(shí)后,使反應(yīng)混合物冷卻至室溫,真空濃縮,用水(10mL)稀釋,再加熱至約80℃。4小時(shí)后用RP HPLC純化反應(yīng)混合物。將含有所需產(chǎn)物的流分濃縮,得到1-(4-((1R,3R)-3-氨基-3-(羥基甲基)環(huán)戊基)苯基)-5-苯基戊-1-酮,乙酸(320mg,0.778mmol,28.8%收率),為灰白色泡沫狀物。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.19min;m/z352(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87(d,2H),7.36(d,2H),7.29-7.15(m,5H),3.46-3.35(m,1H),3.32(dd,2H),3.00(dd,2H),2.61(dd,2H),2.13-2.08(m,1H),1.93-1.76(m,5H),1.69-1.60(m,6H),1.51-1.41(m,1H). 通用程序AA合成烷基醚 將烷化劑1-5當(dāng)量(優(yōu)選1.2當(dāng)量)和醇溶液先后加入合適溶劑(優(yōu)選DMF)中的強(qiáng)堿(優(yōu)選氫化鈉)0.5-2當(dāng)量(優(yōu)選1當(dāng)量)內(nèi)。反應(yīng)基本完成后,將反應(yīng)混合物用水后處理吸收,層析或蒸餾純化。
通用程序AA舉例 制備7-甲氧基庚-1-炔
向氫化鈉(7.86g,197mmol)在DMF(100mL)中的漿料內(nèi)先后加入甲基碘(12.29mL,197mmol)和庚-6-炔-1-醇(24.5g,197mmol)在DMF(50mL)中的溶液。添加后,用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)物。2小時(shí)后先后加入附加的甲基碘(6mL,50mmol)和氫化鈉(1g,25mmol)部分。每隔1小時(shí)加入附加的氫化鈉(1g,25mmol)部分,直至TLC顯示無(wú)醇?xì)埩簟t20(50mL)和水(100mL)加入反應(yīng)混合物內(nèi),分離各層。將有機(jī)層用鹽水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾和蒸餾(145-155℃),得到7-甲氧基庚-1-炔(18g,121mmol,61.7%收率),為無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.3.28(t,2H),3.19(s,3H),2.71(t,1H),2.13(dddd,2H),1.51-1.33(m,6H). 通用程序BB合成N-芳基脯氨醇 向微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)加入1,4-二溴丁-2-醇(0.5-2當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)、苯胺(0.5-2當(dāng)量,優(yōu)選1.0當(dāng)量)、碳酸鉀(0.5-2當(dāng)量,優(yōu)選1.1當(dāng)量)和極性質(zhì)子溶劑(優(yōu)選水)。將反應(yīng)瓶在微波中加熱(50-200瓦特,優(yōu)選100瓦特)、(50-200℃,優(yōu)選120℃)、(100-200psi,優(yōu)選150psi)、(斜坡時(shí)間2-10min,優(yōu)選5min)和(保持時(shí)間10-30min,優(yōu)選20min)。冷卻至室溫后,將有機(jī)溶劑(優(yōu)選EtOAc)加入反應(yīng)混合物內(nèi)。取出有機(jī)層,真空濃縮。將粗產(chǎn)物用硅膠快速層析純化。
通用程序BB舉例 制備1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇
向10個(gè)微波瓶?jī)?nèi)加入1,4-二溴丁-2-醇(0.375mL,2.75mmol)、4-辛基苯胺(0.572mL,2.5mmol)、碳酸鉀(0.380g,2.75mmol)和水(3mL)。將各瓶在CEM微波中以100瓦特、120℃、150psi加熱,斜坡時(shí)間為5分鐘,保持時(shí)間為20分鐘。冷卻至室溫后,將EtOAc(1mL)加入各瓶?jī)?nèi)。充分混合后,將有機(jī)層取出,合并和真空濃縮。將產(chǎn)物用硅膠快速層析(用EtOAc/Hep洗脫)純化,得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g,13.43mmol,53.7%收率),為白色固體,在氮?dú)庀沦A存于密封燒瓶中。
LCMS(表1,方法a)Rt=4.88min;m/z276(M-H)-;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.6.95(d,2H),6.41(d,2H),4.88(d,1H),4.37(m,1H),3.36(dd,1H),3.3-3.17(m,3H),3.01(dd,1H),2.43(t,2H),2.06-1.98(m,1H),1.89-1.84(m,1H),1.52-1.47(m,2H),1.29-1.24(m,10H),0.85(t,3H). 通用程序CC將醇氧化為酮 在-10-10℃(優(yōu)選0℃)向醇在DMSO和有機(jī)溶劑(優(yōu)選甲苯)中的溶液內(nèi)加入弱有機(jī)堿(優(yōu)選吡啶,2-5當(dāng)量,優(yōu)選3.5當(dāng)量),接著加入碳二亞胺(優(yōu)選DCC,1-3當(dāng)量,優(yōu)選1.75當(dāng)量)和有機(jī)酸(優(yōu)選TFA,0.5-2當(dāng)量,優(yōu)選1當(dāng)量)。添加后,讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂良s室溫。約5小時(shí)后,將飽和NaCHCO3加入反應(yīng)混合物內(nèi),過(guò)濾混懸液。使濾液部分真空濃縮,將所得黑色油狀物用庚烷提取。用硅膠層析純化庚烷提取物。
通用程序CC舉例 制備1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮
在0℃向1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-醇(3.7g,13.43mmol)在DMSO(50ml)和甲苯(50.0ml)中的溶液內(nèi)加入吡啶(3.80ml,47.0mmol)、DCC(4.85g,23.51mmol)和TFA(1.035ml,13.43mmol)。添加后,讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝亍?小時(shí)后將飽和NaCHCO3加入反應(yīng)混合物內(nèi),過(guò)濾混懸液。將濾液部分真空濃縮,用庚烷提取所得黑色油狀物。將庚烷提取物用EtOAc/Hep洗脫通過(guò)硅膠層析純化,得到1-(4-辛基苯基)吡咯烷-3-酮(3.1g,11.34mmol,84%收率),為無(wú)色固體。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.03(d,2H),6.61(d,2H),3.61(s,2H),3.56(t,2H),2.66(t,2H),2.47(t,2H),1.55-1.48(m,2H),1.30-1.20(m,10H),0.85(t,3H). 通用程序DD酮的還原性胺化 向溶于合適溶劑(如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺,優(yōu)選甲醇)中的酮內(nèi)加入胺(1-2當(dāng)量,優(yōu)選1當(dāng)量)、乙酸(1-5當(dāng)量,優(yōu)選3當(dāng)量)和樹脂結(jié)合的氰基硼氫化鈉(1-5當(dāng)量,優(yōu)選3當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫和惰性氣氛下攪拌12-72小時(shí)(優(yōu)選48小時(shí))。然后過(guò)濾反應(yīng)物以除去樹脂結(jié)合的硼氫化物,用合適溶劑(如二氯甲烷、甲醇、四氫呋喃或二甲基甲酰胺,優(yōu)選甲醇)洗滌樹脂3次。將濾液收集,濃縮和層析,得到所需產(chǎn)物。
通用程序DD舉例 制備甲基-[3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-氨基}-乙酸
向溶于甲醇(4.0mL)中的3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊酮(0.200g,0.734mmol)內(nèi)加入甲基氨基-乙酸(0.065g,0.734mmol)、乙酸(0.125mL,2.20mmol)和樹脂結(jié)合的氰基硼氫化鈉(0.941g,2.20mmol,2.34mmol/g負(fù)載量)。將反應(yīng)混合物在室溫和惰性氣氛下攪拌72小時(shí)。然后過(guò)濾反應(yīng)物以除去樹脂結(jié)合的硼氫化物,用MeOH(3×10mL)洗滌樹脂。將濾液收集,濃縮,用RP-HPLC(A=50mM乙酸銨,B=乙腈;30.0min內(nèi)30-80%B(21.0mL/min流速);21.2×250mm ThermoHyperprep C 18柱,8μm顆粒)純化,得到甲基-[3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊基]-氨基}-乙酸(0.112g,43%),為白色固體。
LCMS(表1,方法f)Rt=1.94min;m/z344(M-H)-,m/z346(M+H)+ 應(yīng)用通用程序的表格 表A.按照通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn),H(流程1)制備的實(shí)施例
表B.按照通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn),G,H(流程1)制備的實(shí)施例
表C.按照通用程序A,I,J,E,F(xiàn),H(流程2)制備的實(shí)施例
表D.按照通用程序A,I,J,E,F(xiàn),G,H(流程2)制備的實(shí)施例
表E.按照通用程序A,I,J,E,H,K,L,M,N(流程3)制備的實(shí)施例
表F.按照通用程序O(流程4)制備的實(shí)施例 氨基-醇前體下方括號(hào)內(nèi)的字母表示制備氨基-醇前體的通用程序。
表G.按照通用程序P(流程5)制備的實(shí)施例 酯前體下方括號(hào)內(nèi)的字母表示制備酯的通用程序.
表H.按照通用程序A,I,J,E,F(xiàn),G,H,K,L,M,N(流程11)制備的實(shí)施例
表I.按照通用程序A,B,C,D,E,S,T,U,M,V,H(流程7)制備的實(shí)施例
表J.按照通用程序AA(流程8)制備的中間體
表K.按照通用程序BB,CC,B,D,E,H(流程9)制備的實(shí)施例
表L.按照通用程序A,I,J,E,H,K,F(xiàn),M,N(流程10)制備的實(shí)施例
表M.按照通用程序D(流程12)制備的實(shí)施例 酯前體下方括號(hào)內(nèi)的字母表示制備酯的通用程序。
表N.按照通用程序A,F(xiàn),G,D(流程13)制備的實(shí)施例
表O.按照通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn)(流程14)制備的實(shí)施例
表P.按照通用程序A,B,C,D,E,F(xiàn),G(流程15)制備的實(shí)施例
表Q.按照通用程序A,I,J,E,H,K,L,M,N(流程3)制備的實(shí)施例
表R.按照通用程序O(流程4)制備的實(shí)施例 氨基-醇前體下方括號(hào)內(nèi)的字母表示制備氨基-醇前體的通用程序。
其它分子(表中未列出)的制備 制備4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺
在室溫下用二異丙基乙胺(0.90ml,5.15mmol)、羥基苯并三唑(788mg,5.15mmol)和EDC(665mg,5.15mmol)處理4-芐氧基-丁酸(1.00g,5.15mmol)和炔丙胺(284mg,5.15mmol)在DMF(10.3ml)中的溶液。在氮?dú)夂褪覝叵聦⑺没旌衔飻嚢柽^(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)物,將粗產(chǎn)物吸收在乙酸乙酯中,用水洗滌,用Na2SO4干燥,過(guò)濾和濃縮,得到4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(1.02g,86%),為粘稠油狀物。
LCMS(表1,方法a)min.,m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.8.24(寬t,1H),7.30(m,5H),4.43(s,2H),3.82(m,2H),3.40(t,2H),3.31(s,1H),2.16(t,2H),1.76(m,2H) 制備2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑
在室溫下用氯化金(III)(32.8mg,0.108mmol)處理4-芐氧基-N-丙-2-炔基-丁酰胺(500mg,2.16mmol)在乙腈(22ml)中的溶液。將反應(yīng)物在50℃加熱8小時(shí),然后在室溫下攪拌過(guò)夜。減壓濃縮反應(yīng)物,將殘留物用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行硅膠純化。將含有產(chǎn)物的流分合并,減壓濃縮,得到2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(405mg,81%),為透明油狀物。
LCMS(表1,方法a)min.,m/z(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.7.32(m,5H),6.67(s,1H),4.45(s,2H),3.47(t,2H),2.73(t,2H),2.23(s,3H),1.92(m,2H) 制備3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇
在室溫下使含有10%Pd/C混懸液(63.9mg,0.06mmol)的2-(3-芐氧基-丙基)-5-甲基-噁唑(675mg,2.92mmol)在乙醇(15ml)中的溶液氫化過(guò)夜。用
過(guò)濾除去催化劑,然后濃縮濾液,將殘留物先后用1∶1/庚烷∶乙酸乙酯和乙酸乙酯為洗脫劑進(jìn)行硅膠純化。將含有產(chǎn)物的流分合并,減壓濃縮,得到3-(5-甲基-噁唑-2-基)-丙-1-醇(242mg,59%),為油狀物。
LCMS(表1,方法a)1.85min.,m/z142(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.6.64(s,1H),4.50(t,1H),3.41(m,2H),2.67(t,2H),2.22(s,3H),1.76(m,2H) 制備5-甲氧基-戊-1-醇
向裝有((5-甲氧基戊氧基)甲基)苯(4.25g,0.0204mol)、鈀/碳(0.5g)的燒瓶?jī)?nèi)加入乙醇(40mL)。在氫氣(氣囊)和室溫下將混合物攪拌1小時(shí)。將粗混合物用
墊過(guò)濾,濃縮和真空干燥,得到5-甲氧基-戊-1-醇(2.40g,100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.32(t,3H),3.37(m,2H),3.31(m,1H),3.21(s,3H),1.39-1.49(m,4H),1.25-1.32(m,2H) 制備3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇
將3-(3-甲氧基苯基)丙酸(2.00g,11.10mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的攪拌溶液(24.42mL,24.42mmol)內(nèi),以便維持反應(yīng)溫度低于35℃。在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。將甲醇滴加入攪拌混合物內(nèi),直至可見的反應(yīng)停止。加入另外20mL甲醇,將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。將粗混合物濃縮,過(guò)濾,硅膠層析(1∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到3-(3-甲氧基-苯基)-丙-1-醇,為油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17(m,1H),6.74(m,3H),4.44(t,1H),3.72(s,3H),3.40(m,2H),2.57(m,2H),1.69(m,2H) 制備3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇
將3-(3,5-二甲氧基苯基)丙酸(2.00g,9.51mmol)在THF(2.0mL)中的溶液滴加入硼烷-四氫呋喃復(fù)合物的攪拌溶液(20.93mL,20.93mmol)內(nèi),以便維持反應(yīng)溫度低于35℃。在室溫下將混合物攪拌過(guò)夜。將甲醇滴加入攪拌混合物內(nèi),直至可見的反應(yīng)停止。加入另外20mL甲醇,將反應(yīng)物攪拌4小時(shí)。將粗混合物濃縮,過(guò)濾,硅膠層析(1∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到3-(3,5-二甲氧基-苯基)-丙-1-醇,為油狀物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.34(d,2H),6.29(t,1H),4.43(t,1H),3.71(s,6H),3.40(m,2H),2.57(m,2H),1.69(m,2H). 制備2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇
在約10℃將4-氟苯酚(2.00g,17.84mmol)在DMF(10mL)中的溶液滴加入NaH在DMF(2.0mL)中的攪拌混懸液內(nèi)。滴加溴乙酸乙酯(2.483mL,22.30mmol),然后讓反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。真空除去溶劑,使殘留物溶于二氯甲烷中,用水洗滌2次,用MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮至干。將粗產(chǎn)物用(4∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)硅膠純化,得到2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g,95%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.09(m,2H),6.94(m,2H),4.84(t,1H),3.94(t,2H),3.69(m,2H) 使2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(3.12g,15.74mmol)溶于乙醚(50ml)中,冷卻至約0℃。分批加入氫化鋁鋰(1.792g,47.2mmol),同時(shí)維持反應(yīng)溫度低于35℃。將反應(yīng)物在室溫下攪拌1小時(shí)。將粗反應(yīng)物用醚(50mL)稀釋,然后在冰浴中冷卻,先后滴加水(6.1mL)、2M NaOH(12.2mL)和水(6.1mL)猝滅。過(guò)濾和濃縮混合物。將粗產(chǎn)物用硅膠(4∶1庚烷∶EtOAc為洗脫劑)純化,得到2-(4-氟代-苯氧基)-乙醇(1.36g,55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.08-7.13(m,2H),6.92-6.96(m,2H),4.84(t,1H),3.95(t,2H),3.69(m,2H). 制備4-{2-[4-((1R,3R)-3-氨基-3-羥基甲基-環(huán)戊基)-苯氧基]-乙基}-苯酚
向((1R,3R)-1-氨基-3-(4-(4-(芐氧基)苯乙氧基)苯基)環(huán)戊基)甲醇(250mg,0.599mmol)在乙醇(10mL)中的溶液內(nèi)加入Pd/C 10%(20mg,0.188mmol)。將混合物用氫氣沖洗(flush),用氣囊氫化約16小時(shí)。將粗混合物過(guò)濾,濃縮,用醚研磨殘留物。將固體收集,在50℃真空干燥,得到4-(2-(4-((1R,3R)-3-氨基-3-(羥甲基)環(huán)戊基)苯氧基)乙基)苯酚(169mg,86%),為白色固體。
LCMS(表1,方法b)Rt=1.75min;m/z328(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.10(m,4H),6.81(dd,2H),6.68(dd,2H),4.63(b,1H),4.05(t,2H),3.31(s,3H),2.88(t,2H),1.98-2.07(m,1H),1.77-1.84(m,1H),1.30-1.65(m,5H). 制備4-((7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈
通過(guò)將反應(yīng)瓶抽真空然后用N2反填充幾次,使(7S)-7-(4-溴苯基)-3-甲基-1,3-氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮(通用程序A,B,C)(0.500g,1.547mmol)在無(wú)水NMP(4.00ml)中的混懸液脫氣。在環(huán)境溫度下向該混懸液內(nèi)加入鋅(1.012mg,0.015mmol)、dppf(0.027g,0.048mmol)、氰化鋅(0.145g,1.238mmol)和Pd2(dba)3(0.021g,0.023mmol)。將所得混合物加熱至120℃約16小時(shí)。用
過(guò)濾粗材料。用水(70mL)和乙酸乙酯(100mL)吸收濾液。將有機(jī)相用水(50mL×2)和鹽水(50mL)洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到4-((7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.44g,0.20mmol),為淺棕色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=2.04min;m/z270.15(M+H)+;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 3.52-3.39(m,1H),2.10-1.85(m,3H),2.31-2.15(m,3H),7.69-7.64(m,2H),7.50(t,J=8.45Hz,2H),2.96(d,J=2.91Hz,3H),2.59-2.34(m,1H). 制備(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒
使4-((7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基)苯甲腈(0.88g,3.27mmol)懸浮于乙醇(20ml)中。向其內(nèi)加入50%重量羥胺的水溶液(0.240ml,3.59mmol),在氮?dú)鈿夥障聦⒎磻?yīng)物加熱至60℃約20小時(shí)。讓反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度。部分除去溶劑。將所得白色沉淀物過(guò)濾,用冷乙醇沖洗,真空干燥得到(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒,為淺棕色固體(1.12g,3.20mmol)。
LCMS(表1,方法a)Rt=1.47min;m/z303.33(M+H)+;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 2.96(d,J=3.16Hz,3H),2.43-2.33(m,1H),3.39(ddd,J=18.31,11.00,7.39Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.58(d,J=8.23Hz,2H),2.29-1.87(m,6H). 制備(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮
在環(huán)境溫度下將4-異丁基苯甲酸(0.130g,0.728mmol)、EDC(0.139g,0.728mmol)和HOBt水合物(0.111g,0.728mmol)在DMF(1.0ml)中的溶液攪拌1-1.5小時(shí)。在環(huán)境溫度下向混合物內(nèi)加入(Z)-N′-羥基-4-{(7S)-3-甲基-2,4-二氧代-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-7-基}苯甲脒(0.200g,0.662mmol)的1.0ml DMF溶液。將所得混合物再加熱至約140℃2小時(shí)。真空除去溶劑。將粗產(chǎn)物用20-99%50mM NH4OAc緩沖液/乙腈以81mL/min在Prep HPLC系統(tǒng)上純化,得到(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮(0.062g,0.139mmol),為淺棕色固體。
LCMS(表1,方法a)Rt=4.48min;m/z445.39(M+H)+;1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δppm 7.53-7.39(m,4H),8.15-8.06(m,4H),3.52-3.41(m,1H),2.98(d,J=3.39Hz,3H),2.61(d,J=7.22Hz,2H),2.46-2.37(m,1H),2.35-2.20(m,3H),2.07-1.90(m,3H),0.95(d,J=6.62Hz,6H). 制備(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基環(huán)戊烷甲酰胺
使(7S)-7-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-甲基-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮(0.052g,0.117mmol)吸收在二氧六環(huán)(1.0ml)中。向其內(nèi)加入2M氫氧化鈉溶液(1.0ml,2.000mmol)。將所得混懸液加熱至120℃約70小時(shí),在此期間加入更多氫氧化鈉溶液促進(jìn)水解完成。停止加熱,真空濃縮反應(yīng)混合物。將所得材料用1-2mLDMSO吸收和過(guò)濾。將濾液用30-100%乙腈/50mM NH4OAc緩沖液以21mL/min在Prep HPLC系統(tǒng)上純化,得到(3S)-1-氨基-3-(4-(5-(4-異丁基苯基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-N-甲基環(huán)戊烷甲酰胺(0.017g,0.041mmol),為灰白色固體。
LCMS(表1,方法b)Rt=1.76min;m/z419.24(M+H)+;1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(dd,J=9.86,8.34Hz,4H),7.44(d,J=8.17Hz,2H),7.32(d,J=8.16Hz,2H),7.80-7.71(m,1H),3.56-3.36(m,1H),2.86(d,J=4.81Hz,3H),2.65-2.52(m,4H),2.35-2.23(m,1H),2.05-1.86(m,4H),1.65-1.55(m,1H),0.94(d,J=6.61Hz,6H),1.34-1.17(m,1H). 制備2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙酸
在配備冷凝器的15-mL、2頸圓底燒瓶?jī)?nèi),使3-(4-辛基-苯基)-環(huán)戊酮、丙二酸(0.076g,0.734mmol)、乙酸銨(0.057g,0.734mmol)懸浮于乙醇(1.50mL,25.7mmol)和甲醇(0.50mL,12.36mmol)的混合物中。將不均勻的混合物在80℃回流加熱約24小時(shí)。停止加熱。用二氯甲烷/水混合物(20mL/20mL)吸收粗混合物。將所得精細(xì)的混懸液過(guò)濾,用水和二氯甲烷洗滌幾次,真空干燥,得到2-(1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙酸(0.020g,0.060mmol),為灰白色固體。
LCMS(表1,方法b)Rt=1.70min;m/z332.30(M+H)+;1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.48(d,J=18.37Hz,3H),7.17(d,J=8.01Hz,2H),7.06(d,J=7.89Hz,2H),3.54-3.00(m,1H),2.85(d,J=10.82Hz,2H),2.49-2.44(m,2H),2.32-2.17(m,1H),2.11-1.59(m,5H),1.48(s,3H),1.20(d,J=11.44Hz,10H),0.80(t,J=6.72,6.72Hz,3H) 制備庚-6-炔-1-醇
在N2下向配備攪拌棒的圓底燒瓶?jī)?nèi)加入LAH(3.61g,95mmol)和無(wú)水乙醚(300ml)。使混合物在乙腈-干冰浴中冷卻至0℃,滴加庚-6-炔酸(6.00g,47.6mmol)在無(wú)水乙醚(60.1ml)中的溶液,同時(shí)劇烈攪拌。然后讓混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度,再攪拌1小時(shí)。接著,滴加1M HCl溶液(159ml,159mmol),在環(huán)境溫度下將反應(yīng)混合物攪拌渡過(guò)周末。然后分離各層。用乙醚(150mL)反提取水層。將合并的有機(jī)相用鹽水(150mL)洗滌,干燥(MgSO4)和濃縮,得到5.89g無(wú)色液體。通過(guò)Analogix FCC系統(tǒng)純化粗液體,使用Biotage RS 330g柱,梯度為10分鐘內(nèi)0-50%醚/石油醚,40mL/min,然后在50%保持50分鐘。將含有產(chǎn)物的流分合并和濃縮,得到庚-6-炔-1-醇(4.94g,44.0mmol),為無(wú)色液體。還通過(guò)描述于B.W.Gung等,TetrahedronAsymmetry,2005,16,3107-3114的方法制備標(biāo)題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.66(t,J=6.32,6.32Hz,2H),2.26-2.17(m,2H),1.98-1.92(m,1H),1.66-1.53(m,4H),1.53-1.45(m,2H) 制備2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇
使2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙酸(1g,5.55mmol)溶于四氫呋喃(27.7ml)中。在氮?dú)庀戮徛尤肱鹜樗臍溥秽珡?fù)合物溶液(12.21ml,12.21mmol)。將反應(yīng)物攪拌約18小時(shí)。用甲醇緩慢猝滅反應(yīng)物。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)混合物。加入更多甲醇。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)混合物。將此過(guò)程再重復(fù)2次。使溶液通過(guò)短硅膠墊,用1∶1EtOAc/庚烷洗脫,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),得到2-(3-甲氧基-4-甲基苯基)乙醇(0.800g,4.81mmol,87%收率),為無(wú)色油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.07(dd,1H),6.73(dd,1H),6.69(s,1H),3.86(t,2H),3.30(s,3H),2.84(t,2H),2.14(s,3H),1.41(s,1H) 制備3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇
在氮?dú)庀率?-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙酸乙酯(1.019g,4.50mmol)溶于THF(22.52ml)中。緩慢加入氫化鋁鋰溶液(4.50ml,9.01mmol)。約10分鐘后TLC顯示反應(yīng)完成。緩慢加入水(0.35mL),然后將混合物攪拌30分鐘。加入1N NaOH(1.05mL),將反應(yīng)物攪拌30分鐘。再加入水(0.35mL),將溶液攪拌然后過(guò)濾。用醚洗滌濾餅,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。加入醚。將溶液用硫酸鎂干燥,然后過(guò)濾和旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。先后用二氯甲烷和乙酸乙酯使溶液通過(guò)硅膠,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),得到3-(4-氟代-3-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.753g,4.09mmol,91%收率),為無(wú)色油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.98(dd,1H),6.80(dd,1H),6.71(ddd,1H),3.89(s,3H),3.68(t,2H),2.68(t,2H),1.94-1.82(m,2H),1.33(s,1H) 制備3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇
使3-(2-甲氧基苯基)丙酸(1.0g,5.55mmol)溶于THF(27.7ml)中。緩慢加入硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(12.21ml,12.21mmol)。將反應(yīng)物攪拌約4小時(shí)。加入甲醇,除去溶劑。將該過(guò)程重復(fù)2次。用1∶1乙酸乙酯/庚烷使溶液通過(guò)短硅膠墊,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),得到3-(2-甲氧基苯基)丙-1-醇(0.946g,5.69mmol,103%收率),為無(wú)色油狀物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.19(dt,1H),7.15(dd,1H),6.90(dt,1H),6.86(d,1H),3.84(s,3H),3.60(t,2H),2.73(t,2H),1.92-1.79(m,2H),1.76(s,1H). 制備2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇
使2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(1g,5.55mmol)溶于四氫呋喃(27.7ml)中。在氮?dú)庀戮徛尤肱鹜樗臍溥秽珡?fù)合物溶液(12.21ml,12.21mmol)。將反應(yīng)物攪拌約18小時(shí)。緩慢加入甲醇以猝滅反應(yīng)物。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液。加入更多甲醇。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液。將該過(guò)程重復(fù)2次。使溶液通過(guò)短硅膠墊,用1∶1EtOAc/庚烷洗脫,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),得到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙醇(0.986g,5.93mmol,107%收率),為無(wú)色油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.05(m,1H),7.04(m,1H),6.80(m,1H),3.85(s,3H),3.84(t,2H),2.81(t,2H),2.25(s,1H),1.64(s,1H) 制備3-(噻吩-2-基)丙-1-醇
將硼烷四氫呋喃復(fù)合物溶液(13.03ml,13.03mmol)加入THF(29.6ml)內(nèi)。使3-(噻吩-2-基)丙酸(0.100g,0.640mmol)溶于THF(5mL)中,緩慢加入反應(yīng)物內(nèi)。將溶液攪拌過(guò)夜。加入甲醇,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液。加入更多甲醇,旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶液。將該過(guò)程重復(fù)1次。使溶液通過(guò)硅膠墊,先后用醚和乙酸乙酯洗脫,然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā),得到3-(噻吩-2-基)丙-1-醇(0.820g,5.77mmol,97%收率),為淺黃色油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.12(m,1H),6.92(dd,1H),6.81(m,1H),3.71(t,1H),2.95(t,1H),2.02-1.87(m,1H) 下文列出的呋喃類似物的制備流程
制備1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇
在氮?dú)庀率?-辛基苯甲醛(10.0g,45.8mmol)(Aldrich)溶于THF(229ml)中。使反應(yīng)物在冰浴中冷卻至約0-5℃。緩慢加入烯丙基溴化鎂溶液(48.1ml,48.1mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。先后加入飽和氯化銨和乙酸乙酯猝滅反應(yīng)物。分離各層,用乙酸乙酯提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā),得到灰白色油狀物。使殘留物溶于醚中,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾。減壓除去溶劑,得到1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.54g,44.3mmol,97%收率),為淺黃色油狀物L(fēng)C/MS(方法f)Rt=2.90min.;MS m/z243.21(M-水)+. 制備叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷
將1-(4-辛基苯基)丁-3-烯-1-醇(11.5g,44.2mmol)和咪唑(3.16g,46.4mmol)合并在DMF(221ml)中。加入叔丁基二甲基氯硅烷(6.66g,44.2mmol),將反應(yīng)物攪拌約72小時(shí)。加入水和乙酸乙酯(500mL)猝滅反應(yīng)物。分離各層。用乙酸乙酯(2×100mL)提取水層。將合并的乙酸乙酯提取物用5%LiCl溶液(3×)洗滌。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā),得到叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g,51.0mmol,115%收率),為無(wú)色油狀物。LC/MS(方法f)Rt=5.32,3.89min.;MS m/z243.21(M-OTBDMS)+. 制備4-(4-辛基苯基)丁-1,2,4-三醇
將叔丁基二甲基(1-(4-辛基苯基)丁-3-烯基氧基)硅烷(19.108g,51.0mmol)和NMO(7.17g,61.2mmol)合并在丙酮(227ml)和水(28.3ml)中。加入四氧化鋨(32.0ml,2.55mmol),將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示反應(yīng)完成。加入硫代硫酸鈉(8.06g,51.0mmol),將反應(yīng)物攪拌約3小時(shí),產(chǎn)生粗糙的黑色沉淀物。將溶液倒在150mL硅膠上,徹底洗滌產(chǎn)物,或用乙酸乙酯洗滌產(chǎn)物,直至TLC(~700mL EtOAc)顯示不再有產(chǎn)物洗脫。在氮?dú)庀聦⑺?-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-4-(4-辛基苯基)丁-1,2-二醇(14.68g,35.9mmol)和分子篩(5g)(Aldrich)合并在THF(359ml)中。加入TBAF(35.9ml,35.9mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。過(guò)濾混合物,蒸發(fā)溶劑,得到橙色/棕色油狀物。使油狀物通過(guò)硅膠墊(150mL),用乙酸乙酯洗滌。緩慢洗脫產(chǎn)物,用接近2L EtOAc洗脫所有產(chǎn)物。減壓除去溶劑,得到4-(4-辛基苯基)丁-1,2,4-三醇(12.045g,40.9mmol,114%收率),為橙色油狀物L(fēng)C/MS(純度QC)Rt=3.84,3.89min.;MS m/z294.40,294.02(M+H)+. 制備5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇
在氮?dú)庀率?-(4-辛基苯基)丁-1,2,4-三醇(12g,40.6mmol)溶于1,2-二氯乙烷(815ml)中。加入對(duì)甲苯磺酸單水合物(1.55g,8.2mmol)(TCI),將反應(yīng)物在約50℃加熱約3小時(shí)。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示(PMA顯影)反應(yīng)完成。將溶液用飽和碳酸氫鈉洗滌,用二氯甲烷(2×)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā),得到黃色油狀物。將所得油狀物用330g redi-sep柱層析,用20%EtOAc/庚烷洗脫10分鐘,20分鐘內(nèi)達(dá)到50%,然后保持在50%,直至洗脫出所有產(chǎn)物(因?yàn)檩^長(zhǎng)波長(zhǎng)的發(fā)色團(tuán)(chromaphore)弱,所以在223nm監(jiān)測(cè))。減壓除去溶劑,得到5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇(7.36g,26.6mmol,73.3%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)C/MS(方法A)Rt=3.76min.;MS m/z277.15(M+H)+. 制備5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮
在密封瓶中使5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-醇(1g,3.62mmol)溶于二氯甲烷(36.2ml)內(nèi)。加入PCC(3.12g,14.47mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。蒸發(fā)二氯甲烷,用乙酸乙酯攪拌殘留物。用硅膠墊(約50mL硅膠)過(guò)濾乙酸乙酯,用乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物。大部分棕色消退。濃縮,然后用含有20-50%乙酸乙酯/庚烷的40g redi-sep柱層析。減壓除去溶劑,得到5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮(0.839g,3.06mmol,85%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)C/MS(方法a)Rt=4.14min.;MS m/z275.25(M+H)+. 8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮
將5-(4-辛基苯基)二氫呋喃-3(2H)-酮(0.8g,2.92mmol)和碳酸銨(1.037g,13.12mmol)(Aldrich)合并在乙醇(12.05ml)和水(12.05ml)中。加入氰化鉀(0.209g,3.21mmol)(Fluka),將反應(yīng)物在約80℃加熱約16小時(shí)。冷卻反應(yīng)物,加入濃HCl直至呈酸性(注意HCN氣體形成)。將沉淀物真空過(guò)濾收集,用水洗滌。使其懸浮于二氯甲烷中,過(guò)濾,用二氯甲烷洗滌,得到8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮(0.545g,1.582mmol,54.3%收率),為白色固體LC/MS(方法A)Rt=4.29min.;MS m/z343.46(M-H)-. 制備3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸
將8-(4-辛基苯基)-7-氧雜-1,3-二氮雜螺[4.4]壬-2,4-二酮(0.5g,1.452mmol)和氫氧化鈉(10.89ml,21.77mmol)合并在水(8.54ml)中,裝備回流冷凝器。將混合物在約100℃加熱約72小時(shí)。冷卻反應(yīng)物,用濃HCl酸化直至pH=4-5。將產(chǎn)物真空過(guò)濾收集,真空干燥。將殘留物快速柱層析(1″×6″硅膠)純化,用1∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)洗脫。合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,用醚研磨殘留物。將所得固體真空過(guò)濾收集,用醚洗滌,得到3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.280g,0.877mmol,60.4%收率),為白色固體LC/MS(方法A)Rt=3.22min.;MS m/z320.25(M+H)+. 制備(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇
使3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.246g,0.770mmol)溶于THF(15.40ml)中。小心地加入氫化鋁鋰溶液(0.770ml,1.540mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約3小時(shí)。加入水(60uL)猝滅反應(yīng)物,攪拌約30分鐘。加入10%NaOH(180uL),將反應(yīng)物攪拌約1小時(shí)。最后,加入水(60uL),將反應(yīng)物攪拌過(guò)夜。用
過(guò)濾混合物,減壓除去溶劑。將殘留物快速柱層析(0.5″×7″硅膠)純化,用10%MeOH/二氯甲烷洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,得到(3-氨基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.1g,0.327mmol,42.5%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)C/MS(方法A)Rt=3.12min.;MS m/z306.42(M+H)+. 制備(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇
在氮?dú)庀聦浠X鋰溶液(2.70ml,5.40mmol)(Aldrich)小心地加入THF(17.99ml)內(nèi)。分批小量加入3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-羧酸(0.6g,1.799mmol),導(dǎo)致劇烈起泡。將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。10%MeOH/二氯甲烷的TLC顯示(Hannessian′s著色顯影)反應(yīng)完成。加入水(200uL)猝滅反應(yīng)物,將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。加入10%NaOH(0.6mL),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。最后,加入水(200uL),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。將所得固體真空過(guò)濾收集,用醚洗滌。使濾液濃縮為無(wú)色油狀物。將殘留物快速柱層析(40g Redi-Sep)純化,用10-20%甲醇/二氯甲烷洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑。使殘留物再溶于二氯甲烷中,用注射濾器過(guò)濾入瓶?jī)?nèi),用二氯甲烷洗滌。減壓除去溶劑,得到(3-氨基-5-甲基-5-(4-辛基苯基)四氫呋喃-3-基)甲醇(0.192g,0.601mmol,33.4%收率),為無(wú)色油狀物,靜置后固化為白色固體LCMS(方法f)Rt=2.21min.;MS m/z320.50(M+H)+. 下文列出的膦酸酯的制備流程
制備(1R,3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀聦?(1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)甲醇(4.72g,15.55mmol)和吡啶(1.384ml,17.11mmol)(Aldrich)合并在THF(15.55ml)中,得到無(wú)色溶液。加入二碳酸二叔丁酯(3.93ml,17.11mmol)(Fluka),將反應(yīng)物攪拌約4小時(shí),形成沉淀物。在1∶1EtOAc/庚烷中TLC顯示(KMnO4顯影)反應(yīng)完成。加入乙酸乙酯(150mL)和水(50mL),分離各層,用乙酸乙酯(2×25mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾和蒸發(fā),得到灰白色固體。將殘留物快速柱層析(120g Redi-Sep)純化,用乙酸乙酯/庚烷洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(4.086g,10.12mmol,65.1%收率),為白色固體LC/MS(方法f)Rt=3.44min.;MS m/z404.35(M+H)+. 制備(1R,3S)-1-甲?;?3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀率?1R,3S)-1-(羥基甲基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(3.9g,9.66mmol)溶于二氯甲烷(193ml)中,得到無(wú)色溶液。加入Dess-Martin Periodinane(4.51g,10.63mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約3小時(shí)。LC/MS顯示反應(yīng)完成。加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL),分離各層,用二氯甲烷(2×50mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鎂干燥,過(guò)濾和蒸發(fā),得到灰白色固體。將殘留物快速柱層析(120g Redi-Sep)純化,用乙酸乙酯/庚烷洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-甲?;?3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(3.40g,88%),為灰白色固體LC/MS(方法f)Rt=3.58min.;MSm/z401.36(M+H)+. 制備(1R,3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯
在氮?dú)庀聦浠c(0.020g,0.498mmol)(Aldrich)在THF(3.32ml)中攪拌,得到無(wú)色混懸液。加入亞甲基二膦酸四乙酯(0.124ml,0.498mmol)(ALDRICH),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。分批小量加入(1R,3S)-1-甲?;?3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.498mmol),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。減壓除去溶劑。加入乙酸乙酯(50mL)和水(10mL),分離各層,用乙酸乙酯(2×10mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā)為黃色油狀物。將殘留物快速柱層析(40g Redi-Sep)純化,用乙酸乙酯/庚烷洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g,0.442mmol,89%收率),為橙色油狀物L(fēng)C/MS(方法f)Rt=3.12min.;MS m/z553.42(M+H2O)+. 制備(1R,3S)-1-(2-(二乙氧基磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯
使(1R,3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.237g,0.442mmol)溶于乙醇中。加入鈀/碳(0.094g,0.088mmol),用氫氣沖洗反應(yīng)物,在大氣壓下氫化約72小時(shí)。將溶液用注射濾器過(guò)濾,用甲醇洗滌。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-(2-(二乙氧基磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g,0.439mmol,99%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)C/MS(方法f)Rt=3.60min.;MS m/z538.53(M+H)+. 制備2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基膦酸
在氮?dú)庀率?1R,3S)-1-(2-(二乙氧基磷酰基)乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.236g,0.439mmol)溶于二氯甲烷(4.39ml)中,得到無(wú)色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.569ml,4.39mmol)(Aldrich),將反應(yīng)物攪拌約4小時(shí)。減壓除去溶劑。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL),將溶液攪拌約16小時(shí)。減壓除去溶劑,得到棕色油狀物/固體。加入水,對(duì)溶液聲處理,同時(shí)刮擦瓶的側(cè)壁。用攪拌棒將溶液攪拌約1小時(shí)。將所得固體真空過(guò)濾收集,先后用水和戊烷洗滌,60℃真空干燥后得到2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基膦酸(0.150g,0.393mmol,90%收率),為灰白色固體LC/MS(方法a)Rt=3.15min.;MS m/z382.27(M+H)+. 制備(E)-2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙烯基膦酸
在密封瓶中使(1R,3S)-1-((E)-2-(二乙氧基磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.373mmol)(10035787-0263)溶于二氯甲烷(3.73ml)內(nèi),得到無(wú)色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.484ml,3.73mmol)(Fluka),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。減壓除去溶劑得到濃稠的油狀物。加入甲醇(4mL)和水(0.2mL)。將溶液聲處理和攪拌,得到混濁反應(yīng)物,其中形成重沉淀物。將溶液攪拌約4小時(shí)。加入水(5mL),更多產(chǎn)物沉淀。將所得固體真空過(guò)濾收集,先后用水和戊烷洗滌,真空干燥,得到(E)-2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙烯基膦酸(0.117g,0.308mmol,83%收率),為白色固體LCMS(方法a)Rt=3.01min.;MS m/z380.21(M+H)+. 制備2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基膦酸二乙酯
在密封瓶中使(1R,3S)-1-(2-(二乙氧基磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.2g,0.372mmol)溶于二氯甲烷(1.860ml)內(nèi),得到無(wú)色溶液。加入TFA(1.860ml),將反應(yīng)物攪拌約1小時(shí)。減壓除去溶劑。加入二氯甲烷(25mL)和飽和碳酸氫鈉(25mL),分離各層,用二氯甲烷(2×10mL)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā)成黃色油狀物。使油狀物溶于醚(15mL)中。加入1MHCl/二氧六環(huán)(3mL)。減壓除去溶劑。使固體再溶于水中,冷凍干燥。使所得白色/褐色固體懸浮于醚中,將所得固體真空過(guò)濾收集,先后用醚和庚烷洗滌,真空干燥后得到2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基膦酸二乙酯(0.0787g,0.180mmol,48.4%收率),為白色固體LCMS(方法a)Rt=3.46min.;MS m/z438.48(M+H)+. 制備2-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室溫下將水(0.552ml)和DMSO(4.97ml)中的2-溴乙酸叔丁酯(0.408ml,2.76mmol)和疊氮化鈉(0.215g,3.31mmol)裝入配備壓力釋放隔帽的5mL微波反應(yīng)瓶?jī)?nèi)。將所得混懸液在65℃加熱15小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻至室溫,一次性加入冰。將所得固體過(guò)濾除去,得到2-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.868g,2.57mmol,93%收率)LCMS(方法c)Rt=2.35min.;MS m/z338,340(M+H)+. 制備2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
將2-(4-(4-溴苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.200mg,0.591mmol)、雙乙腈氯化鈀(II)(0.003g,0.012mmol)、二環(huán)己基(2′,4′,6′-三異丙基聯(lián)苯基-2-基)膦(0.017g,0.035mmol)和碳酸銫(0.674g,2.07mmol)裝入配有裝備氮?dú)馊肟诮宇^的回流冷凝器的25mL圓底燒瓶?jī)?nèi)。將燒瓶抽真空,用氮?dú)馓畛?,然后分別用注射器滴加乙腈(12mL)和1-辛炔(0.228g,2.07mmol)。將所得混合物在100℃加熱72小時(shí)。讓反應(yīng)物冷卻至室溫,用硅藻土墊過(guò)濾。將濾液濃縮,用硅膠層析純化(用乙酸乙酯/庚烷洗脫),得到2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.115g,0.304mmol,51%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=3.89min.;MS m/z368(M+H)+. 制備2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯
在室溫下將乙醇(4.5ml)中的2-(4-(4-(辛-1-炔基)苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.083g,0.226mmol)、Pd(OH)2(3.17mg,0.023mmol)和碳酸銨(0.217g,2.259mmol)裝入配有配備充滿氫氣的氣囊的橡膠隔膜的50mL圓底燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。在EtOAc的輔助下用硅藻土墊過(guò)濾所得混合物。將濾液濃縮得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.070g,0.175mmol,78%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=4.20min.;MS m/z372(M+H)+. 制備2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸
在室溫下將CH2Cl2(2.261ml)中的2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.042g,0.113mmol)和TFA(0.044ml,0.565mmol)裝入配備氮?dú)馊肟诮宇^的50mL圓底燒瓶?jī)?nèi)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。加入另外一批TFA(0.50ml,6.49mmol),將所得混合物在室溫下再攪拌24小時(shí)。濃縮混合物,將得到的固體用反相HPLC(用MeCN/水洗脫)純化,得到2-(4-(4-辛基苯基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)乙酸(0.025g,0.079mmol,70%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=3.41min.;MS m/z316(M+H)+. 制備(5R,7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
將乙腈(10.2mL)中的(5R,7R)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.504g,2.038mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮?dú)膺M(jìn)氣針的50mL圓底燒瓶?jī)?nèi),得到無(wú)色溶液。用箔片使燒瓶避光。用注射器滴加ICl(0.255ml,5.10mmol)。將所得溶液在室溫下攪拌2小時(shí)。一次性加入飽和Na2S2O3溶液,將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋反應(yīng)混合物。將有機(jī)相分離,用飽和NaHCO3和飽和NaCl洗滌。將有機(jī)相用MgSO4干燥,過(guò)濾和濃縮,得到(5R,7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.760g,2.04mmol,100%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=3.21min.;MS m/z374(M+H)+. 制備(5R,7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
將二氯甲烷(5.6ml)中的(5R,7R)-7-(3-碘代-4-甲氧基苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.209g,0.560mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮?dú)膺M(jìn)氣針的25mL圓底燒瓶?jī)?nèi),得到無(wú)色溶液。在0℃用注射器滴加BBr3的DCM溶液(1.57ml,1.57mmol)。將所得溶液在0℃攪拌1小時(shí)。將樣品在0℃用MeOH處理并濃縮。將殘留物用另外3批20-mLMeOH處理,每次添加后均濃縮,得到(5R,7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.198g,0.551mmol,98%收率),為油性固體LCMS(方法c)Rt=1.77min.;MS m/z358(M-H)-. 制備(5R,7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮
將(5R,7R)-7-(4-羥基-3-碘苯基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.198g,0.551mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.039g,0.055mmol)和碘化銅(I)(0.010g,0.055mmol)裝入配備橡膠隔膜和氮?dú)膺M(jìn)氣針的100mL圓底燒瓶?jī)?nèi),抽真空,用氮?dú)馓畛?,然后加入Et3N(3.84mL),得到混懸液。用注射器滴加乙炔苯(0.073ml,0.662mmol),將所得混懸液在室溫下攪拌6小時(shí)。將混懸液用硅藻土墊過(guò)濾和濃縮。將殘留物用水研磨,用3批30-mL水洗滌。風(fēng)干所得固體,將得到的固體用硅膠層析純化(用50%-100%乙酸乙酯/庚烷梯度洗脫),得到(5R,7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.055g,0.165mmol,30%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=3.86min.;MS m/z351(M+NH4)+. 制備((1R,3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)環(huán)戊基)甲醇
將二氧六環(huán)(2.6ml)中的(5R,7R)-7-(2-苯基苯并呋喃-5-基)-3-氧雜-1-氮雜螺[4.4]壬-2-酮(0.055g,0.165mmol)裝入配有配備氮?dú)膺M(jìn)氣接口的回流冷凝器的100mL圓底燒瓶?jī)?nèi)。一次性加入氫氧化鋰(0.079g,3.30mmol)在水(0.660ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物在100℃加熱16小時(shí),然后加入大約1mL 4N HCl在二氧六環(huán)中的溶液。濃縮溶液,將所得固體用2mL水和2mL EtOAc研磨。將材料用燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾,用EtOAc洗滌,風(fēng)干,得到粉末,懸浮于乙酸中,攪拌5分鐘。將所得混懸液用燒結(jié)玻璃漏斗過(guò)濾,濃縮濾液,得到((1R,3R)-1-氨基-3-(2-苯基苯并呋喃-5-基)環(huán)戊基)甲醇(0.003g,0.009mmol,5%收率),為固體LCMS(方法a)Rt=2.73min.;MS m/z308(M+H)+. 制備(乙氧基(甲基)磷?;?甲基膦酸二乙酯
文獻(xiàn)J.Organomet.Chem.2002,662,83-97. 在氮?dú)庀掠酶杀?丙酮浴使THF(30.0ml)冷卻至約-78℃。一次性加入仲丁鋰溶液(9.39ml,13.15mmol)。滴加甲基膦酸二乙酯(1.923ml,13.15mmol)溶于THF(15mL)中的溶液,將反應(yīng)物攪拌約1小時(shí)。加入甲基膦酰二氯(methylphosphonic dichloride)(0.534ml,5.90mmol)溶于THF(15mL)中的溶液,將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。加入乙醇(0.345ml,5.90mmol),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。加入二氯甲烷(50mL)和水(30mL),分離各層。用二氯甲烷(2×20mL)提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā)為無(wú)色油狀物。將殘留物快速柱層析(80g Redi-Sep)純化,用EtOAc洗脫。將溶劑轉(zhuǎn)換為10%甲醇/二氯甲烷,洗脫產(chǎn)物。減壓除去溶劑,得到(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.676g,2.62mmol,19.92%收率),為無(wú)色油狀物1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)4.25-4.05(m,6H),2.41(dd,2H),1.70(d,3H),1.35(t,9H). 制備(1R,3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸酯
文獻(xiàn)TeL Lett.1993,34,1585-1588. 在密封瓶中將溴化鎂乙醚絡(luò)合物(magnesium bromide diethyletherate)(0.120g,0.465mmol)和(乙氧基(甲基)磷酰基)甲基膦酸二乙酯(0.1g,0.387mmol)合并在THF(1.174ml)內(nèi),得到白色混懸液。將混合物攪拌約15分鐘。加入三乙胺(0.060ml,0.434mmol),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。加入(1R,3S)-1-甲?;?3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.184g,0.457mmol),將反應(yīng)物攪拌約72小時(shí)。加入0.1N HCl(2mL)猝滅反應(yīng)物。加入二氯甲烷(15mL),分離各層。用二氯甲烷(2×10mL)提取水層。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā)為無(wú)色油狀物。將殘留物快速柱層析純化(12g Redi-Sep),用EtOAc洗脫,合并產(chǎn)物流分。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g,0.073mmol,18.89%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)CMS(方法f)Rt=2.92min.;MS m/z506.42(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.12(m,4H),6.86(t,1H),5.77(t,1H),4.80(s,1H),4.10-3.90(m,2H),3.22(m,1H),2.58(t,2H),2.52-2.42(m,1H),1.60(m,3H),1.53(d,3H),1.43(s,9H),1.36-1.24(m,14H),0.89(t,3H). 制備(1R,3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸酯
使(1R,3S)-1-((E)-2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙烯基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.037g,0.073mmol)溶于乙醇(1.463ml)中。加入鈀/碳(7.79mg,7.32μmol),將反應(yīng)物用氫氣沖洗,在大氣壓下氫化約16小時(shí)。將混合物用注射濾器過(guò)濾,用甲醇洗滌。減壓除去溶劑,得到(1R,3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g,0.093mmol,127%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)CMS(方法f)Rt=2.62min.;MS m/z508.38(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.12(dd,4H),4.60(s,1H),4.09(m,2H),3.12(m,1H),2.57(t,2H),2.30(m,1H),2.20-1.55(m,13H),1.48(d,3H),1.45(s,9H),1.35-1.26(m,14H),0.89(t,3H). 制備2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基(甲基)次膦酸,乙酸
文獻(xiàn)J.Med.Chem.1995,38,3313-3331. 在密封瓶中使(1R,3S)-1-(2-(乙氧基(甲基)磷?;?乙基)-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基氨基甲酸叔丁酯(0.047g,0.093mmol)溶于二氯甲烷(0.926ml)內(nèi),得到無(wú)色溶液。加入溴代三甲基硅烷(0.060ml,0.463mmol),將反應(yīng)物攪拌約16小時(shí)。減壓除去溶劑。加入水(1mL)和甲醇(5mL),將反應(yīng)物攪拌約4小時(shí)。減壓除去溶劑。加入水(5mL),用氫氧化銨將pH調(diào)節(jié)至約pH=5?;旌衔镄纬赏该髂z狀物。將混合物冷凍和凍干。加入水以溶解產(chǎn)物。在1mM乙酸銨緩沖液中進(jìn)行半制備HPLC。將產(chǎn)物流分凍干成粘稠的白色固體,將其在60℃真空干燥。再溶于甲醇中,轉(zhuǎn)移至瓶?jī)?nèi)。減壓除去溶劑,在35℃真空干燥,得到2-((1R,3S)-1-氨基-3-(4-辛基苯基)環(huán)戊基)乙基(甲基)次膦酸,乙酸鹽(0.029g,0.066mmol,71.3%收率),為無(wú)色玻璃狀固體LCMS(方法g)Rt=1.80min.;MS m/z508.38(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.15(dd,4H),3.03(m,1H),2.54(t,2H),2.38-2.02(m,8H),1.88-1.78(m,3H),1.60-1.53(m,2H),1.38-1.22(m,14H),0.89(t,3H). 制備1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯
在氮?dú)庀聦?-辛基苯酚(1.019g,4.94mmol)、1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羥基環(huán)戊烷羧酸乙酯(0.9g,3.29mmol)(Pharmacore)和三苯基膦(2.74g,8.23mmol)(Argonaut)合并在THF(32.9ml)中。加入分子篩4A(3.29mmol),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。加入偶氮二羧酸二叔丁酯(1.137g,4.94mmol),將反應(yīng)物攪拌約18小時(shí)。將反應(yīng)物用硅藻土過(guò)濾,用二氯甲烷洗滌。減壓除去溶劑得到油狀物。將殘留物用梯度為EtOAc/庚烷(10-50%)的40g redi sep柱層析。減壓除去溶劑,得到1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯(1.175g,2.55mmol,77%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)CMS(方法f)Rt=3.58min.;MS m/z462.44(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.13(m,2H),6.77(m,2H),5.20-4.82(2個(gè)寬s,順式/反式異構(gòu)體,1H),4.20(q,1H),2.72-1.98(m,3H),2.52(t,2H),1.58(m,2H),1.45(m,5H),1.33-1.20(m,12H),0.89(t,3H). 制備1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯
在氮?dú)庀率?-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯(1.1g,2.383mmol)溶于二氯甲烷(11.91ml)中。加入三氟乙酸(11.91ml,155mmol),將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。減壓除去溶劑。加入1N NaOH,用乙酸乙酯(2×)提取。將合并的提取物用鹽水洗滌,用硫酸鈉干燥,過(guò)濾和蒸發(fā)為無(wú)色油狀物。用20-50%EtOAc/庚烷的40gredi-sep柱層析。減壓除去溶劑,得到1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯(0.554g,1.532mmol,64.3%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)CMS(方法f)Rt=2.91,3.15min.;MS m/z363.56,363.49(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.10(m,2H),6.82(m,2H),5.00-4.85(2m,順式/反式異構(gòu)體,1H),4.26-4.18(m,2H),2.65-2.54(m,3H),2.45-1.92(m,7H),1.72-1.56(m,2H),1.37-1.24(m,14H),0.91(t,3H). 制備(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊基)甲醇(A-1007664.0)
使1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊烷羧酸乙酯(0.554g,1.532mmol)溶于THF(15.32ml)中,對(duì)空氣開放。小心地加入氫化鋁鋰溶液(1.532ml,3.06mmol),將反應(yīng)物攪拌約2小時(shí)。用水(0.116mL)猝滅反應(yīng)物,攪拌約30分鐘。加入1N NaOH(0.350mL),將反應(yīng)物攪拌約30分鐘。加入另外的水(0.116mL),將反應(yīng)物攪拌30分鐘以上。用注射濾器除去產(chǎn)生的沉淀物。將溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮,用4∶1EtOAc/(6∶3∶1CHCl3/MeOH/NH4OH)硅膠層析。減壓除去溶劑,得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊基)甲醇(0.335g,1.049mmol,68.4%收率),為無(wú)色油狀物L(fēng)CMS(方法a)Rt=3.12min.;MS m/z321.17(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.06(m,2H),6.76(m,2H),4.90-4.75(2m,順式/反式異構(gòu)體,1H),3.56-3.36(2m,順式/反式異構(gòu)體,2H),2.52(t,2H),2.25-1.66(m,9H),1.61-1.50(m,2H),1.35-1.22(m,11H),0.89(t,3H). 制備(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊基)甲基磷酸二氫酯
在密封瓶中使(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊基)甲醇(0.052g,0.163mmol)溶于THF(3.26ml)內(nèi)。小心地加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰溶液(0.163ml,0.163mmol),將反應(yīng)物攪拌約15分鐘。加入二磷酸四芐酯(0.088g,0.163mmol),將反應(yīng)物攪拌約20小時(shí)。將重的白色沉淀物真空過(guò)濾取出,用THF洗滌。使濾液濃縮,溶于乙酸中。加入鈀/碳(0.017g,0.016mmol),將反應(yīng)物用氫氣沖洗,在大氣壓下氫化過(guò)夜。過(guò)濾和濃縮以除去乙酸。加入水并聲處理。將所得固體真空過(guò)濾收集,用水洗滌,在60℃真空干燥后得到(1-氨基-3-(4-辛基苯氧基)環(huán)戊基)甲基磷酸二氫酯(0.032g,0.080mmol,49.2%收率),為褐色固體LCMS(方法a)Rt=3.10min.;MS m/z400.24(M+H)+,1H NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)7.2(d,2H),6.83(d,2H),4.98-4.75(2m,順式/反式異構(gòu)體,1H),3.85(m,1H),2.40-1.6(m,5H),1.55(m,2H),1.24(m,12H),0.91(t,3H).
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
其中
D是H、N(R5)2或OR6;
X是CH、C(CH3)或N;
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫,或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基;
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基,或者任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C20)烷基、雜芳基取代的(C2-C20)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C20)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;且其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基;
每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基;
每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基;
m是1或2;
n是1、2或3;
t是1、2或3;和
u是0、1或2;
前提是A和D不同時(shí)為H;和
前提是所述化合物不是
其中X是CH或N;
Y是CH2、NH、N(CH3)、S或O。
2.權(quán)利要求1的化合物,其中
A是H、-C(O)-OCH3、-C(O)-NR6、CN、C(O)-NHCH3、COOR6、-R4-COOH或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基,
其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C10)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;其中R1和R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
3.權(quán)利要求2的化合物,其中化合物是式Ia化合物
式Ia
及其異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、酯、前藥和藥學(xué)上可接受的鹽,其中
X是CH;
Y是CH2或O;
A是-C(O)-OCH3、-COOH、-R4-COOH、-C(O)-NHCH3或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
其中R4是直鏈或支鏈(C1-C10)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C10)亞烯基或者直鏈或支鏈(C1-C10)亞炔基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷氧基、雜芳基取代的(C1-C10)烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或CN任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C10)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;和
n是1或2。
4.權(quán)利要求3的化合物,其中
Y是CH2;
A是-CH2-COOH、COOH或
R1和R2獨(dú)立選自氫、(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基和芳基取代的(C1-C10)烷基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C10)烷氧基或氰基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替;其中R1和R2其中之一不是氫。
5.權(quán)利要求4的化合物,其中
X是CH;
Y是CH2;
A是COOH;
R1是(C1-C10)烷基、(C2-C10)鏈烯基或(C2-C10)炔基;
R2是H;和
m是1。
6.權(quán)利要求5的化合物,其中化合物是
7.權(quán)利要求1的化合物,其中
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或(C1-C10)烷基;
A是H、-CH2OH、-CH2OH、-C(O)-OCH3、-任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、-CH=CH-O-P(=O)(OR7)(OR7)或CN;
R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、(C1-C10)烷氧基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C10)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C10)鏈烯基、芳基取代的(C2-C10)鏈烯基、(C2-C10)炔基、芳基取代的(C2-C10)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的(C1-C10)烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、氰基和-O-吲嗪基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C10)烷基;其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
R6獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基;
R7獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基;和
u是1或2。
8.權(quán)利要求1的化合物,其中化合物是式Ib化合物
式Ib
其中
X是CH或N;
Y是CH2、O、S或NR3;
其中R3是氫或(C1-C20)烷基;
A是-CH2-OH、任選取代的-CH2-P(=(O)(OR7)(OR7)或任選取代的-CH2-O-P(=(O)(OR7)(OR7);
R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基和芳基取代的芳基烷基;
其中此類R2基團(tuán)可被(C1-C20)烷基、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基或氰基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;其中R8是氫或(C1-C20)烷基;且
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代。
9.權(quán)利要求7的化合物,其中
X是CH;
Y是CH2;
A是-CH2OH、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)或任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7);
R1和R2獨(dú)立選自氫、鹵代基、直鏈或支鏈(C1-C10)烷基、芳基取代的(C1-C10)烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、(C1-C10)烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;
其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C10)烷基、鹵代基和(C1-C10)烷氧基的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替;其中R1和R2其中之一不是氫;和
其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R6獨(dú)立選自H或任選取代的(C1-C2)烷基;和
u是1或2。
10.權(quán)利要求9的化合物,其中
A是-CH2OH或任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7);
D是NH2;
R1和R2獨(dú)立選自氫、任選取代的(C1-C10)烷基;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧獨(dú)立代替;
其中R1和R2其中之一不是氫;
m是1;和
u是1。
11.權(quán)利要求10的化合物,其中化合物是
12.下列各式的化合物
13.一種藥用組合物,所述藥用組合物包含式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6;
X是CH、C(CH3)或N;
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫,或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基;
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C20)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基;
每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基;
每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基;
m是1或2;
n是1、2或3;
t是1、2或3;和
u是0、1或2;
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體和藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
14.一種治療疾病的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物
式I
其中
D是H、N(R5)2或OR6;
X是CH、C(CH3)或N;
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基;
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C20)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基;
每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基;
每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基;
m是1或2;
n是1、2或3;
t是1、2或3;和
u是0、1或2;
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求14的方法,其中疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、克羅恩病、哮喘、糖尿病、疼痛或銀屑病。
16.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種式I化合物,其中
D是H、N(R5)2或OR6;
X是CH、C(CH3)或N;
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基;
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C20)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基;
每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基;
每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基;
m是1或2;
n是1、2或3;
t是1、2或3;和
u是0、1或2;
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
17.一種治療多發(fā)性硬化的方法,包括給予有需要的患者治療有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體。
18.一種包裝藥物,含有一種或多種式I化合物,其中
式I
D是H、N(R5)2或OR6;
X是CH、C(CH3)或N;
Y是CH2、O、S或NR3;其中R3是氫或者直鏈或支鏈(C1-C10)烷基;
A是H、羥基、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-C(O)-OCH3、-C(OH)(CH3)2、-O(CH2)t-COOH-、-C(O)-NR6、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-O-P(=O)(OR7)(OR7)、任選取代的-(CH2)n-P(=O)(OR7)(R7)、-CH=CH-P(=O)(OR7)(OR7)、C(O)-NHCH3、CN、COOR6或-R4-COOH,其中R4是直鏈或支鏈(C1-C20)亞烷基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞烯基、直鏈或支鏈(C1-C20)亞炔基、(C3-C20)環(huán)烷基或任選取代的氮雜環(huán)丁烷基;
R1和R2獨(dú)立選自氫、CF3、鹵代基、(C1-C20)烷基、(C1-C20)烷氧基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷基、(C3-C20)環(huán)烷基取代的烷氧基、(C2-C20)鏈烯基、芳基取代的(C2-C20)鏈烯基、(C2-C20)炔基、芳基取代的(C2-C20)炔基、芳基、芳基取代的烷基、雜芳基取代的烷基、芳基取代的烷氧基、雜芳基取代的烷氧基、烷基取代的芳基、芳基烷基、芳基取代的芳基烷基、芳基烷基取代的芳基烷基、CN和-O-吲嗪基;其中此類R1和R2基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自(C1-C20)烷基、CF3、鹵代基、羥基、(C1-C20)烷氧基、OCF3和CN的取代基任選取代;
其中R1或R2基團(tuán)中的一個(gè)或多個(gè)碳原子可被非過(guò)氧化物氧、硫或NR8獨(dú)立代替;
其中R8是氫或(C1-C20)烷基;
其中R1和R2其中之一不是氫;其中R2中的烷基、鏈烯基和炔基被氧代基或鹵代基任選取代;
每個(gè)R5獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C3)烷基或-C(O)-O-(C1-C3)烷基-任選取代的苯基;
每個(gè)R6獨(dú)立是H或任選取代的(C1-C2)烷基;
每個(gè)R7獨(dú)立是H、任選取代的(C1-C2)烷基或任選取代的苯基;
m是1或2;
n是1、2或3;
t是1、2或3;和
u是0、1或2;
或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、代謝物、前藥、對(duì)映體或立體異構(gòu)體和使用說(shuō)明書。
19.權(quán)利要求18的包裝藥物,其中存在治療有效量的一種或多種化合物。
20.式2、式3或式4的化合物
式2 式3 式4
21.式5、式6、式7、式8、式9或式10的化合物
式5 式6 式7
式8 式9 式10
22.式11或式12的化合物
式11 式1全文摘要
本發(fā)明涉及新的有效和選擇性的藥物,所述藥物是S1P受體家族的一種或多種單獨(dú)受體的激動(dòng)劑或拮抗劑。本發(fā)明的化合物可作為治療劑用于治療與S1P受體家族各受體的激動(dòng)或拮抗有關(guān)的疾病。
文檔編號(hào)A01N43/50GK101610674SQ200780051485
公開日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月21日
發(fā)明者G·A·華勒斯, E·C·布爾格, K·P·庫(kù)賽克, S·R·菲斯-史坦塞爾, T·D·高登, A·D·何伯森, M·E·海斯, G·K·安塞爾, P·葛隆沙德 申請(qǐng)人:艾博特公司