專利名稱：：3-(e)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的多晶型物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶4-基氧蜀-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酉旨(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型和無定形形式，和它們的制備方法，包含所述新形式的組合物，以及它們作為殺真菌劑的用途。
背景技術(shù)：
：甲氧基丙烯酸酯殺真菌劑(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶斗基氧基]-苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，其通用名已知為嘧菌酯(azoxystrobin)，是廣泛^ffl的商業(yè)農(nóng)用化學(xué)產(chǎn)品。該化合物在"ThePesticideManual"(BritishCropProtectionCouncil,第12版，54-55頁)，以及BrightonCropProtectionConference(PestsandDiseases)1992，第l，5，6巻，第435~442頁)中都有描述。EP-A-0382375(化合物9，實施例3)首次公開了嘧菌酯及其制備方法。嘧菌酯于1998年首次銷售，作為內(nèi)吸性廣譜殺真菌劑，其具有抗四大類植物病原真菌的活性，包括子囊菌類(例如白粉菌)，擔(dān)子菌類(例如銹菌)，半知菌綱(例如稻瘟病)和卵菌類(例如霜霉病菌)。嘧菌酯抑制孢子萌發(fā)和菌絲體的生長。它在世界范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于禾谷類作物，藤本植物，稻屬，柑桔屬，馬鈴薯和番琉。1999年，嘧菌酯成為，性領(lǐng)先的專利殺真菌劑，現(xiàn)在是禾谷類作物的世界市場的領(lǐng)導(dǎo)者。已經(jīng)報道過幾種嘧菌酯制備方法。一齢成方法基于在初始階段構(gòu)建a-苯募卩-甲氧基丙烯酸甲酯基團，接著構(gòu)建中心嘧啶基氧基和末端的氰基苯氧,。例如，(E)-甲基2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可與4,6-二氯嘧啶在堿性條件下在N,N-二甲基甲酉劃安中反應(yīng)生成(E)-甲基2-[2-(6-氯嘧啶"4-基氧)苯基]-3-甲氧基丙烯酸酯，然后其與2-氰基苯酚在Ullmam型耦合過程中反應(yīng)(參見EP-A-0382375)。(E)-甲基2-(2-羥基苯基)-3-甲氧基丙烯酸酯可由2-芐基氧基苯基乙酸甲酯經(jīng)甲?；俳?jīng)甲基化，隨后除去苯甲基保護基制得(參見EP-A-0242081)。WO97/30020和WO97/01538也記載了用于制備a-苯S"p-甲氧基丙烯酸甲酯基團的甲?；图谆夹g(shù)。美國專利7084272公開了制備嘧菌酯的替代方法，先建立中心嘧啶基氧環(huán)或中心嘧啶基氧環(huán)和末端氰基苯酚環(huán)后，再構(gòu)建甲基、a-苯基l3-甲氧基丙烯酸酯基團。據(jù)報道，這樣可避免Smiles型重排并產(chǎn)生想要到的E"異構(gòu)體。本領(lǐng)域迫切的且未被滿足地需要高效地制備和提純嘧菌酯的方法，該方法簡單并且能被大規(guī)模地用于工業(yè)化制造，并且產(chǎn)生可以安全利用的高純度的產(chǎn)P叩o
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酉旨(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式和無定形形式。本發(fā)明還提供了所述形式和包含該形式的藥物組合物的制備方法，以及使用其作為農(nóng)藥防治農(nóng)業(yè)和園藝作物抗真菌的方法。在一種實施方案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為"形式A"。形式A的X射線粉末衍射圖譜基本如圖1所示，在一個或多個如下位置具有特征峰(以度2e(+/-0.2°0)表示6.25，13.8，17.65，19.05，26.4禾卩28.5。形式A典型地在11和14.4度20(+/-0.2°e)處顯示出另外的次峰。形式A的紅外光譜基本如圖2所示，在約1378，1328和1154cm"顯示出具有特征峰。形式A的差示掃描量熱計(DSC)熱譜圖基本如圖3所示，在約114-117"C的范圍內(nèi)，在掃描速率1(rc每併中下，用差示掃描量熱計測量出占優(yōu)勢的吸熱峰。形式A的拉曼光譜基本如圖4所示，在約4398，1329和2232cm"也顯示出具有特征峰。在另一個實案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為"形式B"。形式B的X射線粉末衍射圖案基本如圖5所示，在一個或多個如下位置具有特征峰(以20(+/-0.2。e)度表示:7.5，11.75，13.20和19.65。形式B典型地在14.15，17.1禾n23.620(+/-0.2。0)度顯示出另外的次峰。形式B的紅外光譜基本如圖6所示，在約1389，1335和1245cm—1顯示出具有特征峰。形式B的DSC熱譜圖基本如圖7所示，特征在于在約101-105。C的范圍內(nèi)，在掃描速率1CTC每分鐘下，用差示掃描量熱計測量出占優(yōu)勢的吸熱峰。形式B的拉曼光譜基本如圖8所示，在約3098，1335和2237cm—1顯示出具有特征峰。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供嘧菌酯的多晶型形式A和形式B的混合物。該混合物的DSC熱譜圖基本如圖9所示，在掃描速率l(TC每併中下用差示掃描量熱計測量。在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新型無定形嘧菌酯，其X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。另一方面，本發(fā)明提供制備嘧菌酯形式A和形式B新型多晶型物、所述多晶型物的混合物的制備方法以及無定形嘧菌酯的制備方法。在一個實施方案中，形式A嘧菌酯育的多通過從選自由醇類、醚類、酮類、酯類、醐安、腈、脂肪族或芳烴組成的組的溶劑結(jié)晶嘧菌酯，并且分離得到的晶體來制備。在當(dāng)謝繼實膽案中，所述翻瞇自由甲醇，乙醇，四氫呋喃，丙酮，乙二醇，乙腈，乙酸乙酯，甲基異丁基酮，二甲苯和甲苯組成的組。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在一種或多種上述溶劑中的溶液，優(yōu)itffi過加熱直至溶解完全，逐步冷卻該溶液直至晶體出現(xiàn)(例如移去熱源使溶液逐漸)t4卩)，然后分離晶體。在一個實施方案中，形式B嘧菌酯育,通過從MU混合物中結(jié)晶嘧菌酯然后分離得到的晶體來制備，所述溶劑混合物包含7K和選自醇類和翻安的有機溶劑。在當(dāng)前tt^實施方案中，有機翻U選自l-丙醇和N,N-二甲基乙,安。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述有機翻忡的溶液，加熱或不加熱，直至溶解完全，加水(im預(yù)先冷卻的)以形i^;述化合物的晶體，并分離晶體。在另一實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物會,M:從包含醇類(例如異丙醇，l-丙醇和丁醇)和選削旨肪族烴和芳烴的抗-歸'J(例如庚烷)的溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯并分離得到晶體來制備。在當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在醇中的溶液，3151加熱至完全溶解，加入抗-,U以形j^f述化合物的晶體，并分離所述晶體。在另一個實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物肖的多ffiil下述方法制備a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶"4-基氧蜀-苯基}-3-甲氧基丙烯酸酯的醇(例如異丙醇)溶液，b)腿冷卻所述溶液以形成所述化合物的晶體(例如通過將溶液置于冷7j^或冰浴中)；和分離晶體。在一個實施方案中，無定形嘧菌酯是通過加熱嘧菌酯至高于其熔點的纟，G繼至約12(TC或更高)，并盡快^iP(例如置于冰-丙酮浴中激冷)來制備。在另一方面，本發(fā)明提供包含新型晶態(tài)多晶型a定形嘧菌酯的抗真菌組合物，其用于控制和防治生長在農(nóng)業(yè)和園藝作物以及高地上的真菌。在一個實施方案中，組合物包含晶態(tài)多晶型形式A嘧菌酯；和可接受的助劑。在另一實施方案中，組合物包含嘧菌酯的晶態(tài)多晶型形式B;和可接受的助劑。在另一實施方案中，組合物包含嘧菌酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物；和可接受的助劑。在一個實施方案中，組合物包含無定形嘧菌酯；和可接受的助劑。本發(fā)明還涉及防治植物真菌的方法，包括將殺真菌有效量的本發(fā)明的組合物施用于植物、植物種子或是種子或植物的所在地。本發(fā)明還涉及通過將有效量的本發(fā)明的組合物施用于農(nóng)作物或其產(chǎn)品來保護農(nóng)作物和高地，包括其工業(yè)產(chǎn)品，例如種子和果實的方法。本發(fā)明更進一步的實施方案和適用的完整范圍由以下詳細說明變得清楚。但是，應(yīng)當(dāng)清楚地知道，僅通過示例給予的詳細說明和具體的實施例盡管是表示本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)此詳細說明能夠顯而易見地在本發(fā)明的精祌和范圍內(nèi)進行多種變化和改變。圖1是形式A嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。圖2是形式A嘧菌酯的FT紅外光譜。圖3是形式A嘧菌酯的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖4是形式A嘧菌酯的拉曼光譜。圖5是形式B嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。圖6是形式BP密菌酯的FT紅外光譜。圖7是形式B嘧菌酯的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖8是形式B嘧菌酯的拉曼光譜。圖9是形式A和形式B嘧菌酯的混合物的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖。圖10是無定形嘧菌酯的X射線粉末衍射光譜。具體實施例方式本發(fā)明一般涉及(E)-2-{2-[6<2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式，即所述的"多晶型形式A"和"多晶型形式B"，以及所述多晶型形式的混合物。本發(fā)明還涉及無定形形式的嘧菌酯。本發(fā)明還提供所述新型多晶型形式和無定形形式、包含其的藥物組合物的制備方法，以及其用于防治農(nóng)業(yè)和園藝作物上有害生物的^ffl方法。固體以無定形形式或晶體形式存在。對于晶體形式來說，分子位于三維晶格位置。當(dāng)化合物從溶液料中重結(jié)晶時，可能以不同的空間晶格排列方式結(jié)晶，這一特性稱為"多晶型現(xiàn)象"，不同的晶體形式獨立地稱為"多晶型'。特定物質(zhì)的不同多晶型形式在一種或多種物理性能方面可能互不相同，例如溶解性和解離、真密度、晶體形狀、緊湊行為、流動性能和/或固態(tài)穩(wěn)定性。對于以兩種(或更多)多晶型形式存在的化學(xué)物質(zhì)，不穩(wěn)定形式通常在給定溫度下經(jīng)過一段足夠長的時間后轉(zhuǎn)換成熱力學(xué)更穩(wěn)定的形式。當(dāng)這種轉(zhuǎn)變并非快速時，熱力學(xué)不穩(wěn)定形式稱為"亞穩(wěn)定'形式。通常，穩(wěn)定形式顯示出最高的熔點、最低的溶解度和最大的化學(xué)穩(wěn)定性。然而，亞穩(wěn)定形式在正常儲藏條件下可以表現(xiàn)出足夠的化學(xué)和物理穩(wěn)定性，從而可以商業(yè)形式使用。此外，亞穩(wěn)定形式雖然穩(wěn)定性較差，但可以顯示出比穩(wěn)定形式理想的性能，例如更好的可配制性能、在水中改善的分散性等等。就申請人所知，對于(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酉旨(嘧菌酯)，己知其沒有已知的晶態(tài)形式。本申請的發(fā)明者在廣泛的實驗后，發(fā)現(xiàn)嘧菌酯的兩種新的晶態(tài)形式，稱為形式A和形式B。本發(fā)明者進一步地發(fā)現(xiàn)新的無定形形式的嘧菌酯。這些新形式顯示出不同的光譜特性，如其獨特的差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖、X射線衍射圖、紅夕卜(no光譜和拉曼光譜所示。形式A在一個實施方案中，本發(fā)明提供$)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶4-基氧基]-苯對-3-甲氧蟇丙烯酸酯(嘧菌酯)的新型晶態(tài)多晶型形式，稱為"形式A"。這種新型的、令人驚奇的多晶型形式可用如DSC、X射線粉末衍射光譜測定、IR光譜和/或拉曼光譜進行表征。例如，如圖1所示，形式A的X射線粉末衍射圖顯示在如下一個或多個位置具有特征峰(以20+/國0.200度表示)6.25，13.8，17.65、19.05，26.4禾口28.5。形式A在11和14.4度20(+/-0.2。e)顯示出另外的次峰。X射線粉末衍射由Philips粉末衍射儀PW1050/70收集，在40KV和30mA條件下，CuKa輻射(波長等于1.54178A)和衍射束石墨單色器進行操作。典型的0-20掃描范圍是3-35°(20)，步長0.05°以及每步0.5秒的計算期。{頓瑪瑙5辦和^^磨樣品。隨后，將獲得的粉末壓入具有20mmX15mm，深度0.5mm的矩形腔的鋁樣品架中。此外，如圖2所示，形式A還有在約1378、1328和l154cm—處具有特征峰的紅夕卜(HO光譜，用傅立葉變換紅夕卜(FT-IR)分光光度計ReactIR1000，MetterToledoAutochem(ATR法，MCT檢波器)，金剛石窗(diamondwindow),在DuraSamplIR^采樣裝置中測得。金剛石傳/f^具有ZnSe的標準的聚焦光學(xué)器件。粉末樣品在iM樣裝置中壓縮并用分辨度4cm—1和256次掃描測量。此外，如圖3所示，形式A還顯示出如下差示掃描量熱法(DSC)熱譜圖，其由在約114-117。C的范圍內(nèi)有占優(yōu)勢的吸熱峰來表征，用具有82r模塊的MettlerToledo的DSC測量。稱重的樣品(24mg)以掃描頻率為2禾B/或10°C每併中在測量過程中用氮氣流吹掃。<頓了40nL鋁制標準穿孔(pierced)坩堝。4OTSTARe軟件完成評價。在本文使用的術(shù)語"約114-117。C"是指110-12(TC的范圍。就此而言，應(yīng)當(dāng)清楚通過特定的差示掃描量熱計測量的吸熱依賴于多種因素，包括加熱鵬(即掃描頻率)、所4頓的頓標準、儀器校準、相贈顯度和測i辦品的化學(xué)純度。因此，在戰(zhàn)儀器上艦DSC觀糧的吸熱可能有il.5"C的變化。此外，如圖4所示，形式A還顯示出在約4398、133029和22332cm—1處具有特征峰的拉曼光譜。使用共焦拉曼顯微鏡(JobinYvonLabramUVHR)監(jiān)控拉曼光譜，驅(qū)動軟件為Labspec4.04。在此體系中，拉曼光譜儀與顯微鏡(OlympusBX41)連接在一起。用二極管激光器在784.79nm、激光功率約10mW來激發(fā)拉曼翻寸。然后tm光被聚焦到0.8m色散光譜儀，配備600紛mm光柵并與用于拉曼信號檢觀啲氣冷式電耦合器件(CCD)相結(jié)合。通過在晶體特定位點上手動聚焦激光束監(jiān)控光譜。所述聚焦是通過x50/0.75顯微鏡物鏡聚焦至1.5Mm直徑的點來進行。在光譜儀的入口狹縫前，共焦的100nm直徑的針孔，阻礙熒光和拉曼信號從焦點平面中出來。通過移動光柵7次掃描光譜橫跨CCD來在150-3500cm"范圍內(nèi)收集光譜。不同光譜區(qū)在180s內(nèi)積聚，每一^h光譜區(qū)兩次。針對熒光背景的影響而修正了光譜(沒有顯示)。在另一方面，本發(fā)明提供制備新的嘧菌酯多晶型形式A的方法。形式A嘧菌酯育,通過/規(guī)自醇、醚、酮、酉旨、,安、腈、脂肪族烴或芳烴的溶齊忡結(jié)晶嘧菌酯并分離得到的晶體來制備。在一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述溶劑選自甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、二甲苯和甲苯。在另一個當(dāng)前優(yōu)選的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述豁'」中的溶液，^M過加熱直至溶解完全，逐漸冷卻溶、M:至晶體出現(xiàn)，然后分離晶體。通常，冷卻至室溫即足夠，但是，可將溶液能降驢更低的鵬，例如(TC、5'C、l(TC、15。C等等。典型地，例如M31去除熱量并運行溶液冷卻的方式達到逐漸7賴卩。同樣，所述反應(yīng)旨^!多用形式A晶種來接種從而誘導(dǎo)結(jié)晶，這是本領(lǐng)域公知的。用于制備形式A的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的噴菌酯、無定形嘧菌酯、形式B嘧菌酯、形式A和形式B嘧菌酯的混合物或任何現(xiàn)有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。形式B在另一實施方案中，本發(fā)明提供(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基H-甲氧蟇丙烯酸酯(嘧菌酯)的新的晶體多晶型形式，稱為"形式B"。這種新穎的令人驚奇的多晶型形式可用如DSC、X射線粉末衍射光譜、IR光譜和/或拉曼光譜進行表征。例如，如圖5所示，形式B的X射線粉末衍射圖顯示在如下一個或多個位置上具有(以度2e(+/-0.2。e)表示)的特征峰7.5，11.75，13.20和19.65。典型地，形式B在14.15、17.1禾B23.6度20(+/-0.2°0)顯示出另外的次峰。通過如前所述的方法測量X射線粉末衍射。此外，如圖6所示，形式B顯示出如下紅外(HO光譜其在約1389、1335和1245cm—1處具有特征峰，用如前所述的傅立葉變換紅外(FT-IR)分光光度計測得。此外，如圖7所示，形式B還顯示出如下DSC熱譜圖其特征在于單向轉(zhuǎn)變性體系(monotropicsystem),所述體系特征顯示在約101-105。C的范圍內(nèi)有占^t勢的吸熱。如前所述用差示掃描量熱計測量熱譜圖。在本文4吏用的術(shù)語"約101-105。C，，是指97-約108。C。此外，如圖8所示，形式B還顯示出如下拉曼光譜其在約3098、1335和2237cm-1處具有特征峰，用如前所述方法測量。另一方面，本發(fā)明提供新的多晶型形式b的制備方法，形式b育,M:如下制備從溶劑混合物中結(jié)晶嘧菌酯，然后分離得到的晶體，所述溶劑混合物包含水和選自醇和翻安的有機溶劑。在一個當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，有機溶劑選自l-丙醇和N,N-二甲基乙翻安。在另一個當(dāng)前iM的實施方案中，所述方法包括制備所述化合物在一種或多種上述有機溶劑中的溶液，伴隨著加熱或不加熱至溶解完全，加水，優(yōu)選預(yù)先冷卻的水，以形成所述化合物的晶體，然后分離晶體。通常，所^7jC預(yù)先7轉(zhuǎn)口到例如(TC、5°C、1(TC和15'C等等。用于制備形式B的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7，084，272制備的嘧菌酯、無定形嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式A和形式B嘧菌酯的混合物或任f5U見有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。形式A和形式B的混合物在另一個實施方案中，本發(fā)明提供(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧萄-苯對-3-甲氧基丙烯酸酉旨(嘧菌酯)的多晶型形式A和形式B的混合物?；旌衔锏牟钍綝SC熱譜圖基本如圖9所示，如上所述用差示掃描量熱計測另一方面，本發(fā)明提供制備形式A和形式B嘧菌酯的混合物的方法。形式A和形式B嘧菌酯的混合物能夠如下制備從包含醇(例如異丙醇，1-丙醇和丁醇)和選自脂肪族烴和芳烴的抗溶劑(例如庚烷)的溶齊嗨合物中結(jié)晶嘧菌酯，分離所得到的晶體。在一個當(dāng)前優(yōu)選實施方案中，所述方法包括制備嘧菌酯在醇中的溶液，加熱至完全溶解，加入所述抗^^U以形成所述化合物的晶體，分離所述晶體。所述反應(yīng)也可以冷卻以誘導(dǎo)晶體析出。通常，冷卻到室溫是足夠的，但是，可以將溶液^4口至更低的、鵬，例如(TC、5°C、10。C和15。C等等。在另一個實施方案中，形式A和形式B嘧菌酯的混合物肖,fflil如下制備:a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧蜀-苯萄-3-甲氧基丙烯酸酯的醇(例如異丙醇)溶液，b)fflil冷卻所述溶液以形j^f述化合物的晶體；分離所述晶體。所述"快速冷卻"是指將溶液接觸冷媒介(例如激冷ZK浴或冰浴)以獲得快速斷氐的鵬，這誘導(dǎo)形成包括形式A和形式B嘧菌酯混合物的晶體。用于制備形式A和形式B化合物的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的嘧菌酯、無定形嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式B嘧菌酯或任fP見有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。無定形嘧菌酯在另一個實施方案中，本發(fā)明提供新的無定形噴菌酯。這種新的令人驚奇的無定形形式可用如X射線粉末衍射光譜來表征。例如，如圖10所示，所述無定形形式的X射線粉末衍射光譜顯示其沒有明顯的信號，表明是無定形嘧菌酯固體。在另一方面，本發(fā)明提供制備該新的無定形嘧菌酯的方法。在一個實施方案中，無定形嘧菌酯是Mii加熱嘧菌酯到高于其熔點(,至高于約IO(TC的溫度，更tt^M約12(TC的纟鵬)然后極決速7賴卩(例如猝冷)來制備。用于制備無定形嘧菌酯的嘧菌酯原料可以是任何形式的嘧菌酯，包括按照EP-A-0382375、EP-A-0242081或US7084272制備的嘧菌酯、形式A嘧菌酯、形式B嘧菌酯、形式A和形式B混^J或任^J見有技術(shù)已知的其它嘧菌酯。組合物和用途已知嘧菌酯具有極好的防治有害生物的效果，包括但不限于炭疽病(禾生炭痕菌(colletotrichumgraminicola))，揭斑病(立枯絲核菌(rhizoctoniasolani))，冬季褐斑病(禾谷絲核菌(rhizoctoniacerealis))，立枯病(雪霉鐮孢菌(microdochiumnivale))，灰雪腐病(雪腐病菌(typhulaspp))，葉斑病(德斯霉菌(Drechsleraspp.)禾口/或平孢屬(Bipolarisspp.))，溶失病(德斯霉菌和/或平J3^需孢屬)，壞死環(huán)狀斑病(小球腔菌(Leptosphaeriakorrae))，紅色雪腐病(雪腐鐮刀菌(Microdochiumnivale))，腐霉屬枯萎病(腐霉屬(Pythiumspp.))，棉腐根腐病(腐霉屬)，紅線病(紅絲病菌(Laetisariafociformis))，絲核菌屬大斑病(立枯絲核菌(Rhizoctoniasolani))，春季死斑病(小球腔菌和/棘頂囊殼菌(Gaeumannomycesgraminis))，夏^^王(Magnaporthepoae)，^tfel^(禾頂囊殼菌)，黃斑病(禾谷絲核菌)，結(jié)縷草衰退斑(立枯絲核菌和/或Gaeumannomycesincrustana)，子囊菌(例如白粉菌)，diomycetes(例如銹病)，半知菌(例如稻瘟病)和卵菌(例如霜霉病)。因此，在一個實驗案中，本發(fā)明還提供包含所鄉(xiāng)的晶態(tài)多晶型形式或無定形形式的組合物，可用于控制和防治生長于農(nóng)業(yè)和園藝作物和高地的有害生物，尤其是真菌。在一個實施方案中，所述組合物包含嘧菌酯的形式A晶態(tài)多晶型；以及可接受的助劑。在另一個實施方案中，組合物包含嘧菌酯的形式B晶態(tài)多晶型；以及可接受的助劑。在另一個實施方案中，所述組合物包含嘧菌酯的形式A和形式B晶態(tài)多晶型混合物，以及可接受的助劑。在一個實Jtt案中，組合物包含無定形嘧菌酯；以及可接受的助劑。本發(fā)明還涉及防治真菌的方法，包括將殺真菌有效量的本發(fā)明的組合物施用于植物，植物種子或種子或植物的所在地。本發(fā)明還涉及通過將有效量的本發(fā)明的組合物施用于農(nóng)作物或其產(chǎn)品來保護農(nóng)作物和高地，包括其工業(yè)產(chǎn)品，例如種子和果實的方法。本發(fā)明組合物中使用的嘧菌酯的濃度依賴于目標有害生物、施用方法、和組合物的形式以及活性成分的劑量。對于濃度的要求并不十分嚴格，通常在約1到10,000ppm的范圍，伏選約20到2,000ppm。所述組合物可以如同農(nóng)業(yè)組合物的情況一樣用助齊唰備成各種形式，例如粉劑，可濕性粉末，可乳化濃縮物，惰性乳劑，油溶液，氣溶膠制劑等。所述組合物可以在稀釋或不稀釋的情況下以合適濃度施用。合適的助劑包括粉狀的載體，例如滑石，高嶺土，皂土，硅:，二氧化硅，粘土和淀粉；液鵬釋劑例如水，二甲苯，甲苯，二甲亞砜，二甲基甲，乙腈，和醇；乳化劑分散劑，表面活性劑例如烷基苯磺酸鈉，聚氧乙烯烷基芳基醚，萘磺酸鈉甲醛縮合物，醚硫酸鈣，聚氧乙烯二醇十二烷基苯基醚，聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯脂肪酸酯，烷基硫酸鈉，聚氧乙烯烷基芳基醚的硫酸酯，二烷基磺基琥珀酸酯等等。組合物中活性成分的濃度通常為5到80重量％(油狀濃縮物的情況)；0.5到30重S0/。(粉劑情況)，5到60重S0/。(可濕性粉末)。還可以與其它農(nóng)業(yè)成分組合，例如其它農(nóng)藥，殺螨劑，禾口/或植物生長調(diào)節(jié)劑。有時發(fā)現(xiàn)協(xié)同效應(yīng)。所述其它農(nóng)業(yè)成^&括有機磷酸酯類化合物，氨基甲酸酯類化合物，二硫代(或硫醇)氨基甲酸酯類化合物，有機氯類化合物，二硝基類化合物，有機硫或有機金屬類化合物，抗生素，取代的二苯醚類化合物，脲類化合物，三(t^化合物，苯甲,類化合物，擬除蟲菊酯類化合物，M胺類化合物和苯并咪唑類化合物等等，尤其是苯甲酰脲類殺蟲劑，例如N-(2,6-二氟苯甲?；?-N'-(對m^萄服擬除蟲菊酯類殺蟲劑例如01-氰基-3-苯氧基節(jié)蟇2-(4-氯苯蜀異戊酸酯；酰亞胺類殺菌劑例如N-(3,5-二氯苯萄-l,2-二甲餅丙烷-l,2-二甲艦胺；苯并咪唑類殺菌齊,如甲募l-(丁基氨基甲?；?-2-苯并咪唑氨基甲酸酯；硫代氨基甲酸酯類殺菌劑例如S-乙基N-(3-二甲基氨丙基)^(m基甲酸酯鹽酸鹽；二硫代氨基甲酸鹽類殺菌劑例如亞乙基雙(二硫代氨基甲酸)錳；和脲類殺菌劑例如2-氰基-N-(乙基氨基羰基)-2-(甲^^亞氮蜀乙醐安。下述實施例用于更完整地說明本發(fā)明的某些實M案。但絕不應(yīng)當(dāng)認為是對本發(fā)明寬范圍的限制。本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠在不違背本發(fā)明公開的的精神和范圍的原則內(nèi)容易地設(shè)計出多種變化和改變。實施例詳述實施例l一形式A嘧菌酯的制備在錐形瓶中將嘧菌酯(10g)溶于50ml異丙醇，回流10併中伴隨磁力攪拌。將產(chǎn)生的透明溶液緩慢冷卻到54"，并在此皿下放置10併中。過濾所得到的晶態(tài)固體并在4(TC的烘箱中干燥。實施例2—形式A嘧菌酯的制備嘧菌酯從表1列舉的溶劑中結(jié)晶。M加熱至回流1-2小時形成嘧菌酯透明溶結(jié)晶嘧菌酯。然后將溶液冷卻至室溫，過濾出形成的晶體并在40-5(TC在烘箱中干燥24小時。表l:<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>實施例3—形式B嘧菌酯的制備在錐形瓶中將嘧菌酯(2g)溶于10ml異丙醇，回流l小時伴隨劇烈磁力攪拌。然后將溶液從加熱板移開并向溶液中加AJ令水直至混濁點(7.3g)。所得到的淺色漿粉賴倒室溫，過濾出白色晶繊質(zhì)，并在4(TC在烘箱中千燥。實施例4—形式B嘧菌酯的制備在錐形瓶中將嘧菌酉旨(2g)溶于10ml的l-丙醇，回流1小時伴隨居U烈磁力攪拌。然后將溶液從加熱板移開并向溶液中加入冷水直至混濁點并超過它(15.6g)。所得到的淺色漿料y賴口到室溫，過濾出白色晶繊質(zhì)，并在4(TC在烘箱中干燥。實施例5—形式B嘧菌酯的制備在500-850轉(zhuǎn)/每併中，25。C的l升反應(yīng)器中，將嘧菌酉旨(162g)加入300g的N,N-二甲基乙翻安中。在完全溶解后，在20-120併中內(nèi)加入200g水。將漿半鄉(xiāng)拌15分鐘并過濾。在4(TC的烘箱中干燥濾出的固體。實施例6~形式A和形式B嘧菌酉旨混合物的制備在錐形瓶中將嘧菌酉旨(2.1g)溶于12ml異丙醇，回流l小時伴隨磁力攪拌。在這些條件下，滴加7ml正庚烷并將錐形瓶從加熱板上移開。3併巾后溶液變得混濁。冷卻至室溫后產(chǎn)生的漿料過濾并在40°0在烘箱中:^燥。實施例7—形式A和形式B嘧菌酯混合物的制備在錐形瓶中將嘧菌酯(2.1g)溶于12ml丁醇，回流1小時伴隨磁力攪拌。在這些條件下，滴加7ml正庚烷并將錐形瓶從加熱板上移開。2併巾后溶液變得混濁。冷卻至室溫后，將所得漿料過濾并在40。C在烘箱中干燥。實施例8_形式A和形式B嘧菌酯混合物的制備在錐形瓶中將嘧菌酯(2g)溶于10ml異丙醇，回流伴隨磁力攪拌10併中。將所述溶^;人加熱板移開，在^it為67。C將混濁的溶液轉(zhuǎn)至冰水介M^浴快3I冷卻。產(chǎn)生的漿料隨后過濾，將晶繊質(zhì)在4(TC在烘箱中千燥。實施例9—制備無定形嘧菌酯將嘧菌酯(lg)于位于加熱板上的250ml燒杯中加熱至熔化。將所述熱融物(在12(TC)繼續(xù)保持加熱10射中后立即放于冰-丙酮浴(-15。C)中快速冷卻。用X射線粉末衍射分析玻璃狀無定形固體，獲得的衍射圖顯示無明顯的峰。雖然本發(fā)明的某些實施方案已經(jīng)進行了舉例說明和描述，但很明顯本發(fā)明不局限于本文所述的實案。在不違背如下述權(quán)利要求所述的本發(fā)明的精神和范圍情況下，多種改進、改變、變化、置換和等同物對本領(lǐng)域技術(shù)人員均是顯而易見的。權(quán)利要求1.(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A。2.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型顯示出如下X射線粉末衍射圖雜約6.25、13.8、17.65、19.05、26.4和28.5度的20(+/國0.20°0)處有特征峰。3.根據(jù)權(quán)利要求2的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型進一步顯示出在約11和14.4度的20(+/-0.20°e)處有特征峰。4.根據(jù)t又利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的X射線粉末衍射圖基本如圖1所示。5.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅夕卜(IR)光譜在約1378、1328和1154cm-1處有特征峰。6.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅夕卜(IR)光譜基本如圖2所示。7.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型在約114-117。C的范圍顯示單一占優(yōu)勢的吸熱，通過以掃描速率1(TC每併中由差示掃描量熱計(DSC)8.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的差示掃描量熱計(DSC)熱譜圖基本如圖3所示。9.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜在約4398、133029和22332cm—1處具有特征峰。10.根據(jù)權(quán)利要求1的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜基本如圖4所示。11.(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶-4-基氧閨-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B。12.根據(jù)權(quán)利要求ll的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型顯示出如下X射線粉末衍射圖其在約7.5、11.75、13.20和19.65度的20(+/-0.20°0)有特征峰。13.根據(jù)權(quán)利要求12的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型進一步顯示在約14.15、17.1禾口23.6度的20(+/-0.20oe)處有特征峰。14.根據(jù)權(quán)利要求ll的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的X射線粉末衍射圖基本如圖5所示。15.根據(jù)權(quán)利要求11的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅外(IR)光譜在約1389、1335和1245cm"處具有特征峰。16.根據(jù)權(quán)利要求11的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的紅外(IR)光譜基本如圖6所示。17.根據(jù)權(quán)利要求11的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型在約101-105'C的范圍顯示出占優(yōu)勢的吸熱，fflil以掃描速率l(TC每併中由差示掃描量熱計(DSC)18.根據(jù)權(quán)利要求11的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的差示掃描量熱計(DSC)熱譜圖基本如圖7所示。19.根據(jù)權(quán)利要求ll的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜在約3098、1335和2237cm-1處具有特征峰。20.根據(jù)權(quán)利要求11的晶態(tài)多晶型，其中所述多晶型的拉曼光譜基本如圖8所示。21.(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基]-苯對-3-甲氧^丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和B的混合物。22.根據(jù)權(quán)利要求21的混合物，其差示掃描量熱(DSC)熱譜圖基本如圖9所示。23.無定形的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧蜀-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯。24.根據(jù)權(quán)利要求23的無定形化合物，其X射線粉末衍射圖基本如圖10所示。25.律恪3(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶-4-基氧基]-苯基卜3-甲氧蟇丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A的方法，所述方,括將所述化合物從翻i沖結(jié)晶的步驟，所述溶劑選自由醇、醚、酮、酉旨、,安、腈和脂肪族烴或芳烴組成的組。26.根據(jù)權(quán)禾腰求25所述的方法，其中所述;豁U選自由甲醇、乙醇、四氫呋喃、丙酮、乙二醇、乙腈、乙酸乙酯、甲基異丁基酮、二甲苯和甲苯組成的組。27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，包括如下步驟a)律U備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶"4-基氧萄-苯基}-3-甲氧蟇丙烯酸酯在選自醇、醚、酮、酉旨、,安、腈和脂肪族烴或芳烴的溶劑中的溶液；b)逐漸y賴卩所述溶液以形J^0f述化合物的晶體；禾口c)分離所述晶體。28.制備3(E)-2-口-[6"(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基)-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B的方法，所述方纟跑括將所述化合物從包含水和有機翻啲溶劑混合物中結(jié)晶的步5聚，所述有機歸U選自由醇和翻安組成的組。29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述有機溶劑選自1-丙醇和N,N-二甲基乙,安。30.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，包括步驟a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧卩定-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酉旨在選自醇和,安的溶劑中的溶液；b)在所述溶液中加水以形成所述化合物的晶體；和c)分離所述晶體。31.制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物的方法，所述方纟跑括將所述化合物從包含醇和選自脂肪族烴和芳烴的抗溶齊啲辭U混合物中結(jié)晶的步驟，以及分離所得到的晶體的步驟。32.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述醇選自異丙醇、1-丙醇和丁醇。33.根據(jù)權(quán)利要求31的方法，其中所述抗溶劑是庚院。34.根據(jù)權(quán)禾腰求31的方法，包括步驟a)制備(E)-2-(2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基〗-苯基卜3-甲氧蟇丙烯酸酯在醇中的溶液；b)在所述溶液中加入選自脂肪族烴和芳烴的抗溶劑以形成所述化合物的晶體；和c)分離所述結(jié)晶。35.制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和形式B的混合物的方法，所述方法包括如下步驟a)制備(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶"4-基氧基]-苯基}-3-甲氧§"丙烯酸酯在醇中的溶液；b)快速冷卻所述溶液以形成^f述化合物的晶體；和C)分離所述晶體。36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法，其中所述醇是異丙醇。37.制備無定形(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧蜀嘧啶斗基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的方法，所述方、雄括加熱所述化^J至高于其熔點的^Jt;快速冷卻；和分離所得到的產(chǎn)物的步驟。38.根據(jù)權(quán)利要求37的方法，其中所述^S高于約IO(TC。39.用于防治真菌的組合物，包括權(quán)利要求1-10任一項所述的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶斗基氧萄-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A，以及可接受的助劑。40.用于防治真菌的組合物，包括權(quán)利要求11-20任一項所述的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶斗基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式B，以及可接受的助劑。41.用于防治真菌的組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求21-22任一項所述的(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶"4-基氧萄-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯的晶態(tài)多晶型形式A和B的混合物，以及可接受的助劑。42.用于防治真菌的組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求23-24任一項所述的無定形(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧萄嘧啶4-基氧萄-苯對-3-甲氧基-丙烯酸酯，以及可接受的助劑。43.防治植物上真菌的方法，包括將殺真菌有效量的權(quán)利要求3942任一項所述的組合物施用于所述植物、所述植物的種子、或種子或植物的所在地。44.保護作物免受真菌侵害的方法，包括向所述作物施用有效量的權(quán)利要求3942任一項所述的組合物。全文摘要本發(fā)明涉及化合物(E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧基]-苯基}-3-甲氧基-丙烯酸酯(嘧菌酯)的新的晶態(tài)多晶型形式和無定形形式。提供了兩種多晶型形式“A”和“B”的紅外拉曼光譜、X射線粉末衍射圖和差示掃描量熱法熱譜圖。進一步地，本發(fā)明還提供了新的多晶型形式“A”和“B”的制備方法，所述多晶型的混合物的制備方法，以及無定形嘧菌酯的制備方法。更進一步地，本發(fā)明提供抗真菌組合物，包括新的晶態(tài)多晶型“A”和“B”或非晶態(tài)嘧菌酯，其用于控制和防治農(nóng)業(yè)和園藝作物和高地上生長真菌，以及將其用作農(nóng)藥防治農(nóng)業(yè)和園藝作物上真菌的使用方法。文檔編號A01N43/54GK101621926SQ200880003663公開日2010年1月6日申請日期2008年1月16日優(yōu)先權(quán)日2007年2月1日發(fā)明者I·法克托羅維特克,S·扎米爾申請人:馬克特辛姆化學(xué)工廠有限公司