專利名稱：：抗寄生物劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及五氟硫代苯曱酰胺基乙腈衍生物。本發(fā)明還涉及含有這種化合物的藥物組合物及它們?cè)谥委熂纳颺f曼染中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：對(duì)控制寄生物侵染的新型藥劑存在持續(xù)的需要，這種寄生物侵染代表對(duì)人和動(dòng)物健康的威脅。特別是，由于越來(lái)越多的寄生物(特別是對(duì)目前已核準(zhǔn)用于這種適應(yīng)癥的許多試劑具有耐受性的線蟲(chóng))的盛行，需要新型藥劑來(lái)控制家畜動(dòng)物的內(nèi)寄生物侵染。歐洲專利申請(qǐng)EP0953565A2(NihonNohyakuCo.,Ltd.)描述了一類酰胺基乙腈衍生物，并且報(bào)道了這些化合物具有殺蟲(chóng)性質(zhì)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO2002/060257Al(NovartisAG)記載了同一類物質(zhì)對(duì)內(nèi)寄生物(endoparasite)具有活性。相關(guān)類和亞類在以下參考文獻(xiàn)中討論WO2002/049641A2(Novartis)、WO2002/050052Al(Syngenta)、WO2005/044784Al(Novartis)、WO2005/121075-Al(Novartis)和WO2006/043654(NihonNohyakuCo.,Ltd.)。這些藥劑的作用機(jī)理尚未完全闡明。作為替代性或改進(jìn)的治療劑的其它化合物的需要。優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)是有力的殺寄生物劑，同時(shí)對(duì)宿主動(dòng)物表現(xiàn)出沒(méi)有或幾乎沒(méi)有毒性，并且這種優(yōu)選的化合物應(yīng)當(dāng)以穩(wěn)定、不吸濕和容易配制的物理形式存在。其應(yīng)當(dāng)具有高生物可用性、代謝穩(wěn)定、并且具有良好的藥代動(dòng)力學(xué)特性。當(dāng)意圖用于家畜動(dòng)物中時(shí)，該化合物應(yīng)以以下方式被清除即，使保留時(shí)間(withholdingtime)最小化，而不會(huì)對(duì)食物鏈顯示危險(xiǎn)。
發(fā)明內(nèi)容在第一方面，本發(fā)明提供了下式的化合物:R(I)或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自H、卣素、CN、CF3和CONH2。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽作為藥物的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽在制備治療宿主動(dòng)物的寄生物侵染(parasiticinfestation)的藥物中的應(yīng)用。在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療宿主動(dòng)物中寄生物侵染的方法，所述方法包括用有效量的式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽來(lái)治療所述宿主動(dòng)物。在另一方面中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，所述藥物組合物包括式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體以及藥學(xué)可接受的載體。具體實(shí)施例方式對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，應(yīng)用以下定義"囟素"包括氟、氯、溴或碘。本說(shuō)明書(shū)中所使用的術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)可接受的"，例如當(dāng)涉及鹽和溶劑時(shí)，包括"獸醫(yī)學(xué)可接受的"和"農(nóng)學(xué)可接受的"。式(I)的化合物具有在以下結(jié)構(gòu)式中標(biāo)記為"/"的不對(duì)稱碳原子6(手性中心)。因此，式(I)的化合物可作為光學(xué)異構(gòu)體存在。本發(fā)明包消旋物)。(I)某些式(I)的化合物可作為幾何異構(gòu)體存在。本發(fā)明包含順式(z-)或反式(E-)構(gòu)型的這種化合物及這些幾何異構(gòu)體的混合物。某些式(I)的化合物可以以一種以上互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明包含所有這種互變異構(gòu)體及它們的混合物。本發(fā)明包括所有藥學(xué)可接受的經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，其中一個(gè)或更多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)但原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)與在自然界中占主導(dǎo)地位的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同的原子所替代。適于包含在本發(fā)明化合物中的同位素的例子包括氫的同位素(如2H和3H)、碳的同位素(如"C、"C和"C)、氯的同位素(如36C1)、氟的同位素(如"F)、碘的同位素(如1231和1251)、氮的同位素(如"N和"N)、氧的同位素(如150、170和180)和硫的同位素(如"S)。某些經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物，例如，那些加入放射性同位素的式(I)的化合物，可用于藥物和/或基體組織(substratetissue)分布研究中。放射性同位素氚(即，3H)和碳-14(即，"C)特別可用于該目的，因?yàn)槠淙菀准尤牒鸵子跈z測(cè)。以較重的同位素(如氘，即，2H)取代可得到因較大的代謝穩(wěn)定性而產(chǎn)生的某種治療優(yōu)勢(shì)，例如，提高的體內(nèi)半衰期或降低的劑量需要，因此在某些情況中可能是優(yōu)選的。以正電子發(fā)射性同位素(如11。18F、"O以及"N)取代可用于檢測(cè)基質(zhì)受體占有率的正電子發(fā)射拓樸圖(PositronEmissionTopography,PET)研究中。經(jīng)同位素標(biāo)記的式(I)的化合物通?？赏ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)制備，或通過(guò)類似于所附實(shí)施例和制備中所述者的那些方法使用合適的經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑替代先前使用的非經(jīng)同位素標(biāo)記的試劑來(lái)制備。具有堿性官能團(tuán)的某些式(I)的化合物能夠與酸形成加成鹽。具有酸性官能團(tuán)的某些式(I)的化合物能夠與合適的堿形成鹽。這種鹽包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)，其程度為它們對(duì)于獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)應(yīng)用是可接受的。合適的酸加成鹽由形成無(wú)毒鹽的酸形成。例子包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬氨酸鹽、苯曱酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氬鹽/碳酸鹽、硫酸氬鹽/硫酸鹽、硼酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、曱酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡糖醛酸、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、鹽酸鹽/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、輕乙基磺酸鹽、乳酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、丙二酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、萘?xí)跛猁}、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、椋櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(pamoate)、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、焦谷氨酸鹽、糖質(zhì)酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、甲苯^黃酸鹽、三氟乙酸鹽和昔萘酸鹽(xinafoate)。合適的堿鹽由形成無(wú)毒鹽的堿形成。例子包括下述物質(zhì)的鹽鉛、精氨酸、千星(benzathine)、鈣、膽堿、二乙胺、二醇胺(diolamine)、甘氨酸、賴氨酸、鎂、葡曱胺、乙醇胺、鉀、鈉、氨基丁三醇和鋅。也可形成酸和石咸的半鹽，例如，半石克酸鹽以及半4丐鹽。至于合適鹽的綜述，參見(jiàn)HandbookofPharmaceuticalSalts:Properties,Selection,andUsebyStahlandWermuth(Wiley-VCH,2002.式(I)的化合物的藥學(xué)可接受的鹽可通過(guò)下列三種方法中的一種或更多種來(lái)制備(i)通過(guò)將式(I)的化合物和所需的酸或堿反應(yīng)；(ii)通過(guò)從式(I)的化合物的合適前體上去除酸-或堿-不穩(wěn)定的保護(hù)基，或者通過(guò)使用所需的酸或堿來(lái)使合適的環(huán)狀前體如內(nèi)酯或內(nèi)酰胺開(kāi)環(huán)；(iii)通過(guò)用合適的酸或堿或者用合適的離子交換柱來(lái)將式(I)的化合物的一種鹽轉(zhuǎn)化為另一種。所有三種反應(yīng)典型地在溶液中進(jìn)行。得到的鹽可沉淀出來(lái)并通過(guò)過(guò)濾收集，或者可通過(guò)溶劑的蒸發(fā)來(lái)回收。式(I)的化合物及其鹽可以以從完全無(wú)定形到完全結(jié)晶的連續(xù)固體狀態(tài)存在。術(shù)語(yǔ)"無(wú)定形"是指這樣的狀態(tài)即，其中物質(zhì)在分子水平上不具有大范圍有序性，并且可根據(jù)溫度而顯示固體或液體的物理性質(zhì)。典型地，這種材料不會(huì)產(chǎn)生獨(dú)特的x射線衍射圖型，并且盡管顯示固體性質(zhì)，^旦更正式地-故稱為液體。當(dāng)加熱時(shí)，發(fā)生^v固體到液體性質(zhì)的變化，其特征在于典型地為二級(jí)的相變("玻璃化轉(zhuǎn)變")。術(shù)語(yǔ)"結(jié)晶"是指這樣的固相即，其中物質(zhì)在分子水平上具有規(guī)則有序的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，并且產(chǎn)生具有固定峰的獨(dú)特的X射線衍射圖形。這種物質(zhì)在充分加熱時(shí)也將顯示液體性質(zhì)，但從固體到液體的轉(zhuǎn)變的特征在于典型地為一級(jí)的相變("熔點(diǎn)，，)。式(I)的化合物及其鹽也可以以非溶劑化和溶劑化形式存在。術(shù)語(yǔ)"溶劑合物"在這里用于描述包含本發(fā)明化合物及一種或更多種藥學(xué)可接受的溶劑分子(例如，乙醇)的分子絡(luò)合物(molecularcomplex)。當(dāng)所述溶劑是水時(shí)，使用術(shù)語(yǔ)"水合物"。目前可接受的有機(jī)水合物的分類系統(tǒng)是如下分類系統(tǒng)其定義了隔離部位水合物、通道水合物或金屬離子配位的水合物——參見(jiàn)PolymorphisminPharmaceuticalSolidsbyK.R.Morris(Ed.G.G.Brittain:MarcelDekker,1995)。隔離部位水合物(isolatedsitehydrate)是其中通過(guò)插入有機(jī)分子而使水分子彼此隔離而不會(huì)直接接觸的水合物。在通道水合物(channelhydrate)中，水分子位于晶格通道中，在那里它們與其它水分子鄰接。在金屬離子配位水合物(metal-ioncoordinatedhydrate)中，水分子被鍵結(jié)到金屬離子。當(dāng)溶劑或水被緊密結(jié)合時(shí)，絡(luò)合物(complex)將具有與濕度無(wú)關(guān)的明確的化學(xué)計(jì)量。然而，當(dāng)溶劑和水^C不牢固地結(jié)合時(shí)，如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中時(shí)，水/溶劑含量將取決于濕度和干燥條件。在這種情況中，非化學(xué)計(jì)量將是規(guī)范(norm)。根據(jù)本發(fā)明的藥學(xué)可接受的溶劑合物包括其中結(jié)晶溶劑可被同位素取代的那些，例如，D20、d6-丙酮或d6-DMSO。本發(fā)明范圍內(nèi)還包括多組分絡(luò)合物(除鹽及溶劑合物以外)，其中藥物和至少一種其它組分以化學(xué)計(jì)算量或非化學(xué)計(jì)算量存在。此類型的絡(luò)合物包括包合物(clathrate)(藥物-基質(zhì)(drug-host)包合配合物)及共晶體(co-crystal)。后者一般被定義為通過(guò)非共價(jià)相互作用結(jié)合在一起的中性分子組分的結(jié)晶絡(luò)合物，但也可形成中性分子和鹽的絡(luò)合物。共晶體可通過(guò)熔融結(jié)晶、通過(guò)從溶劑重結(jié)晶、或者通過(guò)將多種組分在一起物理研磨來(lái)制備——參見(jiàn)ChemCommun,12，1889-1896,byO.AlmarssonandM.J.Zaworotko(2004).至于多組分絡(luò)合物的一般性綜述，參見(jiàn)JPharmSci，^(8)，1269-1288,byHaleblian(August1975)。當(dāng)經(jīng)受合適的條件時(shí)，式(I)的化合物及其鹽也可以以介晶狀態(tài)(結(jié)晶相(mesophase)或液晶)存在。結(jié)晶狀態(tài)是介于真正的結(jié)晶與真正的液態(tài)(熔融體或溶液)之間的中間狀態(tài)。因溫度變化而出現(xiàn)的介晶現(xiàn)象被描述為"熱致的"，而由加入第二組分(如水或另一種溶劑)而引起者被描述為"溶致的"。有可能形成溶致介晶相的化合物被描述為"兩親性的(amphiphilic)",并且由具有離子極性首基(如-COCTNa+、-COCTK+或-S(VNa+)或非離子極性首基(如-N-N+(CH3)3)的分子組成。更多信息參見(jiàn)CrystalsandthePolarizingMicroscope,byN.H.HartshorneandA.Stuart,4thEdition(EdwardArnold,1970)。的鹽、溶劑合物、多組分絡(luò)合物和液晶以及該化合物的鹽的溶劑合物、多組分絡(luò)合物及液晶。在式(I)的化合物的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R1、R2、R3、114和115各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CN和CF3。更優(yōu)選地，R1、R2、R3、R4和RS中的至少一個(gè)是CN,且R1、R2、R3、！^和RS中的至少兩個(gè)是H。仍然更優(yōu)選地，R'和RA為H，W和I^中的一個(gè)為H且另一個(gè)為CN,且R5選自F、Cl、Br和CF3。在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R1、114和115各自獨(dú)立地選自H、卣素和CF3，R2和R3中的一個(gè)為CN且另一個(gè)選自H和CN。在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，Ri和I^各自是H，且R5選自C1、Br和CF3。在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R1、R2、R3、W和R5各自獨(dú)立地選自H、CN和CFg。在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，R1、R"和I^各自是H。10在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，W為CN。在式(I)的化合物的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，RS為CF3。特別優(yōu)選的式(I)的化合物包括N-{1-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-KlR)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟^^代苯曱酰胺，N-KlS)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-甲基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(1S)-1-氰基-1-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-l-甲基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-l-氰基-l-曱基乙基)-4-五氟^i代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lS)-l-氰基-l-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4,5-二氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基》-4-五氟硫代苯曱酰胺，和N-KlS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，或上述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。更優(yōu)選的式(I)的化合物是N-KlS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺及其藥學(xué)可接受的鹽。在另一方面，如下所述，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)可接受的鹽，或者前述任一實(shí)體的藥學(xué)、獸醫(yī)學(xué)或農(nóng)學(xué)可接受的溶劑合物(包括水合物)的制備方法。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的是，在本發(fā)明化合物的合成期間，敏感官能團(tuán)可能需要進(jìn)行保護(hù)和去保護(hù)。這可通過(guò)，例如，如"ProtectiveGroupsinOrganicSystems"byTWGreeneandPGMWuts,JohnWiley&ConsInc(1999)及其中的參考文獻(xiàn)所述的常規(guī)方法來(lái)進(jìn)行。以下方法是可用于獲得本發(fā)明化合物的一般合成方法的說(shuō)明。當(dāng)R1、R2、R3、114和115中的一個(gè)或更多個(gè)含有反應(yīng)性官能團(tuán)時(shí)，則在式(I)的化合物的合成期間可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟來(lái)提供額外的保護(hù)。在下述方法中，對(duì)于在式(I)的化合物的合成中使用的所有合成前體，R1、R2、R3、！^和RS的定義意圖任選地包括合適的受保護(hù)變體P1、P2、P3、P"以及P5，其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義者。用于這些官能團(tuán)的這種合適的保護(hù)基如這里所列的參考文獻(xiàn)中所述，且這些保護(hù)基的應(yīng)用當(dāng)需要時(shí)意圖具體地落在本發(fā)明所述用于制備式(I)的化合物及其前體的方法的范圍內(nèi)。當(dāng)使用了適合的保護(hù)基時(shí)，這些保護(hù)基必須隨后被去除以得到式(I)的化合物。去保護(hù)可根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)步驟(包括本文中列出的參考文獻(xiàn)中所描述的那些方法)來(lái)進(jìn)行。L.式(I)的化合物的合成<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>1.1酰胺4建形成式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R"和RS如式(I)中的定義)可通過(guò)將式(II)的氨基-腈(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)與式(111)的酸或適當(dāng)活化的酸衍生物(如酰面、酯或酐)偶聯(lián)來(lái)合成。<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)反應(yīng)條件可用于進(jìn)行這種酰胺形成；其中的一些在"Amidebondformationandpeptidecoupling"C.A.G.N.MontalbettiandV.Falque,Tetrahedron,2005,61,10827-10852中綜述。<image>imageseeoriginaldocumentpage13</image>例如，式(n)的氨基-腈可與式(iv)的酰氯在偶極性疏質(zhì)子溶劑(諸如四氫呋喃)中、在堿(如二異丙基乙胺)的存在下、在低溫(一般為o。c)反應(yīng)2至24小時(shí)?？蛇x擇地，式(ni)的酸可與式(n)的氨基-腈在極性溶劑(諸如N,N-二曱基曱酰胺)中、在O-(乙氧基羰基)氰亞曱基氨基)-N,N，N，,N，-四曱基脲四氟硼酸鹽的存在下、在i成(如二異丙基乙胺)的存在下、在低溫(一般為0。C)、在惰性氣氛中反應(yīng)2至24小時(shí)。1.2芳基鹵的親核置換式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)也可通過(guò)式(V)的醇與式(VI)的芳基卣(其中R1、R2、R3、R，口RS如式(I)中的定義，且Ha卜氟或氯，優(yōu)選氟)的反應(yīng)來(lái)合成。(vi)(v)例如，可在低溫(通常為0。C)將^又丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中的溶液中，然后任選地在氮?dú)庵杏谑覝剡M(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間(通常為16-24小時(shí))的反應(yīng)?？蛇x擇地，在室溫將叔丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中的溶劑中，然后任選地在氮?dú)庵杏?5-75°C的溫度(通常為WC)進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間(通常為1&M小時(shí))的反應(yīng)。也可任選地在惰性氣氛中、在合適的溶劑(通常為N,N-二曱基曱酰胺)中使用諸如氬化鈉的其它石成?？蛇x4奪地，將在四氫呋喃中的ik丁醇鉀加入到式(V)的化合物和式(VI)的化合物在二曱亞砜中的溶液中，然后任選地在氮?dú)庵杏谑覝剡M(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間(通常為16-24小時(shí))的反應(yīng)。當(dāng)使用某些式(VI)的芳基氟(其中Ha卜氟)時(shí)，該反應(yīng)需要無(wú)水二曱亞砜。式(V)的醇的單獨(dú)的對(duì)映體可通過(guò)手性HPLC使用標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)色譜條件而從外消旋物獲得。例如，在500mmx50mmIDChiralcelAD-H5口上以50ml/min的流速使用曱醇/乙醇/己烷混合物作為洗脫液。這些式(V)的對(duì)映體也可用于親核置換反應(yīng)以得到式(I)的化合物的單獨(dú)的對(duì)映體。對(duì)于該反應(yīng)，當(dāng)使用式(VI)的化合物(其中Hal:氟，且R1、R2、R3、114或115中的一個(gè)或更多個(gè)也是氟)時(shí)，則每個(gè)單獨(dú)的氟原子易于發(fā)生置換而得到區(qū)域異構(gòu)體的混合物。1.3式ai)的氨基-腈的合成鄉(xiāng)圖A式(II)的化合物(其中R1、R2、R3、114和115如式(1)中的定義)可如流程圖A所示般進(jìn)行合成。式(VII)的羥基丙酮可通過(guò)與式(VIII)的化合物1，2-雙(三曱基甲硅烷基氧基)乙烷和三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯在無(wú)水的偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中于室溫反應(yīng)10-30小時(shí)(一般為18小時(shí))而被保護(hù)為式(IX)的乙烯縮酮(ethyleneketal)。式(X)的化合物(其中R1、R2、R3、反應(yīng)來(lái)合成。例如，將叔丁醇鉀于低溫(一般為0。C)加入到式(IX)的化合物與式(VI)的化合物在偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中的溶液中，然后任選地在氮?dú)庵杏谑覝剡M(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間(一般為16-24小時(shí))的反應(yīng)。式(X)的縮酮可通過(guò)在酸催化劑(如2M鹽酸)的存在下在丙酮中回流15-30小時(shí)(一般為20小時(shí))的時(shí)間來(lái)去保護(hù)得到式(XI)的苯氧基酮。式(II)的式(XI)的酮可在曱醇氨(methanolicammonia)中于室溫與氯化銨反應(yīng)15-45分鐘，然后加入氰化鈉并于室溫繼續(xù)反應(yīng)15-70小時(shí)。式(II)的氨基-腈(其中R1、R2、R3、R"和RS如式(I)中的定義)具有一個(gè)對(duì)于腈來(lái)說(shuō)位于a位的立體中心，條件是R1、R2、R3、114和115不具有制備為立體化學(xué)上純的。一些這樣的方法在以下文獻(xiàn)中描述Org丄etters，2000,2，6，867-870;Tetrahedron—Asymmetry2001，12，1147-1150;丄Amer.Chem.Soc.2003,125,5634-5635;J.Amer.Chem.Soc.,1998，120,5315-5316;TetrahedronLeters，1996,37，33，5839-5840;以及Org.Letters,2004,5,26，5027-5029。1.4式av)的酰氯可根據(jù)流程圖B來(lái)制備4-五氟硫代苯曱酰氯.式(XIII)的化合物l-碘-4-(五氟硫代)苯可通過(guò)下述步驟來(lái)制備使4-(五氟硫代)苯胺與亞硝酸鈉在鹽酸水溶液中反應(yīng)形成重氮鹽，然后使該重氮鹽與^l化鉀反應(yīng)。該重氮鹽優(yōu)選在0。C形成；隨后的》典化可于室溫經(jīng)過(guò)18-60小時(shí)的時(shí)間來(lái)進(jìn)行。式(XIV)的烯烴可通過(guò)使式(XIII)的碘代化合物與三丁基(乙烯基)錫在以下條件下反應(yīng)1-5小時(shí)(一般為1.5小時(shí))來(lái)制備使用四(三苯膦)4巴(0)催化劑，在極性溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺)中，于10(TC，在氮?dú)庵?。?XV)的酸可通過(guò)在以下條件下使用例如高碘酸鈉(periodate)來(lái)氧化式(XIV)的烯烴而制備在乙腈/四氯化碳/水溶劑混合物中，在水合氯化釕(III)催化劑的存在下，在惰性氣氛中，于室溫，進(jìn)行l(wèi)-20小時(shí)的氧化。式(IV)的酰氯可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的文獻(xiàn)技術(shù)而從式(XV)的酸來(lái)制備。一般在65。C與過(guò)量的亞碌u酰氯一起加熱2-4小時(shí)。式(XV)的酸可通過(guò)二氧化碳與由(XIII)生成的有機(jī)金屬物種反應(yīng)而直接從式(XIII)的化合物制備；例如，使用異丙基氯化鎂，在無(wú)水疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中進(jìn)行反應(yīng)。式(XV)和(IV)的化合物也可通過(guò)商業(yè)渠道獲得。1.5式(V)的氨基-醇的合成o式(V)的氨基-醇可如流程圖C所示般制備。式(XVI)的氨基-腈可使丙酮可在曱醇氨中與氯化銨與室溫反應(yīng)15-45分鐘，然后加入氰化鈉并于室溫繼續(xù)進(jìn)行15-25小時(shí)的反應(yīng)。式(V)的酰胺可通過(guò)式(IV)的酰氯與式(XVI)的氨基-腈的反應(yīng)來(lái)制備。例如，式(XVI)的氨基-腈可與式(IV)的酰氯(其中R7、R8、R9、R^和R")在以下條件下反應(yīng)在偶極性疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中，在堿(如二異丙基乙胺)的存在下，于低溫(一般為0°C)反應(yīng)2至24小時(shí)。171.6式(VI)的芳基卣大部分式(VI)的芳基卣是市售的，或者可通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)技術(shù)來(lái)制備。以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了一些成功的合成轉(zhuǎn)化，并且不代表窮舉式的列表。4-氰基-2-氟苯曱酰胺可通過(guò)在合適的溶劑(如乙腈)中在1,1，-二羰基二咪唑的存在下使用氫氧化銨水溶液(35%)對(duì)4-氰基-2-氟苯曱酸進(jìn)行氨解來(lái)制備。2-氟對(duì)苯二曱腈可通過(guò)在適合的溶劑(如乙腈)中于30-60。C(一般為50。C)的溫度與氯化把(II)反應(yīng)15-30小時(shí)(一般為24小時(shí))而從4-氰基-2-氟苯曱酰胺制備。4-間苯二曱腈可通過(guò)與羥胺-O-磺酸在水溶液中于50"€反應(yīng)數(shù)小時(shí)(通常為5小時(shí))而從2-氟-5-曱?；交嬷苽?。鄉(xiāng)圖D(XVII)(XVIII)(XIX)網(wǎng)流程圖D顯示了化合物(XX),即4-氯-3-氟-5-(三氟曱基)苯基腈的制備?；衔?XVIII)可通過(guò)在合適的溶劑(如乙腈)中在氯化鐵(III)的存在下使用N-溴琥珀酰亞胺對(duì)2-氨基-3-氟-三氟曱苯進(jìn)行溴化而制備。腈(XIX)可通過(guò)以下方式而從化合物(XVIII)制備通過(guò)在微波爐(標(biāo)準(zhǔn)型號(hào)CEM300W)中于160。C加熱數(shù)小時(shí)(通常為6小時(shí))而使化合物(XVIII)與氰化鈉在合適的溶劑(如1-曱基-2-吡咯烷酮)中在溴化4臬(11)的存在下反應(yīng)?；衔?XIX)可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)Sandmeyer條件使用亞硝酸叔丁酯和氯化銅(I)而被轉(zhuǎn)化成化合物(XX)。5-氰基-2-氟苯曱酸曱酯可通過(guò)以下條件而從3-溴-4-氟-苯基腈來(lái)制備在60。C，在一氧化碳?xì)夥罩?，在堿(如三乙胺)和合適催化劑(一般為[l,l，-雙(二苯基磷基)二茂鐵]二氯鈀(II)的存在下，在曱醇中加熱2.官能團(tuán)的相互轉(zhuǎn)化式(I)的化合物或式(V)的化合物中的取代基R1、R2、R3、R"和R5(它們?nèi)缡?I)中的定義)可被轉(zhuǎn)化為(如果在化學(xué)上可行)式(I)中定義的其它取代基。(XXI)式(I)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5中之一為-C(0)NH2)可使之一是-C(O)OH)來(lái)制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員將意識(shí)到許多標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)反應(yīng)條件可用于進(jìn)行這種酰胺形成；其中的一些一皮綜述于"Amidebondandpeptidecoupling",C.A.GN.MontalbettiandV.Falque，Tetrahedron,2005,61，10827-10852中。式(XXI)的酸(其中R1、R2、R3、R4、R5之一是C(0)OH，且R1、R2、R3、R"和R5中的其它基團(tuán)如式(I)中的定義)可通過(guò)以下條件而從相應(yīng)的烷基酯制備將所述相應(yīng)的烷基酯與一水合氫氧化鉀在四氫呋喃:水(l:l)中于室溫反應(yīng)過(guò)夜。酸可通過(guò)與重氮曱烷或(三甲基甲硅烷基)重氮曱烷的反應(yīng)而被轉(zhuǎn)化成曱酯。式(XXI)的烷基S旨(其中R1、R2、R3、R4和R5之一是-C(0)0-烷基)可在以下條件下從相應(yīng)的溴代化合物獲得在醇的存在下，在溶劑(如N,N-二曱基曱酰胺)中，使用一氧化碳進(jìn)行鈀催化的羰基化反應(yīng)。這些酯可使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的文獻(xiàn)步驟而直接轉(zhuǎn)化成酰胺。這些溴代化合物也可經(jīng)歷多種有機(jī)金屬偶聯(lián)反應(yīng)。對(duì)于這些反應(yīng)，分子中別處的敏感官能團(tuán)可能需要適當(dāng)保護(hù)。例如，在疏質(zhì)子溶劑(如四氫呋喃)中在惰性氣氛中使用丁基鋰進(jìn)行鋰化，得到中間體芳基鋰物種，其可與氯曱酸酯反應(yīng)得到式(I)的化合物和式(V)的化合物(其中R1、R2、R3、R4和R5之一是-COOMe)。本領(lǐng)域技術(shù)人員還應(yīng)理解，在所描述的某些方法中，所采用的合成步驟的順序可以變化，并且取決于多種因素，諸如具體基質(zhì)上存在的其它官能團(tuán)的性質(zhì)、關(guān)鍵中間產(chǎn)物的可用性和所采用的保護(hù)基策略(如果有的話)等。很明顯，這些因素也會(huì)影響用于所述合成步驟的試劑的選才奪。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，本發(fā)明的化合物可通過(guò)不同于本文所述者的方法、通過(guò)采用本文所述的方法、和/和采用本領(lǐng)域(例如本文所述的4頁(yè)i或)才中制的方法和4吏用"i者如"ComprehensiveOrganicTransformations—AGuidetoFunctionalGroupTransformations",RCLarock，Wiley-VCH(1999orlatereditions)的標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)所述技術(shù)來(lái)制備。應(yīng)理解，這里所提及的合成轉(zhuǎn)化方法僅僅是示例性的，且它們可以以不同順序進(jìn)行以便能夠有效地組裝所需化合物?；瘜W(xué)領(lǐng)域技術(shù)人員將對(duì)于指定目標(biāo)化合物的合成反應(yīng)的最有效順序行使其判斷和技能。式(I)的化合物具有抗寄生物活性，因此可用于在宿主動(dòng)物內(nèi)控制寄生物侵染。寄生物可以是內(nèi)寄生物(如蠕蟲(chóng))或外寄生物(如節(jié)肢動(dòng)物)。蠕蟲(chóng)的例子包括扁形動(dòng)物門(mén)(如絳蟲(chóng)和吸蟲(chóng))的寄生物，例如，片吸蟲(chóng)屬、擬片形吸蟲(chóng)屬、同端盤(pán)吸蟲(chóng)屬、槍形吸蟲(chóng)屬、胰吸蟲(chóng)屬、肝吸蟲(chóng)屬(Ophisthorchisspp.)、姜片蟲(chóng)屬、凈束口吸蟲(chóng)屬、肺吸蟲(chóng)屬)；以及線蟲(chóng)門(mén)(如血絲蟲(chóng)、腸內(nèi)絲蟲(chóng)和組織線蟲(chóng))，例如，血矛線蟲(chóng)屬、奧斯他胃蟲(chóng)屬、古巴毛樣蟲(chóng)屬、腸結(jié)節(jié)蟲(chóng)屬、細(xì)頸線蟲(chóng)屬、網(wǎng)尾線蟲(chóng)屬、鞭蟲(chóng)屬、弓首線蟲(chóng)屬、弓蛔蟲(chóng)屬、旋毛蟲(chóng)屬、惡絲蟲(chóng)屬、鉤蟲(chóng)屬(Ancyclostomaspp.)、4勾蟲(chóng)屬(Necatorspp.)、類圃蟲(chóng)屬、毛細(xì)線蟲(chóng)屬、蛔蟲(chóng)屬、蟯蟲(chóng)屬和毛樣線蟲(chóng)屬。節(jié)肢動(dòng)物的例子包括蜱螨目，包括蜱類[例如，硬蜱屬、牛蜱屬(如微小牛蜱)、花蜱屬、璃眼蜱屬、扇頭蜱屬(如附加扇頭蜱)、血蜱屬、革蜱屬、軟蜱屬(例如，非洲鈍緣蜱)]和螨類(例如，毛虱屬，雞皮刺螨；齊螨屬，例如，齊癬蟲(chóng)；癢螨屬；足螨屬；蠕形螨螨屬；真癢螨螨屬)；雙翅目，例如，^f尹蚊屬、癥蚊屬、蠅科屬，例如，廄剌蠅以及4無(wú)血蠅、皮蠅屬、胃蠅屬、蚋屬)；半翅目(例如，錐鼻蟲(chóng)屬)；虱目(例如，毛虱屬；顎虱屬)；蚤目(例如，頭梳蚤屬)；網(wǎng)翅目(例如，大蠊屬；蟑螂屬)；以及膜翅目(例如，小黃家蚊)。式(I)的化合物特別可用于蠕蟲(chóng)侵染的控制。宿主動(dòng)物可以是哺乳動(dòng)物或非哺乳動(dòng)物(如鳥(niǎo)類或魚(yú)類)。當(dāng)宿主動(dòng)物為哺乳動(dòng)物時(shí)，其可以是人類或非人哺乳動(dòng)物。非人哺乳動(dòng)物包括家畜動(dòng)物和寵物，如牛、綿羊、山羊、馬、豬、狗和貓。式(I)的化合物可通過(guò)任何適合的途徑來(lái)施用。合適的施用途徑的例子包括口服施用、局部使用和腸胃外施用。途徑的選擇取決于宿主動(dòng)物的種類和寄生物侵染的性質(zhì)。例如，口服施用在人類或伴侶動(dòng)物(companion)宿主情況下或者對(duì)內(nèi)寄生物的治療可以是優(yōu)選的，而局部施用對(duì)可能處理大量家畜動(dòng)物(如牛群)可能更方便。中施^。通常，其將作為與一J或更多種藥學(xué)可接受的賦形劑相結(jié)合的制劑來(lái)施用。術(shù)語(yǔ)"賦形劑"在這里用于描述任何非活性成分的組分。賦形劑的選擇在很大程度上將取決于以下因素諸如具體施用模式、賦形劑對(duì)溶解度和穩(wěn)定性的影響、以及劑型的性質(zhì)。式(I)的化合物可作為結(jié)晶和無(wú)定形產(chǎn)品來(lái)施用，例如，作為噴霧干燥的分散體或者作為通過(guò)熔體擠出或納米研磨來(lái)制備的產(chǎn)品。其可通過(guò)諸如沉淀、結(jié)晶、冷凍干燥、或者噴霧干燥或蒸發(fā)千燥的方法而例如作為固體栓劑(solidplug)、粉末或薄膜(例如，速溶薄膜或粘膜粘合性薄膜)而獲得。微波或射頻干燥可用于此目的?？墒┯檬?I)的化合物的方法包括通過(guò)膠嚢、丸劑、片劑、粉末、錠劑、吸嚼劑、多顆粒和納米顆粒(multiandnanoparticulates)、凝膠、固溶體、薄膜、噴霧或液體制劑來(lái)口服施用。液體形式包括懸浮液、溶液、糖漿、藥水和酏劑。這種制劑可用作軟或硬膠囊中的填料，并且通常包括例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、曱基纖維素、或適合的油、以及一種或更多種乳化劑和/或懸浮劑的載體。液體制劑也可通過(guò)固體的復(fù)水(reconstitution)來(lái)制備，例如，由藥包中固體的復(fù)水來(lái)制備?？诜媱?oraldrench)通常通過(guò)將活性成分溶解或懸浮在合適的介質(zhì)中來(lái)制備。因此，用于口服施用的組合物可通過(guò)將活性成份與適合的極細(xì)(finelydivided)稀釋劑和/或崩解劑和/或粘合劑和/或潤(rùn)滑劑等混合來(lái)制備。其它可能的成分包括抗氧化劑、著色劑、調(diào)味劑、防腐劑和掩味劑。對(duì)于口服劑型，根據(jù)劑量，藥物可構(gòu)成劑型的1wt。/。至80wt%，更典型地構(gòu)成劑型的5wt。/。至60wt%。用于本文的合適崩解劑的例子包括淀粉羥乙酸鈉、羧曱基纖維素鈉、羧曱基纖維素鈣、交聯(lián)羥曱基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、曱基纖維素、低級(jí)烷基取代的羥丙基纖維素、淀粉、預(yù)膠凝化淀粉和藻酸鈉。通常，崩解劑將構(gòu)成劑型的1wt。/。至25wt%,優(yōu)選5wt。/。至20wt%。粘合劑通常用于為片劑制劑賦予內(nèi)聚性。用于本文的合適粘合劑的例子包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成樹(shù)膠、聚乙烯吡咯烷酮、預(yù)膠凝化淀粉、羥丙基纖維素及羥丙基曱基纖維素。稀釋劑的例子包括乳糖(一水合物、噴霧干燥的一水合物、無(wú)水物等)、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、微晶纖維素、淀粉及二水合磷酸氫二4丐?？诜苿┮部扇芜x地包含表面活性劑(如十二烷基硫酸鈉及聚山梨醇酯80)和助流劑(如二氧化硅及滑石)。當(dāng)存在時(shí)，表面活性劑可構(gòu)成片劑的0.2wt。/o至5wt%,且助流劑可構(gòu)成片劑的0.2wt。/o至lwt%。潤(rùn)滑劑包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂基延胡索酸鈉、以及硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。潤(rùn)滑劑通常占片劑的0.25wto/o至10wt%,<尤選0.5wt。/。至3wt%。示例性的片劑含有至多約80%的藥物、約10wt。/。至約90wt%的粘合劑、約0wt。/。至約85wt。/。的稀釋劑、約2wt。/。至約10wt。/。的崩解劑和約0.25wt。/。至約10wt%的潤(rùn)滑劑。片劑制劑在以下參考文獻(xiàn)中討論"PharmaceuticalDosageForms:Tablets,Vol.l"，byH.LiebermanandL.Lachman,MarcelDekker,N.Y.,N.Y"1980(ISBN0-8247-6918-X)。式(I)的化合物可被局部施用至皮膚，即，經(jīng)皮或透皮地施用。該化合物也可經(jīng)由粘液或粘膜來(lái)施用。用于此目的的典型制劑包括傾倒型制劑(pounedon)、點(diǎn)染型制劑(spot-on)、浸劑(dip)、噴霧、摩絲、香波、粉末制劑、凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、油膏、灑粉劑(dustingpowder)、敷料(dressing)、泡沫、薄膜、皮膚貼劑(skinpatch)、糯米紙22劑(wafer)、植入物、海棉、纖維、繃帶及微乳液。也可使用脂質(zhì)體。典型的載體包括醇、水、礦物油、液體石蠟、白礦脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可加入穿透增強(qiáng)劑——參見(jiàn)，例如，JPharmSci,88(10),955-958byFinninandMorgan(October1999)。傾倒型或點(diǎn)染型制劑可通過(guò)將活性成分溶解在可接受的液體載體媒介物(如丁基二甘醇、液態(tài)石蠟或非揮發(fā)性酯)并任選地加入揮發(fā)性組分(如丙-2-醇)來(lái)制備?？蛇x擇地，傾倒型、點(diǎn)染型或噴霧制劑可通過(guò)膠嚢化來(lái)制備，以便在動(dòng)物表面留下活性藥劑的殘留物。注射制劑可以以無(wú)菌溶解的形式制備，該無(wú)菌溶液可含有其它物質(zhì)如足量的鹽或葡萄糖以使溶液與血液等滲?？山邮艿囊后w載體包括植物油(如芝麻油)、甘油酯(如甘油三乙酸酯)、酯(如苯曱酸苯曱酯、肉豆蔻酸異丙酯和丙二醇的脂肪酸衍生物)；以及有機(jī)溶劑(如吡咯烷-2-酮及甘油縮曱醛)。該制劑可通過(guò)下述方法制備將活性成分溶解或懸浮在液體載體中以使最終制劑含有0.01至10wt。/。的活性成分。這些制劑可以是自防腐、自滅菌的、或者可通過(guò)任選地加入到其中的防腐劑而成為無(wú)菌的。同樣適合地，式(I)的化合物可通過(guò)腸胃外施用或通過(guò)注射而直接施用到血流、肌肉或到內(nèi)部器官中。適用于腸胃外施用的途徑包括靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、脊髓腔內(nèi)、心室內(nèi)、經(jīng)尿道、胸骨內(nèi)、顱內(nèi)、肌肉內(nèi)及皮下施用。適用于腸胃外施用的器件包括針(包括微針)注射器、無(wú)針注射器及輸液技術(shù)。腸胃外制劑一般為水溶液，該水溶液可含有賦形劑(如鹽、碳水化合物及緩沖劑(優(yōu)選3至9的pH值)，但對(duì)于某些用途，該制劑可能更適合配制為無(wú)菌非水溶液或配制為要與合適的媒介物(如無(wú)菌無(wú)熱源水)協(xié)同使用的干粉形式。在無(wú)菌條件(例如通過(guò)凍干法)下進(jìn)行的腸胃外制劑的制備可施用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)技術(shù)而容易地進(jìn)行。在制備腸胃外制劑中使用的式(I)的化合物的溶解度可通過(guò)使用合適的配制技術(shù)(例如加入增溶劑)來(lái)提高。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)藥或獸醫(yī)習(xí)慣而以常規(guī)方式制備這種制劑。這些制劑將根據(jù)其中所含活性化合物的重量而變化，取決于要被治療的宿主動(dòng)物的種類、感染的嚴(yán)重程度和類型、以及宿主的體重。對(duì)于腸胃外、局部和口服施用，活性成分的典型劑量范圍是每kg動(dòng)物體重施用0.0l到100mg。優(yōu)選該范圍為每kg動(dòng)物體重施用O.l到10mg。制劑可以是立即釋放的，或者被設(shè)計(jì)為具有受控或改良的釋放曲線(releaseprofile)。改良釋放制劑包括那些具有延遲釋放、持續(xù)釋放、脈沖釋放、靶向釋放或編程釋放的制劑。對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)，適合的改良釋放制劑在美國(guó)專利第6，106，864號(hào)中描述。其它適合的釋放技術(shù)(如高能分散及滲透及具涂層粒子)的詳細(xì)情況可Vermaetal,PharmaceuticalTechnologyOn-line，25(2),1-14(2001)中找到。咀嚼膠在實(shí)現(xiàn)受控釋放中的使用在WO00/35298中描述?？蛇x擇地，本發(fā)明的化合物可配植入儲(chǔ)器(depot)來(lái)施用。這種制劑的例子包括用藥物涂布的展伸體(stent)及PGLA微球。作為可選方案，式(I)的化合物可與飼料一起施用給非人動(dòng)物，并且位于該目的，可制備濃縮的飼料添加劑或預(yù)混物(premix)以便預(yù)正常的動(dòng)物飼料混合。式(I)的化合物可有利地與一種或多種另外的治療劑組合施用，這些治療劑包括但不限于其它抗寄生物劑?？膳c式(I)的化合物組合使用的抗寄生物劑的例子包括驅(qū)腸蟲(chóng)劑、抗片吸蟲(chóng)藥物及殺外寄生物劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物與第二驅(qū)腸蟲(chóng)劑組合使用。該組合可降低耐藥性發(fā)展的可能型。適合的其它驅(qū)腸蟲(chóng)劑包括大環(huán)內(nèi)酯類化合物[如伊維菌素(ivermectin)、阿維菌素(avermectin)、阿巴菌素(abamectin)、甲氨基阿維菌素(emamectin)、乙酰胺基阿維菌素(eprinomectin)、多拉菌素(doramectin)、賽拉菌素(selamectin)、莫西菌素(moxidectin)、奈馬克丁(nemadectin)、米爾貝霉素(mibemycin)及米爾貝霉素衍生物(如在EP-357460、EP-444964和EP-594291中描述的那些)、以及半合成與生物合成的阿維菌素/米爾貝霉素衍生物(如在US-5015630、WO9415944及WO9522552中描述的那些];苯并咪唑類[如阿苯p達(dá)峻(albendazole)、坎苯卩達(dá)哇(cambendazole)、芬苯p達(dá)峻(fenbendazole)、氟苯口達(dá)峻(flubendazole)、曱苯口達(dá)。坐(mebendazole)、奧芬。達(dá)口坐(oxfendazole)、奧苯口達(dá)峻(oxibendazole)以及巾白苯口達(dá)峻(parbendazole)];口米哇并p塞峻及四氫。密"定[四。米卩坐(tetramisole)、左萬(wàn)走。米峻(levamisole)、雙羥萘酸p塞嘧p定(pyrantelpamoate)、酚嘧。定(oxantel)或甲遂嘧咬(morantel)];對(duì)郝p奎酰胺(paraherquamide)/麥可弗汀(marcfortine)類驅(qū)腸蟲(chóng)劑的衍生物及類似物，特別是2-去氧對(duì)郝喹酰胺(2-desoxoparaherquamide);硝異疏氰二苯醚(nitroscanate);抗寄生物的噁唑啉類(如在US-5478855、US-4639771及DE-19520936中揭示的那些)；一般種類的二氧代嗎啉(dioxomorpholine)抗寄生物劑的衍生物與類似物，如在WO9615121中所描述的；以及環(huán)酯肽(cyclicdepsipeptide)(諸如在WO9611945、WO9319053、WO9325543、EP-626375、EP-382173、WO9419334、EP-382173及EP-503538中描述的那些，特別是艾莫德賽(emodepside))。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的化合物與選自下組的大還內(nèi)酯驅(qū)腸蟲(chóng)劑組合使用伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁及米爾貝霉素肟。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的化合物與選自下組的苯并咪唑類驅(qū)腸蟲(chóng)劑組合^f吏用阿苯。達(dá)唑、坎苯p達(dá)唑、芬苯喊唑、氟苯p達(dá)，，坐、曱苯p達(dá)峻、奧芬"達(dá)峻、奧苯p達(dá)峻及帕苯p達(dá)峻。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的化合物與選自下組的驅(qū)腸蟲(chóng)劑組合使用四咪唑、左旋咪峻、雙羥萘酸蓬嘧，定、酚嘧啶及曱噻嘧啶。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的化合物與對(duì)郝喹酰胺/麥可弗汀類驅(qū)腸蟲(chóng)劑的衍生物和類似物(特別是2-去氧對(duì)郝喹酰胺)組合使用。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，式(I)的化合物與殺吸蟲(chóng)劑(flukicide)(如抗片吸蟲(chóng)藥)組合使用。適合的試劑包括氯氰碘柳胺(closantel)、三氯苯口達(dá)峻(triclabendazole)、克洛索隆(clorsulon)、換醚柳胺(rafoxanide)、氯；肖杉卩胺(niclosamide)、p比p奎酮(praziquantel)及依西太爾(epsiprantel)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，式(I)的化合物與殺外寄生物劑組合使用。適合的試劑包括芳基吡唑[如氟蟲(chóng)腈(fipronil)、吡普若(pyriprole)、吡氟普若(pyrafluprole)等)；擬除蟲(chóng)菊酉旨(pyrethroid);有機(jī)磷酸酯；昆蟲(chóng)生長(zhǎng)調(diào)節(jié)劑(如氟丙氧脲(lufenuron)等)；螺環(huán)酮-烯醇?xì)⑾x(chóng)劑(如螺甲螨酯(spiromesifen)等)；蛻皮素激動(dòng)劑(如蟲(chóng)酰肼(tebufenozide)等)；刺糖菌素(spinosyns)(如多殺菌素(spinsad)、嘧均環(huán)胺(spinetoram)等，特別是嘧均環(huán)胺)；新煙i威類(neonicotinoids)(如吡蟲(chóng)啉、吹蟲(chóng)胺等)；以及其它殺蟲(chóng)劑[如氰氟蟲(chóng)腙(metaflumizone)、氟蟲(chóng)酰胺(flybendiamide)、氯蟲(chóng)酰胺(chloratraniliprole)、茚蟲(chóng)威(indoxacarb)、口定蟲(chóng)丙醚(pyridalyl)、口密蟲(chóng)禹醚(pyrimidifen)及p比氟p查峻(pyrifluquinazon),特別是氰氟蟲(chóng)腙、茚蟲(chóng)威及氟蟲(chóng)酰胺)。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，式(I)的化合物與選自下組的殺外寄生物劑組合使用氟蟲(chóng)腈、吡普若、吡氟普若、氟丙氧脲、螺曱螨酯、蟲(chóng)酰肼、多殺菌素、嘧均環(huán)胺、p比蟲(chóng)啉、呋蟲(chóng)胺、氰氟蟲(chóng)腙、氟蟲(chóng)酰胺、氯蟲(chóng)酰胺、茚蟲(chóng)威、。定蟲(chóng)丙醚、嘧螨醚及吡氟p奎哇。當(dāng)式(I)的化合物用于在家畜動(dòng)物中治療寄生物侵染時(shí)，則它們可與可用作用于這種家畜動(dòng)物的飼料添加劑的本領(lǐng)域公知的任何試劑組合使用，上述試劑在以下手冊(cè)中描述即"2006FeedAdditiveCompanion"和"HandbookofFeedAdditives2006，，。合適的藥劑包4舌聚醚實(shí)電解質(zhì)(如拉沙里菌素(lasalocid)、莫能菌素(monensin)、鹽霉素(salinomycin)、曱基鹽霉素(narasin)和萊特洛霉素(laldlomycin));*抗生素(如四環(huán)素、桿菌肽、泰樂(lè)菌素(tylosin)、泰妙素(tiamulin)、林肯霉素、維及霉素(virginiamycin)、喹諾酮抗菌劑及卡巴得(carbadox));類固醇衍生物(如醋酸美侖孕酮)；26用于預(yù)防或治療亞急性瘤胃酸血癥的試劑(如碳酸氫鈉、阿卡波糖及其它淀粉酶或葡糖苷酶抑制劑)；屠宰后尸體質(zhì)量/合成4戈i射試劑(carcassquality/anabolicagents)(如P-腎上腺素能配體，包括萊克多巴胺(ractopamine)、沙丁胺醇(salbutamol)及沙美特羅(almeterol));以及*其它添加物(如酶、礦物質(zhì)及維生素)。兩種組分可同時(shí)施用、順序施用或獨(dú)立施用。當(dāng)兩種組分順序施用或獨(dú)立施用時(shí)，則它們既可通過(guò)相同途徑來(lái)給予，也可通過(guò)不同途徑來(lái)施用。如這里所使用的，同時(shí)施用意指兩種組分以單個(gè)動(dòng)作施用到宿主動(dòng)物，這需要將兩種組分合并在單個(gè)劑量單元中，例如單個(gè)片劑或單份傾倒型溶液。順序施用意指每種組分的施用均是獨(dú)立的動(dòng)作，但兩個(gè)動(dòng)作是相連的。例如，施用包含一種組分的片劑和包含第二組分的第二片劑被認(rèn)為是順序施用，即使這兩種片劑是同時(shí)給予宿主動(dòng)物的。獨(dú)立施用表示每種組分的施用與另一組分的施用無(wú)關(guān)。為方便起見(jiàn)，同時(shí)施用可以是優(yōu)選的。兩種組分可以以藥盒(kit)形式表現(xiàn)。這種藥盒包括兩種或更多種獨(dú)立的藥物組合物以及獨(dú)立地保存所述組合物的工具(諸如容器、獨(dú)立的瓶子或獨(dú)立的箔包裝)，所述兩種或更多種獨(dú)立的藥物組合物中的至少一種含有式(I)的化合物，且一種含有另外的抗寄生物劑。這種藥盒的例子是用于封裝片劑、膠嚢等的熟悉的泡罩包裝(blisterpack)。藥盒特別適用于施用不同的劑型(如口服施用和腸胃外施用)、以不同的給藥間隔施用獨(dú)立的組合物、或者使獨(dú)立的組合物彼此滴定。為幫助配合，藥盒通常包括施用指示，并且可以配有所謂的記憶輔助工具。實(shí)施例以下實(shí)施例舉例說(shuō)明了式(I)的化合物的制備。在下列實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)中，核^茲共振(N.m.r.)光語(yǔ)數(shù)據(jù)是使用VarianInova300、VirianInova400、VirianMercury400、VirianUnityplus400、BmkerAC300MHz、BmkerAM250MHz或VirianT60MHz分光計(jì)而獲得的，觀察到的化學(xué)位移與所提出的結(jié)構(gòu)一致。N.m.r化學(xué)位移處于四曱基曱硅烷的低場(chǎng)，以ppm表示。在下列實(shí)施例中，當(dāng)實(shí)施例顯示為非對(duì)映體的混合物時(shí)，則所顯示的核磁共振整數(shù)表示對(duì)于所處化學(xué)位移處的整數(shù)的相對(duì)比。質(zhì)譜數(shù)據(jù)在FinniganThermoQuestAqa、WatersmicromassZQ或HewlettPackardGCMSSystem5971分光計(jì)上獲4尋。所引用的計(jì)算和觀測(cè)的離子表示最低質(zhì)量的同位素組合物。HPLC意指高效液相色譜。室溫意指20至25。C。當(dāng)實(shí)施例顯示為區(qū)域異構(gòu)體的混合物時(shí)，生物數(shù)據(jù)涉及具有所述比率的化合物的混合物。當(dāng)未指明簡(jiǎn)單前體的來(lái)源時(shí)，這些化合物可從商業(yè)供應(yīng)商處得到或可根據(jù)文獻(xiàn)方法獲得。以下是這些化合物的商業(yè)供應(yīng)商列表。Sigma-Aldrich，POBox14508,St,Louis,MO,63178,USAFl麗ochemLtd.,WesleyStreet,OldGlossop,Derbyshire,SKI37RY,UKAlfaAesar，26ParkridgeRoad，WardHill,MA,01835,USAApolloScientificLtd.,WhitefieldRd.,Bredbury,Stockport,Cheshire,SK62QR,UKFlukaChemieGmbH,Industriestrasse25,P.O.Box260,CH-9471Buchs,SwitzerlandChemPurGmbH,RueppurrerStr.92,Karlsruhe,D-76137,Germany生物實(shí)驗(yàn)4念轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)(7aemo"c/zwcwtoWwsL3,//cL3)測(cè)試用于測(cè)量本發(fā)明化合物的生物活性。該實(shí)驗(yàn)涉及根據(jù)以下一般步驟進(jìn)行的對(duì)捻轉(zhuǎn)血矛線蟲(chóng)的體外測(cè)試。//cL3幼蟲(chóng)由被感染的綿羊收集，并且在清潔后在水中于12。C存儲(chǔ)至多一個(gè)月。在含有抗生素的葡萄糖臺(tái)羅德式鹽平衡溶液(GlucoseTyrodesbalancedsaltsolution)中使用10%次氯酸鹽將存活的感染性幼蟲(chóng)去鞘，并將其懸浮于基礎(chǔ)培養(yǎng)基中(20g/L細(xì)菌-胰化蛋白胨、5g/L酵母提取物、57g/L葡萄糖、0.8g/L二正磷酸氫鉀、0.8g/L的正磷酸二28氫鉀和2)iM帶有抗生素的Hepes)。將95iul蟲(chóng)懸浮液是加入到96孔板的各個(gè)孔中。將測(cè)試化合物溶解于二曱亞砜中，得到20mg/ml的工作儲(chǔ)備溶液。將儲(chǔ)備溶液濃度在基礎(chǔ)培養(yǎng)基(Basalmedium)中稀釋到l:10，得到2.0mg/ml(10%DMSO)。將5ial儲(chǔ)備化合物溶液溶液加入到蟲(chóng)懸浮液中，得到IOOlug/ml的最終濃度。將培養(yǎng)板(plate)用壓敏膜密封，并在在37。C溫育。使用倒置式顯微鏡在處理后2小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)和4天時(shí)進(jìn)行觀察。如果在與含有1%DMSO的對(duì)比孔比較時(shí)大部分蟲(chóng)死亡或者受到化合物的不利影響，則記錄活性。最初以100)ig/ml來(lái)測(cè)試化合物，由此開(kāi)始在重復(fù)實(shí)驗(yàn)中獲取相關(guān)劑量反應(yīng)(100、30、10、3、1、0.3、0.1i!g/ml)以產(chǎn)生r^2。數(shù)據(jù)記錄為最小有效劑量。實(shí)施例lN-U-氰基-2-『5-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l小甲基乙基M-(五氟硫代)苯甲酰胺實(shí)施例la(外消旋物)在0。C向制備例1的化合物(2.2g，8.2mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.7ml，9.9mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中加入制備例2的化合物(2.7g，8.2mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液。4吏反應(yīng)化合物經(jīng)過(guò)兩個(gè)小時(shí)而溫暖到室溫，然后加入水(10ml)。向混合物中加入乙酸乙酯(25ml)，并且兩層分離。有機(jī)相用碳酸鉀水溶液(10%，20ml)、飽和氯化銨水溶液(20ml)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物用誅又丁基曱基醚研磨，得到的沉淀通過(guò)過(guò)濾收集，并且真空干燥，得到實(shí)施例la的化合物(2.0g)。實(shí)驗(yàn)值500.0;預(yù)測(cè)值500.1^-NMR(CDC13):1.99-2.01(3H),4,45-4.48(1H),4.70-4.74(1H),6.47-6.50(1H),7.28-7.30(1H)，7.42-7.45(1H),7.71-7.75(1H)，7.84匿7.88,體外H.c.(L3)MED=3pg/ml另一種合成方式于(TC向制備例1的化合物(228mg，0.8mmo1)和制備例3的化合物(210mg，0.8mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(5ml)中的溶液中加入O-((乙氧基羰基)氰亞曱基氨基)-N,N,N，,N，-四曱基脲四氟硼酸鹽(TOTU，278mg,0.8mmol)。反應(yīng)容器用氮吹掃，然后逐滴加入N,N-二異丙基乙胺(0.3ml，1.7mmo1)，使反應(yīng)混合物溫暖到室溫并攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水(50ml)中，并以乙酸乙酯(40ml)萃取。合并的萃取物用水(20ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(20ml)、水(20ml)、檸檬酸水溶液(5%，20ml)和鹽水連續(xù)洗滌。該溶液經(jīng)干燥(MgS04)并真空濃縮，得到實(shí)施例la的化合物(395mg)。實(shí)驗(yàn)值(M-H^498.1;預(yù)測(cè)值498.1實(shí)施例lb(第一洗脫對(duì)映體)及實(shí)施例lc(第二洗脫對(duì)映體)將實(shí)施例la的化合物(240mg,0.5mmol)溶解于乙醇(8ml)中，并通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，250x20mmIDChiralcelAD-H，5pm柱，12ml/min)使用曱醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動(dòng)相來(lái)分離對(duì)映體。合并合適的部份，并將其濃縮以給出二種對(duì)映體純的產(chǎn)物，即實(shí)施例lb的化合物及實(shí)施例lc的化合物。實(shí)施例lb:停留時(shí)間=14.50min(250x4.6mmChiralcelAD-H，5pm柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min)實(shí)驗(yàn)值MJT500.1;預(yù)測(cè)值500.1'H-畫(huà)R(CDC13):2.00-2.02(3H),4.41-4.44(1H)，4.70隱4.73(1H)，6.42-6.45(1H)，7.27-7.28(1H)，7.40-7.42(1H)，7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)體外H.c.(L3)MED=1)ig/ml實(shí)施例lc:停留時(shí)間=19.51min(250x4.6mmChiralcelAD-H,5pm柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min)買(mǎi)驗(yàn)值MfT500.1;預(yù)測(cè)值500.1'H-畫(huà)R(CDC13):1.99-2.01(3H)，4.42-4.45(1H),4.70-4.73(1H)，6.41-6.44(1H),7.25-7.26(1H)，7.40-7.42(1H),7.72-7.74(1H)，7.81-7.84(4H)體外H.c.(L3)MED>30pg/ml實(shí)施例lc-通過(guò)單晶X射線分析測(cè)定的絕對(duì)立體化學(xué)實(shí)施例2^2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-1-^-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺于氮?dú)庵邢蛑苽淅?的化合物(150mg,0.5mmol)及4-氯-3-氟-苯基腈(71mg，0.5mmol)的混合物中加入四氫呋喃(2ml)。將該混合物冷卻到0。C,然后逐滴加入一又丁醇鉀(lM，在四氫^^喃中，0.8ml,0.8mmol)。使該反應(yīng)混合物溫暖到室溫，并攪拌19小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(x2)、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(2ml)中，并通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx50mmLUNAC18(2)10pm柱，120ml/min)來(lái)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從60:40(15分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(l分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物(72mg)。實(shí)驗(yàn)值MI^466.0;預(yù)測(cè)值466.0'H-NMR(d6-丙西同)2.00-2.03(3H)，4.65-4.69(1H)，4.78-4.82(1H),7.40-7.43(1H)，7.63-7.67(2H),8.00-8.03(2H)，8.10-8.14(2H)，8.56-8.60(1H)體外H.c.(L3)MED=1fig/ml31實(shí)施例3N-U-氰基-2-4-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯甲酰胺實(shí)施例3a(外消旋物)于氮?dú)庵邢蛑苽淅?的化合物(150mg，0.5mmol)和4-氯-3-(三氟曱基)苯基腈(86mg，0.5mmol)的混合物中加入四氫呋喃(2ml)。將該混合物冷卻到0。C,然后逐滴加入叔丁醇鉀(lM，在四氬吹喃中，0.8ml,0.8mmol)。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫，并攪拌19小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(x2)、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在曱醇(2ml)中，并且通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx50mmLUNAC18(2)10nm柱，ml/min)來(lái)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從M:45(15分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(1分鐘)]。將合適的部分真空濃縮，得到作為外消旋混合物的實(shí)施例3a的化合物(73mg)。實(shí)驗(yàn)值Mtf499.9;預(yù)測(cè)值500.1'H-麗R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H)，4.78-4.80(1H),4.84-4.86(1H),7.58-7.60(1H),8.00-8.03(2H),8.08-8.12(4H)體外H.c.(L3)MED=1嗎/ml實(shí)施例3b(單個(gè)對(duì)映體)于-10。C，向制備例20的化合物(2.5g，7.6mmol)和4-氟-3-(三氟曱基)-苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氫呋喃(25ml)的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(1M,在四氫吹喃中，15.1ml，15.1mmo1)。反應(yīng)混合物于-10。C攪拌2小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(80ml)來(lái)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，干燥(MgS04)，并真空濃縮。殘留物通過(guò)自動(dòng)化快速色譜(BiotageTM,65i硅膠柱筒(silicacartridge))純化，以乙酸乙酯環(huán)己烷梯度洗脫。合并合適的組分并濃縮，向殘留物中加入乙酸乙酯(50ml)。溶液用(40ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物重新溶解在二乙醚中，并再次真空濃縮，得到作為單個(gè)對(duì)映體的實(shí)施例3b的化合物。實(shí)-險(xiǎn)值MH+499.9;預(yù)測(cè)值500.1'H-畫(huà)R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.46-4.48(1H)，4.79-4.81(1H):7.12-7.14(1H),7.81—7.86(5H)，7.89—7.90(1H)體外H.c.(L3)MED=1pg/ml實(shí)施例3c(單對(duì)映體)于-10°C,向制備例21的化合物(2.5g,7.6mmol)和4-氟化-3-(三氟曱基)苯基腈(2.2g，11.4mmol)在四氫呋喃(25ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(lM在四氫呋喃中，15.1ml，15.1mmol)。反應(yīng)混合物于-10。C攪拌2小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(80ml)來(lái)淬滅。將該混合物用乙酸乙酯(2x40ml)萃取，合并的萃取物用水(50ml)和鹽水(40ml)洗滌，被干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過(guò)自動(dòng)化快速色語(yǔ)(BiotageTM，65M硅膠柱筒)純化，以乙酸乙酯:環(huán)己烷梯度洗脫。合并合適的組分并濃縮，得到作為單個(gè)對(duì)映體的標(biāo)題化合物(3.1g)。實(shí)驗(yàn)值Mlf499.9;預(yù)測(cè)值500.1'H畫(huà)畫(huà)R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.48-4.50(1H)，4.79-4.81(1H)，7.13-7.15(1H)，7.82—7.87(5H)，7.88-7.90(1H)體外H.c.(L3)MED>30(ig/mlN-U-氰基-2-『4-氰基-2-氟-6-(三氟甲基)苯氣基卜l-甲基乙基}-4-(五氟硫代)-苯曱酰胺于0。C，向制備例9的化合物(500mg，1.5mmol)和3,4-二氟-5-(三氟曱基)苯基腈(376mg，1.8mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液中逐滴實(shí)施例433加入叔丁醇鉀(lM,在四氪吹喃中，1.8ml,1.8mmol)。使反應(yīng)混合物溫暖到室溫，并攪拌18小時(shí)。將該混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并用飽和氯化銨水溶液(20ml)、水(20ml)和鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈(2ml)中，并通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx50mmLUNAC18(2)10pm柱，l20ml/min)進(jìn)行純化，使用乙腈:水梯度來(lái)梯度洗脫[從60:40(13分鐘)至98:2(3分鐘)至60:40(1分鐘)]。合并合適的組分并濃縮，得到作為外消旋組合物的標(biāo)題化合物(123mg)。實(shí)-驗(yàn)值Mf517.9;預(yù)測(cè)值518.11H畫(huà)畫(huà)R(d6隱丙酮)1.99-2.01(3H),4.90-4.92(1H),5.01-5.03(1H),7.99-8.03(3H),8.09-8.12(3H)體外H.c.(L3)MED=3jag/ml類似地制備以下化合物:<table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table>實(shí)施例5^2-(2-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-麗R(d6-丙酮)2.00-2.06(3H)，4.72匿4.76(1H),4.80-4.84(1H),7.40-7.42(1H),7.78-7.80(1H)，7.87-7.89(1H)，8.00-8.05(2H)，謹(jǐn)-8.12(2H)，8.56-8.59(1H)實(shí)施例6^2-(3-氯-4-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H陽(yáng)畫(huà)R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.60-4.63(1H),4.76-4.79(1H),7.20-7.22(1H)，7.38-7.39(1H)，7.80-7.82(1H),8.00-8.03(2H)，8.08-8.11(2H)實(shí)施例7N-U-氰基-2-〖3-氰基-5-(三氟曱基)苯氧基l-l-曱基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(d6-丙酮)1.99-2.01(3H),4.65-4.68(1H)，4.80-4.83(1H)，7.75-7.77(1H)，7.79-7.82(2H)，7.99-8.02(2H)，8.10-8.13(2H)實(shí)施例8N-l-氰基-2-f2-氰基-4,6-二氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-f五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(d6-丙酮)2.01-2.04(3H)，4.82-4.84(2H),7.47-7.50(1H)，7,57-7.60(1H),7.99隱8.03(2H),8.09畫(huà)8.12(2H)實(shí)施例9^1-氰基-2-(3,5-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-畫(huà)R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H),4.63-4.65(1H)，4.78-4.81(1H)，7.82-7.84(2H),7.89-7.90(1H)，8.00-8.03(2H),8.09-8.12(2H)36實(shí)施例IONM2-『4-溴-2"三氟甲基)苯氣基l-l-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺^-畫(huà)R(d6國(guó)丙酮)1.98-2.01(3H)，4.61-4.63(1H),4.74-4.77(1H)，7.35-7.38(1H)，7.78-7.82(2H)，8.00-8.03(2H)，8.06-8.09(2H)實(shí)施例llN-2-f2-溴-4-氰基苯氧基M-氰基-l-曱基乙基卜4-(五氟硫代〗苯曱酰胺'H陽(yáng)畫(huà)R(CD3OD):1.95-1.98(3H)，4.57-4.60(1H),4.65-4.68(1H)，7.21-7.23(1H),7.70-7.72(1H)，7.94-8.01(5H)實(shí)施例12^1-氰基-2-(2,4-二氯苯氧基)-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代〗苯甲酰向制備例9的化合物(120mg，0.4mmol)在二曱亞砜(0.8ml)中的溶液中加入2，4-二氯-l-氟苯(90mg,0.5mmo1)，然后加入叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，0.5ml，0.5mmol)。然后將該反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。反應(yīng)混合物通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx22.4mmGeminiC18(2)5(am柱，20ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從50:50(2分鐘)至98:2(13分鐘)至50:50(2分鐘)]。合并合適的組分并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(55mg)。實(shí)驗(yàn)值MH"474.9;預(yù)測(cè)值475.0。'H-畫(huà)R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.59畫(huà)4.61(1H),4,68-4.70(1H)，7.20-7.22(1H)，7.34-7.36(1H),8.00-8.02(2H)，8.09-8.11(2H)體外H.c.(L3)MED=3類似地制備以下化合物:R、H,SFC、0'N、CNO實(shí)施例號(hào)R前體(除非另作說(shuō)明，均為市售產(chǎn)品)實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值H.c.(L3)MED|ug/ml13a2-氯-1,4-二氟苯*N/A113b"^^^>(2-氯-1,4-二氟苯*N/A114CI3-氯-5-氟-苯基腈463.9/464.015、l-氯-4-氟苯440.9/441.03016B1Nr、4-溴-2-氟-苯基腈510.0/510.010175-氯-2-氟-苯基腈465.9/466.0318、2，6-二氟-苯基腈449.9/450.110192-氟-苯基腈432.0/432.11038<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>401、12-溴-6-氟-苯基腈509.8/510.010411、15-溴-2-氟-苯基腈509.9/510.010421，2-二氯-3-氟苯475.0/475.030*區(qū)域異構(gòu)體是由這些起始材料獲得的41實(shí)施例13實(shí)施例13a^2-(2-氯-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰整和實(shí)施例13b^2-(3-氯-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代〗苯甲酰鱉'H-畫(huà)R(d6-丙酮)1.97-2.01(3H)，4.58-4.61(1H)，4.62-4.65(1H)，7.09-7.12(m)，7.22-7.28(2H)，7.99-8.02(2H),8.07-8.10(2H)(對(duì)主要組分)區(qū)域異構(gòu)體的3:1混合物。實(shí)施例14N-『2-f3-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基卜"五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6畫(huà)丙酮)1.99-2.02(3H),4.58-4.61(1H),4.69-4.72(1H),7.43-7.47(3H),7.99-8.02(2H)，8.08-8.11(2H)實(shí)施例15N42-f4-氯苯氧基)-l-fL^-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺!H-NMR(d6-丙酮)1.97-1.99(3H),4.42-4.44(1H),4.59-4.61(1H)，7.02隱7.05(2H)，7.30-7.33(2H),7.99-8.01(2H)，8.09-8.11(2H)實(shí)施例16]\-『2-6-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(CD3OD):1.90-1.93(3H),4.61-4.63(2H)，7.30-7.33(1H),7,50-7.59(2H)，7.95-7.98(2H)，7.98-8.01(2H)實(shí)施例17]\-2-(4-氯-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.76-4.79(2H)，7.38-7.41(1H),7.67-7.70(1H)，7.74-7,77(1H),7.99-8.02(2H),8.09-8.11(2H)實(shí)施例18N-『l-氰基-2-(2-氰基-3-氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-NMR((16-丙酮)1.50-1.51以及1.79-1.80(3H)，4.79-4.80(2H),7.00-7.03(1H)，7.19-7.21(1H)，7.70-7.76(1H)，8.00-8.04(2H)，8.08-8,10(1H)，8.17-8.19(1H)實(shí)施例19N41-^J^2-(7-氰基苯氧基)-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺^-畫(huà)R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.76-4.78(2H),7.15-7.17(1H),7.36-7.38(1H)，7.63-7.66(2H)，7.99-8.01(2H),8.10-8.12(2H)實(shí)施例20^〖1-11^-2-(4-碘苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(CDC13):1.98-2.00(3H),4.26-4.28(1H),4.40-4.42(1H)，6.71-6.73(2H),7.59-7.61(2H),7.81-7.83(4H)實(shí)施例21N-U-氛基-l-甲基-2-f2-(三氟甲基)苯氧基l乙基卜4-f五氟硫代)苯甲酰胺iH-麗R(CDC13):1.98-2.00(3H)，4.30-4.32(1H),4.63-4.65(1H),7.00-7.02(1H)，7.11-7.13(1H),7.55-7.58(1H),7.60-7,62(1H),7.81-7.83(4H)實(shí)施例22^『1-11^-2"4-11&苯氧基)-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)1.97-2.00(3H)，4.56-4.60(1H)，4.68-4.72(1H)，7.20—7.24(2H),7.75-7.79卿，8.00—8.04(2H),8.07—8.11(2H)實(shí)施例23^2-(3-氯-5-氟苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰絲'H-麗R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.50-4.52(1H)，4.62-4.64(1H),6.82陽(yáng)6.85(2H)，6.98■6.99(1H)，8.00-8.02(2H)，8.08-8.10(2H)實(shí)施例24N-2-f5-氯-2-氰基苯氧基Vl-氰基-l-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(d6-丙酮)1.45-1.49(3H),4.79-4.82(2H)，7.20-7.23(1H),7.45-7.47(1H)，7.70一7.73(1H)，8.00■8.03(2H)，8.10誦8.13(2H)實(shí)施例25]\-2-(2-氯苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟疏代)苯甲酰胺'H-麗R(d6畫(huà)丙酮)2.00-2.02(3H),4.59-4.61(1H),4.63-4.65(1H)，7.00-7.02(1H)，7.20-7.22(1H),7.30-7.32(1H),7.41-7.43(1H),8.00-8.02(2H),8.10-8.13(2H)實(shí)施例26N-2-f3-氯-2-氰基苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H畫(huà)畫(huà)R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.79-4.82(2H),7.24-7.29(2H),7,65-7.68(1H)，8.00-8.03(2H)，8.08-8.10(2H)44實(shí)施例27實(shí)施例27a!\-1-氰基-2-(2-氰基-4-氟苯氧基)-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺和實(shí)施例27bN-l-氰基-2-(3-氰基-4-氟苯氧基)小曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H畫(huà)麗R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H)，4.70-4.74(2H)，7.39-7.42(1H)，7.49-7.55(1H),7.57-7.60(1H)，7.99-8.03(2H),8.10-8.14(2H)(對(duì)主要組分)區(qū)域異構(gòu)體的4:1混合物。實(shí)施例28^2-"-氯-2-氟苯氧基)-1-氰基-1-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰絲'H-畫(huà)R(d6-丙酮)1.97-1.99(3H)，4.60-4.62(1H),4.69-4.71(1H)，7.01-7.03(1H),7.19-7.22(1H)，7.35畫(huà)7.37(1H),7.99-8.01(2H),謹(jǐn)-8.11(2H)實(shí)施例29實(shí)施例29a^〖1-氰基-2-(4-氰基-2-氟苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺和實(shí)施例29bN-『l-氰基-2-f5-氰基-2-氟苯氧基)-l-甲基乙基M-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-NMR(CDC13):2,00匿2,03(3H)，4.45-4.48(1H)，4.51-4.53(1H)，7.07-7.11(1H)，7.39-7.45(2H),7.80-7.84(2H),8.02-8.06(2H)區(qū)域異構(gòu)體的l:l混合物實(shí)施例30>[-{1-氰基-2-2-氟-4-f三氟甲基)苯氧基卜l-曱基乙基}-4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(d6-丙酮)1.99-2.02(3H),4.70隱4.73(1H),4.77-4.80(1H),7.45-7.49(1H),7.52-7.57(2H),7.99-8.03(2H)，8.03-8.06(2H)實(shí)施例31^『2一3-氯苯氧基)-1-絲-1-甲基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺'H誦畫(huà)R(d6-丙酮)1.96-1.99(3H),4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H),7.00-7.03(2H)，7.09-7.11(1H),7.30-7.33(1H)，8.00-8.03(2H),8.05-8.08(2H)實(shí)施例32^2-(2-溴-5-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(CD3OD):1.96-2.00(3H),4.54-4.57(1H)，4.60-4.63(1H)，7.25-7.28(1H),7.44-7.46(1H),7.77-7.80(1H),7.95-8.05(4H)實(shí)施例33實(shí)施例33aN42-(2-溴-4-氟苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基l-4-f五氟硫代〗苯曱酰整和實(shí)施例33bN-2-f3-溴-4-氟苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰些'H-畫(huà)R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.46-4.48(1H)，4.53-4.55(1H)，7.09-7.13(2H)，7.38-7.40(1H),7.92-8.00(4H)(對(duì)主要組分)區(qū)域異構(gòu)體的3:1混合物46實(shí)施例34N42-(4-溴-2-氟苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰整'H-畫(huà)R(CD30D):l.卯-1.92(3H)，4.50-4.52(1H),4.52-4.54(1H)，7.07-7.10(1H),7.11-7.13(1H)，7.36-7.38(1H)，7.95■7.98(4H)實(shí)施例35N-『2-(3-溴-5-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺化畫(huà)R(CD3OD):1.95-1.97(3H)，4.40-4.42(1H)，4.58-4,60(1H),7.40-7.41(1H),7.56-7.58(2H)，7.95-8.00(4H)實(shí)施例36N-U-氰基-2-〖3-氰基-2-(三氟甲基)苯氧基l-l-甲基乙基卜"五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(CD30D):1.90-1.95(3H)，4.57-4.61(1H)，4.67-4.71(1H)，7.55-7,58(1H)，7.58-7.61(1H)，7.72-7.76(1H)，7.92-8.00(4H)實(shí)施例37N-2-f2-溴-3-氰基苯氧基Vl-氰基-l-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺^-麗R(d6匿丙酮)2.01-2.03(3H),4.73-4.75(1H)，4.77-4.79(1H)，7.45-7.47(1H),7.53-7.60(2H),8.00-8.02(2H),8.09-8.11(2H)實(shí)施例38N-l-氦基-2-(2,5-二氯苯氧基)-l-甲基乙基l-4"五氟硫代)苯甲酰整'H-NMR(GD3OD):1_96畫(huà)l"7(3H)，《50隱4.52(1H),4,57-4,59(1H),6.99-7.01(1H),7.19-7.20(1H)，7.37-7.39(1H)，7.92-8.00(4H)實(shí)施例39^2-(2-氯-3-氟苯氧基Vl-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰整'H-固R(CD3OD):1.95-1.99(3H),4.50-4.54(1H)，4.59-4.63(1H),6.85-6.89(1H),6.95-6,98(1H),7.22-7.27(1H)，7.92-8.00(4H)實(shí)施例40N42-(3-溴-2-氰基苯氧基)-l-氰基-l-甲基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺'H畫(huà)醒R(d6-丙酮)2.00-2.02(3H),4.78-4.80(2H)，7.38-7.41(1H)，7.41-7.43(1H)，7.60-7.63(1H),8.00-8.02(2H)，8.10-8.12(2H)實(shí)施例41N—2-(4-溴-2-氰基苯氧基)-1-氰基-1-曱基乙基l-4"五氟硫代)苯曱酰胺'H-畫(huà)R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.61-4.63(2H),7.20-7.22(1H),7.75-7.78(1H)，7.81-7.82(1H),7.90-7.93(2H),7.98-8.00(2H)實(shí)施例42^1-氰基-2-(2,3-二氯苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰整'H隱畫(huà)R(CD3OD):1.96-1.99(3H),4.50-4.53(1H),4.56-4.59(1H),7.08-7.10(1H)，7.15-7.17(1H),7.20漏7.23(1H),7.90-8.00(4H)實(shí)施例434-(2-氰基-2-{4-(五氟硫代)苯曱酰基1氨基}丙氧基)-3-f三氟甲基)苯曱酰胺向制備例9的化合物(200mg，0.6mmol)在無(wú)水二曱亞砜(3ml)中的溶液中逐滴加入^又丁醇鉀(1M，在四氫吹喃中，1.2ml,1.2mmol)。攪拌15分鐘后，加入4-氟-3-(三氟曱基)苯曱酰胺(251mg,1.2mmo1)，并將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入另外的叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，1.2ml,1.2mmol)，并將反應(yīng)化合物繼續(xù)攪拌18小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入氯化銨水溶液來(lái)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過(guò)自動(dòng)化快速色譜(BiotageTM，25+S二氧化硅柱筒)來(lái)純化，使用乙酸乙酯:環(huán)己烷[12:88至100:0]來(lái)梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物(290mg)。實(shí)驗(yàn)值固+518.0;預(yù)測(cè)值518.1。!H-畫(huà)R(CD3OD):1.95畫(huà)1.98(3H),4.59-4.62(1H)，4.69-4.72(1H),7.30-7.32(1H)，7.92-8.00(4H),8.10-8.12(1H)，8.12-8.13(1H)體外Rc.(L3)MED=1實(shí)施例44N-。-〖2-氯化-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基l-l-氰基-l-曱基乙基}-4-(五氟硫代)-苯甲酰胺向制備例9的化合物(110mg，0.3mmol)和制備例14的化合物(112mg，0.5mmol)在無(wú)水二曱亞砜(4ml)中的溶液中逐滴加入叔丁醇鉀(lM,在四氫呋喃中，0.7ml，0.7mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后通過(guò)加入飽和氯化銨水溶液(15ml)來(lái)淬滅。將混合物用乙酸乙酯(2x5ml)萃取，合并的萃取物用水(5ml)和鹽水(5ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在乙腈:水(9:1，2ml)中，并通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，250mmx50mmLUNAC18(2)lOiim柱，120ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[65:35(12分鐘)至95:5(3分鐘)至65:35(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到實(shí)施例號(hào)r前體(除非另作說(shuō)明，均為市售產(chǎn)品)mh+實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值h.c.(l3)med)ig/ml4511、NH2制備例ll475.0/475.130461(11、1制備例12456.9/457.11047iiN制備例13(m-h7455.0/455.110483，5-二氟-苯基腈450.2/450.1作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物(28mg)。實(shí)驗(yàn)值(M-H+y532.0;預(yù)測(cè)值532.0。'h-麗r(cd3od):1.96-1.98(3h)，4.60-4.62(1h),4.72-4.74(1h)，7.80-7.81(1h),7.87-7.88(1h)，7.92-8.00(4h)體外h.c.(l3)med=10類似地制備以下化合物493-氯-4-氟苯曱酰胺10484.1實(shí)施例454-氰基-2-(2-氰基-2-H"五氟硫代)苯甲?；?氨基}丙氧基)苯曱酰整'H-畫(huà)R(d6-丙酮)1.99-2.01(3H)，4.78隱4.81(2H)，7.54-7.55(1H),7.69-7.70(1H),7.98-8.01(3H),8.12-8.14(2H)實(shí)施例46]\-1-氰基-2-(2,5-二氰基苯氧基〗-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯甲酰胺^-畫(huà)R(CD3OD):1.96-1.98(3H)，4.65-4.67(1H)，4.70—4.72(1H)，7.48-7.50(1H)，7.69-7.70(1H),7.82-7.84(1H)，7.95-7.97(2H)，8.00-8.02C2H)實(shí)施例47^1-氰基-2-(2,4-二氰基苯氧基)-1-甲基乙基l-"五氟硫代)苯曱酰胺'H陽(yáng)畫(huà)R(CDC13):1.60-1.61(3H)，4.50-4.52(1H),4.86-4.88(1H),7.15-7.17(1H),7.82-7.91(6H)實(shí)施例48^『1-氰基-2-(3-氰基-5-氟代苯氣基)-1-曱基乙基l-"五氟硫代)苯曱酰胺'H-麗R(CDC13):1.97-1.99(3H),4.40-4.42(1H4,44-4.46(1H)，6.92-6.94(1H),7.00-7.02(2H)，7.92-7.94(4H)實(shí)施例493-氯基-4-f2-氰基-2-U"五氟硫代)苯曱?；?氨基1丙氣基〗苯甲酰整iH畫(huà)麗R(CDC13):2.00陽(yáng)2.02(3H),4.39-4.41(1H),4.62畫(huà)4.64(1H)，7.00-7.02(1H),7.66-7.68(1H)，7.83-7.88(5H)實(shí)施例50^『1-猛-2-(3-絲苯氧基)-1-曱基乙基l-4-(五氟硫代)苯曱酰胺向制備例9的化合物(200mg，0.6mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(2ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%,在油中，32mg，1.3mmol)，并將混合物攪拌15分鐘。向該混合物中加入在N,N-二曱基曱酰胺(lml)中的3-氟-苯基腈(81mg,0.7mmo1),且反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。再加入氬化鈉(60%，在油中，64mg，2.7mmo1)，并將混合物繼續(xù)攪拌4天。該混合物通過(guò)加入水來(lái)淬滅，并用乙酸乙酯萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在二曱亞砜(2.8ml)中，并通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx50mmLUNAC18(2)10)am柱，120ml/min)純化，使用乙腈水梯度洗脫[從55:45(15分鐘)至98:2(3分鐘)至55:45(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物(46mg)。實(shí)驗(yàn)值Mf431.9;預(yù)測(cè)值432.1。'H畫(huà)薩R(d6-丙酮)1.98-2.00(3H),4.56-4.58(1H)，4.67-4.69(1H),7.39-7.41(2H)，7.43-7.44(1H)，7.54畫(huà)7.56(1H)，8.00—8.02(2H)，8.09-8.11(2H)體外H.c.(L3)MED=352類似地制備以下化合物:CNO實(shí)施例號(hào)R前體(除非另作說(shuō)明，均為市售產(chǎn)品)實(shí)測(cè)值/預(yù)測(cè)值MI^H.c.(L3)MEDpg/ml513,4,5-三氟苯基腈(M-H+)-465.6/466.052CI1-氯-3-氟-2-(三氟甲基)苯508.7/509.010實(shí)施例51N41-氰基-2-(4-氰基-2,6-二氟苯氧基)-l-曱基乙基l-4-f五氟硫代)苯曱酰胺^-NMR(d6-丙酮):1.98-2.00(3H)，4.81-4.83(1H)，4.85-4.87(1H),7.61-7.63(2H)，8.00-8.03(2H),8.06-8.09(2H)實(shí)施例52N42-3-氯-2-f三氟曱基)苯氧基l-l-氰基-l-甲基乙基卜4-(五氟硫代)苯甲酰胺'H-畫(huà)R(CD3OD):1.90-1.92(3H),4.50-4.52(1H),4.61-4.63(1H)，7.18-7.20(2H),7.49一7.52(1H)，7.95-8.00(4H)實(shí)施例533-氰基-5"2-氰基-2-{『4-(五氟硫代)苯甲?；?氨基}丙氣基)苯甲酰胺向制備例17的化合物(194mg,0.4mmol)在乙腈(4ml)中的溶液中加入l，l'-羰基二咪唑(99mg，0.6mmol),并將反應(yīng)混合物在氮?dú)庵杏谑覝財(cái)嚢?.5小時(shí)。再加入l，l'-羰基二咪唑(99mg，0.6mmo1),并將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)。向混合物中加入氫氧化銨水溶液(35%，5ml)，并將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)?；旌衔镉盟銣纾⒂靡宜嵋阴ハ♂?。使兩層分離，且水相用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在含有數(shù)滴二曱亞砜的曱醇(1.5ml)中，并且通過(guò)自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，150mmx30mmLUNAC18(2)10柱，40ml/min)純化，使用乙腈:水梯度洗脫[從45:55(14分鐘)至98:2(3分鐘)至45:55(l分鐘)]。合并合適的組分并將其濃縮，得到作為外消旋混合物的標(biāo)題化合物(71mg)。實(shí)驗(yàn)值(M-H+y473.0;預(yù)測(cè)值473.1。'H-NMR(CD30D):1.89-1.93(3H)，4.45-4.48(1H)，4.60-4.63(1H),7.56-7.58(1H),7.79-7.84(2H)，7.90-8.00(4H)體外H.c.(L3)MED=30制備例下面的制備例舉例說(shuō)明了在前述實(shí)施例的制備過(guò)程中使用的某些中間體的合成。制備例l3-(2-絲-2-猛丙氧基)-4-f三氟曱基)苯基腈將制備例6的化合物(3.5g,14.4mmo1)、氯化銨(1.2g，22.3mmol)和氨(7N，在曱醇中，41.1ml，288.0mmol)的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入氰化鈉(921mg，18.4mmo1)。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?5小時(shí)，然后通過(guò)加入氪氧化鈉水溶液(2M，100ml)來(lái)淬滅?；旌衔?4用曱苯(3x75ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(100ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。向殘留物中加入二氯曱烷(380ml)和Amberlyst⑧15離子交換樹(shù)脂(根據(jù)J.Org.Chem.，1998,63,3471制備)。溶液輕輕搖動(dòng)17小時(shí)，樹(shù)脂被樹(shù)脂并用環(huán)己烷洗滌，然后加入四氫呋喃和曱醇。向樹(shù)脂中加入氨(2M，在曱醇中，380ml)，并將該溶液搖動(dòng)l小時(shí)。向溶液中加入四氬呋喃(380ml)，并去除樹(shù)脂。然后將該溶液真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(3.2g)。'H-NMR(CDC13):1.61-1.62(3H)，3.97-4.00(1H)，4.18-4.20(1H)，7.20-7.22(1H)，7.40-7.42(1H),7.73-7.75(1H)制備例24-(五氟硫代)苯曱酰氯將制備例3的化合物(8.5g，34.3mmol)在亞硫酰氯(50ml)中的溶液于65。C加熱4小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，且殘留物用曱苯研磨，得到標(biāo)題化合物(7.6g)。'H-畫(huà)R(CDC13):7.95-8.00(2H)，8.21-8.26(2H)制備例34-(五氟硫代)苯曱酸將制備例4的化合物(8.0g,34.8mmol)和高碘酸鈉(30.5g,142.0mmol)在乙腈(60ml)、四氯化碳(60ml)和水(60ml)中的混合物脫氣，并用水合氯化釕(III)(157mg，0.7mmol)處理。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢鑜小時(shí)，然后在二乙醚與水之間分配。使兩層分離。有機(jī)相用氫氧化鈉水溶液(lN)洗滌。水相通過(guò)加入鹽酸水溶液(lN)而一皮調(diào)節(jié)至pH為l，然后用二乙醚萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.8g)。實(shí)驗(yàn)值(M-HT)—247.1;預(yù)測(cè)值247.0。制備例4l-(五氟>危代)-4-乙烯基苯制備例的5化合物(16.6g，50.4mmo1)、三丁基(乙烯基)錫(22.1ml,24.0g,75.6mmol)和四(三苯膦)4巴(0)(2.1g，1.8mmol)在N，N-二曱基曱酰胺(170ml)中的混合物用氮吹掃，并于100。C加熱1.5小時(shí)。將該混合物在二乙醚與水之間分配，分離有才幾相并用氟化鉀水溶液(2x50ml)和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜(二氧化硅，800g)純化，以戊烷洗脫。殘留物通過(guò)蒸餾來(lái)進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(18.0g)。'H-固R(CDC13):5.39-5.43(1H)，5.80-5.84(1H)，6.65-6.70(1H),7.41-7.44(2H)，7.68-7.72(2H)制備例51-碘_4-(五氟硫代)苯于0。C，向4-(五氟硫代)苯胺(15.0g,68.4mmol)和冰(40.0g)在鹽酸(12M,30ml)中的溶液中加入亞硝酸鈉(5.0g，72.5mmol)在水中(120ml)的溶液。攪拌2分鐘后，將該混合物加入到在水(120ml)中的碘化鉀(13.0g，78.3mmol)中，確保溫度升高不超過(guò)10。C。反應(yīng)混合物于0。C攪拌10分鐘，然后于室溫?cái)嚢?0小時(shí)。該混合物用二乙醚(2x100ml)萃取，合并的萃取液用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物通過(guò)柱色譜(二氧化硅，300g)純化，以二乙醚:環(huán)己烷[1:10]洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標(biāo)題化合物(16.6g)。'H-畫(huà)R(CDC13):7.卯-7.95(2H)，8.20-8.25卿制備例63-f2-氣代丙氣基)-4-(三氟甲基)苯基腈將制備例7的化合物(7.0g，24.5mmol)在丙酮(122ml)和鹽酸(2M，61.1ml)中的溶液加熱回流19小時(shí)。冷卻至室溫后，將該混合物真空濃縮，并向殘留物中加入乙酸乙酯(150ml)。溶液用々包和石友酸鈉水:容液和水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物從己烷:叔丁醚[95:5]重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.5g)。'H-麗R(CDC13):2.37-2.39(3H)，4.60-4.62(2H),7.07-7.09(1H)，7.39-7.41(1H),7.75-7.78(1H)制備例7甲基-l,3-二氧戊環(huán)-2-基)甲氣基l-"三氟甲基)苯基腈于0。C和氮?dú)庵?，?-氟-4-(三氟甲基)苯基腈(12.1g,63.9mmo1)和制備例8的化合物(21.0g，160.0mmol)在四氫呋喃(345ml)中的混合物中逐滴加入叔丁醇鉀(lM，在四氬吹喃中，70.3ml，70.3mmol)。反應(yīng)混合物于(TC攪拌1小時(shí)，然后使其溫暖至室溫。向該混合物中加入乙酸乙酯(200ml)和飽和氯化銨水溶液(250ml)是加入到該混合物，并使兩層分離。有機(jī)相用飽和氯化銨水溶液、水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。向殘留物中加入環(huán)己烷(100ml)，并將該混合物靜置1小時(shí)。經(jīng)過(guò)濾收集固體殘留物并將其干燥，得到標(biāo)題化合物(16.3g)。'H畫(huà)畫(huà)R(CDC13):1.45-1.47(3H)，4.00-4.06(6H)，7.20-7.21(1H)，7.32-7.34(1H),7.63-7.65(1H)制備例8(2-甲基-l，3-二氧戊環(huán)-2-基)曱醇向l，2-雙(三曱基曱硅烷氧基)乙烷(41.2g,200.0mmol)和l-羥基丙酮(15.2ml，200.0mmol)在無(wú)水四氫呋喃(35ml)中的溶液中逐滴加入三氟曱磺酸三曱基曱硅烷基酯(2.0ml，ll.lmmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)，然后加入吡啶(32.3ml)。將該混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(100ml)中，并用乙酸乙酯(3x150ml)萃取。合并的萃取物用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物與甲苯(x2)共沸，得到標(biāo)題化合物(16.6g)。!H-畫(huà)R(CDC13):1.35-1.37(3H)，3.51-3.53(2H),3.98-4.00(4H)制備例9^(1-猛-2-羥基-1-甲基乙基)-4-(五氟硫代)苯甲酰胺于-l(TC,向制備例10的化合物(563mg,5.6mmol)與N,N-二異丙基乙胺(l.lml,6.4mmol)在四氫咬喃(9ml)中的溶液中逐滴加入在四氫呋喃(10ml)中的制備例2的化合物(1.5g,5.6mmo1)。在攪拌l小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，并向殘留物中加入乙酸乙酯(200ml)。該溶液用鹽酸(0.1M，80ml)、飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)和鹽水(50ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.6g)。實(shí)驗(yàn)值(M-H+y329.1;預(yù)測(cè)值329.0。制備例IO2-絲-3-羥基-2-甲基丙腈將氰化鈉(13.0g,259.0mmol)、氯化銨(16.8g，314.0mmol)與氨(7M,在曱醇中，579ml，4.1mol)的混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入1-羥基丙酮(14ml,202.0mmol)。反應(yīng)混合物于室溫和氮?dú)庵袛嚢?3小時(shí)，然后真空濃縮。向殘留物中加入乙酸乙酯(200ml),并將該混合物過(guò)濾。將濾液真空濃縮，并向殘留物中加入二氯曱烷。將該溶液冷卻至-20。C,使其靜置60小時(shí)。得到的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用冷二氯曱烷洗滌并真空干燥，得到標(biāo)題化合物(8.3g)。畫(huà)R(CD3OD):1.40-1.43(3H)，3.45-3.55(2H)制備例ll4-^J^2-氟苯甲酰胺向4-氰基-2-氟苯甲酸(500mg,3.0mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入l，l'-羰基二咪唑(736mg,4.5mmo1)。將該混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，然后加入氫氧化銨水溶液(35%，10ml)。將反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，并加入水冷水(icecoldwater)(15ml)。沉淀物經(jīng)過(guò)濾收集，并在真空烘箱中于60。C干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(292mg)。'H-麗R(d6-丙酮)7.70-7.78(2H)，7.98-8.02(1H)制備例122-氟對(duì)苯二腈向制備例11的的化合物(138mg,0.8mmol)在乙腈(6ml)與水(2ml)中的溶液中加入氯化鈀(II)(15mg)，并將反應(yīng)混合物于50。C加熱24小時(shí)。將該混合物真空濃縮，且殘留物用乙酸乙酯(2x10ml)萃取。將合并的萃取物干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(113mg)。58'H陽(yáng)畫(huà)R(CD3OD):7.80-7.84(2H)，7.84-7.87(1H)制備例134-氟間苯二腈向2-氟-5-曱酰苯基腈(5.1g,33.9mmol)在水(75ml)中的溶液中加入羥胺-0-磺酸(4.6g,40.7mmo1),然后將反應(yīng)混合物在50。C加熱5小時(shí)。將混合物過(guò)濾，將固體物質(zhì)用水洗滌并真空干燥18小時(shí)，得到標(biāo)題化合物(4.3g)。'H-雨R(CDC13):7.38-7.41(1H)，7.91-7,94(1H)，7.94-7.97(1H)制備例144-氯-3-氟-5-f三氟曱基)苯基腈將制備例的15化合物(200mg，1.0mmol)、亞硝酸叔丁酯(0.2ml，1.5mmol)和氯化銅(II)(209mg，1.2mmol)在乙腈(IOml)中的混合物于70。C加熱2小時(shí)。將混合物冷卻并加入到鹽酸(20%,10ml)中，然后加入水(10ml)?；旌衔镉枚葧跬?2x10ml)萃取，將合并的有機(jī)相干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(180mg)。'H-NMR(CDC13):7.63-7.67(1H)，7.80-7.82(1H)制備例154-氨基-3-氟-5-(三氟甲基)苯基腈將制備例的16化合物(1.1g,4.3mmol)、氰化鈉(418mg，8.5mmol)和溴化鎳(II)(932mg，4.3mmol)在l-曱基-2-p比咯烷酮(12ml)中的混合物在微波爐(CEM300W)中于160。C加熱6小時(shí)。向該混合物中加入水(60ml)和二氯曱烷(50ml)，該溶液通過(guò)用二氯曱烷(50ml)清洗過(guò)的Arbocel⑧過(guò)濾。使兩層分離，將有機(jī)相干燥(MgS04)并真空濃縮。殘留物與其它批次的粗產(chǎn)品(總共大約4g)合并，并通過(guò)自動(dòng)化快速色譜(Biotage60sicartridge)純化，以乙酸乙酯:環(huán)己烷梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.7g)。^-畫(huà)R(CDC13):4.75-4.90(2H),7.39-7.43(1H),7.56-7.58(1H)制備例164-溴-2-氟-6-(三氟甲基)苯胺向2-氨基-3-氟三氟曱苯(0.7ml,5.6mmol)在乙腈(2ml)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(994mg,5，6mmo1),然后加入氯化鐵(III)(90.1mg，0.6mmo1)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘，然后加入水(20ml)?；旌衔镉檬宥』鶗趸?2x15ml)萃取，合并的萃取物用鹽水(20ml)洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.4g)，該標(biāo)題化合物可直接使用。制備例173-氰基-5-(2-氰基-2-{4-(五氟硫代)苯甲?；?-氨基1丙氧基)苯曱向制備例18的化合物(257mg，0.5mmol)在四氫呋喃和水(l:l，6ml)中的溶液中加入一水合氫氧化鋰(44mg,l.Ommol)，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔锿ㄟ^(guò)加入鹽酸(2M)來(lái)調(diào)節(jié)至pH為4，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(202mg)。實(shí)驗(yàn)值Mtf475.8;預(yù)測(cè)值476.1。制備例183-氰基-5-(2-猛-2-{4-(五氟硫代)苯曱?；鵯絲i丙氧基)苯曱酸曱酯于0。C和氮?dú)庵?，向制備?的化合物(200mg，0.6mmol)在無(wú)水N,N-二曱基曱酰胺(3ml)中的溶液中加入氫化鈉(60%，在油中，48mg，1.2mmol)。在攪拌15分鐘之后，加入制備例的19化合物(217mg,1.2mmol)在無(wú)水N，N-二曱基甲酰胺(lml)中的溶液，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。該混合物通過(guò)加入水(10ml)來(lái)淬滅，并且加入另外的水(IOml)和乙酸乙酯(20ml)。使兩層分離，水相用乙酸乙酯(2x20ml)萃取。合并的萃取物用水和鹽水洗滌，干燥(MgS04)并真空濃縮。將殘留物溶解在二氯曱烷中，且通過(guò)自動(dòng)化快速色譜(BiotageTM25+Mcartridge)純化，以乙酸乙酯:環(huán)己烷[6:94至50:50]梯度洗脫。合并合適的組分并將其濃縮，得到標(biāo)題化合物(61mg)。'H-雨R(CD3OD):1.96畫(huà)1.98(3H)，3.92-3.94(3H)，4.50-4.52(1H)，4.61-4.63(1H)，7.63-7.64(1H),7.89-7.90(1H),7.94-7.97(3H)，7.97-8.00,制備例193-氣基-5-氟代苯甲酸甲酯于0。C向3-氰基-5-氟苯曱酸(1.0g，6.1mmol)在二氯甲烷(5ml)和曱醇(0.5ml)中的溶液中逐滴加入(三曱基曱硅烷基)重氮曱烷(2M,在己烷中，3.6ml，7.3mmol)。反應(yīng)混合物于室溫和氮?dú)庵袛嚢?8小時(shí)，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(l.lg)。'H-畫(huà)R(CDC13):3.98-4.00(3H)，7.56-7.58(1H)，7.97-7,99(1H)，8.15-8.17(1H)制備例20]\-(1-氰基-2-羥基-1-曱基乙基)-4-(五氟硫代〗苯甲酰胺(第一洗脫對(duì)映體)將制備例的9化合物(12.1g,36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，對(duì)映體通過(guò)使用甲醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動(dòng)相的自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，500x50mmIDChiralcelAD-H，5柱，50ml/min)分離。合并含有第一洗脫對(duì)映體的組分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.9g)。停留時(shí)間=7.55min;250x4.6mmChiralpakAD-H，5柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80]，1ml/min實(shí)驗(yàn)值MH+331.0;預(yù)測(cè)值331.1。制備例21N-f1-氰基-2-羥基-1-甲基乙基V4-f五氟硫代)苯曱酰胺f第二洗脫對(duì)映體)將制備例9的化合物(12.1g，36.8mmol)分批溶解在605mg乙醇(4.5ml)中，對(duì)映體通過(guò)使用曱醇乙醇己烷[10:10:80]作為移動(dòng)相的自動(dòng)化制備級(jí)液相色譜(Gilson系統(tǒng)，500x50mmIDChiralcelAD-H,5柱，50ml/min)分離。合并含有第二洗脫對(duì)映體的組分并濃縮，得到標(biāo)題化合物(5.7g)。停留時(shí)間=10.40min;250x4.6mmChiralpakAD-H,5(im柱，曱醇乙醇己烷[10:10:80],1ml/min實(shí)驗(yàn)值MW331.0;預(yù)測(cè)值331.1。權(quán)利要求1.一種下式的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4和R5各自獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、CF3和CONH2。2.如權(quán)利要求l所述的化合物，其中R1、R2、R3、114和115各自獨(dú)立地選自H、F、Cl、Br、CN和CF3。3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1、R2、R3、114和115中的至少一個(gè)是CN,且R1、R2、R3、！^和RS中的至少兩個(gè)為H。4.如前述權(quán)利要求中任一個(gè)所述的化合物，其中Ri和RA為H,R2和R3中的一個(gè)為H且另一個(gè)為CN，R5選自F、Cl、Br和CF3。5.如前述權(quán)利要求中任一個(gè)所述的化合物，其中R為CN，且R5為CF3。6.如前述權(quán)利要求中任一個(gè)所述的化合物，其選自N-{l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[5-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-甲基乙基)-4-五氟^L代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[5-氰基-^(三氟甲基)苯氧基]-l-曱基乙基卜4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-l-氰基小甲基乙基]-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-5-氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-U-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-((lR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟^5危代苯曱酰胺，N-((lS)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟甲基)苯氧基]-l-氰基-l-曱基乙基L4-五氟硫代苯曱酰胺，N-口-p-氯-s-氰基-H三氟曱基)苯氧基]-(iRH-氰基-i-曱基乙基}_4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(2-[2-氯-5-氰基-3-(三氟曱基)苯氧基]-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基}-4-五氟硫代苯甲酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4,5-二氰基苯氧基)-(lR)-l-氰基-l-曱基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-[2-(2-氯-4，5-二氰基苯氧基)-(lS)-l-氰基-l-甲基乙基]-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-(l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基}-4-五氟硫代苯曱酰胺，N-KlR)-l-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-l-曱基乙基)-4-五氟硫代苯曱酰胺，和N-{(1S)-1-氰基-2-[4-氰基-2-(三氟曱基)苯氧基]-1-曱基乙基}-4-五氟^L代苯曱酰胺，或上述化合物的藥學(xué)可接受的鹽。7.—種藥物組合物，其包括如權(quán)利要求l-6中任一項(xiàng)所述的式(1)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽以及藥學(xué)可接受的載體。8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其還包括第二治療劑。9.如權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述第二治療劑選自伊維菌素、阿維菌素、阿巴菌素、曱氨基阿維菌素、乙酰胺基阿維菌素、多拉菌素、賽拉菌素、莫西菌素、奈馬克丁、米爾貝霉素肟、阿苯噠峻、坎苯。達(dá)峻、芬苯p達(dá)峻、氟苯p達(dá)峻、曱苯p達(dá)峻、奧芬。達(dá)唾、奧苯p達(dá)唑、巾自苯p達(dá)峻、四咪唑、左旋咪峻、雙羥萘酸p塞嘧咬、酚嘧，定、曱遂:嘧啶、氯氰碘柳胺、三氯苯峻唑、克洛索隆、碘醚柳胺、氯硝柳胺、吡喹酮、依西太爾、去氧對(duì)郝全酰胺、氟蟲(chóng)腈、吡普若、吡氟普若、氟丙氧脲、螺曱螨酯、蟲(chóng)酰肼、多殺菌素、嘧均環(huán)胺、吡蟲(chóng)啉、呋蟲(chóng)胺、氰氟蟲(chóng)腙、氟蟲(chóng)酰胺、氯蟲(chóng)酰胺、茚蟲(chóng)威、啶蟲(chóng)丙醚、嘧螨醚和p比氟p奎峻。10.如權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽用作藥物。11.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或者如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的組合物在制備治療宿主動(dòng)物的寄生物侵染的藥物中的應(yīng)用。12.—種治療宿主動(dòng)物的寄生物侵染的方法，所述方法包括用有效量的如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、或者用有效量的如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的組合物來(lái)治療所述宿主動(dòng)物。13.如權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用或方法，其中所述宿主動(dòng)物是非人動(dòng)物。14.如權(quán)利要求11或12所述的應(yīng)用或方法，其中所述寄生物是線蟲(chóng)。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)的化合物或其互變異構(gòu)體或藥物前體，或者所述化合物、互變異構(gòu)體或藥物前體的藥學(xué)可接受的鹽，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自獨(dú)立地選自H、鹵素、CN、CF₃和CONH₂。本發(fā)明還涉及含有這種化合物的組合物及這種化合物作為抗寄生物劑的用途。文檔編號(hào)A01N41/12GK101600687SQ200880004001公開(kāi)日2009年12月9日申請(qǐng)日期2008年1月29日優(yōu)先權(quán)日2007年2月9日發(fā)明者喬安妮·C·漢納姆,克里斯特爾·勞雷特,威廉·豪森,斯圖爾特·N·科姆利,約吉什·A·薩布尼斯申請(qǐng)人:輝瑞股份有限公司