專利名稱：可用作抗癌藥的smac模擬二聚體和三聚體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及凋亡的二聚體-和三聚體-樣小分子啟動子。本發(fā)明的化合物具有連接兩個(gè)或三個(gè)結(jié)合結(jié)構(gòu)域(binding domain)的連接基團(tuán)，各結(jié)合結(jié)構(gòu)域含有兩個(gè)必需的酰胺基。這些化合物模擬稱為SMAC的蛋白質(zhì)的活性，因此能夠促進(jìn)凋亡的啟動。因此，該化合物可用于治療需要啟動凋亡(例如在病理細(xì)胞或組織中)的癥狀。

背景技術(shù)：
凋亡在所有多細(xì)胞生物的發(fā)育和內(nèi)穩(wěn)態(tài)中扮演重要角色。凋亡的異常抑制是癌癥和自身免疫性疾病的特征，而細(xì)胞死亡的過分活化則與神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病有關(guān)。促凋亡化療藥物為克服耐藥性的臨床問題提供了一種新方法；參見，例如，Makin等，Cell Tissue Res.(細(xì)胞組織研究)2000-7；301(1)143-152(″Apoptosis and Cancer chemotherapy(凋亡和癌癥的化學(xué)療法)″)。
凋亡機(jī)制在種間保守，并由稱作胱冬酶的蛋白酶的依序活化級聯(lián)來完成。一旦被活化，這些胱冬酶就負(fù)責(zé)廣譜細(xì)胞靶的蛋白水解切割，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。IAP(凋亡蛋白的抑制劑)通過抑制胱冬酶調(diào)節(jié)凋亡；而一種稱為SMAC(‘SMAC’表示第二線粒體衍生的胱冬酶活化劑，是一種線粒體蛋白)的蛋白質(zhì)結(jié)合并抑制IAP，從而促進(jìn)胱冬酶活化。
已知SMAC蛋白能抑制許多IAP，并被認(rèn)為是哺乳動物凋亡的關(guān)鍵調(diào)控子。參見Du等，Cell(細(xì)胞)10233-43(2000)；Verhagen等，Cell(細(xì)胞)10243-53(2000)；和Vucic等，Biochem.J.(生物化學(xué))385(1)11-20(2005)。N-末端SMAC-衍生肽及模擬物已顯示出能類似地抑制IAP，并促進(jìn)胱冬酶活化。IAP是TNFR(腫瘤壞死因子受體)的組分，因此IAP抑制劑能將TNFR信號從NfkB-介導(dǎo)的促炎信號轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡椎蛲鲂盘枴?br> 有缺陷的凋亡調(diào)節(jié)可能導(dǎo)致對許多現(xiàn)有治療方案的耐性，導(dǎo)致腫瘤生長。這可能作為IAP過表達(dá)的結(jié)果發(fā)生，IAP能抑制胱冬酶，而胱冬酶否則將啟動凋亡?；蛘?，用來抑制IAP活性的SMAC肽產(chǎn)生不足的結(jié)果也可能是發(fā)生失調(diào)。因此，SMAC缺乏使IAP能夠阻止應(yīng)該發(fā)生的凋亡的發(fā)生，而SMAC模擬物如本發(fā)明的化合物可代替SMAC的活性，因此能促進(jìn)所需的凋亡。
Debatin等，WO 03/086470，描述了SMAC-肽作為治療劑用來抵抗癌癥和自身免疫性疾??；據(jù)報(bào)道，它們通過使細(xì)胞對TRAIL誘導(dǎo)的凋亡或抗癌藥誘導(dǎo)的凋亡敏感而發(fā)揮作用。(TRAIL代表與TNF相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體)。也可參見Li等，Science(科學(xué))，305(2004年9月3日)，1471-1474。Debatin提供了體內(nèi)證據(jù)，證實(shí)當(dāng)與TRAIL組合給予時(shí)SMAC誘導(dǎo)了某些腫瘤如動物的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤腫瘤模型的根除。根據(jù)Debatin所述，信號傳導(dǎo)途徑失調(diào)導(dǎo)致的侵襲性癌癥表型通常無法發(fā)生原本可以發(fā)生的凋亡，造成組織迅速并異常地生長。Bockbrader等披露了SMAC模擬化合物當(dāng)與TRAIL或依托泊甙聯(lián)用時(shí)或當(dāng)用于以相對較高水平表達(dá)TRAIL的細(xì)胞時(shí)對乳腺癌細(xì)胞系的功效。癌基因第24卷，7381-88(2005)。
類似地，根據(jù)Debatin，凋亡調(diào)節(jié)中的缺陷在包括播散性紅斑狼瘡和風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)理中扮演關(guān)鍵角色。因此，模擬SMAC活性的化合物可治療此類癥狀的一些影響。
最近的美國專利申請US 2005/0197403描述了具有作為凋亡啟動子的良好活性的二聚化合物。該化合物具有通過寬泛描述的連接基(linker)連接的兩個(gè)含酰胺基團(tuán)。另一個(gè)美國專利申請US 2006/0025347描述了具有促進(jìn)凋亡相關(guān)的活性的小分子化合物。然而，后一參考文獻(xiàn)提到，可使用二聚化合物，但未披露具有二聚結(jié)構(gòu)的化合物，也未指出研究了哪種類型的二聚體。
一些近來的專利申請，例如US 2006/0025347，US 2005/0197403，WO2006/069063，US 2006/0014700，WO 2005/094818和WO 2005/097791(其內(nèi)容被全文納入本文作為參考)揭示了單體IAP抑制劑但未描述二聚體結(jié)構(gòu)。
發(fā)明概述 本發(fā)明涉及具有凋亡促進(jìn)功效的新型化合物，不局限于理論，這種功效似乎是由于它們能夠模擬SMAC。據(jù)信，這些化合物在被稱為IAP(凋亡抑制劑)的蛋白質(zhì)內(nèi)與桿狀病毒抑制重復(fù)(BIR)結(jié)構(gòu)域中的兩個(gè)或三個(gè)單獨(dú)的結(jié)構(gòu)域結(jié)合，通過抑制胱冬酶調(diào)節(jié)凋亡。該化合物是二聚體-或三聚體-樣的，因?yàn)樗鼈儞碛袃蓚€(gè)或三個(gè)結(jié)構(gòu)類似的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在許多實(shí)施方式中，每個(gè)結(jié)合結(jié)構(gòu)域包含被至少一個(gè)含有芳基的基團(tuán)-W-X、-W’-X’或-W”-X”-取代的環(huán)。這兩個(gè)結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過連接基團(tuán)相連，且盡管類似，結(jié)構(gòu)域不必相同。在某些實(shí)施方式中，結(jié)合結(jié)構(gòu)域是相同的，因此該分子相對其連接基團(tuán)而言是對稱的。
一方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式，
式中，b是0或1； Q、Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H，任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基(heteroalkyl)；或-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵； L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子；和 D、D’和D”如果存在，各自獨(dú)立地選自下組
其中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基； Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成飽和、不飽和或芳族的3-6元環(huán)，所述環(huán)可包括選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基(heteroalkylene)； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； 限制前提是如果b是0，D和D’不都是下式
在式(I)的一些實(shí)施方式中，如果b是0，D和D’不都是下式
在另一方面，本發(fā)明提供了式(IA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，b是0或1； Q，Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵； L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子；和 D，D’和D”如果存在，各自獨(dú)立地選自下組
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，或者其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基。
Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； 限制前提是如果b是0，D和D’不都是下式
在另一方面，本發(fā)明提供了式(II)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式 D-U(II) 式中，D選自
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或任選取代的苯基； R1獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)形式；和 U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(IIA)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式 D-U(IIA) 其中，D選自
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； R1獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式；和 U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，其中兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自獨(dú)立地是0-3； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基； L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(1A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra，Ra’，Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自獨(dú)立地是0-3； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Ra”、Rb、Rb’和Rb”各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y、Y’和Y”各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W、W’和W”各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X、X’和X”各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W、W’或W”的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是X、X’和X”各自包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q、Q’和Q”各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵； n、n’和n”各自獨(dú)立地是0-3； m、m’和m”各自獨(dú)立地是0-4； R1、R1’和R1”各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地是任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子，所述連接基可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(3A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra是H，Rb是R5； R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2-3； Z代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基(arylalkylene)、C5-C21芳基亞烯基(arylalkenylene)、C5-C21芳基亞炔基(arylalkynylene)連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在式(3A)的一些實(shí)施方式中，Z是式-CH(R3)NR42的C1-C6氨基烷基，其中R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基。
在其它實(shí)施方式中，R3可與相鄰氮原子上R4環(huán)化形成5-10元的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子。
在式(3A)的一些實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(3)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2-3； Z代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
又一方面，本發(fā)明提供了式(4)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2或3； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(5)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(6)的單體以及使用它們制備式(1)-(5)、(7)-(9)、(1A)和(3A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式的方法
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n是0-3； m是0-4； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； Z是任選取代的C1-C6氨基烷基；和 U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(7)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基； 或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n是0-3； m是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； R6各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(8)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，其中氮雜環(huán)上的兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基； 或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自是0-3； m和m’各自是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(9)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自是0-3； m和m’各自是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(10)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； R6和R6’各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(11)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，p是2-3； Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； R6各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Q代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； Z是任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(12)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
R1是H或任選取代的C1-C8烷基； Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； W代表C＝O、C＝S或任選取代的C2-C6亞烷基或任選取代的C2-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H或C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； n是0-3； m是0-4； Z代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(13)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自是1-3； m和m’各自是0-4； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(13A)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式，并且包括其任何立體異構(gòu)體形式
式中，Y和Y’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或鹵素，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是適合烷基的任何其他取代基； 其中同一環(huán)上的兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者 Ra和Rb，或Ra’和Rb’可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，任選地包含一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子； Q是-O-或-NR2-，Q’是-O-或-NR2’-；其中Q和Q’獨(dú)立選擇，R2和R2’各自是H、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自獨(dú)立地是1-3； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子； 限制前提是L不包含二硫鍵。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(13B)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式；并且包含其任何立體異構(gòu)體形式
式中，Y和Y’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基，C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或鹵素，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是適合烷基的任何其他取代基； 其中同一環(huán)上的兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； n和n’各自獨(dú)立地是0-3； R1、R2、R1’和R2’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Ra、Ra’、Rb、Rb’、R3A、R3A’、R4A和R4A’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者 Ra和Rb，Ra’和Rb’，R3A和R4A，或R3A’和R4A’可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，任選地包含一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子； Z和Z’各自獨(dú)立地是任選取代的C1-C6氨基烷基； J和J’各自獨(dú)立地代表-CH2-、-CH(OR’)-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-、-CH(R’)G-或-CR’＝CR’-或-C≡C-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O、NR’或S，R’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基；或者當(dāng)K包含環(huán)時(shí)，J和J’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵；和 K代表任選取代的C1-C20烴基連接基，任選地包含1-6個(gè)選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿J和J’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-14個(gè)原子； 限制前提是K不包含二硫鍵。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(2)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式；并且包括其任何立體異構(gòu)體形式
式中，Y各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或鹵素，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是適合烷基的任何其他取代基； m是0-4； n是0-3； R1和R2各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C4烷基； Ra、Rb、R3A和R4A各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； Z是式-CH(R3)NR42表示的1-氨基烷基； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； 各R3是H或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； J選自-CH2-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O或NR’，其中R’各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或者當(dāng)K包含環(huán)時(shí)，J可以是鍵；和 K代表C1-C10亞烷基、C3-C10亞環(huán)烷基(cycloalkylene)、C2-C10亞烯基、C2-C10亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C20芳基亞烷基、C5-C20芳基亞烯基、C5-C20芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； 限制前提是K不包含二硫鍵。
又一方面，本發(fā)明提供了式(13D)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基； Ra和R3A是H； Rb和R4A各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； Z是式-CH(R3)NR42表示的1-氨基烷基； R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基； J選自-CH2-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O或NR’，其中R’各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或者當(dāng)K包含環(huán)時(shí)，J可以是鍵；和 K代表C1-C10亞烷基、C3-C10亞環(huán)烷基、C2-C10亞烯基、C2-C10亞炔基、C5-C12亞芳基或C5-C20芳基亞烷基、C5-C20芳基亞烯基、C5-C20芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； 限制前提是K不包含二硫鍵。
在另一方面，本發(fā)明提供了選自下組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
在另一方面，本發(fā)明提供了式(14)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，p是2或3； R5是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Q代表-O-或-NR2-，其中R2是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； Z是任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(15)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； R6各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； Q代表-O-或-NR2-，其中R2是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基； Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基； 或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n是1-3； m是0-4； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； R6各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代； W’代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X’代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)’，前提是X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基； Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基； 或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自是1-3； m和m’各自是0-4； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基、C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(17)的單體以及使用它們制備式(7)、(10)-(11)和(15)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式的方法
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； R6各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(18)的單體以及使用它們制備式(8)、(12)和(16)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物形式、并包括其任何立體異構(gòu)體的方法
式中，R1是H或任選取代的C1-C8烷基； Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代；兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可以被取代； W代表C＝O、C＝S或任選取代的C2-C6亞烷基或C2-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n是0-3； m是0-4； U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式、它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；限制前提是U不是異丙基；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(19)的單體以及使用它們制備式(9)和(13)-(16)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物形式的方法
式中，Ra和Rb獨(dú)立地是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； Y代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，它們各自可任選地被取代；兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可以被取代； n是1-3； m是0-4； U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(19A)的單體以及使用它們制備式(13A)-(13D)的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式、并包括其任何立體異構(gòu)體形式的方法
式中，Y各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基，C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是＝O、OR、SR、S(O)R、SO2R、SO2NR2、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRCOOR、NRC(O)NR2、NRSO2R、CN、C(O)NR2、C(O)R、COOR、NO2或鹵素，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是適合烷基的任何其他取代基； 其中同一環(huán)上的兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； m是0-4； n是0-3； R1和R2各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Ra、Rb R3A和R4A各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者 Ra和Rb，或R3A和R4A可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，任選地包含一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子； V代表C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20雜芳基烷基，它們各自可以任選地被一些基團(tuán)取代-OR9、-OC(O)R9、-OSO2R9、C＝O、-OC(O)OR9、-COOR9、-NR92、疊氮基或鹵素，其中R9各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
本發(fā)明化合物能與TRAIL(TNF-相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體)、依托泊苷、包括TRAIL受體抗體或TNF-α在內(nèi)的TRAIL-相關(guān)物質(zhì)以及抗癌藥協(xié)同以克服胱冬酶抑制蛋白的凋亡-抑制活性。不局限于理論，據(jù)信，本發(fā)明的化合物通過結(jié)合IAP發(fā)揮作用，從而防止IAP結(jié)合并抑制胱冬酶。這樣可釋放胱冬酶從而啟動凋亡。因此，本發(fā)明的化合物能促進(jìn)異常抵抗凋亡的、通常為病原細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)的凋亡。
例如，本發(fā)明的化合物通常在皮摩爾濃度時(shí)便可誘導(dǎo)成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞培養(yǎng)物的凋亡。該化合物為癌癥，尤其是那些通過過表達(dá)IAP蛋白抵抗程序性細(xì)胞死亡的癌癥，提供了新的輔助化學(xué)療法。該化合物是穩(wěn)定的，具有蛋白酶耐性，并能夠自由滲入細(xì)胞膜。該化合物本身不具有細(xì)胞毒性，但認(rèn)為它們能克服一些病原細(xì)胞如癌細(xì)胞用來防止凋亡的保護(hù)性機(jī)制從而發(fā)揮作用。
因此，本發(fā)明還提供了利用稱為SMAC模擬物的促凋亡二聚-樣或三聚體-樣小分子來增強(qiáng)病原細(xì)胞凋亡的方法和組合物。本發(fā)明還包括藥物組合物，所述組合物包含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的至少一種由式(1)-(5)和(7)-(16)中任何一個(gè)所示的化合物。本發(fā)明還包括藥物組合物，所述組合物包含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合的至少一種式(I)、(IA)、(1A)、(3A)和(13A)-(13D)的化合物。
本發(fā)明化合物可用于治療或改善癌癥、炎癥或自身免疫疾病。本文提供了使用二聚或三聚的SMAC模擬化合物來治療或改善癌癥、炎癥或自身免疫疾病的方法，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是式(I)、(IA)、(1)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(13)、(13A)和(14)-(16)中任何一個(gè)所限定的化合物。在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明提供了使用本發(fā)明的二聚和三聚SMAC模擬化合物來促進(jìn)或誘導(dǎo)凋亡的方法。另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物，所述組合物包含可用于治療或改善癌癥、炎癥或自身免疫疾病的二聚或三聚SMAC模擬化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是式(I)、(IA)、(1)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(13)、(13A)和(14)-(16)中任何一個(gè)所限定的化合物。
在一些實(shí)施方式中，藥物組合物還包含至少一種其他的癌癥治療劑，本發(fā)明化合物的SMAC模擬物活性能增效或加強(qiáng)該治療劑的活性。這種其他癌癥治療劑的例子包括但不限于抗代謝物(例如阿糖胞苷、氟天冬酰胺(fludaragine)、5-氟-2’-脫氧尿苷、吉西他濱、羥基脲和甲氨蝶呤)，DNA活化劑(例如博來霉素、苯丁酸氮芥、順鉑和環(huán)磷酰胺)，嵌入劑(例如阿霉素和米托蒽醌)，蛋白質(zhì)合成抑制劑(例如L-門冬酰胺酶、放線菌酮和嘌呤霉素)；I類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如喜樹堿、托泊替康和伊立替康)和II類拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如依托泊甙、替尼泊甙、蒽醌、蒽環(huán)類抗生素和鬼臼毒素)，微管抑制劑(例如多西他賽、紫杉醇、秋水仙酰胺、秋水仙堿、長春花堿和長春新堿)，激酶抑制劑(例如黃酮吡醇、星形孢菌素和羥基十字孢堿)，影響Hsp90的藥物(例如格爾德霉素和格爾德霉素衍生物、根赤殼菌素、嘌呤衍生物以及選擇性結(jié)合Hsp90的抗體或抗體片段)，和/或放療。在一些實(shí)施方式中，所述其他的癌癥治療劑是TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α或TNF-β。
增強(qiáng)或誘導(dǎo)凋亡的一般方法包括使細(xì)胞接觸有效量的SMAC模擬物化合物的步驟，之后可任選進(jìn)行直接、間接或推論性檢測所得靶細(xì)胞凋亡增加的步驟。還可包括鑒定或診斷需要這種治療的對象，尤其是具有本文所述SMAC模擬物能夠治療或緩解的癥狀之一的對象的步驟。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，所述細(xì)胞在被診斷為需要凋亡促進(jìn)治療的個(gè)體內(nèi)處于原位，且所述接觸步驟可通過給予該個(gè)體含有治療有效量的所述SMAC模擬物而起效，其中可同時(shí)或在之前對所述個(gè)體進(jìn)行治療新生性疾病的放療或化療。在具體實(shí)施方式
中，所述病原細(xì)胞是腫瘤細(xì)胞，所述腫瘤如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、星形細(xì)胞瘤、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、卵巢癌、腎癌、肝癌、黑色素瘤、淋巴瘤或肉瘤。
在其他實(shí)施方式中，所述靶細(xì)胞是促炎細(xì)胞或被病原感染的組織和/或自身免疫性組織的細(xì)胞。許多疾病涉及病原感染，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、哮喘、狼瘡、重癥肌無力、格雷夫斯病、炎性腸病(例如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎和相關(guān)癥狀)、盆腔炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、塵肺病、肺氣腫、間質(zhì)性肺纖維化、變應(yīng)性鼻炎(干草熱)、炎性心血管疾病(例如充血性心力衰竭和缺血/再灌注損傷)、動脈粥樣硬化(包括冠狀動脈疾病)、中風(fēng)、神經(jīng)變性疾病、如阿爾茨海默病、多發(fā)性硬化和肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)、神經(jīng)炎性疾病、器官移植排斥、自身免疫性血液病、銀屑病、硬皮病、慢性活動性肝炎、原發(fā)性膽汁性肝硬變、腎小球腎炎、葡萄膜炎和角膜結(jié)膜炎。
所述組合物包括在劑型中含有治療有效量的上述活性的二聚體-樣或三聚體-樣SMAC模擬物的藥物組合物以及藥學(xué)上可接受的載體。在某些實(shí)施方式中，除SMAC模擬物外，這種組合物還含有其他的治療劑，如抗新生化療劑。
實(shí)施本發(fā)明的模式 通過閱讀下文中本文所包括的本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方式和實(shí)施例的詳細(xì)描述可更好地理解本發(fā)明。應(yīng)理解，本文使用的術(shù)語僅用于描述具體實(shí)施方式
而并不是要進(jìn)行限制。還應(yīng)理解，除非另有說明，本文使用的術(shù)語被賦予如相關(guān)領(lǐng)域已知的常規(guī)含義。
文中，除非另有說明，單數(shù)形式“一個(gè)”、“一種”和“這個(gè)”包括復(fù)數(shù)指代。例如，“一種”二聚體包括一種以上二聚體。
文中，“治療有效量”是在組織、系統(tǒng)、動物或人體中產(chǎn)生所需治療效果的量，例如，可由研究人員或臨床醫(yī)生來尋找有效量。此外，術(shù)語“治療有效量”表示，與未接受這種量的相應(yīng)對象相比，能促進(jìn)治療、治愈、預(yù)防或緩解疾病、病癥或副作用，或降低疾病或病癥的發(fā)展速度的任何量。該術(shù)語的范圍還包括有效增強(qiáng)正常生理功能的量。
文中，“對象”指人或動物對象。在某些優(yōu)選實(shí)施方式，所述對象是人。
文中，“烴基殘基”指只含碳和氫的殘基，另有說明除外。這種殘基可以是脂族或芳族的、直鏈的、環(huán)狀的、支鏈的、飽和或不飽和的、或這些的任意組合。然而，這么稱呼時(shí)，烴基殘基在烴基本身的碳和氫成員之外或作為其替代可含有雜原子。因此，當(dāng)特別提到含有或任選含有雜原子時(shí)，該烴基在烴基殘基的“主鏈”中可含有一個(gè)或多個(gè)所提及的雜原子，并且，當(dāng)任選取代時(shí)，該烴基殘基還可含有一個(gè)或多個(gè)羰基、氨基、羥基以及如本文進(jìn)一步描述的其他合適取代基來代替母體烴基殘基中的一個(gè)或多個(gè)氫。
文中，術(shù)語“烷基”、“烯基”和“炔基”包括直鏈、支鏈和環(huán)狀單價(jià)烴基，以及這些的組合，當(dāng)它們未被取代時(shí)僅含C和H。例子包括甲基、乙基、異丁基、叔丁基、環(huán)己基、環(huán)戊基乙基、2-丙烯基、3-丁炔基，等等。各此類基團(tuán)中碳原子的總數(shù)有時(shí)已在文中描述，例如，當(dāng)基團(tuán)含有最多達(dá)10個(gè)碳原子時(shí)可描述為1-10C或C1-C10或C1-10。當(dāng)用雜原子(通常是N、O和S)來替代烷基、烯基或炔基的碳原子時(shí)，如在雜烷基中，例如，描述基團(tuán)的數(shù)目盡管仍寫作例如C1-C6，但代表的是基團(tuán)中碳原子的數(shù)目加上用來代替所述環(huán)或鏈中的碳原子的這種雜原子的數(shù)目的總和。
通常，本發(fā)明的烷基、烯基和炔基取代基含有1-10C(烷基)或2-10C(烯基或炔基)。優(yōu)選地，它們含有1-8C(烷基)或2-8C(烯基或炔基)。有時(shí)，它們含有1-4C(烷基)或2-4C(烯基或炔基)。一個(gè)基團(tuán)可含有一種以上類型的多鍵，或一個(gè)以上的多鍵；當(dāng)它們含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵時(shí)，這種基團(tuán)也包括在術(shù)語“烯基”的定義之內(nèi)，而當(dāng)它們含有至少一個(gè)碳-碳三鍵時(shí)它們也包括在術(shù)語“炔基”之內(nèi)。
烷基、烯基和炔基通常被取代到在化學(xué)上有意義的程度。典型的取代基包括，但不限于，鹵素、＝O、＝N-CN、＝N-OR、＝NR、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、COR和NO2，其中各R獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C1-C8酰基、C2-C8雜酰基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基，且各R被一個(gè)或多個(gè)選自下組的基團(tuán)任選取代鹵素、＝O、＝N-CN、＝N-OR’、＝NR’、OR’、NR’2、SR’、SO2R’、SO2NR’2、NR’SO2R’、NR’CONR’2、NR’COOR’、NR’COR’、CN、COOR’、CONR’2、OOCR’、COR’和NO2，其中各R’獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C1-C8?；?，C2-C8雜酰基、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基。烷基、烯基和炔基也可被C1-C8?；2-C8雜?；?、C5-C12芳基或C5-C12雜芳基取代，各取代基可被適合于特定基團(tuán)的取代基取代。
“雜烷基”、“雜烯基”和“雜炔基”等的定義類似于相應(yīng)的烴基(烷基、烯基和炔基)，但‘雜’是指在主鏈殘基內(nèi)含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子以及它們的組合的基團(tuán)；因此相應(yīng)烷基、烯基或炔基的至少一個(gè)碳原子被一個(gè)列舉的雜原子替代從而形成雜烷基、雜烯基或雜炔基。優(yōu)選地，雜烷基、雜烯基和雜炔基各自僅含有1-2個(gè)雜原子作為雜烷基主鏈骨架(即不包括可能存在的取代基)的一部分。
烷基、烯基和炔基雜化形式的典型且優(yōu)選的大小通常與相應(yīng)烴基的典型且優(yōu)選大小是相同的，而雜化形式上可能出現(xiàn)的取代基與上述烴基上出現(xiàn)的取代基也是相同的。當(dāng)這種基團(tuán)含有N時(shí)，氮原子可作為NH存在，或者如果雜烷基或類似基團(tuán)被描述成任選取代的時(shí)，它也可以被任選取代。當(dāng)這種基團(tuán)含有S時(shí)，硫原子可任選被氧化成SO或SO2，另有說明除外。出于化學(xué)穩(wěn)定性的原因，還應(yīng)理解，除非另有明確說明，這種基團(tuán)不包含大于兩個(gè)毗連雜原子作為雜烷基鏈的一部分，但氧代基可出現(xiàn)在N或S上，如在硝基或磺?；小Ｒ虼?，-C(O)NH2可以是被＝O取代的C2雜烷基；而-SO2NH-可以是用S取代一個(gè)碳、用N取代一個(gè)碳、并用兩個(gè)＝O基團(tuán)取代S的C2雜亞烷基。
盡管“烷基”在文中包括環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基，術(shù)語“環(huán)烷基”在文中用來具體描述通過環(huán)碳原子相連的碳環(huán)非芳香基團(tuán)，而“環(huán)烷基烷基”可用來描述通過烷基連接基連接于主體分子(base molecular)的碳環(huán)非芳香基團(tuán)。類似地，“雜環(huán)基”可用來描述含有至少一個(gè)雜原子作為環(huán)成員并通過環(huán)狀基團(tuán)上的環(huán)原子(可以是C或N)與分子相連的非芳香環(huán)狀基團(tuán)；“雜環(huán)基烷基”可用來描述通過烷基連接基與其他分子相連的此類基團(tuán)。適合于環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)基和雜環(huán)基烷基的大小和取代基與上文所述烷基的大小和取代基相同。環(huán)烷基烷基或雜環(huán)基烷基的大小描述了碳原子總數(shù)或者碳原子加上取代烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基或亞烷基部分中碳原子的雜原子的總數(shù)。文中，這些術(shù)語還包括含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵的環(huán)，只要該環(huán)不是芳香性的。文中，環(huán)烷基可還包括橋接的碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)，例如金剛烷基環(huán)系統(tǒng)。
文中，“酰基”包括在羰基碳原子兩個(gè)可用價(jià)的位置之一上連接有烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基的基團(tuán)，如-C(＝O)R，其中R是烷基、烯基、炔基、芳基或芳基烷基，而雜?；硎鞠鄳?yīng)的基團(tuán)，其中至少一個(gè)除羰基碳之外的碳原子被選自N、O或S的雜原子取代。因此雜酰基包括，例如，-C(＝O)OR和-C(＝O)NR2以及-C(＝O)-雜芳基。
?；碗s?；ㄟ^羰基碳原子的開放化合價(jià)(open valence)與它們相連的任何基團(tuán)或分子結(jié)合。通常，它們是C1-C8酰基，其中包括甲?；⒁阴；⑿挛祯；捅郊柞；约癈2-C8雜?；?，其中包括甲氧基乙?；?、乙氧基羰基和4-吡啶?；?4-pyridinoyl)。包含酰基或雜?；臒N基、芳基以及這些基團(tuán)的雜化形式可被本文所述的取代基取代，這些取代基通常是適合于?；螂s?；母飨鄳?yīng)部分的取代基。
“芳香”部分或“芳基”部分指具有熟知的芳香性特性的單環(huán)或稠合雙環(huán)部分；例子包括苯基和萘基。類似地，“雜芳”和“雜芳基”指含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)成員的此類單環(huán)或稠合雙環(huán)的環(huán)體系。5-元環(huán)以及6-元環(huán)中包含雜原子可以有芳香性。
典型的雜芳體系包括單環(huán)C5-C6芳香基團(tuán)如吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基和四唑基環(huán)，以及將這些單環(huán)基團(tuán)之一與苯基環(huán)或與任何雜芳單環(huán)基團(tuán)稠合以形成C8-C12二環(huán)基團(tuán)從而形成的稠合二環(huán)部分，如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、異喹啉基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并異噁唑基、吡唑并吡啶基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基，等等。就環(huán)體系的電子排布而言，任何具有芳香性特征的單環(huán)或稠環(huán)二環(huán)體系都包括在本定義內(nèi)。還包括其中與分子的其他部分直接相連的至少一個(gè)環(huán)具有芳香性特征、即便該環(huán)與非芳香環(huán)稠合的二環(huán)基團(tuán)，例如四氫萘基、茚滿基，芴基等。通常，環(huán)體系含有5-12個(gè)環(huán)成員原子。優(yōu)選地，單環(huán)雜芳基含有5-6個(gè)環(huán)成員，二環(huán)雜芳基含有8-12個(gè)環(huán)成員。
芳基和雜芳基部分可被許多取代基任選取代，其中包括C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C1-C8?；约斑@些的雜化形式，各取代基本身可被進(jìn)一步取代；適合芳基和雜芳基部分的其他取代基包括鹵素、OR、NR2、SR、SO2R、SO2NR2、NRSO2R、NRCONR2、NRCOOR、NRCOR、CN、COOR、CONR2、OOCR、C(O)R和NO2，其中各R獨(dú)立地為H、C1-C8烷基、C2-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C21芳基烷基或C5-C21雜芳基烷基，且各R如以上對烷基所述是任選取代的。
優(yōu)選地，芳基或雜芳基環(huán)上存在的任選取代基包括任選鹵代的烷基(C1-C4)、任選鹵代的烷氧基(C1-C4)、鹵素、-NH2、-OH、-CN、-NO2和NR2，其中R各自獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
芳基或雜芳基上的取代基當(dāng)然可被本文所述的基團(tuán)進(jìn)一步取代，該基團(tuán)適合包含取代基的每一種基團(tuán)類型。因此，例如，芳基烷基取代基在芳基位置上可被本文所述的對芳基的典型取代基任選取代，并且在烷基位置上可被本文所述的對烷基的典型的或合適的取代基進(jìn)一步取代。
類似地，“芳基烷基”和“雜芳基烷基”指芳香和雜芳環(huán)體系，它們通過連接基團(tuán)如亞烷基，包括取代或未取代的、飽和或不飽和的、環(huán)狀或非環(huán)狀的連接基與它們的連接點(diǎn)結(jié)合。典型的連接基是C1-C8烷基或其雜化形式。這些連接基還可包括羰基，從而使得它們能夠提供諸如酰基或雜?；糠值娜〈?br> 芳基烷基或雜芳基烷基中的芳基或雜芳基環(huán)可被與上述對芳基的取代基相同的取代基任選取代。優(yōu)選地，芳基烷基包括被上文對芳基定義的基團(tuán)任選取代的苯基環(huán)和C1-C8亞烷基，C1-C8亞烷基可以是未取代的，或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基取代，其中的烷基或雜烷基可任選地環(huán)化形成環(huán)，如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧雜環(huán)戊烷。
類似地，雜芳基烷基優(yōu)選包括被上文所述作為芳基典型取代基的基團(tuán)任選取代的C5-C6單環(huán)雜芳基和C1-C8亞烷基，C1-C8亞烷基可以是未取代的，或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基取代，或者它包括任選取代的苯基環(huán)或C5-C6單環(huán)雜芳基和C1-C8雜亞烷基，C1-C8雜亞烷基可以是未取代的，或被一個(gè)或兩個(gè)C1-C4烷基或雜烷基取代，其中的烷基或雜烷基可任選地環(huán)化形成環(huán)如環(huán)丙烷、二氧戊環(huán)或氧雜環(huán)戊烷。
當(dāng)芳基烷基或雜芳基烷基被描述成被任選取代時(shí)，取代基可位于基團(tuán)的烷基或雜烷基部分或者位于芳基或雜芳基部分。任選存在于烷基或雜烷基部分的取代基與上文對烷基中所述的取代基相同；任選存在于芳基或雜芳基部分中的取代基與上文對芳基中所述的取代基是相同的。
本文所用的“芳基烷基”如果未被取代則是烴基，并由環(huán)和亞烷基中或類似連接基中的碳原子的總數(shù)來描述。因此芐基是C7-芳基烷基，而苯乙基是C8-芳基烷基。
如上所述，“雜芳基烷基”表示包含通過連接基團(tuán)相連的芳基的部分，其與“芳基烷基”的不同之處在于，芳基部分的至少一個(gè)環(huán)原子或連接基團(tuán)中的一個(gè)原子是選自N、O或S的雜原子。雜芳基烷基在本文中按照環(huán)和連接基中的總原子數(shù)來描述，它們包括通過雜烷基連接基連接的芳基；通過烴基連接基如亞烷基連接的雜芳基；和通過雜烷基連接基連接的雜芳基。因此，例如，C7-雜芳基烷基將包括吡啶基甲基、苯氧基和N-吡咯基甲氧基。
本文所用的“亞烷基”指二價(jià)烴基；由于是二價(jià)的，它可將兩個(gè)其他基團(tuán)連接在一起。亞烷基通常指-(CH2)n-，其中n是1-14并優(yōu)選n是1-8，盡管有時(shí)特別指出，亞烷基也可被其他基團(tuán)取代，并可以是其他長度，且開放的化合價(jià)不需要位于鏈的相對端。因此，-CH(Me)-和-C(Me)2-也可被稱作亞烷基，環(huán)狀基團(tuán)如環(huán)丙烷-1，1-二基亦是如此。然而，為清楚起見，亞烷基的三原子連接基，例如，指其中用來結(jié)合其他基團(tuán)的可用化合價(jià)被三個(gè)原子隔開的二價(jià)基團(tuán)如-(CH2)3-，即所示長度代表連接附著點(diǎn)的原子的數(shù)目而不是烴基的總原子數(shù)因此，-C(Me)2-將是單原子連接基，這是由于可用化合價(jià)僅被一個(gè)原子隔開。當(dāng)亞烷基被取代時(shí)，取代基包括如上文所述通常存在于烷基上的那些取代基，因此-C(＝O)-是取代的單碳亞烷基的一個(gè)例子。當(dāng)將其描述為不飽和時(shí)，亞烷基可含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵或三鍵，如果含有至少一個(gè)碳碳雙鍵稱為亞烯基基團(tuán)，或者如果含有至少一個(gè)碳碳三鍵則被稱為亞炔基基團(tuán)。
本文所用的“雜亞烷基”的定義類似于相應(yīng)的亞烷基，但‘雜’表示主鏈殘基中含有一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N以及其組合的雜原子的基團(tuán)；因此相應(yīng)亞烷基的至少一個(gè)碳原子被一個(gè)指定的雜原子替代而形成雜亞烷基。因此，-C(＝O)NH-是取代的二碳雜亞烷基的一個(gè)例子，其中N替代一個(gè)碳，同時(shí)C被＝O基團(tuán)取代。
本文所用的“亞芳基”指通過鍵結(jié)合于連接點(diǎn)的二價(jià)或三價(jià)芳族或雜芳環(huán)系統(tǒng)。
本文所用的“芳基亞烷基”指通過亞烷基連接基團(tuán)，包括取代或未取代的、飽和或不飽和的、環(huán)狀的和非環(huán)狀的連接基結(jié)合于連接點(diǎn)的二價(jià)或三價(jià)芳族和雜芳環(huán)系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，亞烷基連接基團(tuán)不飽和，如果含有至少一個(gè)碳碳雙鍵稱為芳基亞烯基，如果含有至少一種碳碳三鍵則被稱為芳基亞炔基。通常，亞烷基連接基是C1-C8亞烷基或其雜化形式。這些連接基也可包含羰基，從而使得它們能夠提供諸如?；螂s?；糠值娜〈＠?，芳基亞烷基的例子包括-(CH2)2C(O)-Ar-C(O)(CH2)2-和-CH2-Ar-CH2-。
本文所用的“雜芳基亞烷基”的定義類似于相應(yīng)的芳基亞烷基，只是亞烷基殘基或芳環(huán)內(nèi)包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和N及其組合的雜原子；因此相應(yīng)亞烷基的至少一個(gè)碳原子或芳環(huán)中的一個(gè)碳原子被一個(gè)指定的雜原子替代而形成雜芳基亞烷基。例如，雜芳基亞烷基的例子包括-(CH2)2NHC(O)-Ar-C(O)NH((CH2)2-和-CH2-吡啶基-CH2-。
通常，包含在取代基中的烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基中任何一個(gè)或者這些基團(tuán)之一的雜化形式中的任何一個(gè)本身可被另外的取代基任選取代。如果沒有另外描述，這些取代基的性質(zhì)類似于對初級取代基本身所列舉的那些取代基。因此，一個(gè)實(shí)施方式是，例如，R7是烷基，該烷基可任選被對R7的實(shí)施方式中列出的其余取代基取代，取代要從化學(xué)角度有意義并且不能破壞烷基本身的大小限制；例如，對這些實(shí)施方式而言，被烷基或被烯基取代的烷基僅簡單擴(kuò)展了碳原子的上限，并不意圖被包括。然而，被鹵素、芳基、雜芳基、氨基、羥基、烷氧基(C1-C4烷基)、＝O、＝S等取代的烷基將包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)，且這些取代基的原子數(shù)不計(jì)入描述被描述的烷基、烯基等基團(tuán)的原子數(shù)內(nèi)。
當(dāng)未指定取代基數(shù)目時(shí)，諸如烷基、烯基、炔基、?；蚍蓟髯钥扇芜x被多個(gè)取代基取代，這取決于它們的可用化學(xué)價(jià)和已知的化學(xué)穩(wěn)定性原則；尤其，這些基團(tuán)中的任何一個(gè)在例如碳原子的任何或所有可用化合價(jià)上可被氟原子任選取代。
“雜化形式”在文中指烷基、芳基或?；然鶊F(tuán)的衍生物，其中，指定碳環(huán)基團(tuán)的至少一個(gè)碳原子已被選自N、O或S的雜原子替代。因此，烷基、烯基、炔基、酰基、芳基和芳基烷基的雜化形式分別是雜烷基、雜烯基、雜炔基、雜酰基、雜芳基和雜芳基烷基。應(yīng)理解，除非另有說明，不超過兩個(gè)N、O或S原子可正常地順序連接，例外情況是氧基可與N或S結(jié)合形成硝基或磺?；?。
“任選取代的”在文中指所述的一個(gè)或多個(gè)特定基團(tuán)可以不具有非氫取代基，或者一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)可具有一個(gè)或多個(gè)非氫取代基。如果沒有特殊說明，可能存在的這種取代基的總數(shù)等于所述基團(tuán)的未取代形式上的H原子的數(shù)目。當(dāng)任選取代基通過雙鍵連接時(shí)，如羰基氧(＝O)，該基團(tuán)占去兩個(gè)可用的化學(xué)價(jià)，因此根據(jù)可用化學(xué)價(jià)的數(shù)目，可能包括的取代基的總數(shù)被減少。
“鹵素”在文中包括氟、氯、溴和碘。氟和氯通常是優(yōu)選的。
“氨基”在文中指NH2，但當(dāng)氨基被描述為“取代的”或“任選取代的”時(shí)，該術(shù)語包括NR’R”，其中R’和R”各自獨(dú)立地是H，或是烷基、烯基、炔基、酰基、芳基或芳基烷基或者這些基團(tuán)之一的雜化形式，且烷基、烯基、炔基、?；⒎蓟蚍蓟榛蛘哌@些基團(tuán)之一的雜化形式各自被本文所述適合相應(yīng)基團(tuán)類型的取代基任選取代。該術(shù)語還包括R’和R”連接在一起形成3-8元的環(huán)，所述環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香的，并可含有1-3個(gè)獨(dú)立選自N、O和S的雜原子作為環(huán)成員，并可被所述適合烷基的取代基任選取代，或者，如果NR’R”是芳香基團(tuán)，則可被所述雜芳基的典型取代基任選取代。
文中，‘氮雜環(huán)’基指含有至少一個(gè)氮原子作為環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中，該基團(tuán)通過氮雜環(huán)上的氮原子結(jié)合于主體分子。這些氮雜環(huán)基團(tuán)通常是3-8元單環(huán)或8-12元二環(huán)稠環(huán)體系。含有四個(gè)以上環(huán)成員的氮雜環(huán)基團(tuán)可任選包含一個(gè)額外的選自N、O或S的雜原子，而具有六個(gè)以上環(huán)成員的氮雜環(huán)基團(tuán)可任選包含一個(gè)或兩個(gè)額外的選自N、O或S的雜原子。通常，氮雜環(huán)基團(tuán)是非芳香性的，且這種氮雜環(huán)基團(tuán)可任選被適合烷基的取代基取代。氮雜環(huán)基團(tuán)的典型例子包括吡咯烷、吡咯烷酮、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉和哌嗪。在某些實(shí)施方式中，氮雜環(huán)基團(tuán)可以是芳香性的，前提是至少一個(gè)環(huán)氮原子出現(xiàn)在5元環(huán)中，因此該氮原子可作為與主體分子的連接點(diǎn)?？梢宰鳛榈s環(huán)基團(tuán)的芳香體系的例子包括吡咯、咪唑、吡唑、三唑或吲哚。
本發(fā)明提供了具有兩個(gè)或三個(gè)在結(jié)構(gòu)上相類似的結(jié)合結(jié)構(gòu)域的式(I)和(IA)的二聚體-樣和三聚體-樣的化合物。在許多實(shí)施方式中，各結(jié)合結(jié)構(gòu)域包括被至少一個(gè)含有芳基的基團(tuán)-W-X取代的單環(huán)或稠合二環(huán)的環(huán)體系。這些結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過連接基團(tuán)相連，盡管類似，但不需要相同。在式(I)的某些實(shí)施方式中，各結(jié)合結(jié)構(gòu)域是相同的，因此該分子相對于其連接基團(tuán)是對稱的。
式(I)的促凋亡化合物(其中b為0)在文中有時(shí)被描述為‘二聚體’。這些‘二聚體’包括由兩個(gè)相同單體如式(6)、或式(17)、或式(18)、或式(19)的單體形成的對稱二聚體，以及不對稱二聚體。不對稱二聚體可含有兩個(gè)同一種類的不相同的單體(例如，都為式(6)的化合物)，或者它們可含有選自不同種類的單體，例如，式(6)的單體和式(17)或(18)或(19)的單體。
在其它實(shí)施方式中，如果b為1，式(I)的促凋亡化合物在文中有時(shí)被稱為‘三聚體’。這些‘三聚體’包括由含有三個(gè)相同單體如式(6)、或式(17)、或式(18)、或式(19)的單體形成的對稱三聚體，以及不對稱三聚體。不對稱三聚體可含有三個(gè)同一種類的不相同的單體(例如，都為式(6)的化合物)，或者它們可含有選自一種、兩種或三種不同種類的單體，例如，一個(gè)或兩個(gè)式(6)的單體和一個(gè)或多個(gè)式(17)或(18)或(19)的單體。
在式(I)的化合物中，b為0時(shí)，兩個(gè)或三個(gè)包含酰胺的結(jié)合結(jié)構(gòu)域D、D’和D”通過Q-L-Q’表示的連接基連接在一起，b為1時(shí)則通過Q-L(-Q”)-Q”連接
如本文在具體實(shí)施方式
中的進(jìn)一步描述，這種連接可包括許多替換形式，這些替換形式包括可被取代的并且可以是飽和或不飽和的鏈；所述連接還可包括環(huán)狀或非環(huán)狀特征的組合。在常見的實(shí)施方式中，L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地含有1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
在式(I)的化合物中，各Q、Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵。
各包含酰胺的結(jié)合結(jié)構(gòu)域D、D’和D”如果存在，獨(dú)立地選自下組
式中，Ra、Rb、R1、Z、Y、W、X、n、m和R6分別如本文所定義； 限制前提是如果b是0，D和D’不都是下式
在式(I)的一些實(shí)施方式中，如果b是0，D和D’不都是下式
在式(I)的化合物中，b為0時(shí)，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D和D’可以相同或不同。在某些實(shí)施方式中，它們不同，意味著其主鏈結(jié)構(gòu)是不同的。在式(I)的其它實(shí)施方式中，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D和D’相同，意味著其主鏈結(jié)構(gòu)相同，雖然它們可以被不同基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方式中，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D和D’完全相同，包含相同的主鏈結(jié)構(gòu)并具有相同的取代基。
在式(I)的優(yōu)選實(shí)施方式中，b為0時(shí)，D和D’均為下式
在式(I)的化合物中，b為1時(shí)，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D、D’和D”可以相同或不同。在某些實(shí)施方式中，它們不同，意味著一個(gè)或多個(gè)D、D’和D”的主鏈結(jié)構(gòu)不同。在式(I)的其它實(shí)施方式中，b為1時(shí)，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D、D’和D”相同，意味著其主鏈結(jié)構(gòu)相同，雖然它們可以被不同基團(tuán)取代。在其他實(shí)施方式中，酰胺結(jié)合結(jié)構(gòu)域D、D’和D”可包含相同的主鏈結(jié)構(gòu)并具有相同的取代基。
在式(I)的一些實(shí)施方式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基。R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基和n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3。在優(yōu)選實(shí)施方式中，各R1是H，n是1。
式(I)的化合物中Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基。在常見的實(shí)施方式中，各Z代表1-氨基烷基取代基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，Z代表式-CH(R3)NR42的基團(tuán)，其中R3和R4如本文進(jìn)一步所述。在更優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地選自H或C1-C4烷基。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，一個(gè)R4是H而另一個(gè)是甲基。
如果存在，式(I)化合物中的Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，其中R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代。m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；在許多實(shí)施方式中，m是0或1，各Y如果存在則相同。
在式(I)的化合物中，各W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，W包括酰胺部分。各X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)。在具體實(shí)施方式
中，X代表苯基環(huán)，或者連接于W的相同原子的兩個(gè)苯基環(huán)，或四氫萘基或茚滿基環(huán)系統(tǒng)，它們各自可任選地被取代。
在式(I)的化合物中，各R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子。在某些實(shí)施方式中，各R6獨(dú)立地代表H、甲基或任選取代的芐基、苯乙基、二苯基甲基、吡啶基甲基或吡啶基乙基。在具體實(shí)施方式
中，一個(gè)R6是H而另一個(gè)代表通過飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接于氮原子的任選取代的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
本文式(I)中所述的這些相同基團(tuán)也適用于式(IA)的化合物。
在式(1)的化合物中，兩個(gè)含酰胺的結(jié)構(gòu)域通過-Q-L-Q’-表示的連接基連接在一起。這種連接可包括許多替換形式，這些替換形式包括可被任選取代的和/或不飽和的鏈；所述連接還可包括環(huán)狀或非環(huán)狀特征的組合。
在式(1)的許多實(shí)施方式中，L代表C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子。在式(1)的化合物中，L代表Q和Q’之間的連接基，沿Q和Q’之間的最短路徑(以原子數(shù)計(jì)算)計(jì)數(shù)時(shí)長度為1-18個(gè)原子。L可以如本文所述任選地被適合其結(jié)構(gòu)的取代基所取代。
在一些實(shí)施方式中，L是任選取代的和/或不飽和的C1-C14亞烷基或C1-C14雜亞烷基。例如，L可代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在常見的實(shí)施方式中，L被一個(gè)或多個(gè)羰基取代基(＝O)取代，形成包含一個(gè)或多個(gè)?；倪B接基。
在某些實(shí)施方式中，L關(guān)于中心原子對稱(如果連接兩個(gè)可用化合價(jià)的鏈的長度為奇數(shù)原子)或者關(guān)于中央的鍵對稱(如果連接兩個(gè)可用化合價(jià)的鏈的長度為偶數(shù)原子)。在一些實(shí)施方式中，沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)算，L的長度為2-8個(gè)原子。在某些實(shí)施方式中，L也可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，當(dāng)不包含二硫鍵。
在式(1)的化合物中，L可被包括環(huán)的取代基取代，可包含一個(gè)或多個(gè)環(huán)作為將Q和Q’連接在一起的連接鍵的一部分。當(dāng)L包含至少一個(gè)環(huán)，且該環(huán)是連接Q和Q’的最短途徑(以原子計(jì))的一部分或與之稠合時(shí)，式(1)中的Q和/或Q’可以是鍵以及本文為Q和Q’描述的任何其他結(jié)構(gòu)。當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，該環(huán)可以是環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基或雜芳基，并且可被進(jìn)一步取代。這種環(huán)在這里可選地被稱為碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，它們各自可任選地被取代。
這種環(huán)可在任何環(huán)位置上與Q和/或Q’相連(或者，當(dāng)Q和/或Q’代表鍵時(shí)，該環(huán)可通過鍵Q或Q’直接與Q或Q’所連接的碳原子相連)，并且它可以直接相連或通過任選取代的間隔亞烷基或雜亞烷基相連，只要Q和Q’之間的最短路徑(以原子計(jì))為1-18個(gè)原子，優(yōu)選2-8個(gè)原子。例如，L可以是1，3-二取代的芳基或雜芳基連接基，或丁-1，4-二烯基連接基。
通常，構(gòu)成L的一部分的環(huán)被羧基取代，羧基形成與Q或Q’的連接點(diǎn)，從而通過Q/Q’和L之間的鍵形成酯或酰胺連接鍵。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，L包含任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。在具體實(shí)施方式
中，L包含至少一個(gè)任選取代的苯基、吡唑或三唑環(huán)。
在一些實(shí)施方式中，L包含任選取代的苯基或吡啶基環(huán)，該環(huán)可被基團(tuán)Q和Q’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，Q和Q’可與該環(huán)直接結(jié)合或者可被L所包含的一個(gè)或多個(gè)原子隔開。在其它實(shí)施方式中，L包含任選取代的吡嗪基、三嗪基、吡唑基或噻吩(thiophenyl)環(huán)，它們各自可任選地被取代。在其他實(shí)施方式中，L包含至少一個(gè)任選取代的三唑環(huán)，作為Q和Q’之間的連接基的一部分。
構(gòu)成連接基L的一部分的環(huán)可以任選地被取代，取代程度使其具有化學(xué)涵義。環(huán)上存在的構(gòu)成L的一部分的優(yōu)選的任選取代基包括烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF3、-OCF3、鹵素、-OH、-NO2、-CN或NR2，其中R獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在式(1)的某些實(shí)施方式中，L包含Q和Q’所連接的任選取代的亞芳基或芳基亞烷基、或其中之一的雜化形式。例如，L可以是-CH2-Ar-CH2-、-C(O)-Ar-C(O)-、-SO2-Ar-SO2-、-C(O)-Ar-或-Ar-，其中Ar代表任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。在一些實(shí)施方式中，L包含苯基環(huán)，該環(huán)可被基團(tuán)Q和Q’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，Q和Q’可與該環(huán)直接結(jié)合或者可被L所包含的一個(gè)或多個(gè)原子隔開。在其它實(shí)施方式中，L包含任選取代的5-或6元雜芳環(huán)，可包含1-4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。在其他實(shí)施方式中，L包含任選取代的C3-C10亞環(huán)烷基環(huán)。
在某些實(shí)施方式中，L包含一個(gè)或多個(gè)三唑環(huán)，該環(huán)通過鍵Q和/或Q’直接連接于氮雜環(huán)核心或者通過亞烷基或雜亞烷基連接基連接。在具體實(shí)施方式
中，L包含兩個(gè)三唑環(huán)，各自通過鍵Q和Q’直接連接于氮雜環(huán)核心，其中所述兩個(gè)三唑環(huán)被任選取代的、飽和或不飽和的亞烷基或雜亞烷基，或者被亞芳基部分所分隔。
在式(1)的某些實(shí)施方式中，-Q-L-Q’-代表選自下組的結(jié)構(gòu)
式中，q各自獨(dú)立地是0-8，各芳環(huán)、雜芳環(huán)和雜環(huán)任選地被取代。在某些實(shí)施方式中，構(gòu)成L的一部分的環(huán)被一個(gè)或多個(gè)選自下組的取代基取代-OH、-OMe、鹵素、NO2或NH2。
在具體實(shí)施方式
中，-Q-L-Q’-代表以下結(jié)構(gòu)
式中，R是-OH、-OMe、鹵素、NO2或NH2。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，R是OH、OMe或NH2。
在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，-Q-L-Q’-代表以下結(jié)構(gòu)
在其它實(shí)施方式中，-Q-L-Q’-代表選自下組的結(jié)構(gòu)
在另一些實(shí)施方式中，-Q-L-Q’-代表選自下組的結(jié)構(gòu)
式中，q各自獨(dú)立地是0-8，各芳基或雜芳基環(huán)和亞烷基任選地被取代。
在其它實(shí)施方式中，L包含任選取代的C1-C14亞烷基或C1-C14雜亞烷基，這些基團(tuán)可以是飽和或不飽和的。例如，L可以是-(CH2)q-，其中q是1-8，可任選地被適合烷基的基團(tuán)取代。在某些實(shí)施方式中，亞烷基鏈被一個(gè)或兩個(gè)羰基氧(＝O)取代。如果L不飽和，有時(shí)是C1-C14亞烯基或C1-C14亞炔基連接基。例如，L可以是亞1，4-丁基-2-烯基(-CH2-CH＝CH-CH2-)；亞1，10-癸-4，6-二炔基(-(CH2)3C≡C-C≡C(CH2)3-；亞1，7-庚-1，3-二炔基(-C≡C-C≡C(CH2)3-；或這些基團(tuán)任選取代的形式。L也可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如可以是-CH2-O-CH2-或-(CH2)2NHC(O)ArC(O)NH(CH2)2-或這些基團(tuán)的取代形式。
在一些實(shí)施方式中，-Q-L-Q’-代表選自下組的結(jié)構(gòu)
式中，q各自獨(dú)立地是0-8，各亞烷基可任選地被取代。
式(1)的化合物中對L所述的相同基團(tuán)也適用于式(I)、(IA)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(16)、(3A)和(13A)的化合物中的L。
在式(1)的化合物中，Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或C1-C4烷基。在一些實(shí)施方式中，Q和Q’是相同的。在具體實(shí)施方式
中，各Q和Q’是-NH-。在其它實(shí)施方式中，當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’各自獨(dú)立地代表鍵。在具體實(shí)施方式
中，當(dāng)L包含至少一個(gè)三唑環(huán)時(shí)，Q和Q’各自獨(dú)立地代表鍵。
式(1)的化合物中對Q和Q’所述的相同基團(tuán)也適用于式(2)-(5)、(9)和(13)的化合物中的Q，Q’和Q”(如果存在)和式(7)-(8)和(14)-(16)的化合物中的Q。
在式(1)的化合物中，n和n’獨(dú)立地是0-3，在一些實(shí)施方式中，n和n’是相同的。在某些實(shí)施方式中，n和n’各自選自1或2，可以相同或不同；在具體實(shí)施方式
中，n和n’都是1。
在式(1)的化合物中，(Y)m和(Y’)m’各自代表含氮環(huán)上任選存在的一個(gè)或多個(gè)取代基，m和m’各自是0-4。在式(1)的化合物中，含氮環(huán)各自可被不同基團(tuán)取代。Y和Y’各自獨(dú)立地是選自本文所述適合烷基的取代基。例如，Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基。在某些實(shí)施方式中，單個(gè)含氮環(huán)上的兩個(gè)Y或Y”基團(tuán)可環(huán)化形成具有3-6個(gè)環(huán)原子的飽和、不飽和或芳環(huán)，所述環(huán)任選地包含一個(gè)雜原子(N，O或S)作為環(huán)原子，所述環(huán)可任選地被本文所述合適的取代基取代。
在式(1)的某些實(shí)施方式中，m和m’是相同的。在許多實(shí)施方式中，m和m’各自是0或1。
具體實(shí)施方式
包括m＝m’＝1和m＝m’＝0。在一些實(shí)施方式中，如果m和m’是1，各Y和Y’是相同的。
式(1)的化合物中對Y和Y’所述的基團(tuán)也適用于式(1A)、(3A)、(2)-(9)、(12)-(13)、(15)-(16)和(18)-(19)的化合物中的Y、Y’和Y”(如果存在)。在該化合物中，m，m’和m”各自為0-4(如果存在)。
在式(1)的化合物中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基。在一些實(shí)施方式中，Ra和Rb之一是H而另一個(gè)是C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基，Ra’和Rb’之一是H而另一個(gè)是C1-C4烷基、C2-C4烯基或C2-C4炔基。在其它實(shí)施方式中，Ra’和Rb’之一是H而另一個(gè)是環(huán)己基或任選取代的苯基。
式(1)的化合物中，R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基；在優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R1’是H。
式(1)化合物中的Z和Z’各自獨(dú)立地是任選取代的C1-C6氨基烷基。該基團(tuán)可以是被至少一個(gè)胺基團(tuán)取代并且任選地被一個(gè)或多個(gè)適合烷基的其他取代基取代的C1-C6烷基。在一些實(shí)施方式中，Z和Z’可以是1-氨基烷基如1-氨基甲基或1-氨基乙基或1-氨基丙基，其中所述胺基團(tuán)被一個(gè)或兩個(gè)任選取代的C1-C8烷基取代，也可被C1-C8酰基或雜?；〈?。在常見的實(shí)施方式中，Z和Z’各自是1-氨基丙基或1-氨基乙基或氨基甲基或1-甲基氨基丙基或1-甲基氨基乙基或甲基氨基甲基?；蛘?，Z或Z’可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在某些實(shí)施方式中，Z和Z’是相同的。如果Z或Z’具有與它所連接的羰基相鄰的手性中心，該手性中心可具有(R)或(S)構(gòu)型。在具體的實(shí)施方式中，有時(shí)優(yōu)選是(S)絕對構(gòu)型。在具體實(shí)施方式
中，Z是式-CH(R3)NR42的基團(tuán)，如本文進(jìn)一步所述。
式(1)的化合物中對Z和Z’所述的相同基團(tuán)也適用于式(1A)、(2)-(3)和(6)-(17)的化合物中的Z、Z’和Z”(如果存在)。
在式(1)的化合物中，連接X或X’的W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基連接基。式(1)中W和W’各自獨(dú)立進(jìn)行選擇，所以它們可以相同或不同。在一些實(shí)施方式中，W和W’相同；在許多實(shí)施方式中，各W和W’被＝O取代。在某些實(shí)施方式中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)p-，其中p是0-2，R各自獨(dú)立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
式(1)的化合物中X和X’各自代表C5-C20環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)包含至少一個(gè)芳基或雜芳基和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子，可以是單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或者可以是兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)。這些環(huán)基團(tuán)各自可以是單環(huán)、稠合環(huán)系統(tǒng)、或連接的環(huán)如聯(lián)芳基。任選地，各X和X’可被取代并且可包含最多4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。因此，例如，各X和X’可包含芳基或雜芳基環(huán)，所述芳基或雜芳基環(huán)可以是單環(huán)或雙環(huán)，只要雙環(huán)基團(tuán)中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的，或者可代表兩個(gè)5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是其中至少一個(gè)環(huán)包含芳基或雜芳基環(huán)。
在具體實(shí)施方式
中，X和X’各自獨(dú)立地包括任選取代的苯基環(huán)；或者W或W’的一個(gè)原子上的兩個(gè)苯基環(huán)，可以在一個(gè)或兩個(gè)苯基環(huán)上進(jìn)行取代；或者X和X’各自獨(dú)立地包含具有兩個(gè)芳環(huán)或具有稠合于5-6元芳環(huán)的飽和5-6元環(huán)的稠合環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)各自可以在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)上進(jìn)行取代。X和X’獨(dú)立進(jìn)行選擇，可相同或不同。在具體實(shí)施方式
中，X和X’有時(shí)是相同的。
當(dāng)X和/或X’包含與5或6元芳環(huán)稠合的5或6元飽和環(huán)時(shí)，在一些實(shí)施方式中，X通過飽和環(huán)中的原子連接于W。在具體實(shí)施方式
中，X和X’各自獨(dú)立地是通過四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)的飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接于W或W’的氮的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。在某些實(shí)施方式中，X包含一個(gè)或兩個(gè)芳環(huán)，優(yōu)選一個(gè)或兩個(gè)苯基環(huán)；芳環(huán)各自通過W的末端碳原子連接于W。例如，在一些實(shí)施方式中，-W-X包括芳基烷基，如芐基、1-苯基乙基或二苯基甲基。
這些實(shí)施方式的任一個(gè)中的芳基或雜芳基環(huán)可任選地被取代。構(gòu)成X或X’的一部分的芳基或雜芳基環(huán)上優(yōu)選的取代基(如果存在)包括C1-C4烷基、C1-4雜烷基、C1-C4烯基、C1-4雜烯基、C1-C4炔基、C1-4雜炔基、OR、NR2、SR、S(O)R、SO2R、C(O)R、C5-12芳基、C5-12雜芳基、C5-12芳基烷基、C5-12雜芳基烷基和鹵素，其中R各自獨(dú)立地是H、或C1-C4烷基、C1-C4雜烷基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C12芳基烷基或C5-C12雜芳基烷基，各自可被適合其結(jié)構(gòu)的基團(tuán)進(jìn)一步取代；其中任何烷基或芳基烷基取代基可任選地在烷基部分上氟化。構(gòu)成X的一部分的芳基或雜芳基環(huán)上更優(yōu)選的取代基(如果存在)包括C1-4烷基、C1-4烷氧基、CF3、OCF3、鹵素、NO2、CN和NR2，其中R各自獨(dú)立地是H或C1-4烷基。
在本發(fā)明化合物具體的實(shí)施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NR(CHR)pX或-C(O)NR(CHR)pX’的基團(tuán)，其中各p是0-2，各R獨(dú)立地是H或C1-C8烷基。在某些實(shí)施方式中，p是0或1，各R可以是H或甲基。在一些實(shí)施方式中，-W-X和W’-X’相同，但它們也可以不同。在優(yōu)選實(shí)施方式中，X和X’各自獨(dú)立地包含一個(gè)或兩個(gè)苯基，或者包括通過四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)的飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接于W的氮原子的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
在本發(fā)明化合物具體的實(shí)施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NH(CHR)Ph’的基團(tuán)，其中R是H或Me，Ph’是任選取代的苯基。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NHCH(Ph’)2的基團(tuán)，其中Ph’是任選取代的苯基。在其他優(yōu)選的實(shí)施方式中，-W-X和W’-X’代表式-C(O)NH-Ar’的基團(tuán)，其中Ar’代表四氫萘基環(huán)系統(tǒng)，優(yōu)選通過飽和環(huán)中的原子之一連接于酰胺氮原子。
式(1)的化合物中對W、W’、X和X’所述的相同基團(tuán)也適用于式(1A)、(2)-(9)、(12)、(16)和(18)的化合物中的W、W’、W”、X、X’和X”(如果存在)。
式(1)的化合物中所述的相同基團(tuán)也適用于式(I)、(IA)、(1A)、(2)-(5)、(7)-(16)、(3A)和(13A)的化合物。
在式(2)的化合物中，三個(gè)含酰胺的區(qū)域通過Q-L(-Q”)-Q’表示的連接基連接在一起，其中L的定義如式(1)的化合物中所述。在許多實(shí)施方式中，L包括C5-C12亞芳基或C5-C21芳基亞烷基基團(tuán)、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在優(yōu)選實(shí)施方式中，L包括三取代的5-或6元芳基或雜芳基環(huán)。在具體實(shí)施方式
中，Q-L(-Q”)-Q’代表選自下組的結(jié)構(gòu)
式中，q各自獨(dú)立地是0-8，各苯基環(huán)任選地被1-2個(gè)選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3和鹵素的基團(tuán)取代。
在式(2)的化合物中，Q、Q’和Q”各自獨(dú)立地代表-O-或NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，所述基團(tuán)可以被任選地取代。在一些實(shí)施方式中，當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”各自獨(dú)立地可以是鍵。在某些實(shí)施方式中，Q、Q’和Q”是相同的。在具體實(shí)施方式
中，各Q、Q’和Q”是-NH-。在其他具體的實(shí)施方式中，Q、Q’和Q”各自代表鍵。在具體實(shí)施方式
中，當(dāng)L包含一個(gè)或多個(gè)三唑環(huán)時(shí)，各Q、Q”和Q’是鍵。
在式(2)的化合物中，n、n’和n”獨(dú)立地是0-3，在一些實(shí)施方式中，n、n’和n”相同。在具體實(shí)施方式
中，各n、n’和n”是1。
在式(2)的化合物中，(Y)m、(Y’)m’和(Y”)m”如果存在，定義如上文式(1)的化合物所述。各m、m’和m”如果存在，可以是0-4。在式(2)的一些實(shí)施方式中，各m、m’和m”相同。在某些實(shí)施方式中，各m、m’和m”是0。如果m、m’或m”中的任一個(gè)不是0，Y、Y’和Y”存在時(shí)，各自獨(dú)立地代表選自上文所述適合烷基的取代基。
在式(2)的化合物中，Ra、Ra’、Ra”、Rb’、Rb和Rb”獨(dú)立地是H或C1-C8烷基，所述基團(tuán)可任選地被取代。在一些實(shí)施方式中，Ra、Ra’和Ra”是H，Rb、Rb’和Rb”是C1-C8烷基。R1、R1’和R1”各自獨(dú)立地選自H和C1-C8烷基；在優(yōu)選實(shí)施方式中，各R1、R1’和R1”是H。
式(2)的化合物中Z、Z’和Z”各自獨(dú)立地是任選取代的(C1-C6)氨基烷基，如式(1)部分所述。在一些實(shí)施方式中，Z、Z’和Z”可以是1-氨基烷基，例如上文式(1)所述的基團(tuán)。在常見的實(shí)施方式中，Z、Z’和Z”各自是1-氨基丙基或1-氨基乙基或氨基甲基或1-甲基氨基丙基或1-甲基氨基乙基或甲基氨基甲基?；蛘撸鱖、Z’和Z”可以是1-乙基氨基甲基或1-乙基氨基乙基。在某些實(shí)施方式中，Z、Z’和Z”相同。如果Z、Z’或Z”具有與其連接的羰基相鄰的手性中心，該手性中心可具有(R)或(S)構(gòu)型。在具體的實(shí)施方式中，有時(shí)優(yōu)選是(S)構(gòu)型。
在式(2)的化合物中，W、W’和W”各自獨(dú)立地代表連接X、X’或X”的任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基連接基。在一些實(shí)施方式中，W、W’和W”是相同的；在許多實(shí)施方式中，W、W’和W”被C＝O取代。在某些實(shí)施方式中，W、W’和W”各自表示為-C(O)NR(CHR)p-，其中p各自是0-2，R各自獨(dú)立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
式(2)的化合物中，X、X’和X”各自代表代表任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)包含至少一個(gè)芳基或雜芳基并具有最多4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子作為環(huán)原子，如式(1)中X和X’的基團(tuán)所述。在優(yōu)選實(shí)施方式中，X、X’和X”各自包含任選取代的苯基環(huán)；或者在W、W’或W”的一個(gè)原子上的兩個(gè)苯基環(huán)，它們各自可任選地被取代；或者X、X’和X”各自包括四氫萘基、茚滿基或芴基，這些基團(tuán)各自在一個(gè)環(huán)或兩個(gè)環(huán)上任選地被取代。
如果X、X’或X”包含與5或6元芳環(huán)稠合的5或6元飽和環(huán)，在一些實(shí)施方式中，X、X’或X”各自通過飽和環(huán)中的原子連接于W、W’或W”。在這些實(shí)施方式的任一個(gè)中，芳基或雜芳基環(huán)可任選地被式(1)化合物中X或X’的一部分的芳環(huán)上存在的優(yōu)選取代基中所述的基團(tuán)所取代。在一些實(shí)施方式中，構(gòu)成X、X’或X”的一部分的芳基或雜芳基環(huán)上的取代基包括甲基、甲氧基、三氟甲基和鹵素。式(2)中的X、X’和X”可相同或不同；在一些實(shí)施方式中，它們可以相同。
在式(2)的一些實(shí)施方式中，-W-X、-W’-X’和-W”-X”各自代表式-C(O)NR(CHR)pX的基團(tuán)，其中p是0-2，X代表一個(gè)或兩個(gè)苯基、四氫萘基、茚滿基或芴基，它們各自可任選地被取代和R獨(dú)立地是H或C1-C8烷基。在某些實(shí)施方式中，q是0或1，各R可以是H或甲基。在具體實(shí)施方式
中，各-W-X、W’-X’和-W”-X”相同，代表式-C(O)NR(CHR)pX的基團(tuán)，其中p是0，X是四氫萘基，各R是H。
式(3A)的化合物包含兩個(gè)或三個(gè)具有相同通式但立體化學(xué)不同的氨基酸-衍生的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。在式(3A)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X、Y和Z如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(3A)的化合物中，Ra是H，Rb是R5，其中R5是H或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代。在式(3A)優(yōu)選的實(shí)施方式中，p是2。在許多實(shí)施方式中，式(3A)化合物中的L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基或C1-C14亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在式(3A)的其它實(shí)施方式中，L代表C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
式(3)的化合物包含兩個(gè)或三個(gè)具有相同通式但立體化學(xué)不同的氨基酸衍生的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。式(3)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X、Y和Z如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(3)的優(yōu)選實(shí)施方式中，p是2。在許多實(shí)施方式中，式(3)-(5)的化合物中的L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基或C1-C14亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在式(3)-(5)的其它實(shí)施方式中，L代表C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
式(4)的化合物包含兩個(gè)或三個(gè)具有相同通式和立體化學(xué)的氨基酸衍生的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。式(4)的化合物中，p是2或3，m、Q、L、W、X和Y如式(1)和/或(2)的化合物中所述。在式(4)的優(yōu)選實(shí)施方式中，p是2。
式(5)的化合物包含兩個(gè)具有相同通式和相反的立體化學(xué)的氨基酸衍生的結(jié)合結(jié)構(gòu)域。式(5)的化合物中，m、Q、L、W、X和Y如式(1)和/或(2)的化合物中所述。
式(3)-(5)的化合物中，R5是H或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代。在某些實(shí)施方式中，R5選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、丙炔-3-基、環(huán)己基或苯基。
式(3)-(5)的化合物中，m是0-4。通常，m是0或1，如果m是1，Y常常是＝O、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，Q是-NH-或鍵。
在式(3)-(5)的許多實(shí)施方式中，W是酰胺連接基。在某些實(shí)施方式中，-W-X代表-C(O)NR(CHR)pX，其中p是0、1或2，各R是H或C1-C4烷基。在具體實(shí)施方式
中，-X代表任選取代的苯基環(huán)，或連接于W的同一原子的兩個(gè)苯基環(huán)，它們各自可任選地被取代，或者是通過四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)的飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接于W的氮原子的四氫萘基、茚滿基或芴基。
式(4)或(5)中的R3可以是H或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，如果R4不是H，R3可任選地與基團(tuán)R4環(huán)化。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，R3是H或C1-C4烷基如甲基、乙基或丙基。
式(4)或(5)中的R4各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基。如果一個(gè)氮原子上存在兩個(gè)不是H的R4基團(tuán)，它們可任選地環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-2個(gè)額外的選自N、O和S的雜原子，如本文進(jìn)一步所述。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基，如甲基、乙基或丙基。
在另一方面，本發(fā)明涉及可用于制備本發(fā)明的二聚體和三聚體的式(II)的單體。合適的單體容易共價(jià)連接于相同或不同的第二或第三單體分子以形成上文所述的二聚體、三聚體、二聚體-樣或三聚樣SMAC模擬化合物。因此，本發(fā)明所涵蓋的化合物包括二聚體、三聚體、二聚體樣和三聚體樣分子以及可用于合成這種二聚和三聚化合物的單體中間體。還提供了從單體中間體合成這種二聚體、三聚體、二聚體樣和三聚體樣分子的方法。
本發(fā)明提供了式(II)的單體 D-U (II) 式中，D選自下組
式中，Ra、Rb、R1、Y、W、X、n、m和R6各自的定義如本文式(I)的化合物中所述，Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
式(II)的化合物中的U優(yōu)選包括至少一個(gè)可用于將單體直接連接到另一個(gè)單體的官能團(tuán)，或者是能夠與用于將兩個(gè)或多個(gè)單體連接的其他分子發(fā)生反應(yīng)的官能團(tuán)，各自具有可采用常規(guī)轉(zhuǎn)化反應(yīng)連接在一起的基團(tuán)U。式(II)的單體可直接連接在一起或通過與構(gòu)成連接基L的一部分的其他部分反應(yīng)而連接在一起。
因此，U代表能夠與另一個(gè)分子發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的至少一個(gè)官能團(tuán)。例如，U可代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素等，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代?；蛘?，U可以是任選取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C20芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式。
在一些實(shí)施方式中，U代表被鹵素、疊氮、-COOH、-NH2、-OH或-OSO2R取代的C1-C8烷基或C5-C12芳基，其中R是C1-C4烷基、CF3或任選取代的苯基；在其它實(shí)施方式中，U包含末端烯烴或末端炔烴。在某些優(yōu)選的實(shí)施方式中，U是-NH2、疊氮、-CH2C≡CH、-NH(CH2)rC≡CH或NHC(O)(CH2)rC≡CH(其中r是1-2)、-CH(R)OCH2C≡CH(其中R是H或甲基)，或者U是(CH2)tAr，其中t是0或1，Ar代表被鹵素、-OH或-OTf取代的苯基環(huán)。
可采用本領(lǐng)域公知的將含有官能團(tuán)U的單體相互連接的條件使這些單體發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。包括下面的例子僅僅是為了闡述的目的，不是為了代表或限制權(quán)利要求書所述本發(fā)明的范圍。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，許多化學(xué)反應(yīng)都適合提供本發(fā)明的化合物。
在一些實(shí)施方式中，發(fā)生二聚或三聚的單體包含不同的官能團(tuán)U。在其它實(shí)施方式中，發(fā)生二聚或三聚的單體中的官能團(tuán)U是相同的。
如果官能團(tuán)U是不同的，有時(shí)它們代表U包括伯胺或仲胺的單體，和含有羧酸或酰鹵的單體，發(fā)生?；蝓０放悸?lián)反應(yīng)而形成酰胺連接的二聚體。在其它實(shí)施方式中，含疊氮的單體可與其中U包括炔烴的單體發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)而形成二聚體，其中連接基包括三唑環(huán)。
在某些實(shí)施方式中，官能團(tuán)U是相同的。例如，兩個(gè)式(II)的含胺單體可與二酸發(fā)生反應(yīng)，所述二酸可任選地被活化形成二酰鹵、混合酸酐、活化酯、雙磺酰鹵等的形式，以提供其中L包括雙酰胺或雙磺酰胺連接鍵的二聚體。在其它實(shí)施方式中，三個(gè)含胺單體可與三酸、三酰鹵或三磺酰鹵反應(yīng)形成三聚化合物。在其它實(shí)施方式中，兩個(gè)含末端炔烴的單體可發(fā)生銅催化的交聯(lián)反應(yīng)以形成含有雙乙炔部分的連接基，或者兩個(gè)含有末端烯烴的單體可通過烯烴易位反應(yīng)發(fā)生二聚化。在其他實(shí)施方式中，兩個(gè)含疊氮的單體可與含雙乙炔的分子發(fā)生反應(yīng)以形成其中連接基包括兩個(gè)三唑環(huán)的二聚體。在其他實(shí)施方式中，兩個(gè)含末端炔烴的單體可與含有雙疊氮的第三個(gè)分子反應(yīng)以形成其中連接基包含兩個(gè)三唑環(huán)的二聚體。
式(6)和(17)-(19)和(19A)的化合物代表用于制備二聚體、三聚體、二聚體樣或三聚體樣化合物的式(II)的單體的具體實(shí)施方式
。
式(6)的化合物中U代表至少一個(gè)諸如以下的官能團(tuán)-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素等，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在其它實(shí)施方式中，U可以是任選取代的C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C20芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，U是-NH2、疊氮或-NH(CH2)rC≡CH或NHC(O)(CH2)rC≡CH，其中r是1-2。
式(6)的單體可直接連接在一起或通過構(gòu)成連接基L一部分的其他部分連接在一起。在常見的實(shí)施方式中，連接基包括一個(gè)或多個(gè)羧酸酯基團(tuán)，這樣通過鍵Q-L和/或Q’-L形成酯鍵或酰胺鍵。
在式(6)的化合物中，n、m、Ra、Rb、R1、W、X、Y和Z的定義如式(1)-(5)和(3A)中任一化合物所述。在式(6)的許多實(shí)施方式中，Z代表受保護(hù)的胺。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，合適的胺保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)具體單體上存在的官能性而變化。適當(dāng)保護(hù)的胺可包括例如氨基甲酸酯(例如叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基-羰基)、羧酰胺(例如甲?；?、?；蛉阴；?、磺酰胺、酞酰亞胺、希夫堿衍生物等。
兩個(gè)單體可通過與含有至少兩個(gè)反應(yīng)中心的第三分子反應(yīng)而連接在一起，例如兩個(gè)含胺單體與羰基二咪唑反應(yīng)形成含脲的連接鍵；兩個(gè)含胺單體與二酸或二酰鹵反應(yīng)形成含雙酰胺的連接鍵；兩個(gè)含胺單體與雙磺酰鹵反應(yīng)形成雙磺酰胺連接鍵；或者兩個(gè)含疊氮基的單體與雙乙炔化合物反應(yīng)形成二聚體，其中Q和Q’代表鍵，L包含兩個(gè)三唑環(huán)。
或者，三個(gè)單體可通過含有至少三個(gè)反應(yīng)中心的第四分子反應(yīng)以形成三聚體或三聚體樣分子。例如，三個(gè)含胺單體與例如1，3，5-三羧基苯或其活化形式反應(yīng)，可用于形成三聚分子，其中各結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過酰胺鍵連接到1，3，5-三羧基苯連接基。
如果需要式(1)的不對稱二聚體，可將具有互補(bǔ)官能團(tuán)的兩個(gè)單體組合。例如，含疊氮的單體與含炔烴的單體環(huán)加成可用于提供連接基包括三唑環(huán)的二聚體。
式(7)-(19)的化合物中，m、m’、n、n’Ra、Ra’、Rb、Rb、R1、R1’、W、W’、X、X’Y、Z和Z’如果存在的，各自如式(1)-(5)的化合物部分所述。在許多實(shí)施方式中，如果存在，n是1，m是0或1。如果m是1，Y常常是＝O。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R1’是H。
式(19A)的化合物中，m、m’、n、n’Ra、Ra’、Rb、Rb、R1、R1’、W、W’、X、X’Y、Z和Z’如果存在，各自如式(1)-(5)的化合物部分所述。在許多實(shí)施方式中，如果存在，n是1，m是0或1。如果m是1，Y常常是＝O。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R1’是H。
在式(7)-(9)、(12)和(16)的某些實(shí)施方式中，-W-和/或-W’-如果存在，代表式-C(O)NR(CHR)p-的基團(tuán)，其中p各自是0-2，R各自獨(dú)立地是H、或C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方式中，p是0或1，各R可以是H或甲基。在一些實(shí)施方式中，-W-X和-W’-X’相同。在優(yōu)選實(shí)施方式中，X和X’各自獨(dú)立地是一個(gè)或兩個(gè)苯基，它們各自可任選地被取代，或者是通過四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)的飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接于W或W’的氮原子的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
式(7)、(10)-(11)、(15)和(17)的化合物中，如果存在，R6和/或R6’各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R6和R6’之一是H而另一個(gè)是通過飽和環(huán)上的開放化合價(jià)連接氮原子的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
式(7)-(16)的化合物中，L代表C1-C14亞烷基、C5-C20亞芳基或C5-C20芳基亞烷基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代，其中亞烷基部分可以是飽和或不飽和的。L可任選地被適合其性質(zhì)的取代基取代，可包括環(huán)狀和非環(huán)狀特征的組合。在一些實(shí)施方式中，L包括至少一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是連接基的一部分或稠合于連接基形成任意兩個(gè)Q和/或Q’之間的最短路徑。所述環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-3選自N、O和S的雜原子。在某些實(shí)施方式中，L關(guān)于中心原子對稱(如果連接兩個(gè)可用化合價(jià)的鏈的長度為奇數(shù)原子)或者關(guān)于中央的鍵對稱(如果連接兩個(gè)可用化合價(jià)的鏈的長度為偶數(shù)原子)。通常，沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)算，L長度為3-6個(gè)原子。L也可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，但不包含二硫鍵。相同的基團(tuán)適用于式(13A)的化合物。
式(7)和(8)的化合物中，Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8或任選取代的C1-C8雜烷基；和Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和/或Q’可以獨(dú)立地是鍵。
在式(7)和(8)的一些實(shí)施方式中，當(dāng)L包含三唑環(huán)時(shí)，Q是鍵。在其它實(shí)施方式中，Q是-NH-，L代表任選取代的C1-C8亞烷基連接基，可以是飽和或不飽和的。在某些實(shí)施方式中，Q’是-CH2-，L代表任選取代的C2-C8亞烷基連接基，可以是飽和或不飽和的。在其他實(shí)施方式中，當(dāng)L包含芳環(huán)時(shí)，Q’是鍵。
在式(7)和(8)的某些實(shí)施方式中，L代表任選取代的C2-C8亞炔基連接基。例如，L可以是任選取代的雙乙炔屬連接基，如-(CH2)q-C≡C-C≡C-(CH2)q-或-C≡C-C≡C-(CH2)qC(O)-(其中q是0-5)，或芳基炔基連接基，如-Ph-C≡C-(CH2)q-(其中q是0-5)。在其它實(shí)施方式中，L包括三唑環(huán)。
式(9)的化合物中，Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包括三唑環(huán)時(shí)，Q代表鍵。
在式(10)的化合物中，Q和Q’各自獨(dú)立地代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包括環(huán)時(shí)Q和/或Q’獨(dú)立地是鍵。在一些實(shí)施方式中，Q和Q’是-CH2-，L是C5-C12亞芳基或C5-C20芳基亞烷基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在式(10)的某些實(shí)施方式中，Q和/或Q’代表-CH2-，L代表任選取代C1-C8亞烷基或C1-C8雜亞烷基連接基，可以是飽和或不飽和的。在其它實(shí)施方式中，當(dāng)L包含芳環(huán)時(shí)，Q和/或Q’代表鍵。在其他實(shí)施方式中，Q和/或Q’代表-(CH2)4NH-，L包括一個(gè)或多個(gè)酰胺基團(tuán)。
式(10)的化合物中，R6和/或R6’各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R6和R6’之一是H而另一個(gè)是通過飽和環(huán)的開放化合價(jià)連接于氮原子的四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
式(11)的化合物中，p是2或3，Q、L和R6如式(10)的化合物中所述。在一些實(shí)施方式中，p是3，L包括三取代的苯基環(huán)。
式(12)的化合物中，Q代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包括環(huán)時(shí)Q獨(dú)立地是鍵。在優(yōu)選實(shí)施方式中，Q是-(CH2)4NH-，L包括三取代的苯基環(huán)。
式(13)的化合物中，Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基或C2-C8雜炔基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵。在某些實(shí)施方式中，Q和Q’相同。在優(yōu)選實(shí)施方式中，Q和Q’各自代表-NH-或-N(Me)-，其中L包括一個(gè)或多個(gè)三唑環(huán)。相同的基團(tuán)適用于式(13A)的化合物。
式(14)的化合物中，p是2或3。在某些實(shí)施方式中，R5是C1-C8烷基或C1-C8雜烷基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R5是叔丁基。在式(14)的一些實(shí)施方式中，L任選地被取代和/或是不飽和的C1-C14亞烷基或C5-C20芳基亞烷基連接基、或其中之一的雜化形式。在某些實(shí)施方式中，L包括一個(gè)或多個(gè)三唑環(huán)。在一些實(shí)施方式中，Q是-NR2-，其中R2是H或甲基。
在式(13A)的化合物中，兩個(gè)含酰胺的結(jié)合結(jié)構(gòu)域通過Q-L-Q’所示連接鍵連接在一起。如具體實(shí)施方式
中進(jìn)一步所述，該連接鍵可包括許多替代形式，所述替代形式包括被取代的鏈并且可以飽和或不飽和；它也可包括環(huán)狀和非環(huán)狀特征的組合。
在式(13A)的一些實(shí)施方式中，L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
在某些實(shí)施方式中，L是C1-C12亞烷基、C3-C12亞環(huán)烷基、C2-C12亞烯基或C2-C12亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在常見的實(shí)施方式中，L是任選取代的非環(huán)狀C1-C12亞烷基，可以是飽和或不飽和的(即，亞烯基或亞炔基)。
在某些實(shí)施方式中，所述亞烷基連接基優(yōu)選是不飽和的，并可以是亞炔基連接基。在一些實(shí)施方式中，L是對稱的，沿Q和Q’之間最短路徑(以原子數(shù)計(jì))計(jì)數(shù)，通常L的長度為6-10個(gè)原子。在某些實(shí)施方式中，L也可包括一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，但不包括二硫鍵。
L可以被包括環(huán)的取代基取代，可包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)作為將Q和Q’連接在一起的連接鍵的一部分。如果L包括至少一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是連接Q和Q’的最短路徑(以原子數(shù)計(jì))的一部分或與其稠合，式(13A)中的Q和/或Q’可以是鍵以及本文所述Q和Q’的任何其他結(jié)構(gòu)。
如果L包括環(huán)，所述環(huán)可以是碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，它們各自可任選地被取代。這種環(huán)可在任何環(huán)位置上與Q和/或Q’相連(或者，當(dāng)Q和/或Q’代表鍵時(shí)，該環(huán)可通過鍵Q或Q’直接與Q或Q’所連接的碳原子相連)，并且可以直接相連或通過間隔亞烷基或雜亞烷基相連，只要Q和Q’之間的最短路徑(以原子計(jì))為1-18個(gè)原子，優(yōu)選1-14個(gè)原子或1-10個(gè)原子。
構(gòu)成連接基L的一部分的環(huán)可以任選地被取代，取代程度使其具有化學(xué)涵義。環(huán)上存在的構(gòu)成L的一部分的優(yōu)選的任選取代基包括烷基(C1-C4)、烷氧基(C1-C4)、-CF3、-OCF3、鹵素、-OH、-NO2、-CN或NR2，其中R是H或C1-C4烷基。
或者，L可以是飽和或不飽和的芳基亞烷基連接基，所述芳基亞烷基連接基由芳環(huán)和亞烷基構(gòu)成，或者由芳環(huán)和兩個(gè)組合的亞烷基構(gòu)成，它們各自可任選地被取代。例如，L可以是-CH2-Ar-、-(CH2)2-Ar-(CH2)2-、-C(O)-Ar-C(O)-或-CH2-Ar-C≡C-，其中Ar代表5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。L也可包含一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如可以是-CH2-Ar-O-或-NH-Ar-CH2-或其中之一的取代形式。
在式(13A)的化合物中，Q是-O-或-NR2-，Q’是-O-或-NR2’-，Q和Q’獨(dú)立進(jìn)行選擇，R2和R2’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； 在優(yōu)選實(shí)施方式中，Q和Q’分別是-NR2-和-NR2’-，其中R2和R2’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基或C1-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在式(13A)的化合物中，R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基、優(yōu)選C1-C4烷基。在某些實(shí)施方式中，R1和R1’各自獨(dú)立地是H或甲基。
在式(13A)中，Ra、Rb、Ra’和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R-基團(tuán)，即Ra和Rb或Ra’和Rb’可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，任選地含有一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。
式(13A)的化合物中Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基。在常見的實(shí)施方式中，Z和Z’各自代表1-氨基烷基取代基。在一些實(shí)施方式中，Z和Z’可包含任選保護(hù)的氨基。Z和Z’中的氨基可以例如以下形式進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)氨基甲酸酯(例如、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基-羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基羰基)、羧酰胺(例如、甲?；?、?；蛉阴；?、磺酰胺、酞酰亞胺、希夫堿衍生物等。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，Z和Z’各自代表式-CH(R3)NR42的1-氨基烷基取代基，其中R3和R4進(jìn)一步如本文所述。
在一些這樣的實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R6基團(tuán)可環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-2個(gè)額外的選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。
各R3是H或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-2額外的選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在式(13A)的化合物中，Y和Y’如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C8烷基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是＝O、-OR、-SR、-S(O)R、-SO2R、-SO2NR2、-NR2、-OC(O)R、-NRC(O)R、-NRCOOR、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、-CN、-C(O)NR2、-C(O)R、-COOR、-NO2或鹵素，其中各R獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式；或者是適合烷基的任何其他取代基；同一環(huán)上的兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含一個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可以是被取代的。
式(13A)的化合物中m和m’各自獨(dú)立地是0-4，n和n’各自獨(dú)立地是0-3。在常見的實(shí)施方式中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。
在式(13A)尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，Q和Q’分別是-NR2-和-NR2’-，L代表式-C(R3AR4A)-J-K-J’-C(R3A’R4A’)-的任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，其中R3A、R4A、R3A’、R4A’J、J’和K如式(13B)-(13D)的化合物中進(jìn)一步所述。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有通式(13B)。在式(13B)的化合物中，各Y、Y’、m、m’、n、n’、Ra、Ra’、Rb、Rb’、R1、R1’、Z和Z’如式(13A)中所述。在式(13B)的化合物中，式(13A)中的Q和Q’分別是-NR2-和-NR2’-，L代表式-C(R3AR4A)-J-K-J’-C(R3A’R4A’)-的連接基，如本文所述。
在式(13B)的化合物中，J-K-J’的連接鍵可包含各種替代形式，這些替代形式可包括可以被取代、可以是飽和或不飽和的鏈；也可包括環(huán)狀或非環(huán)狀特征的組合。
在式(13B)的化合物中，K代表任選取代的C1-C20烴基連接基，任選地包含1-6個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿J和J’之間的最短路徑計(jì)算，所述連接基的長度為1-14個(gè)原子。在一些實(shí)施方式中，K是對稱的，沿J和J’之間的最短路徑(以原子數(shù)計(jì))計(jì)算，L的長度常常是6-10個(gè)原子。在某些實(shí)施方式中，K也可包含一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子，但不包含二硫鍵。
在式(13B)的一些實(shí)施方式中，K代表C1-C10亞烷基、C3-C10亞環(huán)烷基、C2-C10亞烯基、C2-C10亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C20芳基亞烷基、C5-C20芳基亞烯基、C5-C20芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；限制前提是K不包含二硫鍵。
例如，K可以是-(CH2)k-(其中k是1-8)，可以任選地被適合烷基的基團(tuán)取代。K的一些飽和實(shí)施方式包括1，3-亞丙基，1，4-亞丁基，1，5-亞戊基和1，6-亞己基，或1，4-亞環(huán)己基，這些基團(tuán)各自可以被取代。在某些實(shí)施方式中，亞烷基鏈被一個(gè)或兩個(gè)羰基氧(＝O)取代。
如果K不飽和，有時(shí)也可以是C2-C10亞烯基或C2-C10亞炔基連接基。K的一些不飽和實(shí)施方式包括亞1，4-丁-2-烯基(-CH2-CH＝CH-CH2-)，亞1，4-丁-1，3-二烯基(-CH＝CH-CH＝CH)；亞1，4-丁-1，3-二炔基(-C≡C-C≡C-)；或這些基團(tuán)任選的取代形式。K也可包括一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子。如果K被取代，其常常被一個(gè)或兩個(gè)＝O、鹵素、C1-C4烷基、-OR或-NR2取代，其中R是H或C1-C4烷基。
K可以被包括環(huán)的取代基取代，可包括一個(gè)或多個(gè)環(huán)作為將J和J’連接在一起的連接鍵的一部分。如果K包含至少一個(gè)環(huán)，所述環(huán)是連接J和J’的最短路徑(以原子數(shù)計(jì))的一部分或與其稠合，式(13B)中的J和/或J’可以是鍵以及本文J和J’部分所述的任何其他結(jié)構(gòu)。
如果K包括環(huán)，所述環(huán)可以是碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，它們各自可任選地被取代。這種環(huán)可在任何環(huán)位置上與J和/或J’相連(或者，當(dāng)J和/或J’代表鍵時(shí)，該環(huán)可通過鍵J或J’直接與它們所連接的碳原子相連)，并且可以直接相連或通過間隔亞烷基或雜亞烷基相連，只要J和J’之間的最短路徑(以原子計(jì))為1-14個(gè)原子，優(yōu)選1-10個(gè)原子或1-8個(gè)原子。
在某些實(shí)施方式中，K包括至少一個(gè)碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)是形成J和J’之間最短路徑的連接基的一部分或與其稠合。在具體實(shí)施方式
中，K包括至少一個(gè)任選取代的苯基或三唑環(huán)。
在一些實(shí)施方式中，K包含任選取代的苯基或吡啶基環(huán)，該環(huán)可被基團(tuán)J和J’1，2-二取代，或1，3-二取代，或1，4-二取代，J和J’可與該環(huán)直接結(jié)合或者可被K所包含的一個(gè)或多個(gè)原子隔開。
在式(13B)的化合物，J和J’各自獨(dú)立地代表-CH2-、-CH(OR’)-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-、-CH(R’)G-或-CR’＝CR’-或-C≡C-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O、NR’或S，R’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基或C1-C8雜烷基；或者當(dāng)K包括環(huán)時(shí)J和J’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，J和J’各自獨(dú)立地選自下組-CH2-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O或NR’，R’各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，J和J’各自獨(dú)立地是-CH2-、-CH2O-或-CH2N(R’)-，其中R’是H或甲基。
在式(13B)的化合物中，R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基，優(yōu)選C1-C4烷基。在某些實(shí)施方式中，R1和R1’各自獨(dú)立地是H或甲基。
在式(13B)中，Ra、Rb、Ra’和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R-基團(tuán)，即Ra和Rb，或Ra’和Rb’可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，所述環(huán)任選地含有一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。
在式(13B)的化合物中，R2和R2’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基，優(yōu)選C1-C4烷基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R2和R2’各自獨(dú)立地是H或甲基。
式(13B)中的R3A、R4A、R3A’和R4A’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在某些實(shí)施方式中，一個(gè)碳原子上的兩個(gè)R-基團(tuán)，即R3A和R4A，或R3A’和R4A’可與它們所連接的碳原子一起形成任選取代的3-7元環(huán)，所述環(huán)任選地含有一個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。
式(13B)的化合物中Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基。在常見的實(shí)施方式中，Z和Z’各自代表1-氨基烷基取代基。在某些實(shí)施方式中，Z和Z’各自代表式-CH(R3)NR42的基團(tuán)，其中R3和R4如式(13A)的優(yōu)選實(shí)施方式中所述。
在一些這樣的實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-2個(gè)額外地選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子。
各R3是H或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成任選取代的3-8元氮雜環(huán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳香性的，可包含1-2個(gè)額外的選自N、O和S的雜原子作為環(huán)。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
在具體實(shí)施方式
中，R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H或甲基，R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在式(13B)的化合物中，各Y和Y’如果存在，其定義如式(13A)所述，m和m’各自獨(dú)立地是0-4，n和n’各自獨(dú)立地是0-3。在常見的實(shí)施方式中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。
在其它實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有式(13C)，其中各Y、m、n、Ra、Rb、R1、R2、R3A、R4A、J、K和Z的定義如式(13B)的化合物所述。
在式(13C)的優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基，n是1，m是0或1。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方式中，Ra和R3A是H，Rb和R4A各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在式(13C)的化合物中，Z是式-CH(R3)NR42表示的1-氨基烷基，其中R3和R4的定義同上。在具體實(shí)施方式
中，R3和R4各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R4各自獨(dú)立地是H或甲基，R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
在式(13C)的化合物中，J選自-CH2-、-CH(R’)-、-(CH2)rG-和-CH(R’)G-，其中r是1-4，G各自獨(dú)立地是O或NR’，R’各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基；或者當(dāng)K包含環(huán)時(shí)J可以是鍵。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，J是-CH2-、-CH2O-或-CH2N(R’)-，其中R’是H或甲基。
在式(13C)的化合物中，K代表C1-C10亞烷基、C3-C10亞環(huán)烷基、C2-C10亞烯基、C2-C10亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C20芳基亞烷基、C5-C20芳基亞烯基或C5-C20芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在式(13C)的具體實(shí)施方式
中，K包括C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基或C1-C6亞炔基連接基。在其它實(shí)施方式中，K是C5-C12亞芳基或飽和或不飽和的C5-C20芳基亞烷基連接基。在具體實(shí)施方式
中，K包括任選取代的苯基或三唑環(huán)。
在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物具有通式(13D)，其中各Z、J和K的定義如式(13B)和(13C)的化合物所述。
在式(13D)的化合物中，R1和R2各自獨(dú)立地是H或甲基。在優(yōu)選實(shí)施方式中，R1和R2各自是H。
在式(13D)的化合物中，Ra和R3A各自是H，Rb和R4A各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C20芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在優(yōu)選實(shí)施方式中，Rb和R4A各自獨(dú)立地是C1-C8烷基或C3-C7環(huán)烷基。
在另一方面，本發(fā)明提供了式(19)和(19A)的單體化合物以及使用它們制備式(13)和(13B)-(13D)的化合物的方法。在式(19A)的化合物中，各Y、m、n、Ra、Rb、R1、R2、R3A、R4A和Z的定義如式(13B)中所述。
在式(19A)的某些實(shí)施方式中，Z常常是受保護(hù)的胺，如本文進(jìn)一步所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，合適的胺保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)特定單體上存在的官能性而變化。合適的受保護(hù)的胺可包括例如氨基甲酸酯(例如，叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、芴基甲氧基羰基、烯丙氧基羰基或(三烷基甲硅烷基)乙氧基羰基)、羧酰胺(例如，甲?；?、?；蛉阴；?、磺酰胺、酞酰亞胺、希夫堿衍生物等。
在式(19A)的化合物中，V代表C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20雜芳基烷基，各自可任選地被-OR9、-OC(O)R9、-OSO2R9、C＝O、-OC(O)OR9、-COOR5、-NR92、疊氮基或鹵素取代，其中R9各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
V上優(yōu)選的取代基(如果存在)包括羥基、任選取代的氨基、疊氮基、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯、鹵素、?；?、羰基和羧基。在具體實(shí)施方式
中，V是-CH2OH、-CH2OMs、-CH2NH2、-CH2N3或-CH2OCH2C≡CH。
式(15)和(16)的化合物中，Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8或任選取代的C1-C8雜烷基；Q’代表-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。在式(15)和(16)的某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和/或Q’獨(dú)立地是鍵。在常見的實(shí)施方式中，Q代表-NR2-，其中R2是H或甲基。在某些實(shí)施方式中，當(dāng)L包含C5-C12亞芳基或C5-C12雜亞芳基環(huán)時(shí)，Q’是鍵。在其它實(shí)施方式中，Q’是-CH2-，L包括任選取代的C2-C8亞烷基或雜亞烷基基團(tuán)，該基團(tuán)可以是飽和或不飽和的。
式(17)的化合物中，Ra、Rb、R1和Z的定義如式(1)-(5)的化合物所述，R6的定義如式(10)和(11)的化合物所述。在許多實(shí)施方式中，Z代表保護(hù)的C1-C6氨基烷基。
式(18)的化合物中，R1、m、n、W、X、Y和Z的定義如式(1)-(5)的化合物所述。通常，Z代表保護(hù)的C1-C6氨基烷基。
式(17)和(18)的化合物中，U代表C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。在一些實(shí)施方式中，U包括末端烯烴或末端炔烴。在式(17)或(18)的優(yōu)選實(shí)施方式中，U是-CH2C≡CH、-CH(R)OCH2C≡CH，其中R是H或甲基，或U是(CH2)tAr，其中t是0或1，Ar代表被鹵素、-OH或-OTf取代的苯基環(huán)。
式(19)的化合物中，Ra、Rb、R1、m、n、Y和Z的定義如式(1)-(5)的化合物所述，U的定義如式(6)的化合物所述。在優(yōu)選實(shí)施方式中，U是-NH2或-NH(CH2)rC≡CH，其中r是1-2。在常見的實(shí)施方式中，Z代表保護(hù)的C1-C6氨基烷基。
式(19A)的化合物中，Ra、Rb、R1、m、n、Y和Z的定義如式(19)所述，R2、R3和R4的定義如式(13B)所述。式(19A)中的V代表C1-C8烷基、C1-C8雜烷基、C2-C8烯基、C2-C8雜烯基、C2-C8炔基、C2-C8雜炔基、C5-C12芳基、C5-C12雜芳基、C5-C20芳基烷基或C5-C20雜芳基烷基，所述基團(tuán)各自可任選地被-OR9、-OC(O)R9、-OSO2R9、C＝O、-OC(O)OR9、-COOR9、-NR92、疊氮基或鹵素取代，其中R9各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
在一些實(shí)施方式中，相同或不同的兩個(gè)或三個(gè)式(6)、式(17)、式(18)、式(19)或式(19A)的單體可反應(yīng)形成二聚或三聚的SMAC抑制劑。
例如，兩個(gè)式(17)的單體可反應(yīng)形成式(10)或式(11)的二聚體，其中p是2。例如，兩個(gè)式(17)的單體(其中U包括末端乙炔部分)可偶聯(lián)形成雙乙炔連接鍵。在其它實(shí)施方式中，三個(gè)式(17)的單體可反應(yīng)形成式(11)的三聚體，其中p是3。
在另一實(shí)施方式中，三個(gè)式(18)的單體可反應(yīng)形成式(12)的三聚體。在其他實(shí)施方式中，兩個(gè)式(19)的單體可反應(yīng)形成式(13)或(14)的二聚體。在一些這樣的實(shí)施方式中，U各自代表-NH2或-NH(Me)。
例如，式(17)或(18)的單體可與式(6)的單體反應(yīng)分別形成不對稱的式(7)或(8)的二聚體。例如，式(17)或(18)的含炔單體可與含疊氮基的式(6)的單體反應(yīng)形成式(7)或(8)的二聚體，其中L包括三唑環(huán)。
在其他實(shí)施方式中，兩個(gè)式(19A)的單體可反應(yīng)形成式(13B)-(13D)的化合物。
本發(fā)明的化合物通常含有一個(gè)或多個(gè)手性中心。本發(fā)明尤其包括各非對映體，以及所述化合物的非對映體的各對映體，以及它們的混合物，尤其是單個(gè)非對映體(如所描述的非對映體)的外消旋混合物，以及對映體過量(e.e.)超過90％或者超過約95％的高度富集的對映體。取代基也可具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，且這些取代基的各種對映體和非對映體以及它們的混合物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。類似地，當(dāng)存在雙鍵時(shí)，該化合物在某些情況下可以順式或反式異構(gòu)體存在；本發(fā)明包括各種單獨(dú)的異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物。
僅作為本發(fā)明所選化合物的例子，表3和表4列舉了式(I)和(IA)的許多化合物。這些化合物代表了優(yōu)選種類，而具有特別提到的化合物的特征組合的其他種類也是優(yōu)選的。
本發(fā)明的化合物可作為鹽分離，此時(shí)存在可電離的基團(tuán)，如堿性胺或羧酸。本發(fā)明包括具有藥學(xué)上可接受的抗衡離子的這些化合物的鹽。這種鹽是本領(lǐng)域熟知的，包括，例如，與有機(jī)堿或無機(jī)堿反應(yīng)形成的酸式鹽，以及與有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)形成的堿式鹽，只要通過反應(yīng)引入的抗衡離子可被接受用于藥物用途即可。無機(jī)堿的例子包括堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)，堿土金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈣、氫氧化鎂等)，以及鋁、銨的氫氧化物，等等。
可使用的有機(jī)堿的例子包括三甲胺、三乙胺、吡啶、皮考啉、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二環(huán)己基胺、N，N’-二芐基乙二胺，等等。可使用的無機(jī)酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等。有機(jī)酸的例子包括甲酸、草酸、乙酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，等等。還包括與堿性氨基酸如精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽，以及與酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
本發(fā)明的化合物可用于制備藥物組合物，所述組合物含有至少一種如式(I)、(IA)、(1A)、(3A)、(1)-(5)、(7)-(16)和(13A)-(13D)中任一所示的化合物。這種組合物可被最優(yōu)化以適合各種癥狀和給藥途徑，優(yōu)化按照廣泛接受的用于這些目的指導(dǎo)進(jìn)行，其中包括Remington′sPharmaceuticalSciences(雷明頓藥物科學(xué))，最新版本，賓西法尼亞州伊斯頓默克出版公司(MackPublishingCo.，Easton，PA)。該組合物包含與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑摻合在一起的本發(fā)明的化合物，并優(yōu)選與至少一種除了水或溶劑(如DMSO)之外的此類賦形劑摻合。
本發(fā)明的化合物適合治療各種癌癥。具體地說，它們適合治療成神經(jīng)細(xì)胞瘤、成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、黑色素瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌以及小細(xì)胞和非小細(xì)胞肺癌。
本發(fā)明的化合物也適合治療各種自身免疫性疾病，尤其是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、血管炎、腎小球腎炎、I型糖尿病、惡性貧血、重癥肌無力、格-巴二氏綜合征、以及自身免疫因素造成的感染如AIDS、瘧疾、查加斯病和萊姆病。
本發(fā)明的化合物本身不具有很強(qiáng)細(xì)胞毒性它們依賴于增強(qiáng)其他效應(yīng)物的效應(yīng)的活性，所述其他效應(yīng)物可以是天然的、內(nèi)源性物質(zhì)，或者可以是加入的治療性物質(zhì)。例如，已知SMAC模擬物強(qiáng)烈增強(qiáng)共施用時(shí)的TRAIL或依托泊苷的活性。因此，本發(fā)明的化合物可與具有抗癌效果的其他療法聯(lián)合或組合使用。這種其他療法可以是藥物，或者可以是放療。當(dāng)施用其他藥物時(shí)，它通常是已知具有細(xì)胞生長抑制活性、細(xì)胞毒性或抗腫瘤活性的藥物。這些試劑包括，例如，抗代謝物如阿糖胞苷，氟天冬氨酸(fludaragine)，5-氟-2’-脫氧尿苷，吉西他濱，羥基脲和甲氨蝶呤；DNA活化劑如博來霉素，苯丁酸氮芥，順鉑、環(huán)磷酰胺；嵌入劑如阿霉素和米托蒽醌；蛋白質(zhì)合成抑制劑如L-門冬酰胺酶，放線菌酮、嘌呤霉素；拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑如喜樹堿或托泊替康；拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑如依托泊甙和替尼泊苷；微管抑制劑如秋水仙酰胺，秋水仙堿，紫杉醇，長春花堿和長春新堿；和激酶抑制劑如黃酮吡醇，星形孢菌素和羥基十字孢堿。優(yōu)選的與本發(fā)明化合物共施用的其他藥物包括影響Hsp90(熱激蛋白90)的藥物。合適的Hsp90抑制劑包括袢霉素衍生物，如格爾德霉素和格爾德霉素衍生物，包括17-(烯丙基氨基)-17-脫甲氧基格爾德霉素(17-AAG)，其二氫衍生物17-AAGH2，以及格爾德霉素的17-氨基衍生物如17-二甲基氨基乙基氨基-17-脫甲氧基-格爾德霉素(17-DMAG)，11-氧代格爾德霉素，和5，6-二氫格爾德霉素，它們披露于美國專利4,261,989；5,387,584；和5,932,566，所述專利的內(nèi)容各自被納入本文作為參考。其他合適的Hsp90抑制劑包括根赤殼菌素和肟以及它們的類似物，披露于Soga等，Curr.Cancer Drug Targets，3，359-69(2003)和Yamamoto等，Angew.Chem.，42，1280-84(2003)；和Moulin等，J.Amer.Chem.Soc.，第127卷，6999-7004(2005)；嘌呤衍生物如PU3、PU24FCI和PUH64(見Chiosis等，ACSChem.Biol.1(5)卷，279-284(2006)以及PCT申請?zhí)朩O2002/0236075中披露的那些；PCT申請?zhí)朩O2005/028434中披露的相關(guān)雜環(huán)衍生物；和Cheung等，Bioorg.Med.Chem.Lett.，第15卷，3338-3343(2005)中披露的3，4-二芳基吡唑化合物。選擇性結(jié)合Hsp90的抗體或抗體片段也可做為藥物施用以抑制Hsp90，并且可與本發(fā)明的化合物組合使用。
天然效應(yīng)物如TRAIL、TRAIL受體抗體以及TNF-α和TNF-β也可作為用于該目的的藥物施用，并且也是優(yōu)選的，這些肽的活性片段也是如此。
當(dāng)本發(fā)明的化合物被用來增強(qiáng)其他療法的效果時(shí)，兩種藥劑可共施用，或者單獨(dú)施用，此時(shí)要定時(shí)給藥以使兩種藥劑同時(shí)或相繼起效。因此，本發(fā)明的組合物包含至少一種式(I)、(IA)、(1A)、(3A)、(1)-(5)、(7)-(16)和(13A)-(13D)的化合物，并可任選包含一種或多種例如但不限于上述那些的其他細(xì)胞毒或細(xì)胞抑制療法。類似地，本發(fā)明的方法包括用至少一種本發(fā)明的化合物治療被診斷為需要對炎癥和/或癌癥進(jìn)行治療的對象，并同時(shí)或并行使用一種或多種上述其他治療劑。
本發(fā)明化合物和組合物的制劑可被制成適合全身給藥或局部給藥的形式。全身制劑包括設(shè)計(jì)成注射(例如，肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下注射)的制劑以及那些制備成供經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或口服給藥的制劑。制劑中將通常包含稀釋劑，有些時(shí)候還有佐劑、緩沖劑、防腐劑等?；衔镆部勺鳛橹|(zhì)體組合物或作為微乳劑施用。
注射方法有時(shí)是將化合物用于系統(tǒng)治療的合適途徑，有時(shí)也是用于局部治療的合適途徑。其中包括靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下注射，以及繞過粘膜和皮膚屏障以將組合物直接遞送到對象的肝臟組織的其他內(nèi)部遞藥方法。
注射時(shí)，通?？蓪⒅苿┲瞥梢后w溶液或懸浮液或者適合在注射前溶于或懸浮于液體的固體形式或制成乳劑。合適的賦形劑包括，例如，水、鹽水、葡萄糖、甘油等。這種組合物還可含有一定量的無毒輔佐物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑等，如乙酸鈉、脫水山梨醇單月桂酸酯之類。
還設(shè)計(jì)了各種藥物緩釋系統(tǒng)，這些系統(tǒng)可與本發(fā)明的化合物一起使用。參見，例如，美國專利號5,624,677。適當(dāng)時(shí)，本發(fā)明組合物可用于這種控釋遞送系統(tǒng)。
全身給藥也可包括相對非侵入性的方法，如使用栓劑、透皮貼、經(jīng)粘膜遞送和鼻內(nèi)給藥?？诜o藥也適用于本發(fā)明的化合物，該化合物比SMAC肽本身更加有效，因此具有更好的口服生物利用度。合適形式包括糖漿劑、膠囊、片劑等等，這是本領(lǐng)域已知的。
選擇適合于給定對象和適應(yīng)癥的特定給藥途徑是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。例如，當(dāng)對象表現(xiàn)出惡心和嘔吐而無法有效口服遞藥時(shí)通過栓劑直腸遞藥通常是合適的。透皮貼通常能夠在數(shù)天內(nèi)遞送一定控釋劑量或遞送到特定部位，因此適合需要這些效果的對象。
經(jīng)粘膜遞送也適合本發(fā)明的一些組合物和方法。因此本發(fā)明的組合物可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)和配制方法經(jīng)粘膜給藥。
為給動物或人類對象給藥，本發(fā)明化合物的劑量通常為每次給藥10-2400mg。然而，劑量水平高度依賴于癥狀的性質(zhì)、患者的癥狀、醫(yī)師的判斷、以及給藥的頻率和形式。有關(guān)這種化合物劑量的選擇是一般技術(shù)人員熟知的，并可通過從相對低劑量開始然后升高劑量直到獲得可接受的效果來實(shí)現(xiàn)。
本發(fā)明化合物的給藥頻率也可由本領(lǐng)域技術(shù)人員采用熟知技術(shù)方便地決定。例如，可以低頻率如每天一次或更低給患者施用低劑量的本發(fā)明的化合物或組合物；然后可系統(tǒng)性地升高給藥劑量和/或頻率直到在患者中獲得所需效果。
許多合適的單體容易通過已知方法進(jìn)行制備，包括許多描述肽和肽模擬物的合成的文獻(xiàn)。合成某些單體的例子包括在本文中。代表性的單體如表5所示。
本發(fā)明包括式(6)的單體和使用這些單體制備式(1)-(5)和(7)-(9)的化合物的方法。某些含胺和疊氮的單體可根據(jù)方案1、6和7所示制備。應(yīng)理解，具有不同絕對或相對立體化學(xué)的類似單體可通過改變所用原料的手性，或者通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)操控方法進(jìn)行制備。例如，例如通過甲苯磺?；玫饣锾幚?，然后用疊氮陰離子置換，方案1中化合物I上的4-羥基取代基發(fā)生雙重反轉(zhuǎn)，形成化合物II的異構(gòu)體，其中2-和4-位的取代基具有相對反式立體化學(xué)。許多其他合適的單體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。優(yōu)選的制備式(1)的化合物的方法包括使兩個(gè)式(6)的單體與包含至少兩個(gè)反應(yīng)中心的第三分子反應(yīng)。
例如，用二酸酰化兩個(gè)式(6)的含胺單體，所述二酸可任選地活化成二酰鹵、混合酸酐、活化酯、雙磺酰鹵等，制備其中L包含雙酰胺連接基式(1)的化合物。這種化合物可以是對稱或不對稱的。該反應(yīng)如方案4和6所示。式(2)的化合物中，三個(gè)式(6)的含胺單體可與三酸衍生物反應(yīng)，如方案5所示。
連接基L中具有聯(lián)乙炔基(diacetylenic)的式(1)的化合物可如Harran等的US 2005/0197403所述進(jìn)行制備，即在銅鹽的存在下使兩個(gè)乙炔基單體二聚。
乙炔基連接基團(tuán)容易改良以制備其他連接基；例如，這種聯(lián)乙炔基(bis-acetylenic)化合物的催化氫化將提供部分或完全飽和的連接基化合物。
乙炔基連接基團(tuán)也可發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。例如，式(1)的聯(lián)乙炔基二聚體與烷基雙疊氮的環(huán)加成反應(yīng)得到稠合的三唑。
此外，兩個(gè)式(6)的疊氮基單體發(fā)生二聚反應(yīng)并行地與含雙乙炔分子的環(huán)加成，形成連接基包含兩個(gè)三唑環(huán)的二聚體?；蛘撸?6)的含疊氮的單體可與含乙炔的單體發(fā)生環(huán)加成而形成含有三唑環(huán)作為連接基的一部分的二聚體。
形成這種二聚化合物的許多方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，可采用適當(dāng)官能化的單體。例如，可修飾羥基取代的芳基或芳基烷基以形成芳基三氟甲磺酸酯或其他合適的官能團(tuán)，這些官能團(tuán)可以與例如炔發(fā)生交聯(lián)反應(yīng)而形成二聚結(jié)構(gòu)。本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解，這種化合物可進(jìn)行進(jìn)一步化學(xué)轉(zhuǎn)化，例如部分或完全氫化形成烯基或飽和連接基。
此外，可用例如烯丙基或炔丙基鹵化物使羥基或氨基取代的單體烷基化以形成其他連接基或其他官能化單體。這種單體可發(fā)生二聚或三聚反應(yīng)，二聚或三聚后可進(jìn)一步進(jìn)行修飾。
含烷基胺的單體通過胺中心的進(jìn)一步反應(yīng)，例如N-烷基化、?；?、磺?；虬奔柞；l(fā)生二聚，形成二聚體，其中連接鍵表示為Q-L-Q’，包括取代的胺、或酰胺、磺酰胺或脲。此外，烷基胺單體可發(fā)生反應(yīng)而形成其他含有適合二聚的官能團(tuán)的單體，例如用炔丙基鹵化物烷基化以形成含乙炔的單體。
本發(fā)明包括式(19A)的單體和使用這些單體制備式(13B)-(13D)的化合物的方法。某些含醇和炔基的單體可根據(jù)方案9所示制備。某些含胺和疊氮的單體可根據(jù)方案10所示制備。
許多其他合適的單體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行制備。一種制備式(13B)的化合物的優(yōu)選方法包括使兩個(gè)式(19A)的單體與含有至少兩個(gè)反應(yīng)中心的第三分子反應(yīng)。
例如，兩個(gè)式(19A)的含胺單體可與二酸發(fā)生酰化反應(yīng)，所述二酸可任選地活化形成二酰鹵、混合酸酐、活化酯、雙磺酰鹵等的形式，以提供式(13B)的化合物，其中J-K-J’包括雙酰胺連接基。這種化合物可以是對稱或不對稱的。該反應(yīng)如方案10所示。
可制備連接基K包括聯(lián)乙炔基部分的式(13B)的化合物，如Harran等的US 2005/0197403所述，即在銅鹽的存在下使兩個(gè)式(19A)的乙炔基單體二聚，如方案9所示。乙炔基連接基容易進(jìn)行修飾以提供其他連接基；例如，這種聯(lián)乙炔基化合物的催化氫化可提供部分或完全飽和的連接基化合物。
乙炔基連接基團(tuán)也可發(fā)生環(huán)加成反應(yīng)。例如，式(13A)的聯(lián)乙炔基二聚體與烷基雙疊氮的環(huán)加成反應(yīng)將提供含兩個(gè)三唑環(huán)的連接基。
此外，兩個(gè)式(19A)的疊氮基單體可發(fā)生二聚反應(yīng)并行地并行地與含雙乙炔分子的環(huán)加成，形成連接基包含兩個(gè)三唑環(huán)的二聚體?；蛘?，式(19A)的含疊氮的單體可與含乙炔的單體發(fā)生環(huán)加成而形成連接基含有三唑環(huán)的二聚體。
含烷基胺的單體通過胺中心的進(jìn)一步反應(yīng)，例如N-烷基化、?；?、磺酰化或氨甲?；l(fā)生二聚，形成二聚體，其中連接鍵表示為J-K-J’，包括取代的胺、或酰胺、磺酰胺或脲。
由這些前體制備本發(fā)明的化合物可采用本領(lǐng)域已知的方法來實(shí)現(xiàn)。因此，這些化合物的合成在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力范圍內(nèi)。本文還提供了制備本發(fā)明選定化合物的合成方法。
合成方案1 根據(jù)H.Marusawa等，Bioorg.Med.Chem.(2002)1399-1415制備化合物II。用酸處理化合物II使Boc基團(tuán)脫保護(hù)并偶聯(lián)于Boc-Tle-OH以制備III。通過重復(fù)類似的Boc脫保護(hù)和偶聯(lián)步驟，合成化合物IV。甲酯水解和酰胺形成得到相應(yīng)的肽V。脯氨酸4位上的疊氮基團(tuán)還原成游離的胺，得到化合物VI。
方案1。

合成方案2-5 利用銅(I)催化的疊氮-炔[3+2]環(huán)加成反應(yīng)，化合物V能用于合成一系列二聚的化合物VII或VIII。另一方面，化合物VI可通過酰胺形成反應(yīng)與二酸或其衍生物偶聯(lián)以制備各種二聚化合物IX或三聚化合物X。
方案2
方案3
方案4
方案5
方案6
方案7
合成方案8-9 根據(jù)方案8-10制備式(13和13A-D)的化合物。受保護(hù)的式(19)的單體根據(jù)方案8所示制備。方案8的游離羧酸與氨基炔衍生物的酰胺偶聯(lián)得到式(19A)的單體。兩個(gè)末端炔單體的交聯(lián)得到式(13A)的二炔連接的二聚體，氫化形成具有飽和亞烷基連接基的二聚體。
方案8
方案9
合成方案10 方案10描述了式(19A)的含疊氮基單體的制備，還原后得到相應(yīng)的含氨基的單體，兩個(gè)單體單元與苯二羧酸之間形成酰胺鍵發(fā)生二聚而得到式(13A)的二聚體。
方案10
方案11描述了化合物104的制備，如實(shí)施例43-49所述。
方案11
方案12 方案12描述了化合物51的合成，如實(shí)施例50-56所述。

方案13 方案13描述了化合物57的合成，如實(shí)施例57-63所述。

方案14 方案14描述了化合物32的合成，如實(shí)施例64-70所述。

通用方法 NMR譜在質(zhì)子頻率400MHz處獲得。1H化學(xué)位移記錄為Me4Si(0.00ppm)，CHCl3(7.24ppm)或CD2HOD(3.3ppm)作為內(nèi)標(biāo)。13C化學(xué)位移記錄為CDCl3(77.23ppm)或CD3OD(49.00ppm)作為內(nèi)標(biāo)。
HPLC分析采用

LC/MS設(shè)備(1100系列)，配備有

ECLIPSETM XBD-C18柱(4.6×150mm，5微米裝填)，流速1.00毫升/分鐘。采用乙腈/水線性梯度，每種溶劑中含有0.05％TFA。最初的溶劑組成為20％乙腈，10分鐘內(nèi)增加至100％乙腈。在100％乙腈處保持5分鐘后，溶劑組成在2分鐘內(nèi)回到20％乙腈并以該組成保持3分鐘以完成循環(huán)。MS監(jiān)測洗脫液，UV波長為220和254nm。
整個(gè)實(shí)驗(yàn)部分采用本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的標(biāo)準(zhǔn)縮寫。例如，鹽酸(HCl)；氫氧化鋰(LiOH)；甲醇(MeOH)；水(H2O)；乙酸乙酯(EtOAc)；硫酸鈉(Na2SO4)；二甲基甲酰胺(DMF)；N-羥基苯并三唑(HOBT)；二異丙基乙基胺(DIPEA)；1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)；碳酸氫鈉(NaHCO3)；叔丁氧基羰基(Boc)；三苯膦(PPh3)；甲基叔丁基醚(MeOtBu)；N-甲基嗎啉(NMM)；碘化銅(I)(CuI)；三乙胺(TEA)；二氯甲烷(DCM)；疊氮化鈉(NaN3)；三氟乙酸(TFA)；碳載鈀(Pd/C)；硼氫化鋰(LiBH4)；碳酸鉀(K2CO3)；苯硫醇(PhSH)；氫化鈉(NaH)；醋酸銅(II)(Cu(OAc)2)；二甲亞砜(DMSO)。氨基酸在這里采用標(biāo)準(zhǔn)3字母編號，如丙氨酸有時(shí)被稱為Ala，叔-亮氨酸被稱為Tle。
通用方法A(使Boc脫保護(hù)) 室溫下，向底物的二氯甲烷溶液中加入三氟乙酸(5當(dāng)量)。溶液在室溫?cái)嚢?-3小時(shí)，薄層色譜(TLC)進(jìn)行監(jiān)測。消耗所有原料后，減壓去除溶劑和三氟乙酸，得到所需產(chǎn)物。
通用方法B(使Boc脫保護(hù)) 室溫下，向底物的二氯甲烷溶液中加入二噁烷配制的HCl(4N，4當(dāng)量)。溶液在室溫?cái)嚢?-2小時(shí)并通過TLC進(jìn)行監(jiān)測。消耗所有原料后，減壓去除溶劑和HCl。殘留物凍干后得到所需的產(chǎn)物。
通用方法C(使甲酯水解) 0℃，向充分?jǐn)嚢璧牡孜镌?∶1MeOH/H2O的混合液中的溶液中加入LiOH。攪拌18小時(shí)后，加入1N HCl直到pH＝4。用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。溶液減壓濃縮后得到所需的產(chǎn)物。
通用方法D(制備酰胺) 0℃，向充分?jǐn)嚢璧乃?1當(dāng)量)和胺鹽(1.1當(dāng)量)的DMF混合液中按順序加入HOBT(1.1當(dāng)量)和DIPEA(2.25當(dāng)量)。5-10分鐘后，加入EDC(1.1當(dāng)量)?；旌弦涸?℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用EtOAc稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮后得到所需的產(chǎn)物。
通用方法E(制備酰胺) 0℃，向充分?jǐn)嚢璧乃岬孜镌贒MF的混合液中按順序加入HOBT(1.1當(dāng)量)、DIPEA(1.5當(dāng)量)和EDC(1.1當(dāng)量)。10分鐘，加入游離胺底物(1.1當(dāng)量)?；旌弦涸?℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用EtOAc稀釋并用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮后得到所需的成網(wǎng) 體內(nèi)外分析的通用方法 可采用本領(lǐng)域已知的技術(shù)來測定本發(fā)明化合物的體內(nèi)外活性。例如，Bockbrader等，Oncogene(2005)247381-7388揭示了采用細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)和胱冬酶活化的體外試驗(yàn)來測定SMAC模擬物的作用。因此，除了由癥候?qū)W指導(dǎo)，本發(fā)明化合物、組合物和方法的療效可通過本領(lǐng)域已知的測定SMAC模擬物化合物功效的方法來監(jiān)測。
提供以下實(shí)施例來例證本發(fā)明而不是要表示或限制其范圍。
(2S，4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3，3-二甲基丁?；?吡咯烷-2-羧酸甲酯
采用通用方法A，用三氟乙酸處理化合物II以使BOC基團(tuán)脫保護(hù)。所得三氟乙酸鹽采用通用方法D與Boc-Tle-OH偶聯(lián)以制備實(shí)施例1的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
(2S，4S)-4-疊氮基-1-((S)-2-((S)-2-(叔丁氧基羰基(甲基)氨基)丙酰胺基)-3，3-二甲基丁?；?吡咯烷-2-羧酸甲酯
采用通用方法A，用三氟乙酸處理實(shí)施例1的標(biāo)題化合物以使BOC基團(tuán)脫保護(hù)。所得三氟乙酸鹽采用通用方法D與Boc-N-Me-Ala-OH偶聯(lián)以制備實(shí)施例2的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
(S)-1-((S)-1-((2S，4S)-4-疊氮基-2-((R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨甲?；?吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
采用通用方法C，用LiOH處理實(shí)施例2的標(biāo)題化合物以使甲酯水解。所得的酸采用通用方法D與(R)-四氫-1-萘基胺偶聯(lián)以制備實(shí)施例3的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
(S)-1-((S)-1-((2S，4S)-4-氨基-2-((R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基氨甲?；?吡咯烷-1-基)-3，3-二甲基-1-氧代丁-2-基氨基)-1-氧代丙-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
室溫下，向?qū)嵤├?的標(biāo)題化合物(1.7g，2.9mmol)在10.6mL無水THF的溶液中加入Ph3P(765mg，2.9mmol)。逐滴加入水(78.3μL，4.35mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時(shí)。加入1∶1水/MeOtBu的混合液來淬滅反應(yīng)。分離兩相。水相用EtOAc萃取兩次，然后將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用EtOAc、5％-15％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫下，將實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(500mg，0.86mmol)溶解在1∶1叔丁醇和水的混合液(30mL)中。按順序加入NMM(118μL，1.08mmol)、CuI(82mg，0.43mmol)和1，6-庚二炔(49μL，0.43mmol)。將懸浮液在室溫下劇烈攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過

濾墊過濾，用MeOH淋洗。合并的濾液進(jìn)行真空濃縮。剩余的水溶液用EtOAc萃取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用EtOAc、然后是5％-10％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，1.2mL)處理1mL二氯甲烷配制的實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(410mg，0.33mmol)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫下，將實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(500mg，0.86mmol)溶解在1∶1叔丁醇和水的混合液(20mL)中。按順序加入NMM(118μL，1.08mmol)，CuI(82mg，0.43mmol)和1，3-二乙炔苯(57μL，0.43mmol)。將該懸浮液在60℃劇烈攪拌24小時(shí)。反應(yīng)混合物用MeOH稀釋，通過

濾墊過濾并用MeOH淋洗。合并的濾液進(jìn)行真空濃縮。剩余的水溶液用EtOAc萃取三次。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用EtOAc、5％MeOH/EtOAc、然后是8％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，1.2mL)處理1mL二氯甲烷配制的實(shí)施例5的標(biāo)題化合物(468mg，0.36mmol)，產(chǎn)生淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(600mg，1.08mmol)溶解在0℃的二氯甲烷(25mL)中。加入TEA(226μL，1.62mmol)，將混合液攪拌10分鐘，向其中加入異酞酰二氯化物(109mg，0.54mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。加水淬滅反應(yīng)。分離兩相，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并的有機(jī)相用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用EtOAc、3％-10％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，2mL)處理1.5mL二氯甲烷配制的實(shí)施例9的標(biāo)題化合物(632mg，0.51mmol)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(400mg，0.72mmol)溶解在0℃的二氯甲烷(15mL)中。加入TEA(125μL，0.9mmol)，將混合液攪拌10分鐘，向其中加入1，3，5-苯三羰基三氯化物(63mg，0.24mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用50mL二氯甲烷稀釋，然后用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用2％-10％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.5mL)處理0.5mL二氯甲烷配制的實(shí)施例11的標(biāo)題化合物(410mg，0.22mmol)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例4的標(biāo)題化合物(80mg，0.14mmol)溶解在0℃的二氯甲烷中(4mL)。加入HOBT(20mg，0.15mmol)和TEA(47μL，0.34mmol)，然后加入戊二酸(8.8mg，0.67mmol)。將混合液攪拌10分鐘，向其中加入EDC(28.5mg，0.15mmol)。反應(yīng)混合物在0℃保持?jǐn)嚢?小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。反應(yīng)混合物用50mL二氯甲烷洗滌，然后用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用EtOAc，然后是2％-8％MeOH/二氯甲烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.2mL)處理0.2mL二氯甲烷配制的實(shí)施例13的標(biāo)題化合物(45mg，0.037mmol)，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法E，使化合物4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸與(R)-四氫-1-萘基胺偶聯(lián)來制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

0℃，向?qū)嵤├?5的標(biāo)題化合物(15.2g，42mmol)的DCM(120mL)溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。緩慢加入MsCl(3.92mL.50.6mmol)，所得溶液在0℃攪拌5小時(shí)。加入50mL DCM?；旌弦河肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將所述油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN3(5.5g，84mmol)。在90℃加熱8小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(100mL)，混合液用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法A，用TFA處理實(shí)施例16的標(biāo)題化合物，使BOC基團(tuán)脫保護(hù)。所得TFA采用通用方法D與Boc-Tle-OH偶聯(lián)以制備標(biāo)題化合物。1HNMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl處理實(shí)施例17的標(biāo)題化合物，使BOC基團(tuán)脫保護(hù)。所得HCl鹽采用通用方法D與Boc-NMe-Ala-OH偶聯(lián)以制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?8的標(biāo)題化合物(2.62g，4.5mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(262mg，10％w/w)。然后向混合物裝上氫氣氣囊，室溫?cái)嚢?小時(shí)。消耗所有原料后，向混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例19的標(biāo)題化合物(600mg，1.08mmol)溶解在0℃的DCM(25mL)中。加入TEA(226μL，1.62mmol)，混合液攪拌10分鐘，加入異酞酰二氯化物(109mg，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。加水淬滅反應(yīng)。分離兩相，水相用DCM萃取兩次。合并的有機(jī)相用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用EtOAc、3％-10％MeOH/DCM洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

實(shí)施例22的標(biāo)題化合物是市售可得的。(也可由4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸制備H.Marusawa等，Bioorg.Med.Chem.1399-1415，2002)。

將實(shí)施例21的標(biāo)題化合物(2.5g，10.2mmol)溶解在0℃的DCM(100mL)中。加入TEA(2.13mL，15.3mmol)，將混合物攪拌10分鐘，向其中加入異酞酰二氯化物(1.02g，5mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。加水淬滅反應(yīng)。分離兩相，水相用DCM萃取兩次。合并的有機(jī)相用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

0℃，向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(3.1g，5mmol)在THF(100mL)的溶液中分兩批加入LiBH4(540mg，25mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌12小時(shí)后，緩慢加入50mL 1N HCl溶液以淬滅反應(yīng)。然后用EtOAc萃取三次混合物。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

0℃，向?qū)嵤├?3的標(biāo)題化合物(2.81g，5mmol)在DCM(35mL)的溶液中加入TEA(1.84mL，13.2mmol)。緩慢加入MsCl(0.93mL，12mmol)，所得溶液在0℃攪拌1小時(shí)。加入20mL DCM?；旌衔镉肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將所述油溶解在DMSO(45mL)中。加入NaN3(1.3g，20mmol)。在90℃加熱4小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(40mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用30％-90％EtOAc/己烷洗脫，產(chǎn)生淡黃色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

在密封試管中混合實(shí)施例24的標(biāo)題化合物(1.5g，2.4mmol)和甲苯磺酰基氰化物(888mg，4.9mmol)。然后將固體加熱至90℃，熔化形成暗褐色液體。90℃攪拌24小時(shí)后，使該混合物冷卻至室溫。加入3mL DCM以溶解固體。殘留物在硅膠上色譜純化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脫得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫下，向?qū)嵤├?5的標(biāo)題化合物(940mg，0.96mmol)在CH3CN(30mL)的溶液中加入K2CO3(800mg，5.8mmol)。攪拌的同時(shí)，向白色懸浮液中加入PhSH(0.79mL，7.7mmol)。室溫下攪拌12小時(shí)后，用NaHCO3飽和溶液淬滅反應(yīng)混合物。分離兩相，水相用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.4mL)處理0.2mL DCM配制的實(shí)施例26的標(biāo)題化合物(165mg，0.19mmol)，使Boc基團(tuán)脫保護(hù)。0℃，將所得胺鹽和Boc-Tle-OH(86mg，0.37mmol)溶解在DMF(4mL)中。向上述溶液中按順序加入HOBT(50mg，0.37mmol)和DIPEA(147μL，0.84mmol)。5分鐘后，加入EDC(72mg，0.37mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用EtOAc稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到所需的產(chǎn)物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用與制備標(biāo)題化合物14相類似的方法，用HCl處理實(shí)施例27的標(biāo)題化合物并使其與Boc-NMe-Ala-OH偶聯(lián)來制備標(biāo)題化合物15。粗產(chǎn)物在硅膠上進(jìn)行色譜純化，用30％-95％EtOAc/己烷洗脫，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl處理實(shí)施例28的標(biāo)題化合物，產(chǎn)生白色固體的標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
包括以下實(shí)施例僅僅是為了闡述的目的而不是代表或限制所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的范圍。

采用通用方法D，使(L)-脯氨酸甲酯與N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸偶聯(lián)來制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷處理實(shí)施例30的標(biāo)題化合物以去除BOC基團(tuán)。所得HCl鹽采用通用方法D與Boc-NMe-Ala-OH偶聯(lián)以制備標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法C，用LiOH處理實(shí)施例31的標(biāo)題化合物，使甲酯水解，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

0℃，向Boc-L-環(huán)己基大豆素(glycinol)(250mg，1.03mmol)在3mL THF的溶液中加入NaH(41mg，1.03mmol)。將懸浮液攪拌5分鐘，加入炔丙基溴化物溶液(80重量％在甲苯中，153μL，1.03mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌4小時(shí)。用HCl溶液(0.5N，2mL)淬滅反應(yīng)?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，2mL)處理1mL DCM配制的實(shí)施例33的標(biāo)題化合物(287mg，1.03mmol)以去除Boc基團(tuán)。所得HCl鹽和標(biāo)題化合物28(387mg，0.94mmol)溶解在0℃的DMF(10mL)。向上述溶液中加入HOBT(139mg，1.03mmol)和DIPEA(404μL，2.32mmol)。5分鐘后，加入EDC(197mg，1.03mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用EtOAc稀釋并用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例34的標(biāo)題化合物(290mg，0.5mmol)溶解在16mL CH3CN中，加入Cu(OAc)2(91mg，0.5mmol)。將懸浮液加熱至90℃，輕柔回流30分鐘。當(dāng)所有原料都消耗時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用2％NH3H2O溶液淬滅，用EtOAc萃取三次。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。粗產(chǎn)物在硅膠上色譜純化，用50％EtOAc/己烷、然后是純的EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.8mL)處理0.4mL DCM配制的實(shí)施例35的標(biāo)題化合物(216mg，0.19mmol)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?6的標(biāo)題化合物(20mg，0.02mmol)在2mL MeOH的溶液中加入Pd/C(2mg，10％w/w)。將混合物置于氫氣氣囊下并在室溫?cái)嚢?2小時(shí)。所有原料都消耗后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

0℃向Boc-L-環(huán)己基大豆素(1g，4.1mmol)的DCM(15mL)溶液中加入TEA(0.71mL，5.1mmol)。緩慢加入甲基磺酰氯(0.37mL.5.1mmol)，溶液在0℃攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物用15mL DCM稀釋?；旌衔镉肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將油溶解在DMSO(20mL)中，加入NaN3(540mg，8.2mmol)。在70℃加熱6小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(20mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，5mL)處理2.5mL DCM配制的實(shí)施例38的標(biāo)題化合物(654mg，2.44mmol)，以去除Boc基團(tuán)。將所得HCl鹽和實(shí)施例3的標(biāo)題化合物(919mg，2.22mmol)溶解在0℃的DMF(40mL)中。向上述溶液中加入HOBT(330mg，2.44mmol)和DIPEA(956μL，5.49mmol)。5分鐘后，加入EDC(468mg，2.44mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，然后緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物進(jìn)行真空濃縮。殘留物用EtOAc稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na25O4干燥并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?9的標(biāo)題化合物(1.03g，1.83mmol)在18mL MeOH的溶液中加入Pd/C(103mg，10％w/w)。向混合物裝上氫氣氣囊，室溫?cái)嚢?小時(shí)。所有原料都消耗后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

將實(shí)施例40的標(biāo)題化合物(250mg，0.44mmol)溶解在0℃的DCM(8mL)中。加入TEA(93μL，0.66mmol)。溶液攪拌10分鐘，加入異酞酰二氯化物(45mg，0.22mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。加水淬滅反應(yīng)。分離兩相，水相用DCM萃取兩次。合并的有機(jī)相用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用50％己烷/EtOAc、然后是純的EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。

采用通用方法B，用HCl/二噁烷(4M，0.25mL)處理0.1mL DCM配制的實(shí)施例41的標(biāo)題化合物(69mg，0.057mmol)，得到標(biāo)題化合物。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例43
在0℃，向充分?jǐn)嚢璧?-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸(10g，43.2mmol)在200mL DMF的混合物中按順序加入HOBT(6.13g，45.4mmol)、DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和EDC(8.7g，45.4mmol)。10分鐘后，加入(R)-四氫-1-萘基胺(6.5mL，45.4mmol)。混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物以去除DMF。殘留物用EtOAc(150mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.2g)。所述粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例44
0℃向?qū)嵤├?3的標(biāo)題化合物(15.2g，42mmol)在DCM(120mL)的溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。緩慢加入甲基磺酰氯(3.92mL.50.6mmol)，溶液在0℃攪拌5小時(shí)。加入50mL DCM。混合物用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN3(5.5g，84mmol)。在90℃加熱8小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.2g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例45
室溫，向?qū)嵤├?4的標(biāo)題化合物(11.4g，29.5mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，29.5mL，118mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽(9.48g)。
0℃，將所得胺鹽(9.48g)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(6.5g，28.1mmol)溶解在250mL DMF中，向其中加入HOBT(3.99g，29.5mmol)和DIPEA(11.6mL，66.4mmol)。5分鐘后，加入EDC(5.66g，29.5mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物以去除DMF。殘留物用EtOAc(200mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量14.8g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例46
室溫，向?qū)嵤├?5的標(biāo)題化合物(14.8g)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，28.1mL，112mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離的胺鹽。
0℃，將所得胺鹽和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(5.4g，26.8mmol)溶解在225mL DMF中，加入HOBT(3.8g，28.1mmol)和DIPEA(11mL，63.2mmol)。5分鐘后，加入EDC(5.4g，28.1mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。真空濃縮反應(yīng)混合物以去除DMF。殘留物用EtOAc(180mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用30％-95％EtOAc/己烷梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14.9g，以原料4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸為基準(zhǔn)7步反應(yīng)的產(chǎn)率為77.6％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例47
室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?6的標(biāo)題化合物(14.9g，25.6mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(1.49g，10％w/w)。然后將反應(yīng)混合物抽真空，置于氫氣氣囊下，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。消耗所有原料后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量14.0g，98％)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例48
將實(shí)施例47的標(biāo)題化合物(2.0g，3.6mmol)溶解在0℃的DMF(36mL)中。加入HOBT(551mg，3.6mmol)和5-氨基-異酞酸(352mg，1.8mmol)，然后加入DIPEA(0.94mL，5.4mmol)和EDC(609mg，3.6mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。真空去除DMF，殘留物用40mL EtOAc稀釋。所得溶液用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用50％-95％EtOAc/己烷、然后是2％-15％MeOH/DCM梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.38g純度95％和364mg純度90％，71.8％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例49
室溫下向?qū)嵤├?8的標(biāo)題化合物(1.38g，1.08mmol)在10mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，4.2mL，16.8mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到淡黃色固體的游離胺鹽，將其溶解在18mL水中。上述溶液通過0.45μm注射器濾器過濾并凍干，產(chǎn)生灰白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(1.24g，從實(shí)施例4的標(biāo)題化合物開始的3步產(chǎn)率為70.3％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例50
0℃，向充分?jǐn)嚢璧?-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸(11.56g，50mmol)在250mL DMF的混合液中按順序加入HOBT(6.76g，50mmol)、DIPEA(13.1mL，75mmol)和EDC(9.58g，50mmol)。10分鐘后，加入D-α-甲基芐基胺(6.36mL，50mmol)。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(150mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.95g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例51
0℃向?qū)嵤├?0的標(biāo)題化合物(15.95g，～47.7mmol)在DCM(150mL)的溶液中加入TEA(8.32mL，59.7mmol)。緩慢加入甲基磺酰氯(4.44mL.57.3mmol)，將溶液在0℃攪拌5小時(shí)。加入50mL DCM?；旌衔镉肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到白色泡沫狀固體的粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將固體溶解在DMSO(200mL)中，向其中加入NaN3(6.20g，95.4mmol)。90℃加熱8小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量17.54g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例52
室溫，向?qū)嵤├?1的標(biāo)題化合物17.54g，～47.7mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，35.8mL，140.3mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽(15.89g)。
0℃，所得胺鹽(2.48g，～7.44mmol)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(1.94g，8.4mmol)溶解在75mL DMF中，加入HOBT(1.14g，8.4mmol)和DIPEA(3.3mL，18.9mmol)。5分鐘后，加入EDC(1.61g，8.4mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(50mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量4.0g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例53
室溫下，向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(4.0g，～7.44mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，5.6mL，22.4mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽。
0℃，所得胺鹽和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(1.67g，8.2mmol)溶解在74mLDMF中，加入HOBT(1.11g，8.2mmol)和DIPEA(3.2mL，18.4mmol)。5分鐘后，加入EDC(1.57g，8.2mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(50mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(3.8g，以起始原料4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸為基準(zhǔn)7步反應(yīng)的產(chǎn)率為87.4％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例54
室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?3的標(biāo)題化合物(3.48g，6.2mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(348mg，10％w/w)。反應(yīng)混合物抽真空，向混合物裝上氫氣氣囊，室溫?cái)嚢?小時(shí)。消耗所有原料后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量3.3g，～100％)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例55
將實(shí)施例54的標(biāo)題化合物(2.445g，4.61mmol)溶解在0℃的DMF(46mL)中。加入HOBT(623mg，4.61mmol)和3，5-吡唑二羧酸一水合物(402mg，2.31mmol)，然后加入DIPEA(1.00mL，5.76mmol)和EDC(884mg，4.61mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。真空去除DMF，殘留物用30mL EtOAc稀釋。所得溶液用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-10％MeOH/DCM梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.756g純度96％和788mg純度90％，87.5％)。產(chǎn)物和相對純度通過LCMS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例56
室溫，向?qū)嵤├?5的標(biāo)題化合物(1.756g，1.48mmol)在5.9mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，2.96mL，11.8mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到白色固體游離胺鹽，將其溶解在10mL水中。上述溶液通過0.45μm注射器濾器過濾，用水淋洗兩次并凍干，產(chǎn)生白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(1.51g，從實(shí)施例4的標(biāo)題化合物開始，3步反應(yīng)的產(chǎn)率為84.5％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例57
0℃，向充分?jǐn)嚢璧?-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸(11.56g，50mmol)在250mL DMF的混合物中按順序加入HOBT(6.76g，50mmol)、DIPEA(13.1mL，75mmol)和EDC(9.58g，50mmol)。10分鐘后，加入D-α-甲基芐基胺(6.36mL，50mmol)。將混合物在0℃攪拌1小時(shí)，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(150mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.95g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例58
0℃，向?qū)嵤├?7的標(biāo)題化合物(15.95g，～47.7mmol)在DCM(150mL)的溶液中加入TEA(8.32mL，59.7mmol)。緩慢加入甲基磺酰氯(4.44mL.57.3mmol)，溶液在0℃攪拌5小時(shí)。加入50mL DCM?；旌衔镉肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到白色泡沫狀固體的粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將該固體溶解在DMSO(200mL)中，加入NaN3(6.20g，95.4mmol)。90℃加熱8小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌兩次，用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量17.54g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例59
室溫，向?qū)嵤├?8的標(biāo)題化合物(17.54g，～47.7mmol)在35mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，35.8mL，140.3mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽(15.89g)。
0℃，將所得胺鹽(1.605g，～4.82mmol)和N-Boc-異亮氨酸(1.26g，5.43mmol)溶解在54mL DMF中，加入HOBT(831mg，5.43mmol)和DIPEA(2.13mL，12.2mmol)。5分鐘后，加入EDC(1.04g，5.43mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(30mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量2.505g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例60
室溫下，向?qū)嵤├?9的標(biāo)題化合物(2.505g，～4.82mmol)在8mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，4mL，16mmol)。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽。
0℃，將所得胺鹽和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(1.08g，5.31mmol)溶解在53mL DMF中，加入HOBT(813mg，5.31mmol)和DIPEA(2.08mL，11.9mmol)。5分鐘后，加入EDC(1.02g，5.31mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(30mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(2.23g純度96％和0.28g純度87％，以起始原料4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸為基準(zhǔn)，7步反應(yīng)的產(chǎn)率為84.8％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例61
室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?0的標(biāo)題化合物(2.23g，4.0mmol)在80mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(223mg，10％w/w)。反應(yīng)混合物抽真空，向混合物裝上氫氣氣囊，室溫?cái)嚢?小時(shí)。消耗所有原料后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量1.98g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例62
將實(shí)施例61的標(biāo)題化合物(1.98g，3.73mmol)溶解在0℃的DMF(37mL)中。加入HOBT(566mg，3.73mmol)和5-氨基-異酞酸(338mg，1.86mmol)，然后加入DIPEA(0.966mL，5.5mmol)和EDC(709mg，3.73mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。真空去除DMF，殘留物用30mL EtOAc稀釋。所得溶液用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-15％MeOH/DCM梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(1.17g純度97％和764mg純度90％，81.2％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例63
室溫下，向?qū)嵤├?2的標(biāo)題化合物(1.17g，0.97mmol)在8mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，3.9mL，15.6mmol)。溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到白色固體的游離胺鹽，將其溶解在8mL水中。上述溶液通過0.45μm注射器濾器過濾，用水淋洗兩次并凍干，產(chǎn)生白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(1.03g，從實(shí)施例4的標(biāo)題化合物開始，3步反應(yīng)的產(chǎn)率為70.9％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例64
0℃，向充分?jǐn)嚢璧?-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸(10g，43.2mmol)在200mL DMF的混合液中按順序加入HOBT(6.13g，45.4mmol)、DIPEA(11.9mL，68.1mmol)和EDC(8.7g，45.4mmol)。10分鐘后，加入(R)-四氫-1-萘基胺(6.5mL，45.4mmol)?；衔镌?℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(150mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.2g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例65
0℃，向?qū)嵤├?4的標(biāo)題化合物(15.2g，42mmol)在DCM(120mL)的溶液中加入TEA(7.7mL，55mmol)。緩慢加入甲基磺酰氯(3.92mL.50.6mmol)，將溶液在0℃攪拌5小時(shí)。加入50mL DCM?；旌衔镉肏Cl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，得到油狀粗產(chǎn)物甲磺酸酯，該物質(zhì)無需進(jìn)一步純化即可使用。將油溶解在DMSO(180mL)中，加入NaN3(5.5g，84mmol)。90℃加熱8小時(shí)后，將該溶液冷卻至室溫。加水(100mL)，混合物用EtOAc萃取兩次。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量15.2g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例66
室溫下，向?qū)嵤├?5的標(biāo)題化合物(11.4g，29.5mmol)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，29.5mL，118mmol)。將該溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽(9.48g)。
0℃，將所得胺鹽(9.48g)和N-Boc-α-叔丁基-甘氨酸(6.5g，28.1mmol)溶解在250mL DMF中，加入HOBT(3.99g，29.5mmol)和DIPEA(11.6mL，66.4mmol)。5分鐘后，加入EDC(5.66g，29.5mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(200mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量14.8g)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。
實(shí)施例67
室溫下，向?qū)嵤├?6的標(biāo)題化合物(14.8g)在30mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，28.1mL，112mmol)。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，用LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到游離胺鹽。
0℃，將所得胺鹽和N-Boc-N-甲基-丙氨酸(5.4g，26.8mmol)溶解在225mL DMF，加入HOBT(3.8g，28.1mmol)和DIPEA(11mL，63.2mmol)。5分鐘后，加入EDC(5.4g，28.1mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并在室溫下攪拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮以去除DMF。殘留物用EtOAc(180mL)稀釋，用HCl溶液(1N)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用30-95％EtOAc/己烷梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(14.9g，以起始原料4-反式-羥基-(L)-N-Boc-脯氨酸為基準(zhǔn)，7步反應(yīng)的產(chǎn)率為77.6％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例68
室溫、氮?dú)鈿夥障?，向?qū)嵤├?7的標(biāo)題化合物(14.9g，25.6mmol)在100mL MeOH的溶液中加入10％Pd/C(1.49g，10％w/w)。將該反應(yīng)混合物抽真空，向混合物裝上氫氣氣囊，室溫下攪拌8小時(shí)。消耗所有原料后，混合物通過

濾墊過濾并減壓濃縮，得到白色固體的標(biāo)題化合物(粗產(chǎn)量14.0g，98％)。粗產(chǎn)物無需純化即可直接用于下一步驟。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例69
將實(shí)施例68的標(biāo)題化合物(3.29g，5.91mmol)溶解在0℃的DMF(60mL)中。加入HOBT(799mg，5.91mmol)和5-氨基-異酞酸(535mg，2.95mmol)，然后加入DIPEA(2.3mL，13.3mmol)和EDC(1.13g，5.91mmol)。將該反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)后，緩慢升溫至室溫并攪拌過夜。真空去除DMF，殘留物用100mL EtOAc稀釋。所得溶液用HCl溶液(1M)、飽和NaHCO3溶液和鹽水洗滌。有機(jī)相用硫酸鈉干燥并減壓濃縮。殘留物在硅膠上色譜純化，用50-90％EtOAc/己烷、然后是2-10％MeOH/DCM梯度洗脫，產(chǎn)生標(biāo)題化合物(3.17g，85.4％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1HNMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
實(shí)施例70
室溫下，向?qū)嵤├?9的標(biāo)題化合物(3.17g，2.52mmol)在10mL DCM的溶液中加入HCl/二噁烷(4N，5mL，20mmol)。將該溶液在室溫下攪拌3小時(shí)，LC-MS進(jìn)行監(jiān)測。所有原料都消耗后，減壓去除溶劑和HCl，得到淡黃色固體的游離胺鹽，將其溶解在18mL水中。上述溶液通過0.45μm注射器濾器過濾并凍干，產(chǎn)生灰白色泡沫狀固體的標(biāo)題化合物(2.81g，從實(shí)施例4的標(biāo)題化合物開始，3步反應(yīng)的產(chǎn)率為80.0％)。產(chǎn)物和相對純度通過LC-MS證實(shí)。1H NMR(CDCl3)與所示結(jié)構(gòu)一致。
體外IAP(BIR)結(jié)合/相互作用試驗(yàn) 通過GST-介導(dǎo)的拉下(pull-down)試驗(yàn)來檢測模擬物與IAP之間的相互作用。約0.4mg重組IAP片段(XIAP的第二和第三BIR基序)與200ml谷胱甘肽樹脂結(jié)合作為GST-融合蛋白，并與0.5mg放射性同位素標(biāo)記的模擬物一起室溫培育。用含25mM Tris，pH8.0、150mMNaCl和2mM二硫蘇糖醇(DTT)的試驗(yàn)緩沖液充分洗滌之后，用5mM還原的谷胱甘肽洗脫該復(fù)合物并通過SDS-PAGE用考馬斯染色進(jìn)行顯示。
該試驗(yàn)證實(shí)，檢測的模擬物特異性結(jié)合IAP。各試驗(yàn)包括下式化合物作為內(nèi)標(biāo)
熒光極化試驗(yàn) 將升高濃度的SMAC化合物和2nM標(biāo)記的肽(N-末端具有AVPI4氨基酸的熒光素標(biāo)記的10聚肽-Alexa Fluor 488)以及僅含BIR1、BIR2和BIR3結(jié)構(gòu)域的截短的XIAP一起在室溫培育1小時(shí)。以毫極化單位(milipolarizationunit)(mP)測量指示標(biāo)記的肽的結(jié)合部分的熒光讀數(shù)。由于競爭性結(jié)合，加入的化合物越多，則與蛋白質(zhì)結(jié)合的熒光素標(biāo)記的肽就越少，同時(shí)釋放的熒光信號也越少。
基于該原則，我們獲得了評價(jià)化合物的結(jié)合親和力的Ki值。
體外胱冬酶-3活性試驗(yàn) 大多數(shù)細(xì)胞提取物中的胱冬酶3可通過加入1mM dATP經(jīng)線粒體胱冬酶途徑而激活。我們用HelaS3細(xì)胞來制造表達(dá)更高XIAP的細(xì)胞提取物，因此在HelaS100中加入dATP之后，誘導(dǎo)的胱冬酶3被IAP阻斷。利用這種特性，我們使用100nM合成的SMAC模擬物化合物來檢測其消除Hela S100中IAP和充分誘導(dǎo)胱冬酶3活性的能力。這種體外胱冬酶3試驗(yàn)在30℃進(jìn)行，將100nM化合物與30μg Hela S100、1mM dATP、10μM胱冬酶3熒光底物(胱冬酶3底物II，F(xiàn)luorogenic(熒光)，購自計(jì)量生化試劑公司(Calbiochem)，編號235425)。讀出為通過動態(tài)記錄的相對熒光單位表示的胱冬酶-3的活性。計(jì)算對各化合物的曲線的線性區(qū)域的斜率。
比較體外胱冬酶-3活化試驗(yàn)中測試化合物的活性與參比化合物的活性，得到百分活化數(shù)據(jù)。各種合成化合物的斜率與對照的斜率的比值代表了化合物的體外胱冬酶-3活化能力。
HCC461細(xì)胞內(nèi)的細(xì)胞生存力試驗(yàn) 用50X合成SMAC模擬物化合物(終濃度范圍在30μM和0.001μM之間)處理以5×104/ml的細(xì)胞密度接種于96孔板的HCC461細(xì)胞。于37℃和5％CO2條件下培育48小時(shí)之后用細(xì)胞增殖試劑WST-1試驗(yàn)試劑盒(羅氏(Roche)，編號11644807001)測量細(xì)胞的生存力。
WST-1試驗(yàn)原理細(xì)胞酶將四唑鹽分裂成甲

。存活細(xì)胞數(shù)的增加導(dǎo)致樣品線粒體脫氫酶的整體活性增加。這種酶活性的提高導(dǎo)致所形成的甲

染料量增加，而甲

染料量又與培養(yǎng)物中代謝活性細(xì)胞的數(shù)目直接相關(guān)。采用微板(ELISA)讀數(shù)器在420-480nm對代謝活性細(xì)胞產(chǎn)生的甲

染料的量進(jìn)行定量。
PANC-1細(xì)胞中TRAIL和SMAC模擬物化合物的協(xié)同作用 以5×104/ml的細(xì)胞密度接種于96孔板的PANC-1細(xì)胞在37℃和5％CO2時(shí)用100nm化合物預(yù)處理4小時(shí)。該細(xì)胞然后用50X TRAIL(終濃度范圍在2400ng/ml和0.08ng/ml之間)處理。在37℃和5％CO2培育48小時(shí)之后用細(xì)胞增殖試劑WST-1試驗(yàn)試劑盒(羅氏(Roche)，編號11644807001)測量細(xì)胞的生存力。將單獨(dú)用TRAIL處理的細(xì)胞的生存力和用TRAIL+100nmSMAC模擬物化合物處理的細(xì)胞的生存力進(jìn)行比較得到了我們的協(xié)同作用圖。
WST-1試驗(yàn)原理細(xì)胞酶將四唑鹽分裂成甲

。存活細(xì)胞數(shù)的增加導(dǎo)致樣品線粒體脫氫酶的整體活性增加。這種酶活性的提高導(dǎo)致所形成的甲

染料量增加，而甲

染料量又與培養(yǎng)物中代謝活性細(xì)胞的數(shù)目直接相關(guān)。采用微板(ELISA)在420-480nm對代謝活性細(xì)胞產(chǎn)生的甲

染料的量進(jìn)行定量。
代表性的生物學(xué)數(shù)據(jù) 表1和2提供了采用實(shí)施例30和32-34所述方法獲得的代表性生物試驗(yàn)數(shù)據(jù)。每個(gè)表列出了不同實(shí)驗(yàn)得到的數(shù)據(jù)，采用實(shí)施例71所述的參比化合物作為內(nèi)標(biāo)。
代表性的生物學(xué)數(shù)據(jù)
代表性的生物學(xué)數(shù)據(jù)
實(shí)施例6、8、10、12、14、29、36、37、42、49、56、63和70的化合物模擬SMAC的活性，因此可用于治療能夠用SMAC或SMAC模擬物進(jìn)行治療的疾病，如本文所述的疾病。
采用類似于上述實(shí)施例的方法，表3和表4的化合物是容易制備的，它們顯示是SMAC模擬物。
二聚體結(jié)構(gòu)




























三聚體結(jié)構(gòu)

單體





提供下面的實(shí)施方式僅僅作為非限制性的實(shí)施例。提供上述實(shí)施例僅僅是為了闡述本發(fā)明，本發(fā)明進(jìn)一步包括通過本發(fā)明的內(nèi)容由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所明白的組合和改進(jìn)形式。
代表性的實(shí)施方式 A1.式(1)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，其中兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自獨(dú)立地是0-3； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
A2.實(shí)施方式A1的化合物，其中，L包含C1-C14亞烷基、C1-C14雜亞烷基、C2-C14亞烯基、C2-C14雜亞烯基、C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基，它們各自可任選地被取代。
A3.實(shí)施方式A2的化合物，其中，L是C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基。
A4.實(shí)施方式A1的化合物，其中，L包含至少一個(gè)任選取代的碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)是形成Q和Q’之間最短路徑的連接基的一部分或與其稠合。
A5.實(shí)施方式A4的化合物，其中，所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。
A6.實(shí)施方式A5的化合物，其中，所述任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)選自苯基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基和噻吩基，它們各自可任選地被取代。
A7.實(shí)施方式A4的化合物，其中，L包含至少一個(gè)三唑環(huán)。
A8.實(shí)施方式A1-A7中任一項(xiàng)的化合物，其中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。
A9.實(shí)施方式A1-A8中任一項(xiàng)的化合物，其中，R1和R1’各自是H或甲基。
A10.實(shí)施方式A1-A9中任一項(xiàng)的化合物，其中，Z和Z’各自是式-CH(R3)NR42代表的1-氨基烷基，其中R3和各R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
A11.實(shí)施方式A1-A10中任一項(xiàng)的化合物，其中，X和X’各自獨(dú)立地包含任選取代的苯基環(huán)；或兩個(gè)苯基環(huán)，它們各自可任選地被取代；或者四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
A12.實(shí)施方式A1-A11中任一項(xiàng)的化合物，其中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)p-，其中p是0-2，R各自獨(dú)立地代表H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
A13.實(shí)施方式A1-A12中任一項(xiàng)的化合物，其中，Q和Q’各自是-NR2-，各R2獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
A14.實(shí)施方式A1-A12中任一項(xiàng)的化合物，其中，Q和Q’中至少一個(gè)是鍵。
A15.實(shí)施方式A1的化合物，具有式(3A)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra是H，Rb是R5； R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2-3； Z代表式-CH(R3)NR42的任選取代的C1-C6氨基烷基； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
A16.實(shí)施方式A15的化合物，其具有下式(4)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2-3； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
A17.實(shí)施方式A15的化合物，其具有下式(5)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
A18.實(shí)施方式A15、A16或A17的化合物，其中，R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
A19.實(shí)施方式A15-A18中任一項(xiàng)的化合物，其中，R4各自獨(dú)立地是H或甲基。
A20.一種化合物，所述化合物選自表3和4所示的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
A21.式(6)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n是0-3； m是0-4； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
A22.實(shí)施方式A1所述式(1)的化合物的制備方法，該方法包括使式(6)的第一單體與式(6)的第二單體反應(yīng)，， 其中，對于所述第一單體和所述第二單體各自而言，U代表至少一個(gè)能用來直接或間接連接所述第一單體和所述第二單體以提供式(1)的化合物的官能團(tuán)。
A23.一種藥物組合物，其包含實(shí)施方式A1所述式(1)的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
A24.實(shí)施方式A23的藥物組合物，所述藥物組合物還包含至少一種其他治療劑。
A25.實(shí)施方式A24的藥物組合物，其中，所述其他治療劑選自TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
A26.一種治療癌癥、炎癥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象有效量的實(shí)施方式A1-A20中任一項(xiàng)所述的化合物。
A27.實(shí)施方式A26的方法，其中，所述對象用選自下組的其他治療劑進(jìn)行治療TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
A28.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，b是0或1； Q、Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵； L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子；和 D、D’和D”如果存在，各自獨(dú)立地選自下組
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基； Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； 限制前提是當(dāng)b是0時(shí)，D和D’不相同，不都為下式
B1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，b是0或1； Q、Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵； L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子；和 D、D’和D”如果存在，各自獨(dú)立地選自下組
式中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基； Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3； m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和 R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子； 限制前提是當(dāng)b是0時(shí)，D和D’不相同，不都是下式
B2.實(shí)施方式B1的化合物，其具有下式(1)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基； Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵； n和n’各自獨(dú)立地是0-3； m和m’各自獨(dú)立地是0-4； R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基； Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和 L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
B3.實(shí)施方式B1或B2的化合物，其中，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。
B4.實(shí)施方式B1、B2或B3的化合物，其中，R1和R1’各自是H或甲基。
B5.實(shí)施方式B1-B4中任一項(xiàng)的化合物，其中，Z和Z’各自是式-CH(R3)NR42代表是1-氨基烷基，其中R3和各R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
B6.實(shí)施方式B2的化合物，其具有下式(3A)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra是H，Rb是R5； R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2-3； Z代表式-CH(R3)NR42的任選取代的C1-C6氨基烷基； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
B7.實(shí)施方式B6的化合物，其具有下式(4)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； p是2或3； R3是H或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和 L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
B8.實(shí)施方式B6的化合物，其具有下式(5)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代； Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； Q代表-O-或-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵； m是0-4； R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子； L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
B9.實(shí)施方式B1-B5中任一項(xiàng)的化合物，其中，X和X’各自獨(dú)立地包含任選取代的苯基環(huán)；或兩個(gè)苯基環(huán)，它們各自可任選地被取代；或四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
B10.實(shí)施方式B1-B5中任一項(xiàng)的化合物，其中，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)p-，其中p是0-2，R各自獨(dú)立地代表H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
B11.實(shí)施方式B1-B5中任一項(xiàng)的化合物，其中，Q和Q’各自是-NR2-，其中R2各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
B12.實(shí)施方式B1-B5中任一項(xiàng)的化合物，其中，Q和Q’中至少一個(gè)是鍵。
B13.實(shí)施方式B1-B12中任一項(xiàng)的化合物，其中，L包含至少一個(gè)任選取代的碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)是形成Q和Q’之間最短路徑的連接基的一部分或與其稠合。
B14.實(shí)施方式B13的化合物，其中，所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。
B15.實(shí)施方式B14的化合物，其中，所述任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)選自苯基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基和噻吩基，它們各自可任選地被取代。
B16.實(shí)施方式B1-B14中任一項(xiàng)的化合物，其中，L包含至少一個(gè)三唑環(huán)。
B17.實(shí)施方式B1-B12中任一項(xiàng)的化合物，其中，L包含C1-C14亞烷基、C1-C14雜亞烷基、C2-C14亞烯基、C2-C14雜亞烯基、C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基，它們各自可任選地被取代。
B18.實(shí)施方式B17的化合物，其中，L是C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基。
B19.實(shí)施方式B7或B8的化合物，其中，R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
B20.實(shí)施方式B7、B8或B19的化合物，其中，R4各自獨(dú)立地是H或甲基。
B21.一種選自下組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽













B22.一種藥物組合物，其包含前述實(shí)施方式中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
B23.實(shí)施方式B22的藥物組合物，所述組合物還包含至少一種其他治療劑。
B24.實(shí)施方式B23的藥物組合物，其中，所述其他治療劑選自TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
B25.一種治療癌癥、炎癥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象有效量的上述實(shí)施方式B1-B21中任一項(xiàng)所述的化合物。
B26.實(shí)施方式B25的方法，其中，所述對象用選自下組的其他治療劑進(jìn)行治療TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
B27.式(6)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代； Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代； W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基； X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)； n是0-3； m是0-4； R1是H或任選取代的C1-C8烷基； U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和 Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
B28.實(shí)施方式B2所述式(1)的化合物的制備方法，該方法包括式式(6)的第一單體與式(6)的第二單體反應(yīng)， 其中，對于所述第一單體和所述第二單體各自而言，U包含至少一個(gè)能用來直接或間接連接所述第一單體和所述第二單體以提供式(1)的化合物的官能團(tuán)。
B29.一種二聚或三聚的SMAC模擬化合物，所述化合物可用于治療或緩解癌癥、炎癥或自身免疫疾病， 其中，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是實(shí)施方式B1-B21中任一項(xiàng)所限定的化合物。
B30.一種藥物組合物，所述組合物包含用于治療或緩解癌癥、炎癥或自身免疫疾病的二聚或三聚的SMAC模擬化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑， 其中，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是實(shí)施方式B1-B21中任一項(xiàng)所限定的化合物。
B30-1.實(shí)施方式B30的藥物組合物，其中，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是實(shí)施方式B2-B21中任一項(xiàng)所限定的化合物。
B31.實(shí)施方式B30的藥物組合物，所述組合物還包含至少一種其他治療劑。
B32.實(shí)施方式B31的藥物組合物，其中，所述其他治療劑選自TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，b是0或1；
Q、Q’和Q”如果存在，各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者-CH2-、-CH(OR)-、-CH(R)-、-CH2O-、-CH(R)O-或-(CH2)4NH-，其中，R是H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q、Q’和Q”中的一個(gè)或多個(gè)可以是鍵；
L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，沿Q和Q’、或Q和Q”、或Q’和Q”之間的最短途徑計(jì)數(shù)時(shí)，所述連接基的長度為1-18個(gè)原子；和
D、D’和D”如果存在，各自獨(dú)立地選自下組
其中，Ra和Rb各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基；
R1各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基；
Z各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；
Y如果存在，各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代；
W如果存在，各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；
X如果存在，各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
n如果存在，各自獨(dú)立地是0-3；
m如果存在，各自獨(dú)立地是0-4；和
R6如果存在，各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基、C5-C12芳基或C5-C12芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是包含與C5-C6芳基環(huán)或C5-C6雜芳環(huán)稠合的5-或6-元飽和或部分不飽和環(huán)的C8-C14雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)可通過飽和或芳族環(huán)上任何可利用的位置連接于氮原子；
限制前提是如果b是0，D和D’不相同并且不都是下式
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有式(1)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra、Ra’、Rb和Rb’各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者是任選取代的苯基；
Y和Y’各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y或Y’基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代；
W和W’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；
X和X’各自獨(dú)立地代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W或W’的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X和X’包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
Q和Q’各自獨(dú)立地代表-O-或-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q和Q’中的一個(gè)或兩個(gè)可以是鍵；
n和n’各自獨(dú)立地是0-3；
m和m’各自獨(dú)立地是0-4；
R1和R1’各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C8烷基；
Z和Z’各自獨(dú)立地代表任選取代的C1-C6氨基烷基；和
L代表任選取代的C1-C24烴基連接基，任選地包含1-8個(gè)選自N、O和S的雜原子，當(dāng)沿Q和Q’之間的最短路徑計(jì)數(shù)時(shí)所述連接基的長度為1-18個(gè)原子。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，n和n’各自是1，m和m’各自是0或1，Y和Y’如果存在，是相同的。
4.如權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其特征在于，R1和R1’各自是H或甲基。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Z和Z’各自是式-CH(R3)NR42代表的1-氨基烷基，其中R3和各R4獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
6.如權(quán)利要求2所述的化合物，其具有下式(3A)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra是H，Rb是R5；
R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代；
Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基；
W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；
X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
Q代表-O-或-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵；
m是0-4；
p是2-3；
Z代表式-CH(R3)NR42的任選取代的C1-C6氨基烷基；
R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；
R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和
L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有下式(4)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代；
Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基；
W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；
X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
Q代表-O-或-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵；
m是0-4；
p是2或3；
R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；
R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；和
L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
8.如權(quán)利要求6所述的化合物，其具有式(5)，或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，R5是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基或苯基，它們各自可任選地被取代；
Y各自代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基；
W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
Q代表-O-或-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H、任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基；或者當(dāng)L包含環(huán)時(shí)，Q可以是鍵；
m是0-4；
R3是H、或任選取代的C1-C8烷基或任選取代的C1-C8雜烷基，R3可與相鄰氮原子上的R4基團(tuán)環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；
R4各自獨(dú)立地是H、或任選取代的C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，一個(gè)氮原子上的兩個(gè)R4基團(tuán)可環(huán)化形成具有5-10個(gè)環(huán)原子的任選取代的氮雜環(huán)基團(tuán)，所述氮雜環(huán)可以是飽和、不飽和或芳族的并且可包含1-2個(gè)選自N、O和S的額外雜原子作為環(huán)原子；
L代表C1-C14亞烷基、C1-C14亞烯基、C1-C14亞炔基、C5-C12亞芳基、C5-C21芳基亞烷基、C5-C21芳基亞烯基或C5-C21芳基亞炔基連接基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代。
9.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X和X’各自獨(dú)立地包括任選取代的苯基環(huán)；或兩個(gè)苯基環(huán)，它們各自可任選地被取代；或四氫萘基、茚滿基或芴基環(huán)系統(tǒng)。
10.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，W和W’各自代表-C(O)NR(CHR)p-，其中，p是0-2，R各自獨(dú)立地代表H、C1-C4烷基或C1-C4雜烷基。
11.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Q和Q’各自是-NR2-，其中，R2各自獨(dú)立地是H或C1-C4烷基。
12.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，Q和Q’中至少一個(gè)是鍵。
13.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，L包含至少一個(gè)任選取代的碳環(huán)、雜環(huán)、芳環(huán)或雜芳環(huán)，所述環(huán)是形成Q和Q’之間最短路徑的連接基的一部分或與所述連接基稠合。
14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其特征在于，所述芳環(huán)或雜芳環(huán)是任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其特征在于，所述任選取代的5-或6元芳環(huán)或雜芳環(huán)選自苯基、吡啶基、吡嗪基、三嗪基、吡唑基和噻吩基，它們各自可任選地被取代。
16.如權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，L包含至少一個(gè)三唑環(huán)。
17.如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，L包含C1-C14亞烷基、C1-C14雜亞烷基、C2-C14亞烯基、C2-C14雜亞烯基、C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基，它們各自可任選地被取代。
18.如權(quán)利要求17所述的化合物，其特征在于，L是C2-C14亞炔基或C2-C14雜亞炔基。
19.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其特征在于，R3選自甲基、乙基、正丙基、異丙基、環(huán)丙基、正丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。
20.如權(quán)利要求7、8或19所述的化合物，其特征在于，R4各自獨(dú)立地是H或甲基。
21.一種選自下組的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
22.一種藥物組合物，其包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
23.如權(quán)利要求22所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含至少一種其他治療劑。
24.如權(quán)利要求23所述的藥物組合物，其特征在于，所述其他治療劑選自TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
25.一種治療癌癥、炎癥或自身免疫疾病的方法，所述方法包括給予需要這種治療的對象有效量的如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，所述對象用選自下組的其他治療劑進(jìn)行治療TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
27.一種式(6)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物形式
式中，Ra和Rb獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C2-C8烯基或C2-C8炔基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；
Y各自獨(dú)立地代表C1-C8烷基、＝O、OR、NR2、OC(O)R、NRC(O)R、NRSO2R或COOR，R各自獨(dú)立地是H、C1-C8烷基或C1-C8雜烷基，兩個(gè)Y基團(tuán)可環(huán)化形成3-6元飽和、不飽和或芳族的環(huán)，所述環(huán)可包含選自O(shè)、S和N的雜原子作為環(huán)原子并且可任選地被取代；
W代表任選取代的C1-C6亞烷基或C1-C6雜亞烷基；
X代表包含至少一個(gè)芳環(huán)和最多4個(gè)選自N、O和S的雜原子作為環(huán)原子的任選取代的C5-C20環(huán)系統(tǒng)，可代表單獨(dú)一個(gè)5-15元環(huán)狀基團(tuán)或兩個(gè)都連接于W的同一原子的5-10元環(huán)狀基團(tuán)，前提是各個(gè)X包含至少一個(gè)芳基或雜芳基環(huán)；
n是0-3；
m是0-4；
R1是H或任選取代的C1-C8烷基；
U代表-OR8、-OC(O)R8、-OSO2R8、C＝O、-OC(O)OR8、-COOR8、-NR82、疊氮基或鹵素，其中R8各自獨(dú)立地是H、或C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C5-C12芳基、C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；或者C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C5-C12芳基或C5-C21芳基烷基、或其中之一的雜化形式，它們各自可任選地被取代；和
Z是任選取代的C1-C6氨基烷基，其中所述胺可以是保護(hù)或未保護(hù)的形式。
28.一種制備如權(quán)利要求2所述的式(1)化合物的方法，所述方法包括使式(6)的第一單體與式(6)的第二單體反應(yīng)，
其中，對于所述第一單體和所述第二單體各自而言，U包含至少一個(gè)能用來直接或間接連接所述第一單體和所述第二單體以提供式(1)的化合物的官能團(tuán)。
29.一種二聚或三聚的SMAC模擬化合物，所述化合物可用于治療或緩解癌癥、炎癥或自身免疫疾病，
其中，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物。
30.一種藥物組合物，其包含可用于治療或緩解癌癥、炎癥或自身免疫疾病的二聚或三聚的SMAC模擬化合物以及至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑，
其中，所述二聚或三聚的SMAC模擬化合物是如權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)所述的化合物。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，其特征在于，所述組合物還包含至少一種其他治療劑。
32.如權(quán)利要求31所述的藥物組合物，其特征在于，所述其他制劑選自TRAIL、依托泊甙、TRAIL受體抗體、Hsp90抑制劑、TNF-α和TNF-β。
全文摘要
本發(fā)明提供了SMAC肽的小分子模擬物，SMAC肽為具有兩個(gè)或三個(gè)通過連接基相連的含酰胺結(jié)構(gòu)域的二聚體樣或三聚體樣化合物。這些化合物可用于促進(jìn)凋亡。本發(fā)明包括含有這種化合物的藥物組合物以及使用它們治療包括癌癥和自身免疫性疾病在內(nèi)的癥狀的方法。
文檔編號A01N43/72GK101668426SQ200880011260
公開日2010年3月10日 申請日期2008年4月11日 優(yōu)先權(quán)日2007年4月12日
發(fā)明者G·漢森, 孫海洲 申請人:焦陽特制藥股份有限公司