專利名稱：：作為p2x7調(diào)節(jié)劑的雙環(huán)雜芳基化合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及能夠調(diào)節(jié)P2X7受體活性的新穎化合物(包括雙環(huán)雜芳基類化合物)，并且涉及包含該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及使用本發(fā)明的化合物和藥物組合物預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中原因上與異常P2X7活性有關(guān)的病況，諸如與炎癥相關(guān)的病癥的方法，所述的病況包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥(包括心肌梗死)，治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性的或神經(jīng)性的)，創(chuàng)傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性障礙，炎性腸病和自身免疫性障礙。
背景技術(shù)：
：可以將ATP的細(xì)胞表面受體分成促代謝型(P2Y/P2U)和離子型(P2X)兩類。促代謝型屬于G蛋白偶聯(lián)受體超家族，具有七個(gè)跨膜片段。離子型成員(P2XrP2X6)是配體門控型離子通道，目前其被認(rèn)為是每個(gè)亞基具有兩個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的多亞基蛋白質(zhì)(Buell等，Europ.J.Neurosci.8:2221(1996))。P2Z受體以三種主要方式區(qū)別于其它P2受體(Buisman等，Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Cockcroft等，Nature279:541(1979);Steinberg等J.Biol.Chem.262:3118(1987))。第一，P2Z受體的活化不僅產(chǎn)生內(nèi)向離子電流，而且導(dǎo)致細(xì)胞透化。第二，3'-0-(4-苯甲?；?苯甲酰基ATP(BZATP)為最有效的激動(dòng)劑，而ATP自身具有的效能相當(dāng)?shù)汀５谌?，反?yīng)受到胞外鎂離子強(qiáng)烈抑制，這被解釋為表明ATP、是有效的激動(dòng)劑(DiVirgilio，Immunol.Today16:524(1995))。已經(jīng)從大鼠cDNA文庫中分離了P2X受體家族中的第7個(gè)成員，并且當(dāng)在人胚胎腎(HEK293)細(xì)胞中表達(dá)時(shí)，其表現(xiàn)出上述三種特性(Surprenant等，Science272:735(1996))。該受體(rP2X)由此相當(dāng)于P2Z受體。rP2X7在結(jié)構(gòu)上與P2X家族中的其它成員相關(guān)，但它具有更長(zhǎng)的胞質(zhì)C-末端結(jié)構(gòu)域(在相應(yīng)的同源性區(qū)域內(nèi)具有35-40%氨基酸同一性，而與其它受體中的27-20個(gè)氨基酸相比，在rP2X7受體中的C-末端為239個(gè)氨基酸長(zhǎng)度)。rP2X7受體作為可透過小陽離子的通道和作為溶細(xì)胞孔起作用。就其它P2X受體而言，短暫應(yīng)用ATP(l-2s)暫時(shí)地開放了通道。反復(fù)或長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用激動(dòng)劑導(dǎo)致細(xì)胞透化，降低胞外鎂濃度，強(qiáng)化了這種作用。rP2X7獨(dú)特的C-末端結(jié)構(gòu)域是細(xì)胞透化和ATP裂解作用所需的(Suprenant等，Science272:735(1996))。P2Z/rP2X7受體涉及在人T淋巴細(xì)胞促有絲分裂刺激中以及多核巨細(xì)胞形成中細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對(duì)抗原呈遞細(xì)胞的裂解(Blanchard等，Blood85:3173(1995);Falzoni等，J.Clin.Invest.95:1207(1995);Baricolrdi等，Blood87:682(1996))。在嚙齒動(dòng)物與人之間存在一定的功能性差異(Hickman等，Blood84:2452(1994))。目前已經(jīng)克隆了人巨噬細(xì)胞P2X7受體(P2X7)并且測(cè)定了其功能特性(Rassendren等，J.Biol.Chem.272:5482(1997)。當(dāng)與大鼠P2X7受體比較時(shí)，人P2X7受體中引起的陽離子選擇性電流需要較高濃度的激動(dòng)劑，更可通過除去胞外鎂離子而得到強(qiáng)化，并且在除去激動(dòng)劑時(shí)更快地校正。嵌合分子的表達(dá)表明，在大鼠與人P2X7受體之間的某些差異可以通過交換受體蛋白各自的C-末端結(jié)構(gòu)域而得到校正。據(jù)報(bào)導(dǎo)某些化合物作為P2X7拮抗劑起作用。例如，WO99/29660和W099/29661中公開了某些金剛烷衍生物，其表現(xiàn)出在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和銀屑病中具有治療功效的P2X7拮抗活性。類似地，W099/29686公開了某些雜環(huán)衍生物，其為P2X7受體拮抗劑并且可用作免疫抑制劑和治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哞喘、膿毒性休克和動(dòng)脈粥樣硬化。最后，WO00/71529中公開了某些表現(xiàn)出免疫抑制活性的被取代的苯基化合物。通過引用將本文所述的所有參考文獻(xiàn)完整地并入本文。因此，對(duì)治療劑和相應(yīng)的藥物組合物和相關(guān)的治療方法存在需求，它們致力于在原因上與異常P2X7活性相關(guān)的病癥并且趨向于執(zhí)行和滿足本發(fā)明所涉及的需求。
發(fā)明內(nèi)容公開了作為治療劑的式I-XIj的化合物及其藥物組合物，其適用于治療哺乳動(dòng)物中與P2X7受體不正常或異?；钚韵嚓P(guān)的病癥，該病癥包括炎癥介導(dǎo)的病癥，諸如(但不限于)關(guān)節(jié)炎，心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性的[神經(jīng)性的l),創(chuàng)傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性障礙?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物能夠調(diào)節(jié)P2X7受體的活性。該發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了具有治療價(jià)值的新化合物。還產(chǎn)生了含有本發(fā)明化合物作為活性組分的藥物組合物并且導(dǎo)致其在治療、預(yù)防或改善哺乳動(dòng)物的多種病癥中的應(yīng)用，所述的病癥諸如但不限于各種起源或病因的炎癥(例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)，心臟血管疾病，炎性腸病，急性、慢性炎癥和神經(jīng)性疼痛，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)和其它原因上涉及炎癥或免疫功能障礙的病癥。本發(fā)明的化合物還可用于治療炎性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛。它們還可用于治療神經(jīng)性疼痛和相關(guān)的痛覺過敏和異常性疼痛(例如三叉神經(jīng)痛或帶狀皰滲神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，灼性神經(jīng)痛，交感維持性疼痛和傳入神經(jīng)阻滯綜合征，諸如臂叢撕脫傷)。本發(fā)明的化合物還可用作抗炎藥，用于治療關(guān)節(jié)炎，并作為用于治療如下病癥的藥劑帕金森病，眼色素層炎，哞喘，心肌梗死，創(chuàng)傷性腦損傷，脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和自身免疫性障礙，腎障礙，肥胖，進(jìn)食障礙，癌癥，精神分裂癥，癲癇，睡眠障礙，認(rèn)知，抑郁癥，焦慮，血壓，脂質(zhì)紊亂和動(dòng)脈粥樣硬化。一方面，本發(fā)明提供化合物，該化合物可以是雙環(huán)雜芳基化合物并且能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體的活性。另一方面，本發(fā)明的化合物能夠拮抗(阻抑或抑制)P2X7受體的活性且由此治療那些原因上涉及異常P2X7活性的有代表性的病癥。本發(fā)明的化合物可以表現(xiàn)出低毒性，良好的吸收性，良好的半衰期，良好的溶解度，低蛋白質(zhì)結(jié)合親和力，低藥物-藥物相互作用，對(duì)HERG通道低的抑制活性，低QT延長(zhǎng)和良好的代謝穩(wěn)定性。因此，在本發(fā)明的第一方面，公開了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性的化合物，它們具有式Ia或Ib:R3、R3.其中W是CR、Z是CR,1^是單鍵，或d-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；Ri選自纟皮取代的或未被取代的3-13元環(huán)烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2是H或Me;R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；條件是當(dāng)RS是羥基、氨基或烷基氨基時(shí)，那么U不是鍵；各R"獨(dú)立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、卣素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、卣素和羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體。在關(guān)于式I化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，1^是-CH2CHr。29在關(guān)于式i化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，1^是C2亞烷基，其被選自Me、i-Bu和羥基曱基的基團(tuán)取代。在關(guān)于式i化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，r"是被取代的或未被取代的芳基。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，W是被取代的苯基。在關(guān)于式i化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，r1是被取代的或未被取代的金剛烷基。在關(guān)于式i化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，r1是被取代的或未被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在一個(gè)實(shí)施方案中，就式i的化合物而言，R"是H或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，r"是h。在關(guān)于式i化一^物的另一個(gè)實(shí)施方案中，rs是-oh。在另一個(gè)實(shí)施方案中，rs是NH2。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，W是被取代的氨基。另一方面，本發(fā)明提供了包含本發(fā)明化合物和藥用載體、賦形劑或稀釋劑的藥物組合物。在本發(fā)明的該方面中，所述藥物組合物可以包含本文所述化合物中的一種或多種。此外，可用于本文公開的藥物組合物和治療方法的本發(fā)明化合物在制備和使用時(shí)均是藥學(xué)上可接受的。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了治療易患有或患有本文所列出的那些病癥中的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥特別是諸如可能與例如以下病癥相關(guān)的這類病癥炎癥，諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，創(chuàng)傷性腦損傷；膿毒性休克，動(dòng)脈粥樣硬化，慢性阻塞性肺疾病(copd)，急性脊髓損傷，炎性腸病和免疫功能障礙，包括自身免疫性疾病，該方法包括給予有效量的上文所述藥物組合物中的一種或多種。在治療方面的還另一種方法中，本發(fā)明提供了治療易患有或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥在原因上涉及異常P2X7受體活性，并且例如產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持中的失衡。本發(fā)明的胺化合物具有作為用于治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應(yīng)用，所述疼痛例如急性、炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如皰疹后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴(GuilHan-Barre)綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳房切除術(shù)后疼痛，周圍神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療-誘發(fā)的神經(jīng)病和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管反流病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科病癥相關(guān)的內(nèi)臟痛)，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的另外方法中，本發(fā)明提供了治療易患有或患有病癥的哺乳動(dòng)物的方法，所述的病癥在原因上涉及P2X7受體的異常活性，諸如神經(jīng)變性疾病和病癥，包括，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和病癥或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或病癥，諸如，例如創(chuàng)傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，諸如，例如抑郁癥躁狂癥，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸病；呼吸和氣道疾病和障礙，諸如，例如過敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺??；由炎癥介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和障礙，諸如，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑病；肥胖；脂質(zhì)障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及心血管障礙和腎障礙，該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥的量的上文所述藥物組合物中的一種或多種。在其它的方面，本發(fā)明提供了合成本發(fā)明化合物的方法，在下文中公開了有代表性的合成方案和途徑。因此，本發(fā)明的主要目的在于提供一系列新的化合物，它們可以改變P2X7受體的活性且由此防止或治療任何原因上可能與之相關(guān)的疾病。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供一系列可以治療或緩解疾病或其癥狀，諸如疼痛和炎癥的化合物，所述的疾病在原因上可能與P2X731受體的活化相關(guān)。本發(fā)明的還一個(gè)目的在于提供藥物組合物，它們?cè)谥委熁蝾A(yù)防多種疾病狀態(tài)中是有效的，所述疾病狀態(tài)包括與中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)的疾病，心血管病癥，慢性阻塞性肺疾病(COPD),炎性腸病，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎和其它存在炎性成分的疾病。除了上述治療方法以外，本發(fā)明延伸至本發(fā)明任意化合物用于制備藥物或作為藥物的用途(可以給予所述藥物用于所述治療)，并且延伸至用于所公開和說明的治療的所迷化合物?？紤]到隨后的詳細(xì)描述，其它目的和優(yōu)點(diǎn)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。發(fā)明詳述定義本發(fā)明的說明和想要的范圍中是有用的。在描述所述化合物、包含該化合物的藥物組合物和使用該化合物和組合物的方法時(shí)，除非另有說明，下列術(shù)語具有下述含義。還應(yīng)該理解，當(dāng)在本文中使用術(shù)語"基團(tuán)，，和"原子團(tuán)，，時(shí)，可以將它們認(rèn)為是可互換的。本文中可能使用冠詞"a，，和"an"以指一個(gè)或指一個(gè)以上(即至少一個(gè))該定冠詞的語法對(duì)象。舉例來說，"類似物"意指一個(gè)或一個(gè)以上類似物。"?；?意指基團(tuán)-C(0)R2、其中，R2G為如本文所定義的氫、烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱?；?，乙酰基，環(huán)己基羰基，環(huán)己基甲基羰基，苯甲?；?，芐基羰基等。"酰氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)R22，其中R"為如本文定義的氫、烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基烷基，雜烷基，雜芳基，雜芳基烷基且R"為氫、烷基，烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，芳基32烷基，雜烷基，雜芳基或雜芳基烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲酰氨基，乙酰氨基，環(huán)己基羰基氨基，環(huán)己基甲基-羰基氨基，苯曱酰氨基，千基羰基氨基等。"酰氧基"意指基團(tuán)-OC(O)R23，其中R"為氫、烷基、芳基或環(huán)烷基。"被取代的鏈烯基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別是指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是l-3個(gè)取代基的鏈烯基，所述的取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。"烷氧基"意指基團(tuán)-OR24,其中R"為烷基。示例性的烷氧基包括甲氧基，乙氧基，正-丙氧基，異丙氧基，正-丁氧基和庚氧基。特殊的烷氧基是低級(jí)烷氧基，即具有1至6個(gè)碳原子的烷氧基。"被取代的烷氧基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1_5個(gè)取代基且特別是l-3個(gè)取代基的烷氧基，所述的取代基選自?；Ⅴ０被?、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、囟素、雜芳基、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-s(ov和芳基-s(o)2-。"烷氧羰基氨基"意指基團(tuán)-NR"C(0)OR26，其中R"為氫、烷基、芳基或環(huán)烷基，并且R"為烷基或環(huán)烷基。"烷基，，意指一價(jià)飽和烷基，特別是具有至多約11個(gè)碳原子的一價(jià)飽和烷基，更特別具有l(wèi)-8個(gè)碳原子的低級(jí)烷基，且還更特別是具有1-6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。烴鏈可以為直鏈或支鏈。該術(shù)語由如下基團(tuán)舉例說明諸如甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異-丁基，叔-丁基，正-己基，正-辛基，叔-辛基等。術(shù)語"低級(jí)烷基，，意指具有1-6個(gè)碳原子的烷基。"被取代的烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1_5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的烷基，所述的取代基選自?；Ⅴ０被?、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、S素、羥基、雜芳基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)r。"亞烷基"意指二價(jià)飽和烯烴基團(tuán)，其具有1-11個(gè)碳原子，更具特別地具有1-6個(gè)碳原子，其可以為直鏈或支鏈的。該術(shù)語以如下基團(tuán)為典型諸如亞曱基(-CHr)，亞乙基(-CH2CH2-)，亞丙基異構(gòu)體(例如國(guó)CH2CH2CH2-和國(guó)CH(CH3)CH2陽)等。"被取代的亞烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有l(wèi)個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是l-3個(gè)取代基的亞烷基，所述的取代基選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基-羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基醫(yī)S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2誦。"鏈烯基，，意指優(yōu)選具有2-11個(gè)碳原子，特別是具有2-8個(gè)碳原子且更特別是具有2-6個(gè)碳原子的一價(jià)烯族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的，并且具有至少1個(gè)，特別具有1-2個(gè)烯族不飽和位置。具體的烯基包括乙烯基(-CH-CH2)，正-丙烯基(-CH2CH-CH2)，異丙烯基(-C(CH3"CH2)，乙烯基和被取代的乙烯基等。"亞烯基，，意指特別具有至多約11個(gè)碳原子，更特別具有2-6個(gè)至少l個(gè)，特別具有l(wèi)-2個(gè)烯族不飽和位置。該術(shù)語以如下基團(tuán)為典型諸如亞乙烯基(-CH-CH-),亞丙烯基異構(gòu)體(辨如-CH-CHCHr和-C(CH3)-CH隱和陽CHNC(CH3)畫)等。"炔基"意指特別具有2-11個(gè)碳原子，更特別具有2-6個(gè)碳原子的炔屬或炔族不飽和烴基，它們可以為直鏈或支鏈的，并且具有至少l個(gè)，特別具有l(wèi)-2個(gè)炔基不飽和位置。炔基的具體非限制性實(shí)例包括炔屬的，乙炔基(-C三CH)，炔丙基(-CH2C三CH)等。"被取代的炔基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的炔基，所述的取代基選自?；Ⅴ０被?、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。本文所用的"烷?；?或"?；?意指基團(tuán)R、C(0)-，其中R"是如上述定義的氫或烷基。"芳基，，意指通過從母體芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子而衍生的一價(jià)芳族烴基。芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)的稠合環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)中的至少一個(gè)是芳族環(huán)結(jié)構(gòu)，該芳族環(huán)結(jié)構(gòu)特別含有6個(gè)碳原子。典型的芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)醋蒽烯，苊，醋菲烯(acephenanthrylene)，蒽，甘菊環(huán)，苯，草屈，暈苯，熒蒽，藥，并六苯，己芬，hexalene，不對(duì)稱引達(dá)省(^s畫indacene)，對(duì)稱引達(dá)省(s畫indacene)，茚滿，茚，蔡，并八笨，octaphene，octalene,卵苯，戊-2，4-二烯，戊省，并環(huán)戊二烯，二苯并菲，二萘嵌苯，非那烯，菲，茵，七曜烯，芘，皮蒽，玉紅省，苯并菲，三萘等。特別地，芳基包含6-14個(gè)碳原子。特別地，芳基可以包含6個(gè)碳原子。示例性的芳基包括苯基和茚滿-l-酮。"浮皮取代的芳基"包括本文":f皮取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指可以任選被1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基取代的芳基，所述的取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、鏈烯基、被取代的烯基、烷氧基、被取代的烷氧基，烷氧羰基，烷基、被取代的烷基，炔基、被取代的炔基，氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、s素、羥基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"稠合芳基"意指在其環(huán)碳中有兩個(gè)與第二個(gè)芳基環(huán)或脂族環(huán)共有的芳基。"烷芳基"意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)烷基取代的上述定義的芳基。"芳烷基"或"芳基烷基"意指如上述定義地被一個(gè)或多個(gè)芳基取代的上述定義的烷基。"芳氧基"意指-O-芳基，其中"芳基"如上述所定義。"烷氨基，，意指基團(tuán)烷基-NR"R29，其中R"和R"各自獨(dú)立地選自氫和烷基。"芳基氨基"意指基團(tuán)芳基-NR^R31，其中R^和R"各自獨(dú)立地選自氫，芳基和雜芳基。"烷氧基氨基"意指基團(tuán)-N(H)OR32,其中R"表示如本文定義的烷基或環(huán)烷基。"烷氧羰基"意指基團(tuán)-C(O)-烷氧基，其中烷氧基如本文所定義。"烷基芳基氨基"意指基團(tuán)-NR"R34，其中R"表示烷基或環(huán)烷基和R"為如本文定義的芳基。"烷基磺酰基"意指基團(tuán)-S(0)2R35，其中R"為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于甲基磺酰基，乙基磺?；?，丙基磺?；?，丁基磺酰基等。"烷基亞磺?；?意指基團(tuán)-S(O)R35，其中R"為如本文定義的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱基亞磺酰基，乙基亞磺酰基，丙基亞磺酰基，丁基亞磺酰基等。"烷硫基，，意指基團(tuán)-SR35，其中R"為如本文定義的可以任選如本文定義地被取代的烷基或環(huán)烷基。有代表性的實(shí)例包括，但不限于曱石克基，乙石?；?，丙石克基，丁石克基等。"氨基"意指基團(tuán)-NH2。"被取代的氨基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基團(tuán)-N(R36)2，其中R"各自獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、鏈烯基、被取代的鏈烯基、炔基、被取代的炔基、芳基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基，并且其中兩個(gè)R基團(tuán)連接形成亞烷基。當(dāng)兩個(gè)R基團(tuán)均為氫時(shí)，-N(R,2為氨基。"氨基羰基"意指基團(tuán)-C(0)NR"R37,其中R"各自獨(dú)立地為氫、烷基，芳基和環(huán)烷基或其中R"基團(tuán)連接形成亞烷基。"氨基羰基氨基"意指基團(tuán)-NR38C(0)NR38R38,其中R38各自獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或其中兩個(gè)R基團(tuán)連接形成亞烷基。"氨基羰基氧基"意指基團(tuán)-OC(0)NR"R39，其中R"各自獨(dú)立地為氫、烷基、芳基或環(huán)烷基或其中R基團(tuán)連接形成亞垸基。"芳基烷氧基"意指-O-芳基烷基，其中芳基烷基如本文所定義。"芳基氨基，，意指基團(tuán)-NHR4、其中R"表示如本文定義的芳基。"芳氧羰基"意指基團(tuán)-C(O)-O-芳基，其中芳基如本文所定義。"芳基磺?；?意指基團(tuán)-S(0)2R41，其中R"為如本文所定義的芳基或雜芳基。"疊氮基"意指基團(tuán)-N3。"雙環(huán)芳基"意指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)芳族烴基。典型的雙環(huán)芳基包括，但不限于衍生自茚滿，茚，萘，四氫萘等的基團(tuán)。特別地，芳基包含8-ll個(gè)碳原子。"雙環(huán)雜芳基"意指通過從母體雙環(huán)芳族環(huán)系的單一碳原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雙環(huán)雜芳族烴基。典型的雙環(huán)雜芳基包括，37但不限于衍生自如下的基團(tuán)苯并呋喃，苯并咪唑，苯并吲唑，苯并二巧悉烷，色烯，色滿，噌啉，酞溱，丐1味，二氬p引哚，丐1溱，異苯并呋喃，異色烯，異吲哚，異二氫吲哚，異喹啉，苯并噻唑，苯并噍唑，萘啶，苯并噁二唑，蝶啶，嘌呤，苯并吡喃，苯并吡溱，吡梵并嘧咬，會(huì)唑啉，會(huì)啉，會(huì)"秦，會(huì)鬼啉，苯并嗎啡烷，四氫異會(huì)啉，四氫全啉等。優(yōu)選地，雙環(huán)雜芳基為9-11元雙環(huán)雜芳基，其中特別優(yōu)選5-10元雜芳基。具體的雙環(huán)雜芳基為衍生自苯并噻吩，苯并呋喃，苯并噻唑，吲哚，喹啉，異喹啉，苯并咪唑，苯并噁唑和苯并二嗜、烷的那些。"氨基甲酰基"意指基團(tuán)-C(0)N(R42)2，其中R"各自獨(dú)立地為如本文定義的氫、烷基、環(huán)烷基或芳基，其可以任選如本文定義地被取代。在特殊的實(shí)施方案中，該術(shù)語"氨基甲酰基"是指-C(0)-NH2。在可替代的實(shí)施方案中，"氨基曱?；图?jí)烷基"意指基團(tuán)NH2CO-低級(jí)烷基-。特別的氨基曱酰基低級(jí)烷基包括氨基甲?；一桶被柞；谆?。"羧基"意指基團(tuán)-C(O)OH。"羧基氨基"意指基團(tuán)-N(H)C(O)OH。"本發(fā)明的化合物"和等效的表述意指涵蓋上文所述的化合物，尤其是根據(jù)本文所陳述和/或描述的所述式中任一式的化合物，當(dāng)上下文如此允許時(shí)，該表述包括前藥、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物，例如，水合物。相似地，當(dāng)上下文如此允許時(shí)，對(duì)中間體的提及，不管它們本身是否被要求保護(hù)，意指涵蓋它們的鹽和溶劑合物。"環(huán)烷基烷基"是指基團(tuán)，其中用環(huán)烷基替代烷基的氫原子。典型的環(huán)烷基烷基包括，但不限于，環(huán)丙基曱基，環(huán)丁基曱基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基曱基，環(huán)庚基曱基，環(huán)辛基甲基，環(huán)丙基乙基，環(huán)丁基乙基，環(huán)戊基乙基，環(huán)己基乙基，環(huán)庚基乙基，和環(huán)辛基乙基等。"雜環(huán)烷基烷基"是指基團(tuán)，其中用雜環(huán)烷基替代烷基的氫原子。典型的雜環(huán)烷基烷基包括，但不限于，吡咯烷基甲基，哌啶基甲基，哌嘹基甲基，嗎啉基曱基，吡咯烷基乙基，哌啶基乙基，哌嗪基乙基,嗎啉基乙基等。"鹵代，，或"鹵素，，意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。"氫"在取代基上下文中意指所述化合物位置上存在-H，并且還包括其同位素氘。"低級(jí)烷?；被?意指具有有機(jī)官能團(tuán)R-CO-的氨基，其中R表示低級(jí)烷基。"低級(jí)烷氧基，，意指線性烷基鏈中1至6碳原子，其可以是直鏈的或支化的，并且其與氧原子結(jié)合。"低級(jí)烷基磺酰胺，，是指式-S02NI^RA的磺酰胺的低級(jí)烷基酰胺，其中RA是氫或低級(jí)烷基，并且至少一個(gè)RA是低級(jí)烷基。"環(huán)烷基，，意指具有3至約10個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)(包括稠合和橋連環(huán)系)的環(huán)狀烴基，它們?nèi)芜x可以被l-3個(gè)烷基取代。作為實(shí)例，這類環(huán)烷基包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)辛基，1-甲基環(huán)丙基，2-曱基環(huán)戊基，2-曱基環(huán)辛基等；以及多環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如金剛烷基等。具體的環(huán)烷基具有4至7個(gè)碳環(huán)成員，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基和環(huán)庚基。"被取代的環(huán)烷基"包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1_5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的環(huán)烷基，所述的取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、g素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-s(o)r和芳基-s(ov。"環(huán)烷氧基"意指基團(tuán)-OR43，其中R"為環(huán)烷基。作為實(shí)例，這類環(huán)烷氧基包括環(huán)戊氧基，環(huán)己氧基等。"環(huán)烯基，，意指具有3-10個(gè)碳原子并且具有單環(huán)或多個(gè)稠合環(huán)(包括稠合和橋連環(huán)系)并且具有至少一個(gè)且特別是l-2個(gè)烯族不飽和位置的環(huán)狀烴基。作為實(shí)例，這類環(huán)烯基可以包括單環(huán)結(jié)構(gòu)，諸如環(huán)己烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)丙烯基等。"被取代的環(huán)烯基，，包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指基具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的環(huán)烯基，所述的取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)r和芳基-S(0)2-。"稠合環(huán)烯基"意指其環(huán)碳原子中的兩個(gè)與第二個(gè)脂族或芳族環(huán)共有并且其烯族不飽和位置影響環(huán)烯基環(huán)的芳香性的環(huán)烯基。"氰氧基"意指基團(tuán)-OCN。"氰基"意指基團(tuán)-CN。"二烷氨基"意指基團(tuán)-NR"R45，其中R"和R"獨(dú)立地表示如本文定義的烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、環(huán)炕基、被取代的環(huán)烷基、環(huán)雜烷基、被取代的環(huán)雜烷基、雜芳基或被取代的雜芳基。"乙烯基"意指取代或未被取代的-(C-C)-。"亞乙基"意指取代或未被取代的-(C-C)-。"乙炔基，，意指-(C三C)-。"卣素"或"鹵素"意指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)為氟或氯。"羥基"意指基團(tuán)-OH。"硝基"意指基團(tuán)-N02。"被取代的"意指基團(tuán)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子各自獨(dú)立地被相同或不同取代基替代。典型的取代基包括，但不限于-X，-R46,-()，=0，-OR46,-SR46，-S,=S，-NR46R47，=NR46，-CX3，-CF3，-CN，-OCN，-SCN，-NO,-N02，=N2，-N3,-S(0)20,-S(0)2OH，-S(0)2R46，-OS(02)0，-OS(0)2R46，-P(O)(O)"-P(0)(OR46)(0),-OP(0)(OR46)(OR47)，-C(O)R46，-C(S)R46，-C(O)OR46，-C(0)NR46R47,-C(O)O、-C(S)OR46，-NR48C(0)NR46R47,-NR48C(S)NR46R47，-NR49C(NR48)NR46R47和-C(NR48)NR46r47，其中各X獨(dú)立地為卣素；R46，R47，R站和R49各自獨(dú)立地為氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的芳基、芳基烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的烷基、環(huán)雜烷基、被取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基、被取代的雜芳基烷基、-NRSGR51、-C(0)R5e或-S(0)2RS"或任選RS。和R"與它們連接的原子共同構(gòu)成環(huán)雜烷基或被取代的環(huán)雜烷基環(huán)；且R"和R"獨(dú)立地為氫、烷基、被取代的烷基、芳基、被取代的烷基、芳基烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的烷基、環(huán)雜烷基、被取代的環(huán)雜烷基、雜烷基、被取代的雜烷基、雜芳基、被取代的雜芳基、雜芳基烷基或被取代的雜芳基烷基。有代表性的被取代的芳基的實(shí)例包括如下R53'I、R53。在這些式中，R52和R53之一可以為氫且R52和R53中的至少一個(gè)各自獨(dú)立地選自烷基，鏈烯基，炔基，環(huán)雜烷基，烷?；?，烷氧基，芳氧基，雜芳氧基，烷氨基，芳基氨基，雜芳基氨基，NR54COR55，NRS4SORs5，NRS4S02RS7，COO烷基，COO芳基，CONR54R55，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage41</formula>CONR54OR55,NR54R55,S02NR54RS5，S-烷基，S-烷基，SO烷基，S02烷基，s芳基，so芳基，S02芳基；或R"和rS3可以連接成5-8個(gè)原子的環(huán)狀的環(huán)(飽和或不飽和的)，其任選包含一個(gè)或多個(gè)選自N，O或S的雜原子。RS4，Rss和R"獨(dú)立地為氫，烷基，鏈烯基，炔基，全氟烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基、芳基、被取代的芳基、雜芳基、被取代的或雜烷基等。"雜"在用于描述化合物或存在于化合物上的基團(tuán)時(shí)意指在該化合物或基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)碳原子被氮、氧或硫原子替代。雜可以應(yīng)用于上述的任意烴基，諸如烷基，例如雜烷基，環(huán)烷基，例如環(huán)雜烷基，芳基，例如雜芳基，環(huán)烯基，雜環(huán)烯基等，它們具有l(wèi)-5個(gè)且尤其是l-3個(gè)雜原子。"雜芳基"意指通過從母體雜芳族環(huán)系的單一原子上除去一個(gè)氫原子衍生的一價(jià)雜芳族基團(tuán)。雜芳基可以是單環(huán)基團(tuán)(在這種情況下，它通常是5至7元環(huán)，更通常是5或6元環(huán))，或者雜芳基可以是雙環(huán)雜芳基，尤其是稠合的環(huán)系，其包括2個(gè)稠合的5元環(huán)、稠合的5和6元環(huán)，或2個(gè)稠合的6元環(huán)，其中雜芳基包括稠合的環(huán)，所述環(huán)的至少一個(gè)應(yīng)包含雜原子并且至少一個(gè)所述的環(huán)應(yīng)該是芳香性的(在相同的環(huán)中可以滿足，也可以不滿足上述兩個(gè)條件)。例如，雜芳基可以是5元或6元單環(huán)，其可以含有至多約4個(gè)雜原子，該雜原子通常選自氮、硫和氧。通常，雜芳基環(huán)含有至多4個(gè)雜原子，更通常含有至多3個(gè)雜原子，更通常至多2個(gè)雜原子，例如一個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以是堿性的(例如在咪唑或吡啶中)，或基本上是非堿性的(例如丐l味或吡咯氮)。通常，雜芳基中存在的堿性氮原子的數(shù)目(包括該環(huán)的任何氨基取代基)將小于5。典型的雜芳基包括，但不限于衍生自如下的基團(tuán)吖啶，砷雜茚，咔唑，P-咔啉，色滿，色烯，噌啉，呋喃，咪唑，吲唑，吲哚，二氫吲哚，吲嗪，異苯并呋喃，異色烯，異丐l咮，異二氫吲哚，異喹啉，異噻唑，異噁唑，萘啶，噁二唑，噁唑，萘嵌間二氮雜苯，菲啶，菲咯啉，吩嗪，酞嗪，蝶啶，嘌呤，吡喃，p比嚷，p比峻，歧嚷，p比咬，嘧咬，p比咯，p比咯嘹(pyrrolizine)，會(huì)峻啉，會(huì)啉，會(huì)"秦，會(huì)楚啉，四唑，漆二唑，蓉唑，參汾，三唑，坫噸等。優(yōu)選雜芳基為5-15元雜芳基，其中特別優(yōu)選5-10元雜芳基。具體的雜芳基為那些衍生自噻吩，吡咯，苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，吡啶，喹啉，咪唑，噁唑和吡嗪的基團(tuán)。尤其是，五元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡咯、吹喃、瘞吩、咪唑、呋咱、噴、唑、噁二唑、噁三唑、異噁唑、噢唑、異噻唑、吡唑、三唑和四唑基團(tuán)。尤其是，六元雜芳基的實(shí)例包括但不限于吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶和三嗪。有代表性的雜芳基的實(shí)例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage43</formula>其中各個(gè)Y選自羰基，N，NR58,O和S;且議58獨(dú)立地為氫、烷基,環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。本文所用的術(shù)語"環(huán)雜烷基"意指穩(wěn)定的雜環(huán)非芳族環(huán)和稠合環(huán)，其包含一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自N，O和S的雜原子。稠合雜環(huán)系可以包括碳環(huán)并且僅要求包括一個(gè)雜環(huán)。雜環(huán)的實(shí)例包括，但不限于哌嗪基，高哌溱基，哌啶基和嗎啉基并且如下列例證性實(shí)例中所示其中各個(gè)X選自CR58，CR582，NRS8，O和S;且Y各自選自NR58，O和S;且Rss獨(dú)立地為氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。這些環(huán)雜烷基環(huán)可以任選被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代，所述的基團(tuán)選自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、硫代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(OV和芳基-S(Oh-。取代基團(tuán)包括例如提供內(nèi)酰胺和脲衍生物的羰基或硫代羰基。有代表性的環(huán)雜烯基的實(shí)例包括如下基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中各個(gè)X選自CR<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>NR58,O和S;且Y各自選自羰基，N，NR58,O和S;且Rss獨(dú)立地為氫、烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。具有雜原子的包含取代的有代表性的芳基的實(shí)例包括如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage44</formula>其中各個(gè)X選自CR582,NR58,O和S;且Y各自選自羰基，NR58，O和S;且R"獨(dú)立地為氫、烷基，環(huán)烷基，環(huán)雜烷基，芳基，雜芳基，雜烷基等。"雜取代基，，意指包含鹵素，O，S或N原子的官能團(tuán)，它可以作為R"C基團(tuán)中的R"存在，其作為直接位于本文提供的化合物的W或Z上的取代基存在，或可以作為本發(fā)明化合物中存在的"被取代的"芳基和脂族基團(tuán)中的取代基存在。雜取代基的實(shí)例包括-鹵素，-N02，-NH2，-NHR59，-N(R59)2，-NRCOR，-NR59SOR59，■NR59S02R59，OH、CN，C02H，-R59OH,-O-R",-COOR5959曙CO翠59)CONROR59-S03H，-R59-S,-S02N(R59)2，S(O)R59，-S(0)2R59200880014110.6團(tuán)的雜取代基中，優(yōu)選具有如本文定義的芳基和烷基R"基團(tuán)的那些。優(yōu)選的雜取代基為上文所列舉的那些。"氫鍵供體"基團(tuán)意指含O-H或N-H官能團(tuán)的基團(tuán)。"氫鍵供體"基團(tuán)的實(shí)例包括-OH，^112和-]\11-11593且其中R"a為烷基，環(huán)烷基，?；?，芳基或雜芳基。"二羥基磷?；?，意指基團(tuán)-PO(OH)2。"被取代的二羥基磷?；?包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指二羥基磷酰基，其中羥基之一或兩個(gè)被取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。"氨基羥基磷酰基，，意指基團(tuán)-PO(OH)NH2。"被取代的氨基羥基磷酰基"包括本文"被取代的，，的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指氨基幾基磷?；渲邪被灰粋€(gè)或兩個(gè)取代基取代。合適的取代基如下文詳細(xì)描述。在某些實(shí)施方案中，羥基也可以被取代。"含氮的雜環(huán)烷基"基團(tuán)意指4至7元非芳香族環(huán)狀基團(tuán)，其含有至少一個(gè)氮原子，例如，但不限于，嗎啉，旅咬(例如2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，吡咯烷(例如2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷酮，咪唑啉，咪唑烷酮，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪和N-烷基哌溱類，例如N-曱基哌嗪。具體的實(shí)例包括氮雜環(huán)丁烷、哌啶酮和p底-秦酮。"硫烷基"意指基團(tuán)HS-。"被取代的硫烷基"意指諸如RS-這類基團(tuán)，其中R為本文所述的任意取代基。尤其是，R是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的雜芳基。"亞磺酰基"是指二價(jià)基團(tuán)-S(O)-。"被取代的亞磺?；?是指基團(tuán)例如-SOR6"，其中R"a是本文中所述的任意取代基。尤其是，R"a是被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的芳基、或被取代的或未被取代的雜芳基。"氨基磺?；?或"磺酰胺"是指基團(tuán)H2N(02)S-，并且"被取代的氨基磺?；?或"被取代的磺酰胺"是指基團(tuán)例如R"2N(02)S-，其中各R62獨(dú)立地是本文中所述的任意取代基。"磺酰基，，意指二價(jià)基團(tuán)-S(02)-。"被取代的磺?；?意指諸如-S(02)R"這類基團(tuán)，其中R"為本文所述的任意取代基。尤其是，R61是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的芳基。"氨基磺?；?或"磺酰胺"意指基團(tuán)H2N(02)S-，且"被取代的氨基磺?；?"被取代的磺酰胺"意指諸如R"2N(02)S-這類基團(tuán)，其中R62各自獨(dú)立地為本文所述的任意取代基。"磺酰胺"是指含有化學(xué)基團(tuán)-S02NH2的化合物的基團(tuán)。"砜，，意指基團(tuán)-S02R63。在特殊的實(shí)施方案中，R"選自低級(jí)烷基，烷基，芳基和雜芳基。"磺基"或"磺酸"是指基團(tuán)例如-S03H。"被取代的磺基"或"磺酸酯"是指基團(tuán)例如-S03R"b,其中R"b是被取代的或未被取代的烷基、或被取代的或未被取代的芳基。"硫代烷氧基"意指基團(tuán)-SR6、其中116°為烷基。"被取代的硫代烷氧基，，包括本文"被取代的"的定義中所述的那些基團(tuán)，且特別意指具有1個(gè)或多個(gè)取代基，例如1-5個(gè)取代基且特別是1-3個(gè)取代基的硫代烷氧基，所述的取代基選自?；?、酰氨基、酰氧基、烷氧基、被取代的烷氧基、烷氧羰基、烷氧羰基氨基、氨基、被取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基、卣素、羥基、酮基、硝基、疏代烷氧基、被取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巰基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(0)2-和芳基-S(0)2-。"硫代芳氧基"意指基團(tuán)-SR64,其中R"為芳基。"硫代酮基"意指基團(tuán)-S。"巰基"意指基團(tuán)-SH。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到，在穩(wěn)定的化學(xué)上可行的雜環(huán)(無論其為芳族，還是非芳族)中的最大雜原子數(shù)均由環(huán)的大小，不飽和度以及雜原子的化合價(jià)來決定。一般而言，雜環(huán)可以具有1-4個(gè)雜原子，只要該雜環(huán)是化學(xué)上可行和穩(wěn)定的。"藥學(xué)上可接受的，，意指得到聯(lián)邦或國(guó)家政府管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或列入在美國(guó)藥典或其它一般公認(rèn)的用于動(dòng)物且更具體地說是人的藥典中。"藥學(xué)上可接受的介質(zhì)"意指與本發(fā)明化合物一起給予的稀釋劑，佐劑，賦形劑或載體。"藥學(xué)上可接受的鹽，，意指本發(fā)明化合物的無毒的、無機(jī)酸和有機(jī)酸加成鹽以及堿加成鹽，尤其是，它們是藥學(xué)上可接受的并且具有母體化合物的所需藥理學(xué)活性。這些鹽可以在適用于本發(fā)明化合物中的化合物的最后分離和純化中原位制備。這類鹽包括(l)與無機(jī)酸或與有機(jī)酸形成的酸加成鹽，所述的無機(jī)酸諸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有機(jī)酸諸如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯曱酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，1，2-乙-二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-曱基雙環(huán)[2.2.2-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，十二烷基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘康酸等；或(2)在存在于母體化合物上的酸性質(zhì)子被金屬離子，例如堿金屬離子，堿土金屬離子或鋁離子取代時(shí)形成的鹽；或與有機(jī)堿形成的配位化合物，所述的有機(jī)堿諸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。僅作為實(shí)例，鹽進(jìn)一步包括鈉鹽，鉀鹽，鈣鹽，鎂鹽，銨鹽，四烷基銨鹽等；且當(dāng)化合物包含堿性官能團(tuán)時(shí)，所述鹽為無毒性的有機(jī)或無機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，草酸鹽等。術(shù)語"藥學(xué)上可接受的陽離子"意指酸性官能團(tuán)的無毒性可接受的陽離子的抗衡離子。這類陽離子以鈉，鉀，釣，鎂，銨，四烷基銨陽離子等為典型。"前藥"意指化合物(包括本發(fā)明化合物的衍生物)，它們具有可47裂解基團(tuán)并且通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下變成在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明化合物。這類實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉西旨類等。"溶劑合物"意指適用于本發(fā)明化合物中的化合物與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子的物理結(jié)合。該物理結(jié)合包括氫鍵。在某些情況下，例如當(dāng)一個(gè)或多個(gè)溶劑分子結(jié)合在結(jié)晶固體的晶格中時(shí)，所述溶劑合物能夠分離。"溶劑合物"包括溶液相和可離析的溶劑合物。例如，本發(fā)明的化合物可以制備成結(jié)晶形式并且可以使它們?nèi)軇┗蛩＠?，本發(fā)明的化合物可以制備成結(jié)晶形式并且可以使它們?nèi)軇┗蛩：线m的溶劑合物包括藥學(xué)上可接受的溶劑合物，諸如水合物并且進(jìn)一步包括化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物和非化學(xué)計(jì)算量的溶劑合物。常規(guī)的溶劑包括水，乙醇，乙酸等，因此，代表性的溶劑合物包括水合物、乙醇合物和甲醇合物。"受試者"包括人和非人哺乳動(dòng)物。術(shù)語"人"、"患者，，和"受試者"在本文中可以互換使用。"治療有效量"意指化合物被給予受試者用于治療疾病時(shí)足以實(shí)現(xiàn)對(duì)該疾病的所述治療的量。"治療有效量，，可以根據(jù)化合物，疾病及其嚴(yán)重性和所治療受試者的年齡，體重等的不同而改變。本發(fā)明化合物的其它衍生物呈其酸和酸衍生物形式時(shí)具有活性，但呈酸敏感性形式時(shí)通常提供溶解度、組織相容性或在哺乳動(dòng)物生物體中延緩釋放的優(yōu)勢(shì)(參見Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7-9,21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸性衍生物，諸如，例如通過使母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺反應(yīng)制備的酰胺類或酸酐類或混合酸酐類。衍生自存在于本發(fā)明化合物側(cè)基上的酸性基團(tuán)的簡(jiǎn)單的脂族或芳族酯類，酰胺類和酸酐類為優(yōu)選的前藥。在某些情況中，理想的是制備雙酯型前藥，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。特別是，本發(fā)明化合物的C廣Q烷基，C2-C8鏈烯基，芳基，CVd2被取代的芳基和C7-d2芳基烷基酯類。48"同位素變體"意指在構(gòu)成這類化合物的原子的一個(gè)或多個(gè)上包含非天然比例的同位素的化合物。例如，化合物的"同位素變體，，可以包含一個(gè)或多個(gè)非放射性同位素，諸如，例如氘^H或D),碳-13("C),氮-15("N)等。可以理解在制備這類同位素被取代的化合物中，如果存在，那么下列原子可以改變，使得，例如任意的氫可以為2H/D，任意的碳可以為"C或任意的氮可以為15N，并且在本領(lǐng)域技術(shù)人員技能范圍內(nèi)可以測(cè)定這類原子的存在和布局。同樣，本發(fā)明可以包括使用放射性同位素制備同位素變體，在這種情況中，例如，其中所得化合物可以用于藥物和/或底物組織分布研究。放射性同位素氚，獰"H和碳-14，伊"C因其易于摻入和簡(jiǎn)便的檢測(cè)方式而特別適用于該目的。此外，可以制備這類化合物，它們被正電子發(fā)射同位素，諸如"C，18F，150和13N取代并且可以用于研究底物受體占有率的正電子發(fā)射體層攝影(PET)研究。打算將本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕衔锏乃型凰刈凅w(無論是放射性的還是非放射性的)均包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。還應(yīng)理解，具有相同分子式，而性質(zhì)或其原子鍵合順序或其空間排列不同的化合物稱作"異構(gòu)體，，。在其原子空間排列上不同的異構(gòu)體稱作"立體異構(gòu)體"。彼此為非鏡像的立體異構(gòu)體稱作"非對(duì)映體"且彼此為不能重疊的鏡像的那些稱作"對(duì)映體"。當(dāng)化合物具有一個(gè)不對(duì)稱中心時(shí)，例如它鍵合4個(gè)不同的基團(tuán)，可能存在一對(duì)對(duì)映體。對(duì)映體的特征在于其不對(duì)稱中心的絕對(duì)構(gòu)型并且根據(jù)Cahn和Prelog的R-和S-排序規(guī)則描述或通過分子旋轉(zhuǎn)偏振光面的形式描述并且命名為右旋或左旋(即，分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物可以作為單個(gè)對(duì)映體或作為其混合物存在。包含等比例對(duì)映體的混合物稱作"外消旋混合物"。在本文中使用時(shí)，純對(duì)映體化合物基本上不含該化合物的其它對(duì)映體或立體異構(gòu)體(即，以對(duì)映體過量的形式存在)。換句話說，"S"型的化合物基本上不含該化合物的"R"型，并且因此是相對(duì)于"R"型的對(duì)映體過量。術(shù)語"對(duì)映體純的"或"純對(duì)映體"表示該化合物包含大于75%重量，大于80%重量，大于85%重量，大于90%重量，大于91%重量，大于92%重量，大于93%重量，大于94%重量，大于95%重量，大于96%重量，大于97%重量，大于98%重量，大于98.5%重量，大于99%重量，大于99.2%重量，大于99.5%重量，大于99.6%重量，大于99.7%重量，大于99.8%重量或大于99.9%重量的所述對(duì)映體。在特定的實(shí)施方案中，所述重量基于所述化合物的所有對(duì)映體或立體異構(gòu)體的總重量。在本文中使用時(shí)，并且除非另有說明，術(shù)語"對(duì)映體純的R-化合物"是指至少約80%重量的R-化合物和至多約20%重量的S-化合物，至少約90%重量的R-化合物和至多約10%重量的S-化合物，至少約95%重量的R-化合物和至多約5%重量的S-化合物，至少約99%重量的R-化合物和至多約1%重量的S-化合物，至少約外.9%重量的R-化合物或至多約0.1%重量的S-化合物。在特定的實(shí)施方案中，所述重量基于化合物的總重量。在本文中使用時(shí)，并且除非另有說明，術(shù)語"對(duì)映體純的S-化合物，，或"S-化合物"是指至少約80%重量的S-化合物并且至多約20%重量的R-化合物，至少約90%重量的S-化合物并且至多約10%重量的R-化合物，至少約95%重量的S-化合物并且至多約5%重量的R-化合物，至少約99%重量的S-化合物并且至多約1%重量的R-化合物或至少約99.9%重量的S-化合物并且至多約0.1%重量的R-化合物。在特定的實(shí)施方案中，所述重量基于化合物的總重量。在本申請(qǐng)?zhí)峁┑慕M合物中，對(duì)映體純的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物、水合物或前藥可以與其它活性或無活性成分一起存在。例如，包含對(duì)映體純的R-化合物的藥物組合物可以包含，例如，約90%賦形劑和約10%對(duì)映體純的R-化合物。在特定的實(shí)施方案中，在該組合物中的所述對(duì)映體純的R-化合物，例如，包含，至少約95%重量的R-化合物并且至多約5%重量的S-化合物，以該化合物的總重量計(jì)。例如，包含對(duì)映體純的S-化合物的藥物組合物可以包含，例如，約90%賦形劑和約10%對(duì)映體純的S-化合物。在特定的實(shí)施方案中，該組合物中的所述對(duì)映體純的S-化合物可以，例如，包含，至少約95%50重量的S-化合物并且至多約5%重量的R-化合物，以該化合物的總重量計(jì)。在特定的實(shí)施方案中，可以將活性成分與很少的賦形劑或載體一起配制，或不加賦形劑或載體配制。"互變異構(gòu)體，，是指化合物，該化合物是特定化合物結(jié)構(gòu)的可互換形式，并且它們?cè)跉湓雍碗娮右莆环矫娌煌?。因此，兩種結(jié)構(gòu)可以通過；r電子和原子(通常是H)的運(yùn)動(dòng)處于平衡中。例如，烯醇和酮是互變異構(gòu)體，因?yàn)橥ㄟ^用酸或堿處理可以使它們快速相互轉(zhuǎn)化。互變異構(gòu)現(xiàn)象的另一個(gè)實(shí)例是苯基硝基甲烷的酸型形式和硝基形式，同樣可以用酸或堿處理形成它們?；プ儺悩?gòu)形式可能與目的化合物的最佳化學(xué)反應(yīng)性和生物活性的獲得有關(guān)。本發(fā)明的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱中心；這類化合物由此可以作為單獨(dú)的(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物產(chǎn)生。除非另作陳述，否則本說明書和權(quán)利要求中具體化合物的描述或命名意指包括其單獨(dú)的對(duì)映體和混合物，外消旋物等。用于測(cè)定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法為本領(lǐng)域眾所周知的。"預(yù)防"意指為預(yù)防疾病而采取的措施。"預(yù)防"或"預(yù)防"意指降低患疾病或病癥的風(fēng)險(xiǎn)(即使得所述疾病的臨床癥狀中的至少一種不在可能接觸或易感該病的受試者中發(fā)生，并且也不經(jīng)歷或表現(xiàn)出該病的癥狀)。在一個(gè)實(shí)施方案中，"治療，，或"治療，，任何疾病或病癥意指改善該病或病癥(，阻止或減緩該病或其至少一種其臨床癥狀的發(fā)展)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"或"治療，，意指改善至少一種無法被受試者辨別的物理參數(shù)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"或"治療"意指在物理方面(例如可辨別的癥狀的穩(wěn)定化)，在生理方面(例如物理參數(shù)的穩(wěn)定化)或在它們兩者的方面調(diào)節(jié)疾病或病癥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，"治療"或"治療"意指延緩疾病或病癥發(fā)作。"治療有效量"意指引發(fā)受試者的生物學(xué)反應(yīng)或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的藥物或藥用物質(zhì)的量，所述受試者正被醫(yī)療醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師研究。所51述"治療有效量"可以根據(jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重性和被治療的受試者的年齡、體重等而變化。所述化合物本發(fā)明提供可用于預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物中寬范圍的病癥的化合物，所述的病癥與P2X7受體活性異常相關(guān)，其中有類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，帕金森病，眼色素層炎，哮喘，心血管病癥諸如心肌梗死；治療和預(yù)防疼痛綜合征(急性和慢性的或神經(jīng)性的)，創(chuàng)傷性腦損傷，急性脊髓損傷，神經(jīng)變性病癥，炎性腸病和免疫功能障礙，諸如自身免疫性疾病或病癥。在本發(fā)明的第一個(gè)方面，公開了能夠調(diào)節(jié)體內(nèi)P2X7受體活性的化合物，該化合物具有式Ia或Ib:la或lb其中W是CR,Z是CR,W是單鍵，或d-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；W選自被取代的或未被取代的3-13元環(huán)烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2是H或Me;R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；條件是當(dāng)ie是羥基、氨基或烷基氨基時(shí)，那么l/不是鍵；各R"獨(dú)立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、卣素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、卣素和羥基；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式Ia的化合物在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式Ib的化合物:在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基和卣素。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，R5選自Me、環(huán)丙基、Cl、F和CF3。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是Me。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是CF3。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是F。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是C1。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是環(huán)丙基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，i;是-CH2CHr。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，"是C2亞烷基，其被選自Me、i-Bu和羥基甲基的基團(tuán)取代。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，1/是-CH2C(Me)H-、-CH2CMe2-、-CH2C(i-Pr)H-、-CH2C(i-Bu)H-、-CH2C(CH2OH)H^-C(Me)HCH2-。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是被取代的或未被取代的芳基。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，W是被取代的苯基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是被取代的或未被取代的金剛烷基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是被取代的或未被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是被取代的或未被取代的螺[2.51辛基或螺[3.5壬基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1是二氟取代的螺2.51辛基或二氟^l代的螺3.5壬基。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W是在關(guān)于式Ia或Ib化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"是H或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是H。在關(guān)于式Ia或Ib化合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，W不是鍵，并且W是-OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，U不是鍵，并且RS是NH2。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，W不是鍵，并且W是被取代的氨基。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式IIa或lib的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage54</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5如關(guān)于式Ia-Ib所定義；各R"獨(dú)立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的?；⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈孽；被⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈耐榛被?、被取代的或未被取代的烷硫基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧羰基、被取代的或未被取代的烷基芳基氨基、被取代的或未被取代的芳基烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺?；?、被取代的亞磺?；?、被取代的硫烷基、被取代的或未被取代的氨基磺?；⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈耐榛酋；?、被取代的或未被取代的芳基磺?；?、疊氮基、被取代的或未被取代的氨基曱?；?、羧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的二烷基氨基、卣素、雜芳氧基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜烷基、羥基、硝基和巰基；并且m選自0-5;或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體。在關(guān)于式IIa或lib的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l、2或3。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"是H。在關(guān)于式IIa或lib的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自被取代的或未被取代的烷基、卣素、CN、烷氧基、被取代的磺?；⒒腔?、被取代的磺基、被取代的或未被取代的苯基、或被取代的或未被取代的雜芳基。在關(guān)于式IIa或lib的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自4皮取代的或未被取代的烷基和囟素。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i醒Bu、t畫Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、SO:jMe和吡咬基。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選白Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t醫(yī)Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡啶基。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自Me、Et、CI、F、CF3和CHF2。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自Me、Cl、F和CF3。在關(guān)于式IIa或IIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自Cl、F和CF3。在關(guān)于式Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式Ilia或IIIb的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage56</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5如關(guān)于式Ia-Ib所定義；Cy是金剛烷基、環(huán)己基或環(huán)庚基；m是0、1、2或3;并且各R化獨(dú)立地選自H、C廣C4烷基、鹵素和羥基；或當(dāng)111是>2，并且R化中的兩個(gè)獨(dú)立地是烷基時(shí)，那么它們結(jié)合在一起形成3-7原子的環(huán)烷基環(huán)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Cy是金剛烷基。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Cy是環(huán)庚基。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Cy是環(huán)己基。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是0、1、2或3。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是0。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"是H。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R樸選自Me、Et、Cl、F、OH、CF3、i畫Pr、i-Bu和t隱Bu。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l;并且R樸選自d-C4烷基、卣素和羥基。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是1;并且R"是Me、Et或CF3。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是1;并且R化是Me或Et。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是1;并且R樸是Cl或F。在關(guān)于式IIIa或IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l;并且R"是OH。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，W選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage57</formula>在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，W是CH。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CH。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，W和Z各自是CH。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、、S02Me、S03H、S03Me和吡啶基。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自Me、Et、CF3、CHF2、i-Pr、i陽Bu和t-Bu。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各114獨(dú)立地選自C1和F。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各W獨(dú)立地選自O(shè)H、OMe、OEt、OPh和OCF3。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自SMe、SOMe、S02Me、S03H和S03Me。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，W是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i-Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、SO;jMe和吡咬基。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，W是CR"并且W選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i國(guó)Pr、i-Bu、t國(guó)Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基；以及Z是CH。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，Z是CR"并且R"選自Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡咬基；以及W是CH。在關(guān)于式Ia-IIIb化合物的一個(gè)實(shí)施方案中，R"是H或Me。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是H。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是Me。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，R"選自羥基、氨基和烷基氨基。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，R"是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基。在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，所述基團(tuán)-LrRS選自HOHOHOHO'HOHOHO'和HO在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，所述基團(tuán)-L廣R3選自NHHNHHNHN、HN、HNHNHN、HNHN、和在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，所述基團(tuán)-L廣R3選自O(shè)OH2NH2NvS—,tI和H在關(guān)于式Ia-IIIb的一個(gè)實(shí)施方案中，所述基團(tuán)-LrR3選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>其中R"是OH、N認(rèn)e或NH2。在本文中出現(xiàn)時(shí)，可以從用結(jié)構(gòu)描述所述基團(tuán)-L1-113。在該情況下，下圖中顯示的較長(zhǎng)的鍵旨在表示在L、RS基團(tuán)及其與核心結(jié)構(gòu)的連接點(diǎn)之間的鍵。例如，當(dāng)-L、W是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>時(shí)，它通過較長(zhǎng)的鍵與核結(jié)構(gòu)連接，并且得到的結(jié)構(gòu)為下文關(guān)于示例性的式Ic或Id所述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage60</formula>包含-I^RS基團(tuán)的給出的分子的具體結(jié)構(gòu)和構(gòu)象可以變化，并且提供前面的描述是為舉例說明而不以限制為目的，以及為了滿足實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的最佳實(shí)施方式的要求。在一個(gè)實(shí)施方案中，R"是OH。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是NHMe。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，R3aANH2。在關(guān)于式Ia的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg或IVh的化合物其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-S;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或卣素。在關(guān)于式Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi或Vj的訐匕合物或其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-S;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。在關(guān)于式Ia的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh、VIi或VIj的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage63</formula>其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的垸基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、g素和羥基；并且m選自0-5;并且R5選自烷基、環(huán)烷基或卣素。在關(guān)于式Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所迷化合物是根據(jù)式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi或VIIj的化合物其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或卣素。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是5并且各R"是H。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l或2。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、囟素和羥基。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l;并且R"選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l;并且R"選自烷基和被取代的烷基。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是1;并且R4a選自Me、Et、i-Pr和CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l;并且R"是卣素。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是C1。在還另一個(gè)實(shí)施方案中，R"是F。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"選自烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，各R"獨(dú)立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自被取代的或未被取代的烷基和卣素。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立地選自Me、Et、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、CF3、CHF2、OCF3、i國(guó)Pr、i-Bu和t-Bu。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中地選自Me、Et、Cl、F、CF3和CHF2。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中地選自Me、Cl、F和CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中地選自Cl、F和CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中Cl;并且另一個(gè)R"是CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中并且另一個(gè)R4a是CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中并且另一個(gè)R"是CF3。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中選自F和Cl。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2;并且各R"獨(dú)立，m是2;并且各R"獨(dú)立，m是2;并且各R"獨(dú)立，m是l并且R4a是CF3。，m是2，一個(gè)R"是F或，m是2，一個(gè)R"是F;，m是2，一個(gè)R"是C1;，m是2并且各R"獨(dú)立地，m是2，一個(gè)R"是F;并且另一個(gè)R"是F。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2，一個(gè)R"是C1;并且另一個(gè)R"是C1。在關(guān)于式IVa-VIIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2，一個(gè)R"是F;并且另一個(gè)R"是C1。在關(guān)于式Ia的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式VIIIa、VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg或VIIIh的化合物其中各R4b獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。在關(guān)于式Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式IXa、IXb、IXc、IXd、IXe、IXf、IXg或IXh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>其中各R4b獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自l國(guó)3;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。在關(guān)于式Ia的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi或Xj的化合物)o或Xi,其中各R樸獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。在關(guān)于式Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物是根據(jù)式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi或XIj的化合物68<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>其中各R化獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l或2。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R"是H。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l并且R化選自Me、F和OH。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是l并且R樸是l-OH或4-F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2并且各R"選自Me、F和OH。在關(guān)于式VIHa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2，一個(gè)R"是3-F并且另一個(gè)是3-F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2，一個(gè)R"是舡F并且另一個(gè)是4-F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2并且R"是3，3-或4,4-二F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是2,—個(gè)R"是l-OH并且另一個(gè)是4-F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是3并且R仆選自Me、F和OH。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是3;—個(gè)R"是l-OH;以及余下的是4,4-二F或3,3-二F。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，m是3;—個(gè)R"是l-OH;另外兩個(gè)是烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述兩個(gè)烷基結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)丙基或環(huán)丁基環(huán)。在關(guān)于式VIIIa-XIj的一個(gè)實(shí)雄方案中，(R4b)mV或替代。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R5選自烷基、被取代的烷基、環(huán)烷基、被取代的環(huán)烷基和卣素。在一個(gè)特殊的實(shí)施方案中，Rs選自Me、環(huán)丙基、Cl、F和CF3。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是烷基。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，RS是被取代的烷基。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是環(huán)烷基。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是被取代的環(huán)烷基。70在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，rs是鹵素。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，rs是Me。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是CF3。在關(guān)于式i-xij的一個(gè)實(shí)施方案中，rs是f。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，R5是C1。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，r5是環(huán)丙基。在關(guān)于式I-XIj的一個(gè)實(shí)施方案中，Rs是被取代的環(huán)丙基。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自表l中舉例的化合物。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物不是N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(3,4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙?；被?-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基l-丙酰胺；(議)-2-{6-氯-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被鵯-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙?；被鵯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)畫2-{6-氯醫(yī)5誦2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)誦乙?；被?l-氧代-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙?；被鵯-l-氧代-lH-異喹啉國(guó)2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-1-氧代-5-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被穕H-異喹啉-2-基卜丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；1\-[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-S-基I-乙酰胺；N畫6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-1^-[2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-沐2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1^-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；或者2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-1\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-[5-(2-金剛烷-l-基-乙?；被?-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙?；被?lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[(S)-2-(4-氯-苯基)-丙?；被鵌-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)-2-{6-氯-5-2-(2-氟J-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-111-異會(huì)啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙酰基氨基l-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-甲氧基-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被?lH-異喹啉-2-基)-丙酰胺；(8)_2-{6-氯-1-氧代-5_2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被?lH-異喹啉-2-基卜丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；]\-[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國(guó)5-基-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-]\-[6-氯-2-((10-2-羥基-1-曱基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基國(guó)l-氧代-l，2-二氫國(guó)異喹啉-5-基醫(yī)乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基腸l-氧代國(guó)l，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基74-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹淋-5-基-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-:U甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-1\-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2國(guó)二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)J甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；以及2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氬-異喹啉-5-基)-乙酰胺。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自2-金剛烷-l-基-N-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-環(huán)庚基-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-l2-((S)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基國(guó)l-氧代-l，2誦二氫-異喹啉-5-基畫乙酰胺；N-6-氯-2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]_2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-環(huán)庚基-乙酰胺；2-(1-羥基-環(huán)庚基)-^2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2誦(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]^-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟甲基-苯曱酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-三氟甲基-吡啶-3-基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟曱基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸2-三氟甲基-苯曱酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺；6國(guó)氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；(R)-2-{5-[2-(3-氟4-三氟甲基-苯基)-乙?；被?6-曱基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基卜丙酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4，4-二甲基-環(huán)己基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-3，3-二甲基-環(huán)己基曱基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-4-三氟甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺；N-[2-((R)-2-氨基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-[6-甲基；((R)-l-甲基-2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-[6-甲基-2-((R)小曱基-2-哌嗪-1-基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(4，4-二氟-環(huán)己基曱基)-酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-[2-(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；6隱氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-羥基-螺[2.5辛-6-基甲基)-酰胺；以及2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-{2-[(11)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-1-曱基-乙基卜6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺。在關(guān)于Ia-Ib的一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage78</formula>在某些方面中，本發(fā)明提供了上述式的化合物的前藥和衍生物。前藥為本發(fā)明化合物的衍生物，它們具有可通過代謝方式被裂解的基團(tuán)并且通過溶劑分解或在生理?xiàng)l件下成為在體內(nèi)具有藥物活性的本發(fā)明的化合物。這類實(shí)例包括但不限于膽堿酯衍生物等，N-烷基嗎啉酯類等。本發(fā)明化合物的其它衍生物在其酸和酸衍生物形式中具有活性，而酸敏感性形式通常提供在哺乳動(dòng)物生物體中溶解性、組織相容性或延遲釋放的優(yōu)點(diǎn)(參見，Bundgard，H.，DesignofProdrugs,pp.7國(guó)9，21-24，Elsevier,Amsterdam1985)。前藥包括本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的酸衍生物，諸如，例如通過使母體酸與合適的醇反應(yīng)制備的酯類或通過使母體酸化合物與取代或未被取代的胺或酸酐或混合酸酐類反應(yīng)制備的酰胺類。衍生自本發(fā)明化合物側(cè)鏈上的酸性基團(tuán)的簡(jiǎn)單脂族或芳族酯類、酰胺類和酸酐類為優(yōu)選的前藥。在某些情況中，79理想的是制備雙酯型前藥，諸如(酰氧基)烷基酯類或((烷氧羰基)氧基)烷基酯類。優(yōu)選本發(fā)明化合物的d-Q烷基，CVC8鏈烯基，芳基，C7-C12被取代的芳基和C7-C12芳基烷基酯類。藥物組合物當(dāng)作為藥物使用時(shí)，一般以藥物組合物的形式給予本發(fā)明的化合物?？梢园凑罩扑庮I(lǐng)域眾所周知的方式制備這類組合物并且所述組合物包含至少一種活性化合物。一般而言，以藥物有效量給予本發(fā)明的化合物。由臨床醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定實(shí)際給予的化合物的用量，所述情況包括所治療的病癥，選擇的給藥途徑，實(shí)際給予的化合物，個(gè)體患者的年齡，體重和反應(yīng)，患者癥狀的嚴(yán)重性等?？梢酝ㄟ^各種途徑給予本發(fā)明的藥物組合物，所述途徑包括口服，直腸，透皮，皮下，靜脈內(nèi)，肌內(nèi)和鼻內(nèi)。根據(jù)預(yù)期遞送途徑的不同，優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成可注射或口服組合物或用于透皮給藥的軟骨，洗劑或貼劑?？诜o藥用組合物可以采取本體液體溶液或混懸液或本體散劑的形式。然而，更常見的是將組合物制成單位劑型以有利于精確給藥。術(shù)語"單位劑型，，意指適合于作為用于人體受試者和其它哺乳動(dòng)物的單位劑量的物理分散單位，每個(gè)單位包含計(jì)算的以產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的活性物質(zhì)與合適的藥物賦形劑。典型的單位劑型包括液體組合物的預(yù)填充、預(yù)測(cè)定的安瓿或注射器或就固體組合物而言為丸劑，片劑，膠嚢等。在這類組合物中，呋喃磺酸化合物通常為最少量的成分(約0.1至約50%重量或優(yōu)選約1至約40%重量)，剩余的為有助于形成所需劑型的各種媒介物或載體和加工助劑。適合于口服給藥的液體劑型可以包括含有緩沖劑，懸浮劑和分散劑，著色劑，矯味劑等的合適的水性或非水媒介物。固體劑型可以包括，例如下列組分或具有類似性質(zhì)的化合物中的任一種粘合劑，諸如微晶纖維素，黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如淀粉或乳糖，崩解劑，80諸如藻酸，Primogel或玉米淀粉；滑潤(rùn)劑，諸如硬脂酸鎂；助流劑，諸如膠態(tài)二氧化硅；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或矯味劑，諸如薄荷，水楊酸甲酯或橙矯味劑。可注射組合物一般基于可注射的無菌鹽水或磷酸緩沖鹽水或其它本領(lǐng)域公知的可注射載體。如上所述，在這類組合物中的活性化合物一般為少量成分，通常在約0.05-10%重量，其余為可注射載體等。一般將透皮組合物配制成局部用軟青或霜?jiǎng)?，其通常包含用量在約0.01至約20%重量，優(yōu)選約0.1至約20%重量，優(yōu)選約0.1至約10%重量且更優(yōu)選約0.5至約15%重量的活性組分。當(dāng)配制成軟骨時(shí)，一般將活性組分與石蠟或與水混溶的軟骨劑基質(zhì)合并?？蛇x擇地，例如，可以使用水包油型霜?jiǎng)┗|(zhì)將活性組分配制成霜?jiǎng)?。這類透皮制劑為本領(lǐng)域眾所周知的并且一般包括其它的組分以便促進(jìn)活性組分或制劑穩(wěn)定透皮。所有這類公知的透皮制劑和組分均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。還可以通過透皮裝置給予本發(fā)明的化合物。因此，可以使用固體基質(zhì)變體或儲(chǔ)器或多孔膜型的貼劑進(jìn)行透皮給藥。上述用于可口服給藥的，可注射的或可局部給藥的組合物的成分僅為代表性的。其它物質(zhì)和加工技術(shù)等描述在Remington'sTheSicenceandPracticeofPharmacy的第8部分，第21版，2005，出版商LippincottWilliams&Wilkins中，通過引用將該文獻(xiàn)并入本文。還可以以緩釋形式或由緩釋遞藥系統(tǒng)給予本發(fā)明的化合物。有代表性的緩釋材料的描述可以在Remington'sPharmaceuticalSciences中找到。下列制劑實(shí)施例例證了根據(jù)本發(fā)明制備的有代表性的藥物組合物。然而，本發(fā)明并不限于下列藥物組合物。制劑l-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成240-270mg片劑(80-90mg活性化合物/片)。制劑2-膠嚢按照約1:1的重量比將本發(fā)明的化合物與淀粉稀釋劑混合成干粉。將該混合物填充入250mg膠嚢(125mg活性化合物/膠嚢)。制劑3-液體摻合本發(fā)明的化合物(125mg)，蔗糖(1.75g)和黃原膠(4mg)，將所產(chǎn)生的混合物混合，通過IO目美國(guó)篩且然后與預(yù)先制備的微晶纖維素和羧曱基纖維素鈉(11:89,50mg)在水中的溶液混合。用水稀釋苯田餘^jh/inm"、拔口主糸l"frr差名免l乂EIA:i^扭-dX械'J^JlrrXS普水至產(chǎn)生5mL總體積。制劑4-片劑按照約1:2的重量比將本發(fā)明的化合物與干明膠粘合劑混合成干粉。加入少量硬脂酸鎂作為潤(rùn)滑劑。用壓片機(jī)將該混合物制成450-卯0mg片劑(150-300mg活性4匕合物)。制劑5-注射劑將本發(fā)明的化合物溶于或懸浮于緩沖的無菌鹽水可注射含水介質(zhì)中至濃度約為5mg/ml。制劑6-局部用制劑在約75。C下熔化十八烷醇(250g)和白凡士林(250g)且然后加入本發(fā)明化合物(50g)，對(duì)羥基苯甲酸甲酯(0.25g)，對(duì)羥基苯曱酸丙酯(0.15g),十二烷基硫酸鈉(IOg)和丙二醇(120g)溶于水(約370g)的混合物并且將所得混合物攪拌至它凝結(jié)。治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的化合物用作治療原因上涉及或歸因于P2X7受體異常活82性的哺乳動(dòng)物病癥的治療劑。因此，本發(fā)明的化合物和藥物組合物用作預(yù)防和/或治療哺乳動(dòng)物(包括人)的自身免疫性，炎性和心血管病癥的治療劑。因此，如上文所述，本發(fā)明在其范圍內(nèi)包括并意欲包括所述治療方法、用于這類方法的化合物以及這類化合物在制備適用于這類方法的藥物中的用途。在治療方面的一種方法中，本發(fā)明提供了治療易患有或患有與關(guān)節(jié)炎，眼色素層炎，哮喘，心肌梗死，創(chuàng)傷性腦損傷，急性脊髓損傷，炎性腸病和自身免疫性疾病相關(guān)的病癥的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括給予有效量的一種或多種如上所述的藥物組合物。在治療方面的另一種方法中，本發(fā)明提供了治療易患有或患有產(chǎn)生疼痛反應(yīng)或涉及感覺神經(jīng)基礎(chǔ)活性維持失調(diào)的病癥的哺乳動(dòng)物的方法。本發(fā)明的胺類具有作為治療各種起源或病因的疼痛的止痛藥的應(yīng)用，所述的疼痛例如急性，炎性疼痛(諸如與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛)；各種神經(jīng)性疼痛綜合征(諸如皰滲后神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，糖尿病性神經(jīng)病，格-巴綜合征，纖維肌痛，幻肢痛，乳腺切除后疼痛，周圍神經(jīng)病，HIV神經(jīng)病和化療誘發(fā)的和其它醫(yī)源性神經(jīng)病)；內(nèi)臟痛(諸如與胃食管返流疾病，腸易激綜合征，炎性腸病，胰腺炎和各種婦科和泌尿科障礙相關(guān)的內(nèi)臟痛)，牙痛和頭痛(諸如偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛)。在治療方面的其它方法中，本發(fā)明提供了治療易患有或患有神經(jīng)變性疾病和障礙的哺乳動(dòng)物的方法，所說的神經(jīng)變性疾病和障礙諸如，例如帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е律窠?jīng)炎癥的疾病或障礙，諸如，例如創(chuàng)傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，諸如，例如躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，諸如，例如尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸?。缓粑蜌獾兰膊『驼系K，諸如，例如過敏性鼻炎，哞喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾??；由炎癥介導(dǎo)或?qū)е卵装Y的疾病和障礙，諸如，例如類風(fēng)濕83性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，諸如，例如銀屑病；肥胖；脂質(zhì)障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙；該方法包括給予有效治療病癥或預(yù)防病癥用量的一種或多種如上所述的藥物組合物。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了本發(fā)明化合物作為尤其是治療或預(yù)防上述病癥和疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療或預(yù)防上述病癥和疾病中的一種的藥物中的應(yīng)用。注射劑量水平在約0.1mg/kg/小時(shí)-至少10mg/kg/小時(shí)，總計(jì)約1至約120小時(shí)且尤其是24-96小時(shí)。還可以給予約O.lmg/kg至約10mg/kg或更高劑量的前負(fù)荷推注以便達(dá)到足夠的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)40-80kg的人類患者而言，預(yù)計(jì)最大總劑量不會(huì)超過約2g/天。為了預(yù)防和/或治療長(zhǎng)期的病癥，諸如神經(jīng)變性和自身免疫性病癥，治療方案通常延長(zhǎng)多個(gè)月或多年，因此，就患者的便利性和耐受性而言優(yōu)選口服給藥。就口服給藥而言，每天1-5次且尤其是2-4次且一般是三次口服劑量為有代表性的方案。使用這些給藥模式，每種劑量提供了約0.01至約20mg/kg的本發(fā)明化合物，優(yōu)選的劑量各自提供了約0.1至約10mg/kg且尤其是約1至約5mg/kg。一般選擇透皮劑量以便提供類似于使用注射劑量獲得的或低于其獲得的血液水平。當(dāng)用于預(yù)防神經(jīng)變性，自身免疫性或炎性病癥發(fā)作時(shí)，對(duì)處于發(fā)生該病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者給予本發(fā)明的化合物，一般根據(jù)臨床醫(yī)師的建議并且在其監(jiān)督下進(jìn)行，其劑量水平如上所述。處于發(fā)生特定病癥風(fēng)險(xiǎn)中的患者一般包括具有該病癥家族史的那些或已經(jīng)通過遺傳測(cè)試或篩選鑒定為特別易于發(fā)展該病癥的那些患者?？梢詫⒈景l(fā)明的化合物作為單一活性劑給藥或?qū)⑺鼈兣c其它活性劑聯(lián)合給藥，包括表現(xiàn)出相同或類似治療活性并且確定為可安全和有效地進(jìn)行這類聯(lián)合給藥的其它化合物。一般合成操作由易于可得到的原料，使用下列一般方法和操作制備本發(fā)明的雙環(huán)雜芳基化合物。可以理解，盡管指定典型或優(yōu)選方法條件(即反應(yīng)溫度，時(shí)間，反應(yīng)劑摩爾比，溶劑，壓力等)，但是除非另作陳述，否則也可以使用其它方法條件。最佳反應(yīng)條件可以根據(jù)所用特定反應(yīng)劑或溶劑的不同而改變，但這類條件可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)的最佳操作確定。另外，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的，常規(guī)的保護(hù)基是防止某些官能團(tuán)發(fā)生不需要的反應(yīng)所必需的。對(duì)用于特定官能團(tuán)的合適的保周知的。例如，大量保護(hù)基及其引入和除去描述在T.W.Greene和P.G.M.Wuts,尸rote"i7ig/"Org^m/ciSj;/i戰(zhàn)e51/51,第二版,Wiley,NewYork,1991及其所引述的參考文獻(xiàn)中。下列方案詳細(xì)描述了有關(guān)上文已經(jīng)列出的有代表性的雙環(huán)雜芳基化合物的制備。有機(jī)合成領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以由公知或商業(yè)可獲得的原料和試劑制備本發(fā)明的化合物。中間體的合成中間體lCE)-2-(2-(二甲氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸曱酯在115°C，將2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(5.0g，25.6mmol)和A^V-二甲基甲酰胺二曱基乙縮醛(9.18g，77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物攪拌17小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，產(chǎn)生(￡>2-(2-(二甲氨基)-乙烯基)-3-硝基苯甲酸曱酯，為棕色油。1H-NMR(300MHz，CDC13)87.68(m，2H),7,07(t，/=7.5Hz1H),6.32(d,/=13.5Hz，1H)，5.65(d，/=13.5Hz，1H),3.85(s，3H),2.82(s,6H)。85中間體25-硝基-lH-異色烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>(E)-2-(2-(二曱氨基)乙烯基)-3-硝基苯甲酸甲酯溶于乙酸乙酯(200mL)，并添加珪膠(200g)。將得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將乙酸乙酯溶液過濾。用乙酸乙酯(2x150mL)洗滌硅膠，蒸發(fā)合并的有機(jī)物并在減壓下干燥，產(chǎn)生5-硝基-lH-異色烯-l-酮(4.0g，21.0mmol，兩步后82%)，為椋色固體。MSm/z=192.1(M+H)+。iH陽NMR(300MHz，CDC13)88.62(d，/=7.8Hz，1H)，8.47(d，/=8.1Hz,1H)，7.65(m，1H)，7.42(d，/=6.3Hz，1H),7.36(d，/=6.3Hz,1H)?？梢栽贛cDonald，M.C.等人British丄Pharmacol.2000，130，843中找到另外的信息，通過引用將其并入本文。中間體35-氨基-lH-異色烯-l-酮<formula>formulaseeoriginaldocumentpage86</formula>將氯化錫(II)二水合物(41.9g，185.7mmol)添加到5-硝基-lH-異色烯-1-酮(7.1g，37.1mmol)在無水四氫呋喃(120mL)中的攪拌的溶液中。在室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物18小時(shí)。用乙酸乙酯(400mL)稀釋得到的混合物并用飽和的碳酸氫鈉水溶液處理至pH=10。添加水(IOOmL)并分離層。用乙酸乙酯(2x150mL)萃取水相并將合并的有機(jī)部分用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)，產(chǎn)生5-氨基-lH-異色烯-l-酮(5.8g，36.0mmol，97%)，為黃色固體。MSm/z=162.3(M+H)+。'H畫匪R(300MHz,CD3OD)87.52(d，/=7.8Hz，1H)，7.32(d，/=5.7Hz，1H),7.27(t，/=7.8Hz，1H),7.07(d，《/=7.8Hz,1H)，6.80(d，/=5.7Hz，1H)。可以在Lee，B.S.等人/.C7^附.2004，69，3319中找到另外的信息，通過引用將其并入本文。中間體46-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.(EV2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯在圓底燒瓶中裝入叔丁醇鉀(4.4g，0.039mol)和7V，7V-二甲基甲酰胺(30mL，0.4mol)，在-20。C在40分鐘期間緩慢地添加乙酸，氯-，l，l-二曱基乙酯(2.5mL，0.017mol)和5-硝基-異色烯-1-酮(3.00g，0.0157mol)在AyV-二甲基曱酰胺(5mL，0,06mol)中的溶液，并在相同溫度下將反應(yīng)攪拌另外45分鐘。將反應(yīng)混合物傾入4ml鹽酸和80mL水中，用二氯曱烷萃取，用鹽水洗滌并用硫酸鈉干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色諳法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淺色粘稠的油。MSm/z=306.4(M+H)。b.6-曱基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在微波瓶中裝入2-(5-硝基-l-氧代-lH-異色烯-6-基)乙酸叔丁酯(800.0mg，0.002620mol)、三氟乙酸(2mL,0.02mol)。在100oC使混合物經(jīng)受微波20分鐘。在減壓下除去三氟乙酸，將殘余物置于微波管中，添加會(huì)啉(2mL，0.02mol)并在120。C加熱20分鐘。添加乙酸乙酯(50mL)并用10mL6N鹽酸洗滌。用乙酸乙酯(50mL)萃取鹽酸層，將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑，通過急驟色譜法純化棕色固體殘余物；產(chǎn)生純產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=206.4(M+H)力-醒R(400MHz，DMSO陽&)58.29(d，J=8.19Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，6.57(d，J-6.02Hz，1H)，2.45(s，3H)。可替代地，在-20。C向叔丁醇鉀(8.72g，0.0777mol)在N，N畫二曱基甲酰胺(250mL，3.2mol)中的溶液中添加乙酸、氯-，l，l-二甲基乙酯(4.335g，0.02878mol)和5-硝基-lH-異色烯-l-酮(5.0g，0.026mol)在N，N-二甲基曱酰胺(50mL，0.6mol)中的混合物。1小時(shí)后，將反應(yīng)傾倒在鹽酸(16mL)和水(35mL)上。將水溶液用二氯曱烷萃取，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，并在減壓下濃縮。用三氟乙酸(35mL,0.45mol)處理殘余物0.5小時(shí)并在減壓下除去。在50。C將殘余物與碳酸鉀(6.98g，0.0505mol)—起在N，N-二甲基曱酰胺(200mL,2mol)中攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)冷卻并加入lN鹽酸(262mL)，用二氯甲烷(80mLX3)萃取，用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化混合物，得到標(biāo)題化合物，為黃色固體。中間體56-環(huán)丙基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在壓力管(150mL)中裝入4-溴-2-甲基-3-硝基苯曱酸甲酯(2.1g，0.0077mol)、1，l-二甲氧基-iV，7V-二曱基甲胺(3.6mL，0.027mol)和7V，AL二曱基曱酰胺(5mL,0.06mol)。在120。C將混合物加熱20小時(shí)。在減壓下除去溶劑并將殘佘物溶于乙酸乙酯(100mL,lmol)。然后添加硅膠(20g，0.3mol)并在室溫將反應(yīng)攪拌12小時(shí)。過濾反應(yīng)物，除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物。MSm/z=271.2(M+H)。b.6-環(huán)丙基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮在微波瓶中裝入6-溴-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(500.00mg，0.0018516mol)、環(huán)丙基硼酸(206.8mg，0.002407mol)、乙酸4巴(21mg，0.000092mol)、三環(huán)己基膦(52mg，0.00018mol)、磷酸鉀(137688mg,0.006481mol)、甲苯(IOmL，0.09mol)和水。在100。C使用微波照射將混合物加熱30分鐘。然后用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過急驟色鐠法純化得到的殘余物，得到產(chǎn)物。沒有進(jìn)一步純化，原樣使用該產(chǎn)物，用于合成本發(fā)明的6-環(huán)丙基化合物。MSm/z=232.3(M+H)。NMR(400MHz，DMSO-^)S:8.22(d，J=8.63Hz,1H)，7.69(d，J=5.85Hz，1H),7.33(d,J=8.47Hz，1H)，6.51(d，J=6.05Hz，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.19-1.14(m，2H)0.97-0.93(m，2H)。中間體66-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮a.4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸在圓底燒瓶中裝入4-氯-2-甲基苯甲酸(200mg,0.001mol)和硫酸(1mL，0,02mol)。在-20。C添加發(fā)煙硝酸(0.05mL,0.001mol),在70°C將反應(yīng)攪拌1小時(shí)并傾入冰冷的水中，此時(shí)2-硝基化合物和4-硝基化合物的混合物沉淀出來。將沉淀物過濾并溶于乙酸乙酯(30mL)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，并用硫酸鈉干燥。將溶劑減少至W體積，由此不需要的異構(gòu)體沉淀出來。將沉淀物過濾并干燥濾液，得到異構(gòu)體的1:l混合物，為白色固體。MSm/z=214.5(M-H)。b.甲基4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯在圓底燒瓶中裝入4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸(11.00g，0.05102mol)和曱醇(IIOmL，2.7mol)。在0。C添加亞石危酰氯(4.5mL，0,061mol)并在75°C將反應(yīng)加熱3小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯(300mL)并用碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。合并有機(jī)萃取物，用硫酸鈉干燥并除去溶劑，得到相應(yīng)的酯。MSm/z=230.3(M+H)。c.6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮壓力管裝入甲基4-氯-2-甲基-3-硝基苯甲酸酯(13g，57mmol)、TV，AL二甲基甲酰胺(iomL,200mmol)和l，l-二曱氧基-A^V-二甲基甲胺(26.5mL，200mmol)。在120。C將反應(yīng)加熱20小時(shí)。除去溶劑，將得到的棕色殘余物溶于乙酸乙酯(600mL，6000mmol)并添加130-270目60A珪膠(500g，6000mmol)。用機(jī)械攪拌器將反應(yīng)攪拌8小時(shí)。過濾反應(yīng)物，用乙酸乙酯(400mL)洗滌。合并有才幾物并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，產(chǎn)生所期望的產(chǎn)物。MSm/z=226.2(M+H)。NMR(400MHz;DMSO58.35(d，J-8.63Hz，1H)，7.95(d，J=8.63Hz，1H)，7.76(d，J-5.91Hz，1H),6.61(d,J=6.04Hz，1H)。中間體74，4-(二氟環(huán)己基)曱胺鹽酸鹽在0。C將(4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲酸叔丁酯(0.43g,0.0016mol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL，0.02mol)中的4M氯化氫攪拌1小時(shí)，然后在室溫?cái)嚢柽^夜。在真空下除去溶劑，將殘余物用乙醚洗滌，過濾并風(fēng)干，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色的固體(292mg，收率91%)。NMR(400MHz,CD3OD，)S2.86(d，J=7.0Hz，2H)，2.13-2.06(m，2H),1.88-1.72(m，5H),1.39-1.28(m,2H)。中間體8l-(氨基甲基)-4,4-二曱基環(huán)己醇N02Pd(OH)2,MeOH,H,4，4-二甲基-1-(硝基甲基)環(huán)己醇(10):向鈉(0.2g，0.009mol)和乙醇(5mL，0.08mol)的混合物中逐滴添加硝基曱烷(0.77g，0.013mol)和4，4-二曱基-環(huán)己酮(lg，0.008mol)在乙醇(lmL)中的溶液。在室溫將混合物攪拌4小時(shí)。添加乙酸(2mL)和水(IOmL)并在減壓下濃縮混合物。將殘余物溶于乙酸乙酯(200mL)，用鹽水(30mLx3)洗滌，用硫酸鈉干燥，并通過急驟色鐠法純化，得到所期望的產(chǎn)物，為澄清的油。(1.5g，90%)。iHNMR(400MHz，CDC13)d4.44(s,2H),1.61-1.56(m，6H)，1.27-1.23(m，2H)，0.97(s，3H),0.91(s,3H)。l-(氨基甲基)-4，4-二甲基環(huán)己醇(11):在室溫，在氫氣(latm)下將4，4-二曱基-1-(硝基甲基)環(huán)己醇(1.5g，0.0072mol)和氫氧化鈀(O.lg，0.0001mol)在曱醇(50mL，1mol)中的混合物攪拌過夜。將混合物過濾并濃縮，得到期望的產(chǎn)物，為澄清的油。(1.08g，95%)。力醒R(400MHz,CDCl3，)63.49(s,2H)，1.56-1.36(m，6H),1.22-1.20(m，2H),0.95(s,3H)，0.88(s,3H)中間體96-(氨基甲基)螺[2.5辛-6-醇鹽酸鹽918-亞甲基-l，4-二氧雜螺4.5癸烷將無水苯(50mL，0.6mol)中的1，4-二氧雜螺4.5癸-8-酮(21g,0.13mol)添加到亞乙基三苯基膦烷l由甲基亞磺酰鈉和溴化甲基三苯基磷衛(wèi)(106g，0.291mol)在二甲亞砜(600mL，8mol)中制備中。在室溫將混合物攪拌過夜并傾入含有乙醚(500mL)和水(500mL)的分液漏斗。將有機(jī)層分離并用乙醚(2X500mL)萃取水相。將合并的乙醚層用^C(500mL)和鹽水(500mL)洗滌，并干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物(18.0g，85%)。螺[2.5辛-6-酮在250mL裝配有回流冷凝器的圓底燒瓶中裝入鋅-銅偶(zinc-coppercouple)(6.5g，0.05mol)和乙醚(IOOmL)。添加珙(0.42g,0.00165mol)并攪拌直到棕色消失。添加二碘曱烷(26.56g，0.09915mol)并回流加熱2小時(shí)。添加溶于乙醚(50ml)的8-亞甲基-1，4-二氧雜螺4.51癸烷(10g,0.06mol)，并將混合物回流加熱過夜。添加附加部分的二多輿曱烷(26.56g，0.09915mol)、鋅-銅偶(6.5g，0.05mol)和碘(0.42g,0.00165mol)并在回流下繼續(xù)反應(yīng)過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過濾，并用乙醚(100mL)沖洗沉淀物。合并的乙醚溶液置于500mL圓底燒瓶中，添加lN鹽酸(200mL)并在室溫?cái)嚢鑜小時(shí)。分離層并用乙醚(2X200mL)萃取水層。千燥合并的有機(jī)層并在減壓下濃縮。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物。(4.6g50%)。6-(硝基甲基)螺2.5辛-6-醇在室溫，向曱醇鈉(14mL)在甲醇(10mL)中的4M溶液中添加螺[2.5辛-6-酮(4.6g，0.031mol)和硝基曱烷(2.3mL,0.042mol)在甲醇(20mL)中的溶液并攪拌過夜。用乙酸(4.5mL)和水(50mL)淬滅反應(yīng)并在減壓下除去揮發(fā)物。用二氯曱烷(2X50mL)萃取殘余物，并將合并的萃取物干燥，過濾并蒸發(fā)。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物(3.2g，52%)。6-(氨基曱基)螺[2.5辛-6-醇鹽酸鹽將6-(硝基曱基)螺[2.5辛-6-醇(1.5g，0.0077mol)溶于乙酸乙酯(30mL,0.3mol)，并添加10%碳上釔(2g)。在氫氣(40~50psi)下將混合物攪拌過夜。過濾混合物并在減壓下除去揮發(fā)物。將殘余物溶于二氯曱烷(3ml)并添加在乙醚(6mL)中的2M氯化氫。將固體過濾并用10mL的(二氯甲烷Et20=l:4)沖洗，并干燥，得到期望的胺，為白色固體。(l.Og,60%)。力匪R(400MHz，DMSO誦州8:7.91(br，3H)，4.85(s，1H)，2.75(br,2H)，1.69-1.66(m，2H),1.59-1.54(m，2H)，1.47-1.42(m,2H)，0.94-0.91(m，2H)，0.25-0.19(m，4H)。中間體10(制備5-碘衍生物的一般合成方法)2-f-Ll-RV5-硝基異喹啉-6-(R5)-l(2H)-酮將5-硝基-異色烯-1-酮衍生物(0.005mol)和R3-L、NH2(0.02mol)在甲醇(20mL，0.5mol)中回流2小時(shí)。在減壓下除去揮發(fā)物，并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到硝基中間體，為固體。b.5-氨基-2小Ll-R3)-6-mS)-異喹啉-l(2H)陽酮在圓底燒瓶中裝入上述5-硝基異喹啉-l(2H)酮衍生物(0.07493mol)、乙醇(500mL，8mol)并在850C加熱溶液。添加水(150mL，8.3mol)中的氯化銨(50g，0.9mol)，接著分兩批添加鐵(20g，0.3mol)。將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到期望的產(chǎn)物?？商娲?，在室溫將5-硝基異喹啉-l(2H)-酮衍生物(0.0022mol)和二氯化錫二水合物(2g，0.009mol)在四氫^^喃(20mL，0.2mol)中攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物并將殘余物溶于曱醇，傾倒在堿性氧化鋁墊上并濃縮，得到期望的產(chǎn)物。c.2"-Ll-R3)-6-m5)-5-碘-2H-異會(huì)啉-l-酮在35。C，將氨基異喹啉-l(2H)-酮衍生物(0.002mol)添加到亞硝酸鈉(0.5g,0.008mol)在二甲亞砜(10mL，O.lmol)中的溶液，接著添加二曱亞砜(IOmL,0.1mol)中的含水碘化氬(2mL，0.02mol)。在35。C將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，冷卻至室溫并用飽和的碳酸鈉水溶液中和。用二氯曱烷(3x20mL)萃取混合物，將合并的萃取物用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色i普法純化殘余物，得到期望的碘代中間體。可替代地，在0。C向亞硝酸鈉(lg，0.02mol)、六曱基二硅烷(3g，0.02mol)、缺(5g,0.02mol)和氯化千基三乙銨(0.3g，0.001mol)在四氯化碳(IOOmL,1mol)中的溶液中添加氨基異會(huì)啉-l(2H)-酮衍生物(0.0070mol)在二氯曱烷(3mL，0.05mol)中的溶液。在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。通過急驟色鐠法純化混合物，得到期望的碘代中間體。中間體11(R)-:2-(s-氨基^-氯-i-氧代異喹啉-:2(iH)-基)丙基乙酸酯二0(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在250mL圓底燒瓶中裝入5-硝基-異色烯-1-酮(40g,0.2mol)、(2R)-2-氨基丙-l-醇(18g,0.24mol)、三乙胺(100mL，0.7mol)和甲醇(500mL，10mol)并在88。C將反應(yīng)加熱1.5小時(shí)。在冷卻反應(yīng)時(shí)產(chǎn)物沉淀出來并過濾，得到產(chǎn)物，為黃色固體。(17.3g，40%收率)。(R)-2-(5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在室溫，將(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(19g，0.073mol)、乙酸酐(10g，O.lmol)、三乙胺(30g，03mol)、4，4-二曱氨基他咬(200mg,0.002mol)和二氯甲烷(500mL，8mol)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到標(biāo)題化合物，為黃色油(21g，100%收率)。(R)-:2-(S-氨基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-:2-(s-硝基-i-氧代異喹啉-:2(iH)-基)丙基乙酸酯(24g，0.074mol)、乙醇(500mL,8mol),并在85。C加熱。添加水(150mL，8.3mol)中的氯化銨(50g,0.9mol)，接著分兩批添加鐵(20g,0.3mol)。將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，傾倒在二氯曱烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到所期望的產(chǎn)物，為紅色的油(19g，100%)。(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在60。C，在50分鐘內(nèi)向乙酸(R)-2-(5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基)-丙基酯(20g，0.07moI)在四氯化碳(400mL，4mol)中的溶液中添加N-氯琥珀酰亞胺(llg,0.082mol)在N，N-二甲基甲酰胺(140mL，1.8mol)中的溶液。在60。C將混合物攪拌另外15分鐘。將冷卻的混合物用二氯甲烷(400mL)稀釋，用碳酸氫鈉(100mLx3)洗滌，并在減壓下濃縮。通過急驟色譜法純化混合物，得到所期望的產(chǎn)物，為棕色油。中間體12(議)-2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-曱基-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在圓底燒瓶中裝入叔丁醇鉀(3.62g,0.0322mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL，1mol)，在-20。C,在8分鐘期間，逐滴添加乙酸、氯-，1，1-二曱基乙酯(1.3mL，0.0089mol)和(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異會(huì)啉-l(2H)-酮(2.00g，0.00806mol)在N，N-二曱基曱酰胺(20mL,0.2mol)中的溶液，并在相同溫度下將反應(yīng)攪拌另外45分鐘。將反應(yīng)混合物傾倒在4ml鹽酸和80mL水上，并用二氯甲烷萃取，用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將殘余物用于下面的反應(yīng)(比例為3:l的兩種異構(gòu)體)。用三氟乙酸(10mL，0.1mol)處理殘余物30分鐘并在減壓下將三氟乙酸除去。在50。C將殘余物與碳酸鉀(2.2g，0.016mol)—起在N，N-二甲基曱酰胺(IOmL)中攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻并用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用6N鹽酸(50mLx4)和鹽水(50mLx2)洗滌，并干燥。在減壓下除去揮發(fā)物并通過柱色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為黃色固體。96MSm/z=263.2(M+H)。(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯向(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異會(huì)啉-l(2H)-酮(4.8g，0.018mol)在二氯甲烷(100mL，2mol)中的溶液中添加乙酸酐(7g,0.07mol)、三乙胺(IOg,0.1mol)和4-二甲氨基吡咬(20mg，0.0002mol)。在室溫將混合物攪拌l小時(shí)，用1N鹽酸和鹽水洗滌，并干燥。在減壓下除去揮發(fā)物并通過柱色譜法純化殘余物，得到黃棕色的油。MSm/z=305.2(M+H)。NMR(400MHz，CDC13，)38.47(d，J=8.3Hz,1H),7.39(d，J=8.3Hz，1H)，7.23(d，J=7.9Hz,1H),6.44(d，J二7.8Hz，1H),5.42-5.38(m，1H)，4.33-4.31(m，2H)，2.49(s，3H)，2.00(s,3H)，1.46(d,J-7.2Hz，3H)。(R)-2-(5-氨基(甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(3.4g,0.010mol)、乙醇(60mL，1mol),并在85。C加熱溶液。添加氯化銨(6g，0.1mol)的7JC(i5mL，0.83mol)溶液，接著分兩批添加鐵(2g，0.04mol)。將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色的油。MSm/z=275.2(M+H)。&匪R(400MHz，CDC13，)S7.84(d，J=8.1Hz，1H),7.22(d,J二8,2Hz，1H)，7.09(d，J=7.8Hz，1H)，6.47(d,J=7.8Hz，1H)，5.48-5.45(m,1H)，4.37-4.29(m,2H)，2.31(s，3H)，2.00(s,3H)，1.44(d,J=7.1Hz，3H)制備本發(fā)明化合物的一般合成方法方法197在0。C，向適合的酸(0.003mol)在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中的溶液中添加草酰氯(0.3mL,0.003mol)和一滴A^V-二甲基甲酰胺。在所述溫度下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑并在氮?dú)庀赂稍铩堄辔锶苡诙葧跬?5mL，0.08mol)并添加到5-氨基-異喹諾酮衍生物(0.0016mol)在二氯曱烷(5mL,0.08mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL,0.02mol)中的溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于l:3異丙醇/氯仿中并用1N鹽酸洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物。方法2在5mL工藝瓶中裝入5-碘-l-氧代異喹啉衍生物(0.0009mol)、適合的胺(0.0018mol)、六羰基合鉬(500mg，0.002mol)、乙酸把(15mg，0.000067mol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一-7-烯(500mg，0.003mol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL,0.04mol)。在空氣下將所述瓶密封，在110。C攪拌l小時(shí)，并冷卻至室溫。將混合物濃縮，溶于少量的二氯甲烷中，通過急驟色譜法純化，得到期望的產(chǎn)物。代表性的合成方法方法A化合物2(議)-2-(6-氯-1-氧代-5-(2-金剛烷基乙酰氨基)異喹啉-:z(iH)-基)丙酰胺98a.(R)-2"6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2aH)-基)丙酰胺向6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(950mg,0.0042mol)在甲醇(30mL,0.7mol)中的溶液中添加三乙胺(0.64mL,0.0046mol)和(R)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(0.58g，0.0046mol)。將反應(yīng)加熱至55。C過夜，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色的固體。MSm/z=296.4(M+H)。b.m)-2"5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺向(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異會(huì)啉-2(lH)-基)丙酰胺(120mg，0.00040mol)在乙醇(4mL,0.07mol)中的溶液中添加水(4mL，0.2mol)中的氯化銨(200mg，0.004mol)。在85。C加熱反應(yīng)并間隔5分鐘分兩批添加鐵(90mg，0.002mol)。將反應(yīng)攪拌30分鐘，添加乙酸乙酯并傾析。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=265.5(M+H)。c.m)-2"6-氯-l-氧代-5"2-金剛烷基乙酰氨基)異喹啉-2flH)-基、丙酰胺在0。C,向l-金剛烷乙酸(600mg，0.003mol)在二氯甲烷(5mL，0.08mol)中的溶液中添加草酰氯(0.3mL，0.003mol)和一滴A^V-二曱基曱酰胺。在所述溫度下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑并在氮?dú)庀赂稍?。將殘余物再溶于二氯甲?5mL，0.08mol)，添加到(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異會(huì)啉-2(lH)-基)丙酰胺(420mg，0.0016mol)在二氯曱烷(5mL，0.08mol)和N,N-二曱基甲酰胺(2mL,0.02mol)中的溶液中，并攪拌2小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將殘余物溶于l:3異丙醇/氯仿中并用1N鹽酸洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色傳法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為灰白色的固體。MSm/z=442.2(M+H)。!HNMR(400MHz,DMSO,8:9.75(s，1H),8.13(d，J-8.48Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.59(d,J=8.48Hz，1H)，7.54(d,J=7.79Hz,1H)，7.25(s，1H)，6.49(d，J=7.7Hz，1H),5.48-5.43(q，J=7.20Hz，III),2.19(s，2H)，1.97(bs，3H),1.72-1.61(m，12H)，1.54(d，J=8.67Hz,3H)。方法B化合物7(R)-2-{6-甲氧基-1-氧代-5-[2-(4畫三氟甲基-苯基)-乙?；被?lH-異喹啉-2-基)-丙酰胺a.(R)-2-(5-氨基-6-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在氫氣(latm)下，將(R)-2-(6-甲氧基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(200mg，0.0007mol)、曱醇(20mL，0.5mol)和炭上鈀，10。/。重量(21mg,0.00017mol)的混合物攪拌3小時(shí)。用珪藻土過濾反應(yīng)混合物并除去溶劑，得到產(chǎn)物，為棕色固體。MSm/z=263.3(M+H)。b.(R)-2-(6-甲氧基-l-氧代-5-(2-(4-(三氟曱基〗苯基〗乙酰氨基)異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在室溫，將(11)-2-(5-氨基-6-甲氧基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(98.34mg，0.0003764mol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115.2mg，0.0005646mol)、7V，7V-二異丙基乙胺(163.9jiL，0.0009409mol)、iV，AyV，，iV，-四甲基-0-(;氮雜苯并三唑-l-基)脲衛(wèi)六氟磷酸鹽(357.8mg，0.0009409mol)和N,N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=448.3(M+H)。力NMR(400MHz;DMSO-州69.71(s，1H),8.17(d,J=8.87Hz，1H)，7.74(d,JN7.76Hz，2H)，7.62(d，J=7.76Hz,2H),7.34-7.29(m，2H),7.20(s,1H),6.28(d,J=8.48Hz，1H),5.45(q，J=7.07Hz，1H)，3.90(s，3H)，3.84(s，2H)，1.49(d,J-7.39Hz,3H)。方法C化合物8(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙?；被穕H-異喹啉-2-基}-丙酰胺a.fSV2"6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)丙酰胺在60。C，將6-氣-5-硝基-lH-異色烯-1-酮(230mg,0.00102mol)、(S)-2-氨基丙酰胺鹽酸鹽(127mg，0.00102mol)、三乙胺(142jiL，0.00102mol)和曱醇(20mL，0.5mol)的混合物攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=262.3(M+H)。b.fS)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2UH)-基)丙酰胺在85°C，加熱(S)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(201mg，0.000679mol)、乙醇(IOmL，0.2mol)、氯化銨(363.03mg，0.0067868mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物。間隔2分鐘分三批添加鐵(152mg，0.00271mol),并在所述溫度下將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將混合物傾倒在二氯甲烷(150mL)上并分離層。將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=232.5(M+H)。c.(S)-2-(6-氯-l-氧代-5J2-(4-f三氟甲基)苯基)乙酰氨基)異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺在60°C，將(S)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙酰胺(100.0mg,0.0003764mol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(115.2mg，0.0005646mol)、iV,」V-二異丙基乙胺(163.90.0009409mol)、TV,TV,TV，,iV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛(wèi)六氟磷酸鹽(357.8mg,0.0009409mol)和N，N-二甲基甲酰胺(2mL，0.02mol)的混合物攪拌3天。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色的固體。MSm/z=452.1(M+H)。ifi[NMR(400MHz;DMSO畫rf0810.21(s，1H)，8.15(d，J=8.68Hz,1H),7.74(d，J=7.76Hz,2H)，7.66-7.58(m,4H),7.49(d，J=7.95Hz，1H)，7.25(s，1H)，6.43(d,J=7.50Hz，1H)，5.47-5.42(q，J=7.07Hz,1H),3"0(s，2H)，1.53(d，J-7.39Hz，3H)。方法D化合物11N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(10-2"6-氯-5-(2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH、-基)丙基乙酸酯在小瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙102酸酯(160mg,0.00054mol)、二氯甲烷(IOmL，0.2mol)、2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(145mg，0.000651mol)、iV，A^VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏘六氟磷酸鹽(413mg,0.00108mol)和AyV-二異丙基乙胺(0.189mL，0.00108mol)，并在40。C攪拌2天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為無色的油。MSm/z=499.3(M+H)b.(R)-N-(6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氣代-1,2-二氫異喹啉-5畫基)-2-f3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(l.:200g，0.002406mol)、碳酸鉀(0.997g,0.00722mol)和甲醇(20mL，0.5mol)和2滴7JC。在室溫將反應(yīng)攪拌l小時(shí)，用硫酸鈉過濾并用曱醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=457.3(M+H)。力匪R(400MHz，DMSO隱^):610.20(s，1H)，8.17(d，J=8.54Hz，1H)，7.79(t，J=8.21Hz，1H)，7.60(d,J=8.87Hz，1H)，7.56-7.51(m，2H)，7.45(d，J=8.54Hz，1H),6.44(d,J-7.90Hz,1H),5.03-4.99(m,1H)，4.94(t,J-5.21Hz,1H)，3.94(s，2H)，3.68-3.56(m，2H)，1.28(d，J-7.51Hz,3H)。方法E化合物13N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.m)-6-氯-2"l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-K2H)-酮在微波瓶中裝入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(80.0mg，0.000355mol)、(2R)-2-氨基丙-l-醇(29mg，0.00039mol)、三乙胺(0.15mL，0.0011mol)和甲醇(4mL，0.1mol)，并在100。C在微波照射下加熱30分鐘。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=283.2(M+H)。NMR(400MHz;DMSOrf6)88.43(d，J=8.86Hz，1H)，7.80(d，J-8.86Hz,1H)，7.75(d，J=7.98Hz，1H)，6.36(d,J=7,09Hz,1H),5.03-4.86(m，2H),3.63-3.52(m，2H)，1.30(d,J-7.0Hz，3H)。b.(R)-2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在45。C，將(R)-6-氯-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(750.0mg，0.002653mol)、乙酸酐(0.325mL，0.00345mol)、吡啶(0.322mL，0.00398mol)和二氯甲垸(20mL,0.3mol)的混合物加熱過夜。在減壓下除去溶劑并千燥，得到產(chǎn)物，為粘稠黃色的油。MSm/z=325,4(M+H)。&NMR(400MHz;DMSO-州88.42(d，J-8.61Hz，1H)，7.47(d，J=8,61Hz,1H)，7.23(d，J=8.6Hz，1H)，6.29(d，J=8.03Hz，1H)，5.34-5.29(m，1H)，4.28-4.20(m，2H)，1.94(s,3H),1.40(d,J=6.96Hz,3H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯104在圓底燒瓶中裝入(R)-:2-(&氯-S-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(160.0mg，0.0004927mol)和乙醇(7mL，0.1mol),并在85。C加熱反應(yīng)。添加水(7mL，0.4mol)中的氯化銨(264mg，0.00493mol)，接著分兩批添加鐵(110mg，0.0020mol)。在所述溫度下將反應(yīng)攪拌一小時(shí).然后將反應(yīng)混合物傾倒在二氯甲烷(60mL)上并萃取。將萃取物用鹽水洗滌，干燥并在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為無色固體。MSm/z=295.5(M+H)。d。(10-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2flH)-基)丙基乙酸酯在反應(yīng)瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(210mg,O.OOO"mol)、2-(舡氟-S-(三氟甲基)苯基)乙酸(幼0mg，0.001mol)、7V，7V，iVyV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛(wèi)六氟磷酸鹽(600mg,0.002mol)、iV,7V-二異丙基乙胺(600jiL,0.003mol)并在50。C攪拌5天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色的油。MSm/z=499.3(M+H)。e。(RVN-(6-氯-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基V2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基、乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(250mg，O.OOOSOmol)、碳酸鉀(100mg，0.00075mol)和曱醇(8mL，0.2mol)和2滴水。在室溫將反應(yīng)攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物過濾并用甲醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘佘物，得到產(chǎn)物，為灰白色固體。MSm/z=457.4(M+1)。匪R(400MHz;DMSO-州810.17(s,1H)，8.16(d,J=8.85Hz，1H)，7.82(d，J=7.76Hz，1H)，7.72-7.74(m，1H)，7.59(d，J=8.84Hz,1H)，7.54-7.49(m，2H)，6.42(d,J=7.50Hz,1H)，5.03-4.93(m，2H)，3.90(s,2H)，3.66-3.56(m，2H)，1.28(d，J=7.63Hz，3H)。方法F化合物17N-6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺a.(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-硝基-l-氣代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-6-環(huán)丙基-2-(l-羥基丙-2-基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(30mg，0.0001mol)、乙酸酐(0.015mL，0.00016mol)、吡咬(0.015mL，0.00019mol)和二氯曱烷(4mL,0.06mol)，并在室溫?cái)嚢柽^夜。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將產(chǎn)物繼續(xù)用于下一步。MSm/z=331.5(M+H)。b.(R、-2-(5-氨基-6-環(huán)丙基-l-氧代異喹啉-2flH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(28mg，0.000085mol)、乙醇(IOmL，0.2mol)并添加炭上鈀，10%重量(1.0mg，0.0000085mol)。將所述燒瓶抽真空，用氫氣沖洗兩次并將反應(yīng)在氫氣(latm)下攪拌2小時(shí)。用硅藻土過濾反應(yīng)并除去溶劑，得到產(chǎn)物。MSm/z=301.2(M+H)。c.OQ-2V6-環(huán)丙基-5"2"3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2f1HV基)丙基乙酸酯在反應(yīng)瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-環(huán)丙基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(23.011^，0.0000766mol)、2-。-氟4-(三氟曱基)苯基)乙酸(26mg,0.00011mol)、7V，7V，iV，，iV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏘六氟磷酸鹽(73mg,0.00019mol)、AyV-二異丙基乙胺(33jiL，0.00019mol)和二氯曱烷(2mL，0.03mol)并在40。C將反應(yīng)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色懵法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色的固體。MSm/z=505.3(M+H)。d。(R)-N-(6-環(huán)丙基-2-fl-羥基丙-2-基)-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-環(huán)丙基-5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(23mg,0.000046mol)、碳酸鉀(9.4mg,0.000068mol)和曱醇(2mL，0.05mol)和2滴水并將反應(yīng)攪拌30分鐘。用硅藻土過濾反應(yīng)混合物并在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物。MSm/z=463.5(M+H)。HNMR(400MHz;丙酮-^)39.02(s，1H)，8.03(d，J-8.15Hz，1H)，7.61(t，J-7.52Hz,1H)，7.42(d,J=5.01Hz,1H)，7.39(s，1H),7.24(d，J=7.52Hz，1H),6.91(d,J-8.15Hz，1H)，6.36(d，J=8.15Hz,1H)，4.99-4.97(m,1H)，3.93(s,2H),3.68-3.64(m，2H)，2.04-1.94(m，1H),1.24(d，J=7.32Hz，3H)，0.81-0.77(m，2H),0.60-0.56(m，2H)。方法G化合物182-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-1\-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基p乙酰胺107a.2-G-f2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙酸乙酯在圓底燒瓶中裝入2-(2-羥基乙基)-6-(2-羥基乙基氨基)-5-硝基異奎啉國(guó)l(2H)-酮(300.0mg，0.0010mol)、乙酸酐(0.24mL，0.0026mol)、吡咬((U3mL，0.0041mol)和二氯曱烷(10mL，0.2mol)并在45。C加熱過夜。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，在沒有進(jìn)一步純化的情況下，將其用于下一反應(yīng)。MSm/z=378.2(M+H)。b.乙酸2-〖6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基l-乙酯在85。C,添加2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-硝基-l-氧代-l，2-二氫異奎啉-6-基氨基)乙基乙酸酯(350mg，0.00093mol)、乙醇(20mL，0.3mol)、氯化銨(496.1mg，0.009275mol)和水(10mL,0.6mol)的混合物。間隔5分鐘分兩批添加鐵(207mg，0.00371mol)，并在所述溫度下攪拌l小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物傾倒在二氯甲烷(IOOmL)上并分離層。將有機(jī)層用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑并在沒有純化的情況下將產(chǎn)物用于下一步。MSm/z=348.5(M+H)。c.2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯108在反應(yīng)瓶中裝入乙酸2-6-(2-乙酰氧基-乙基氨基)-5-氨基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基]-乙酯(100.00mg，0.00028788mol)、2-(2-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酸(76.74mg,0.0003454mol)、AyV，iVyV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲鏡六氟磷酸鹽(274mg，0.000720mol)、7V，JV-二異丙基乙胺(0.125mL,0.000720mol)和二氯甲烷(3mL，0.05mol)。在40。C將反應(yīng)加熱5小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過急驟色i普法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為灰白色的固體。MSm/z=552.3(M+H).d,2-f2-氟-3"三氟曱基)苯基)-N-(2-(2-羥基乙基)-6-(2-羥基乙基氨基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入2-(2-(2-乙酰氧基乙基)-5-(2-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基氨基)乙基乙酸酯(120mg,0.00022mol)、碳酸鉀(45mg，0.00033mol)和甲醇(3mL，0.07mol)和2滴水。在室溫將反應(yīng)攪拌30分鐘，用石克酸鈉過濾，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色謙法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=468.4(M+H)。H匪R(400MHz;DMSO-剛69.45(s,1H)，7.98(d，J=8.95Hz，1H)，7.79(t，J-7.45Hz,1H)，7.70(t，J-7.09Hz,1H)，7.40(t，J=7.83Hz,1H)，7.22(d,J=7.83Hz，1H)，6.91(d,J-9.08Hz,1H)，6.16(d，JN7.73Hz，1H)，5.64(t，J-5.72Hz,1H)，4.84(t，J=5.33Hz,1H)，4.76(t,J-5.48Hz，1H)，3.96(s，2H)，3.91(t，J=5.27Hz，2H)，3.62-3.53(m，4H)，3.27(q，J-6.15Hz,2H)。方法H化合物19N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.6-氯-2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮在微波瓶中裝入6-氯-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(1.0g，0.00443mol)、乙醇胺(0.401mL，0.00665mol)、三乙胺(1.24mL，0.00886mol)和甲醇(30mL,0.7mol)并在100。C使反應(yīng)經(jīng)受微波照射1小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=269.4(M+H)。NMR(400MHz;CDC13)38.41(d，J=8.56Hz，1H)，7.52(d，J=8.56Hz，1H)，7.33(d，J=8.4Hz,1H),6.31(d，J=8.56Hz,1H)，4.17(t,J=44.88Hz，2H)，3.99(t，J=5.11Hz，2H)，2.55(bs，1H)。b.2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入6-氯-2-(2-羥基乙基)-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(400.0mg,0.00149mol)、乙酸酐(0.21mL，0.0022mol)、吡啶(0.18mL，0.0022mol)和二氯曱烷(20mL，0.2mol)并在室溫將反應(yīng)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為黃色固體。MSm/z=311.3(M+H)。c.2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯在85。C,在圓底燒瓶中裝入2-(6-氯-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)乙基乙酸酯(450.00mg，0.0014484mol)、乙醇(20mL，0.3mol)并添加水(IOmL，0.6mol)中的氯化銨(774.8mg，0.01448mol),接著分兩批添加鐵(324mg，0.00579mol)。在所述溫度下將反應(yīng)攪拌45分鐘然后傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到純產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=281.3(M+H)d.2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3"三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(1HV基)乙基乙酸酯在反應(yīng)瓶中裝入2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯(60.0mg,0.000214mol)、2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙酸(57力mg，0.000256mol)、A/",JV，ATVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛(wèi)六氟磷酸鹽(203mg，0.000534mol)、A^V-二異丙基乙胺(0.093mL,0.00053moI)和二氯甲烷(3mL，0.05mol)，并在45。C將反應(yīng)混合物攪拌4天。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=485.2(M+H)e.N"6-氯-2"2-羥基乙基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-2"4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入2-(6-氯-5-(2-(4-氟-3-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基乙酸酯(80.0mg，0.000165mol)、碳酸卸(34.2mg，0.000248mol)、曱醇和2滴水并在室溫將反應(yīng)攪拌20分鐘。將反應(yīng)用硫酸鈉和硅藻土過濾并用曱醇洗滌。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淺黃色固體.MSm/z=443.3(M+H)力匪R(400MHz;DMSO-d6)510.18(s,1H)，8.15(d，J=8.81Hz，1H)，7.82(d，J=6.7Hz，1H)，7.77-7.74(m，1H)，7.59(d，J=8.81Hz,1H),7'52(t，J=9.52Hz，1H)，7.46(d，J-7.40Hz,1H),6.40(d,J=7.59Hz，1H),4.88(t，J=5.0Hz,1H),4.00(t，J=5.55Hz，2H)，3.89(s，2H)，3.65(q，J=5.55Hz,2H)。方法I化合物21N-6-甲基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉iii-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺a.(RV2-a-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-l(2HV酮在圓底燒瓶中裝入6-曱基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(260.00mg，0.0012673mol)、(2R)-2-氨基丙隱l-醇(143mg，0.00190mol)、三乙胺(1.6mL,0.011mol)和曱醇(5mL，0.1mol)并在80。C將反應(yīng)加熱過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=263.4(M+H)。b.(R)-2一6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2GH)-基)丙基乙酸酯在室溫，將(R)-2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-5-硝基異喹啉-l(2H)-酮(100.0mg,0.0003813mol)、他咬(0.062mL，0.00076mol)、乙酸酐(0.0432mL,0.000458mol)和二氯甲烷(5mL,0.08mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑，在真空下將得到的產(chǎn)物(黃色油)干燥并在沒有任何純化的情況下用于下一步。MSm/z=305.4(M+H)。c.(R)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(110.0mg，0.0003615mol)和乙醇(10mL，0.2mol)并在85。C加熱。添加水(2mL，0.1mol)中的氯化銨(193.4mg，0.003615mol)，接著分兩批添加鐵(80.7mg，0.00144mol)。在相同溫度下將得到的混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)傾倒在二氯曱烷(50mL)上并萃取，用鹽水洗滌并干燥。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為油。MSm/z=275.4(M+H)。d.(R)-2-(5"2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(議)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(175mg，0.000638mol)、2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(210mg，0.00096mol)、7V，iV，7VVV，-四曱基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錄六氟磷酸鹽(610mg，0.0016mol)、7V,7V-二異丙基乙胺(0.28mL,0.0016mol)和N，N-二甲基曱酰胺(8mL，0.1mol)。在45。C將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。用水萃取反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并千燥。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色的油。MSm/z=479.3(M+H)e.(R)-2國(guó)(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N畫(2畫(l-羥基丙-2畫基)-6-曱基-l畫氣代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(300.00mg，0.6r704mmol)、碳酸鉀(260mg，0.0019mol)、甲醇(20mL，0.4mol)和2滴水。在室溫將反應(yīng)攪拌20分鐘。用水萃取反應(yīng)并用乙酸乙酯萃取，用碳酸氫鈉、鹽水洗滌，并干燥。在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=437.5(M+H)。1HNMR(400MHz，DMSO畫&):89.91(s,1H),8.07(d,J=8.45Hz，1H),7.79(t，J=7.85Hz,1H),7.53(d，J-12.68Hz，1H)，7.45(d，J=7.85Hz，2H)，7.37(d，J=8.45Hz,1H)，6.44(d，J=7.66Hz,1H)，5.05-5.00(m，1H),4.93(t,J=5.66Hz,1H)，3.92(s,2H)，3.67-3.51(m，2H)，2.22(s，3H),1.28(d,J=7.51Hz，方法J化合物29<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-((S)-6-曱基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺a.(S)-3-。-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2UH)-基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯在85°C，在圓底燒瓶中裝入(S)-叔丁基3-(6-甲基-5-硝基-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸酯(500.0mg，0.001339mol)、乙醇(5mL，0.08mol)并添加水(3mL，0.2mol)中的氯化銨(716.3mg，0.01339mol)。分批添加鐵(299mg，0.00536mol)并在所述溫度下攪拌30分鐘，傾倒在二氯甲烷(50mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑，得到純產(chǎn)物，為淡黃色的固體。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage114</formula>b.(S)-叔丁基3-(5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)吡咯烷-1-甲酸酯向反應(yīng)瓶中裝入(S)-叔丁基3-(5-氨基-6-曱基-1-氧代異喹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸酯(150.00mg，0.043678mmol)、2畫(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酸(116.4mg,0.05241mmol)、7V，A^VyV，-四甲基國(guó)0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲衛(wèi)六氟砩酸鹽(420mg,1.1mmol)、A^V-二異丙基乙胺(0.19mL,1.1mmol)和N,N-二甲基曱酰胺(2mL,20mmol)并在45°C將反應(yīng)攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為淡黃色黃色油。c.(8)-243-氟-4-(三氟甲基)苯基)-]\["6-甲基-1-氧代-2"吡咯烷-3-基)-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(8)-3-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)吡咯烷-l-甲酸叔丁酯(100.0mg,0.0001826mol)、二氯甲烷(3mL,0.05mol)，添加乙醚(4mL)中的2M鹽酸并在45。C將反應(yīng)攪拌3小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=448.3(M+H)!HNMR(400MHz;DMSO-^)S9.92(s，1H),8.08(d,J-8.79Hz,1H)，7.79(t，J=8.16Hz，1H)，7.55-7.51(m，2H)，7.44(d，J=8.16Hz，1H)，7.38(d,J=8.79Hz,1H)，6.49(d,J=6"0Hz，1H)，5.34-5.31(m，1H)，3.92(s，2H)，3.14-3.05(m，2H)，2.90-2.78(m，2H),2.22(s，3H),2.22-2.19(m，1H)，2.00-1.98(m，1H)，1.72-1.68(m,1H)。方法K化合物312-金剛烷-l-基-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺a.乙酸(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙?；被?-6-曱基-l-氣代-lH-異奮啉-2-基l-丙酯。在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(150，0mg，0.0005468mol)、1-金剛烷乙酸(127mg,0.000656mol)、iV，7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲錄、六氟磷酸鹽(520mg，0.00137mol)、7V,iV-二異丙基乙胺(0.238mL,0.00137mol)、iV，」/V-二甲基曱酰胺(3mL，0.04mol)、二氯甲烷(IOmL，0.2mol)115并在45°C將反應(yīng)攪拌3天。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。b.(R)-2-金剛烷基-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺。在圓底燒瓶中裝入乙酸(R)-2-5-(2-金剛烷-l-基-乙?；被?-6-甲基-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙基酯(120.00mg，0.26633mmol)、碳酸鉀(110.00mg，0.000799mol)、甲醇(10mL,0.3mol)和幾滴曱醇。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌l小時(shí)。過濾混合物并在減壓下除去溶劑。殘余物用(氯仿IPA3:l)萃取并在減壓下除去溶劑，得到產(chǎn)物，為淡黃色固體。MSm/z=409.5(M+H)NMR(400MHz;DMSO-</6)89.50(s,1H),8.06(d,J-8.54Hz，1H)，7.48(d，J-7.93Hz，1H),7.37(d,J-7.93Hz,1H),6.49(d,J-8.54Hz，1H)，5.05-5.00(m,1H),4.94(bs，1H),3.64-3.59(m，2H)，2.28(s，3H),2.18(s,2H)，1.97(m,3H)，1.71-1.61(m,12H)，1.27(d,J-7.06,3H)。方法L化合物322-環(huán)庚基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫-異奮啉-5-基l-乙酰胺a.m)-2-(542-環(huán)庚基乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(尺)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(150.00mg，0.054682mmol)、7V,7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲镚、六氟磷酸鹽(520.00mg,0.00137mol)、7V,7V-二異丙基乙胺(0.238mL，0.00137mol)、A^/V-二甲基曱酰胺(3mL,0.04mol)、二氯甲烷(10mL，0.2mol)。在450C將反應(yīng)混合物攪拌3天。添加水并用乙酸乙酯萃取。分離乙酸乙酯層并在減壓下除去溶劑。通過急驟色鐠法純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。b.OQ-2-環(huán)庚基-N"2-a-羥基丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫異會(huì)啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-(2-環(huán)庚基乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異全啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(180.0mg，0.0004363mol)、碳酸鉀(180mg，0.0013mol)、甲醇(15mL,0.37mol)和幾滴水。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑，將水添加到殘余物中，用(氯仿IPA，3:l)萃取，在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=371.3(M+H)NMR(400MHz;DMSO誦rf6)&9.57(s，1H)，8.06(d，J=8.33Hz,1H)，7.47(d，J=7.95Hz,1H)，7.37(d,J=8.71Hz，1H),6.44(d，J=7.96Hz，1H)，5.08-5.05(m，1H)，4.93(t，J-5.43Hz,1H),3.67-3.55(m，2H)，2.33(d，J=7.42Hz，2H)，2.26(s,3H),2.05(m，1H)，1.81-1.76(m，2H),1.66-1.41(m，8H)，1.34-1.31(m,2H)，1.27(d,J=6.97,3H)。方法M化合物33(S)-2-C3-氟-4-(三氟曱基)苯基)-N-p-(l-羥基丙曱基-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在圓底燒瓶中裝入(S)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)丙基乙酸酯(200.00mg，(Ul803mmol)、碳酸鉀(173mg,0.00125mol)、甲醇(15mL，0.37mol)和幾滴水。在室溫將反應(yīng)攪拌l小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并在減壓下除去溶劑。殘余物用IPA:氯仿，1:3萃取，用水洗滌并在減壓下除去溶劑。通過反相制備型HPLC純化殘余物，產(chǎn)生期望的化合物，為淡橙色固體。MSm/z=437.5(M+H)。NMR(400MHz，DMSO國(guó)^):39.92(s，1H),8.07(d，J=8.33Hz，1H)，7.79(t，J=7.64Hz,1H)，7.53(d,J=13.20Hz,1H)，7.45(d，J=7.64Hz，2H)，7.37(d，J=8.33Hz，1H)，6.44(d，J=8，33Hz,1H),5.04-5.00(m，1H),4.93(t，J-5.25Hz,1H),3.92(s，2H)，3.67-3.55(m，2H),2.22(s，3H)，1.27(d,J=7.47Hz，3H)。方法N化合物372-(l-羥基-環(huán)庚基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異會(huì)啉-5-基卜乙酰胺oAcO乂UAcCTuH0a.(RV2-(5-(2-(l-羥基環(huán)庚基)乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(IOO.OOmg，0.36454mmol)、2-(l-羥基環(huán)庚基)乙酸(75.3mg,0.437mmol)、7V，AyvyV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-l-基)脲衛(wèi)六氟磷酸鹽(346mg，0.911mmol)、A^/V-二異丙基乙胺(0.159mL,0.911mmol)、A^/V-二甲基甲酰胺(2mL，30mmol)和二氯曱烷(8mL，100mmol)。在室溫將反應(yīng)混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并在沒有進(jìn)一步純化的情況下將殘余物繼續(xù)用于下一步。b.OQ-2-a-羥基環(huán)庚基VN-(2-a-羥基丙-2-基、-6-曱基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺118在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(S-G-(l-羥基環(huán)庚基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(100.00mg，0.14mmo1)、碳酸鉀(58.0mg，0.000420mol)和甲醇(4mL，0.1mol)并在室溫將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物。MSm/z=387.4(M+H)。力匪R(400MHz,CDC13):S8.44(s，1H)，7.95(d，J=8.3875Hz，1H)，7.06-7.04(m，2H)，6.34(d,J=7.74Hz，1H)，5.10-5.06(m，1H)，3.80-3.67(m,2H)，3.47(s，1H)，2.59(s,2H),2.21(s，3H)，1.87-1.39(m,13H),1.33(d，J=7.10Hz，3H)方法O化合物382-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[6-曱基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage119</formula>a.(2"6-甲基-5-硝基-l-氧代異喹啉-2flH)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基曱酯在微波瓶中裝入6-甲基-5-硝基-lH-異色烯-l-酮(r70mg,0.0012mol)、叔丁基2-氨基乙基甲基氨基甲酸酯(400mg，0.002mol)、三乙胺(0.6mL,0.005mol)和甲醇(5mL，0.1mol)并在100。C將反應(yīng)加熱1.5小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過急驟色譜法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為棕色油。MSm/z=362.0(M+H)+。b.2-(5-氨基-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基f甲基)氨基甲酸叔丁酯在圓底燒瓶中裝入(2-(6-曱基-5-硝基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)乙基)氨基甲酸叔丁基甲酯(110mg,0.00031mol)和乙醇(5mL，0.08mol)，并在85。C加熱溶液。添加水(2mL，0.09mol)中的氯化銨(300mg，0.006mol),接著分兩批添加鐵(200mg，0.003mol)。將反應(yīng)攪拌1小時(shí)，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。在減壓下除去溶劑并通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為黃色的油。MSm/z=332.2(M+H)+。c.2"5"2"3-氟-4-f三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lHV基)乙基f甲基)氨基曱酸叔丁酯在反應(yīng)瓶中裝入2-(5-氨基-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.00041mol)、2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酸(200mg，0.0009mol)、7V，7V，7VVV，-四甲基-0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲鎮(zhèn)、六氟磷酸鹽(700mg，0.002mol)、A^V-二異丙基乙胺(0.3mL,0.002mol)、A^V-二甲基甲酰胺(4mL，0.05mol)并在450C將反應(yīng)攪拌過夜。然后用水淬滅反應(yīng)，用溫的乙酸乙酯萃取，并在減壓下除去溶劑。通過急驟色譜法，然后通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到產(chǎn)物，為灰白色的固體。MSm/z=536.3(M+H)+。匪R(400MHz，CD3OD)38.13(d,J=8.3Hz，1H),7.63(t,J=7.8Hz，1H)，7.37-7.35(m,3H)，7.14(d，J=7.6Hz,1H)，6.46(d，J=7.4Hz,1H),4.07-4.02(m,2H)，3.86(s,2H)，3.62-3.57(m，2H)，2.23(s，3H)，1.96(s，3H)，0.98(s，9H)。d.2-(3-氟-4-(三氟甲基、苯基)-N-(6-甲基-2-(2-(甲基氨基)乙基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺將2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-:2(lH)-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(79mg，0.00015mol)溶于甲醇(3mL，0.07mol),并添加3N鹽酸(lmL)。在室溫將混合物攪拌過夜。添加附加的2mL3N鹽酸和3mL濃鹽酸，并在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物并通過急驟色鐠法，然后通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=436.1(M+H)+。力匪R(400MHzCD3OD)88.21(d,J=8.3Hz,1H)，7.72(t，J=7.9Hz，lH),7.47-7.44(m，3H),7.36(d,J=7.6Hz,1H)，6.57(d，J=7.6Hz，1H)，4.16(t，J=6.5Hz，2H)，3.96(s,2H),2.94(t，J=6.5Hz，2H)，2.42(s,3H)，2.32(s,3H)。方法P化合物402-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟曱基-苯甲酰胺a.OlVN-f3-氟-4-(三氟甲基、芐基)-2-fl-羥基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-曱酰胺在圓底燒瓶中裝入(議)-2-(5-(3-氟-4-(三氟曱基)芐基-氨基甲?；?-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(0.47g，0.00093mol)、碳酸鉀(0.22g,0.0016mol)和甲醇(100mL,2mol)。在室溫將反應(yīng)攪拌1小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過反相HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為灰白色固體。MSm/z=437.3(M+H)+。力醒R(400MHz，CD3OD)58.29(d,J=8.3Hz，1H),7.74(t，J=7.5Hz，1H)，7.51-7.42(m,4H)，6.55(d,J=7.8Hz，1H)，5.21-5.16(m,1H)，4.72(s，2H)，3.86-3.76(m，2H)，2.46(s，3H)，1.42(d，J=7.0Hz，3H)。方法Q化合物416-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯曱酰胺a.(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯在0。C，向亞硝酸鈉(lg，0.02mol)、六甲基二硅烷(3g，0.02mol)、碘(5g，0.02mol)和氯化千基三乙銨(0.3g,0.001mol)在四氯化碳(IOOmL,1mol)中的溶液中添加(R)-2-(5-氨基-6-氯-l-氧代異會(huì)啉國(guó)2(lH)-基)丙基乙酸酯(2.3g，0.0070mol)在二氯甲烷(3mL，0.05mol)中的溶液。在相同溫度下將混合物攪拌40分鐘，然后溫?zé)嶂潦覝剡^夜。通過急驟色鐠法純化混合物，得到所期望的產(chǎn)物，為棕色油。MSm/z=406.0(M+H)+。b.(10-2-(6-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基氨基曱酰基)-l-氧代異喹啉-2(lHV基)丙基乙酸酯在5mL工藝瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(200mg，0.0005mol)、3-氟-4-三氟甲基-千基胺(200mg，0.0009mol)、六羰基合鉬(100mg,0.0005mol)、乙酸釔(IOmg，0.00005122mol)、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0十一-7-烯(300mg,0.002mol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(3mL，0.04mol)。在空氣下將所述瓶密封并在110。C暴露于微波照射15分鐘，冷卻至室溫，并濃縮。通過急驟色語法純化殘余物，得到所期望的產(chǎn)物，為澄清的油。MSm/z=499.5(M+H)+。iH醒R(400MHz，CDC13,S8.38(d，J=8.6Hz,1H),7.63(t,J=7.8Hz，1H)，7.44(d，J-8.7Hz，1H),7.33-7.30(m,2H)，7.20(d，J=7.8Hz，1H)，6.51(d,J-7,8Hz，1H)，6.50-6.36(m，1H),5,43-5.38(m，1H)，4.78(d，J=6.3Hz，2H)，4.32-4.30(m，2H)，2.01(s，3H)，1.45(d,J=7.2Hz，3H)。c.rRV6-氯-N-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-1,2-二氫異會(huì)啉-5-曱酰胺在圓底燒瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-(3-氟-4-(三氟甲基)芐基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(120mg，0.00022mol)、碳酸鉀(100mg，0.0007mol)和甲醇(7mL，0.2mol)。在室溫將反應(yīng)攪拌l小時(shí)。在減壓下除去溶劑并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=457.2(M+H)+。力NMR(400MHz,CD3OD)58.38(d,J=8.7Hz,1H)，7.73(t,J=8.0Hz，1H)，7.59(d,J=8.0Hz，2H)，7.48-7.44(m,2H)，6.55(d，J=7.7Hz,1H)，5.21-5.16(m，1H)，4.74(s，2H)，3.86-3.77(m，2H)，1.42(d，J=7.0Hz，3H)。方法R化合物476-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)小氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺a.(R)-6-氯-N-ai-羥基環(huán)庚基)甲基)-2"l-羥基丙-2-基)-l-氣代-1,2-二氫-異奮啉-5-甲酰胺在室溫，將(R)-:2-(&氯-5-((l-羥基環(huán)庚基)曱基氨基甲?；?-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(620mg,0.0012mol)和碳酸鉀(300mg,0.002mol)在甲醇(50mL,1mol)中的混合物攪拌1小時(shí)。將混合物濃縮，并通過反相制備型HPLC，然后通過急驟色鐠法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=387.5(M+H)+。力匪R(400MHz，CDCI3)38.36(d，J=8.7Hz，1H)，7.44(d，J=8.7Hz，1H)，7.26(d，J=7.7Hz，1H)，6.61(d，J二7.8Hz,1H),6.33(br，1H)，5.18-5.12(m,1H)，3.92(dd，J=3.8，11.7Hz，1H)，3.84(dd,J=4.6，11.4Hz，1H)，3.55(d，J=6.0Hz，2H),2.09-1.49(m，12H),1.45(d，J=7.2Hz，3H)。方法S化合物536-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環(huán)[2.2.1庚-2-基甲基)-酰胺AcO—0a.6-氯-]\-((2-羥基雙環(huán)2.2.11庚-2-基)甲基)-2-(00-1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺在室溫，將(2R)-2-(6-氯-5-((2-羥基雙環(huán)2.2.1庚-2-基)甲基氨基124甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(31mg，0.000042mol)和碳酸鉀(23mg,0.00017mol)在甲醇(3mL,0.07mol)中的混合物攪拌1小時(shí)并濃縮。通過反相制備型HPLC，然后通過急驟色譜法純化殘余物，得到白色固體。MSm/z=405.3(M+H)+。，HNMR(400MHz，CD3OD)38.36(d，J=8.6Hz，1H)，7.62-7.57(m，2H),6.69(d，J=7.7Hz，1H)，5.21-5.16(m，1H)，3.86-3.77(m，2H),3.54(dd,J=16.9,25.9Hz,2H)，2.33-2.25(m，2H)，2.07-2.04(m,1H),1.93-1.91(m，1H),1.84-1.60(m，2H)，1.43-1.39(m，6H)，1.18-1.15(m，2H)。方法T化合物54(R)-6-氯-N-((l-羥基-4，4-二甲基環(huán)己基)曱基)-2-(l-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺a.fR)-6-氯-N-(a-羥基-4,4-二曱基環(huán)己基)甲基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺(14b)按照與用于(R)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲?；?-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18b，參見化合物61)的相同的合成125方法，合成了本化合物。MSm/z=463.2(M+H)。H醒R(400MHz，CDCl3)S8.20(d，J-8.7Hz，1H)，7.31(d，J=8.7Hz，1H),7.18(d，J=7.8Hz，1H)，6.70(br，1H)，6.59(d，J-7.8Hz,1H)，5.48-5.40(m，1H)，4.31-4.28(m,2H),3.59-3.57(m,2H)，2.01(s,3H)，1.67-1.20(m，14H)，0.85(d，J=7.2Hz，3H)。b.(R)-6-氯-N4(l-羥基-4,4-二曱基環(huán)己基)甲基V2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺(14c)按照與用于(R)4-氯-N-(G，扣二氟環(huán)己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2_基)-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-曱酰胺(18c，參見化合物61)的相同的合成方法，合成了本化合物。MSm/z=421.4(M+H)。1HNMR(，400MHz,CD3OD)88.24(d，J=8.7Hz,IH)，7.46(d，J=7.5Hz,2H),6.55(d,J=7.8Hz，1H),5.09-5.04(m，IH)，3.75-3.65(m，2H)，3.38(s,2H),1.64-1.57(m,2H)，1.50-1.44(m,4H)，1,30(d,J=7.0Hz，3H)，1.19-1.14(m，2H)，0.85(d，J=7.2Hz，6H)。方法U化合物566-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4-三氟甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺a.00-6-氯-]^-^1-羥基-4"三氟甲基)環(huán)己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺在室溫，將(R)-2-(&氯-S-((l-羥基4-(三氟甲基)環(huán)己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(76mg，0.00014mol)和碳酸鉀(20mg，0.0001mol)在甲醇(6mL，0.1mol)在室溫)中的混合物攪126拌1小時(shí)并濃縮。通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到白色固體。MSm/z=461.2(M+H)+。NMR(400MHz，DMSO-"6)S8.62(t,J=5.3Hz，1H)，8.22(d，J=9.1Hz，1H),7.60(d,J=7.8Hz，1H)，7'54(d，J-8.7Hz，1H),6.43(d，J=7.6Hz，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.96(t，J=5.3Hz，1H)，4.41(s，1H)，3.66-3.58(m，2H)，3.30(d，J=6.1Hz，2H),2.32(br，1H)，1.70-1.60(m，6H)，1.48-1.44(m,2H)，1.27(d,J-6.9Hz，3H)。方法V化合物58(R)-N-(2-(l-氨基丙-2-基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)_2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺a.(R)-N-(2-(l-疊氮丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)_2-(3_氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺(2)在氮?dú)庀拢瑢?11)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-P-(l-羥基丙-2-基)-6-甲基-1-氧代-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺(0.5g,0.001mol)在二氯甲烷(20mL,0.3mol)和甲苯(10mL，0.09mol)中的溶液冷卻至0。C并用二苯基膦酸疊氮化物(600mg,0.002mol)處理，接著用1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.01十一-7-烯(0.3g，0.002mol)處理。在0。C將混合物攪拌2小時(shí)，然后讓其溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。將混合物濃縮并用水(50mL)和乙酸乙酯(IOOmL)處理殘余物。分離有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。通過急驟色譜法純化殘佘物，得到所期望的產(chǎn)物，為澄清的油(0.48g，收率90%)。MSm/z=462.3(M+H)。NMR(，400MHzDMSO-r/6)S9.94(s,1H)，8.08(d,J=8.2Hz，1H)，7.80(t，J=8.0Hz,1H)，7.55-7.49(m，2H),7.45(d,J=8.0Hz，1H)，7.40(d，J=8.3Hz,1H),6.50(d,J=7.8Hz，1H),5.20-5.15(m，1H)，3,92(s，2H)，3.77-3.66(m,2H)，2.23(s,3H)，1.34(d,J=7.0Hz,3H)。b.(R)-N-(2-(l-氨基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)_2_(3_氟4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(3)在85。C,加熱(R)-N-(2-(l-疊氮丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫異會(huì)啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟曱基)苯基)乙酰胺(0.6g,0.001mol)在乙醇(50mL，0.8mol)中的溶液。添加氯化銨(0.6g,0.01mol)在水(15mL,0.83mol)中的溶液，接著添加鐵粉(0.6g，0.01mol)。在相同溫度下將混合物攪拌3小時(shí)，傾倒在二氯甲烷(200mL)上并萃取。通過反相HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色的固體(232mg，收率50%)。MSm/z-437.2(M+H)。NMR(400MHz,DMSO-d6)69.92(s,1H)，8.07(d，J=8.3Hz,1H)，7.79(t，J=8.4Hz，1H)，7.53(d，J=11.9Hz，1H)，7.46-7.42(m，2H)，7.37(d，J-8.4Hz，1H)，6.46(d，J-7.5Hz，1H)，4.93-4.90(m，1H)，3.92(s，2H)，2.80(d,J=7.1Hz，2H),2.22(s，3H)，1.27(d，J=6.92，3H)。方法W化合物592-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-6-甲基-2-((R)小甲基-2-甲基氨基-a.(R)-2-(5-(2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)乙酰氨基、-6-甲基-l-氧代異會(huì)啉-2(1H)-基)丙基曱磺酸酯將三乙胺(0.2g，0.002mol)添加到(R)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-N-(2-(l-羥基丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺(0.5g，0.001mol)、甲磺酰氯(0.16g，0.0014mol)和4-二甲氨基吡啶(10mg，0.0001mol)在二氯曱烷(10mL，0.2mol)中的溶液中。在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物并通過急驟色譜法純化混合物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。b.(RVN-(2-(l-(烯丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-曱基-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)-2"3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺在室溫，將(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-曱基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基曱磺酸酯(100mg，0.0002mol)、N-甲基丙一2國(guó)歸-1-胺(30mg，0.4mmol)、三乙胺(200mg,0.002mol)和二氯甲烷(6mL，0.09mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物并通過反相制備型HPLC純化混合物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=490.0(M+H)力匪R(，楊MHzDMSO腳州S9.91(s，1H)，8.07(d,J=8.2Hz,1H)，7.80(t，J=8.0Hz，1H)，7.53(d,J=12Hz，1H)，7.46-7.36(m，3H)，6.47(d，J=7.7Hz,1H)，5.80-5.60(m，1H),5.14-5.10(m，1H),5.07-5.04(m，2H)，3.93(s，2H),2,99-2.76(m，3H),2.44-2.39(m，1H),2.22(s，3H)，2.11(s,3H)，1.26乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺=o129(d,J=6.8Hz,3H)。c.(RV2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-1^-(6-甲基-2-(l-(甲基氨基)丙-2-基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在氬氣下，將(R)-N-(2-(l-(烯丙基(甲基)氨基)丙-2-基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰胺(56mg，0.00011mol)在二氯甲烷(2.5mL,0.039mol)中的溶液添加到1，3-二甲基巴比妥酸(60mg，0.0004mol)和四(三苯基膦)鈀(O)(1mg，0.000001mol)中。在室溫將混合物攪拌4小時(shí)，通過急驟色譜法，然后通過反相制備型HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=450.4(M+H)泣NMR(400MHzDMSO-^)39.92(s，1H),8.07(d，J=8.2Hz,1H)，7.80(t,J=8.1Hz，1H)，7.53(d,J=12.3Hz，1H),7.46-7,43(m，2H),7.37(d，J=8.3Hz，1H)，6.46(d,J=7.7Hz,1H)，5.15-5.12(m,1H),3.92(s,2H)，2.92-2.76(m,2H)，2.27(s，3H),2.23(s，3H),1.29(d，J-7.0Hz，3H)。方法X化合物602-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-]\-6-甲基-2-((R)小甲基-2-哌嗪-1-基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-乙酰胺a.〖R)-4"2-。"2"3-氟-4-f三氟甲基)笨基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異會(huì)啉-2UH)-基)丙基)哌嗪-l-甲酸叔丁酯在室溫，將(議)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基甲磺酸酯(100mg，0.0002mol)、1-哌參曱酸叔丁酯(IOOmg，0.0006mol)、三乙胺(200mg，0.002mol)和二氯甲烷(6mL，0.09mol)的混合物攪拌過夜。在減壓下除去溶劑并通過急驟色語法純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為淡黃色油(IOOmg，60%)。MSm/z-605.7(M+H)b.00-2-(3-氟-4"三氟甲基)苯基)-!>^6-甲基-1-氧代-2-(1-(哌嗪國(guó)1-基)丙-2-基)-1,2-二氫異喹啉-5-基)乙酰胺在0°C，向(R)-叔丁基4-(2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基)哌嗪-l-曱酸酯(100mg，0.0002mol)在曱醇(6mL,0.1mol)中的溶液中添加1，4-二氧雜環(huán)己烷(6mL，0.02mol)中的4M氯化氫。在室溫將混合物攪拌過夜。在減壓下除去揮發(fā)物并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=505.2(M+H)力NMR(400MHzDMSO-d^)89.91(s，1H)，8.07(d，J=8.1Hz,1H),7.80(t，J=7.9Hz,1H),7.54(d,J=12.6Hz，1H)，7.45(d，J=7.8Hz，2H),7.37(d，J=8.Hz，1H),6.46(d，J=7.6Hz,1H)，5.26-5.20(m，1H),3.93(s，2H)，2.72-2.67(m，1H)，2.52-2.32(m，8H)，2.22(br，5H)，1.27(d，J=6.8Hz，3H)。方法Y化合物61(R)-6-氯-N-(W一-二氟環(huán)己基)曱基)-2-(1-羥基丙-2-基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-5-甲酰胺131a.(議)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲酰基)-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18b)在5mL工藝瓶中裝入(R)-2-(6-氯-5-碘-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(18a)0t00mg，0.0009mol)、(4,4_二氟環(huán)己基)甲胺鹽酸鹽(150mg，0.00081mol)、六羰基合鉬(500mg，0.002mol)、乙酸鈀(15mg，0.000067mol)、1，8-二氮雜雙環(huán)5.4.0十一-7-烯(500mg,0.003mol)和1，4-二氧雜環(huán)己烷(4mL，0.04mol)。在空氣下將所述齊瓦密封，在110。C攪拌1小時(shí)并冷卻至室溫。將混合物濃縮并通過急驟色鐠法純化，得到所期望的產(chǎn)物，為黃色的油。(143mg,37%)。MSm/z=455.4(M+H)b.(R)-6-氯-N-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基)-2-(l-羥基丙-2-基)-l-氧代-1，2-二氫異-喹啉-5-甲酰胺(18c)在室溫，將(R)-2-(6-氯-5-((4，4-二氟環(huán)己基)甲基氨基甲?；?-l-氧代異壹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(140mg，0.00029moI)和碳酸鉀(140mg,0.0010mol)在甲醇(6mL，0.1mol)中攪拌1小時(shí)，濃縮，通過反相制備型HPLC純化，得到所期望的產(chǎn)物，為白色固體。(77mg，63%)。MSm/z=413.1(M+H)。力NMR(楊MHz，DMSO,58.76(t,J-5.7Hz，1H)，8.23(dd，J-0.6,8.6Hz,1H)，7.60(d,J=7.7Hz，1H)，7.55(d，J-8.7Hz，1H)，6.33(d,J=7.8Hz，1H),5.05-5.01(m，1H)，4.96(br，1321H)，3.67-3.58(m，2H)，3.23(t,J=6.2Hz，2H)，2.04-2.02(m,2H)，1.86-1.74(m，5H)，1.30-1.27(m，5H)。方法Z化合物636-氯-2-((R)-l-羥基丙-2-基)-N-K6-羥基螺2.51辛-6-基)甲基)-l-氧代-l,2-二氫異喹啉-5-甲酰胺手性手性AcO—■■HO、在室溫，將(2R)-2-(6-氯-5-((6-羥基螺[2.5辛-6-基)甲基氨基甲?；?-l-氧代異喹啉-2(lH)-基)丙基乙酸酯(130mg，0.00029mol)和碳酸鉀(140mg，0.0010mol)在曱醇(6mL，0.1mol)中攪拌1小時(shí)，濃縮，并通過反相制備型HPLC純化，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=419.5(M+H)NMR(400MHz，DMSOW6)58.60(t，J=6.12Hz，1H)，8.22(d，J=8.6Hz，1H)，7.59(d，J=7.8Hz,1H)，7.54(d，J=8.7Hz,1H),6.44(d，J=7.7Hz，1H)，5.04-5.01(m,1H)，4.98-4.95(m,1H)，4.29(s，1H)，3.67-3.56(m,2H)，3.33(d，J=6.12Hz，2H)，1.78-1.73(m,2H),1.65-1.50(m，4H)，1.28(d，J=7.0Hz，3H)，0.98-0.90(m，2H)，0.26-0.15(m，4H)。方法AA1化合物642-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-口-[(R)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-l-基)-l-曱基-乙基1-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺133在室溫，將(11)-2-(5-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)乙酰氨基)-6-甲基-1-氧代異喹啉-2(111)-基)丙基甲磺酸酯(10011^，0.2mmo1)、3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(120mg，1.1mmo)、三乙胺(200mg，2mmol)和二氯甲烷(lmL，20mmol)的溶液攪拌過夜。除去揮發(fā)物并通過反相制備型HPLC純化殘余物，得到期望的產(chǎn)物，為白色固體。MSm/z=491.7(M+H)力NMR(400MHz,DMSO,69.91(s，1H)，8.06(d,J-8.3Hz,1H)，7.80(t,J=7.9Hz，1H),7.53(d，J=11.9Hz，1H)，7.46-7.36(m,3H)，6.44(d,J-7.8Hz，1H)，5.20(d，J=6.5Hz，1H)，4.94(br，1H)，4.05-4.01(m，1H)，3.92(s,2H),3.45-3.43(m，1H),2.81-2.48(m，4H)，2.22(s，3H),1.25(d，J=6.9Hz，3H)。實(shí)施例1P2X7受體在巨噬細(xì)胞-衍生細(xì)胞系和在分離的巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物中強(qiáng)力表達(dá)，所述細(xì)胞系包括但不限于，J774(小鼠巨噬細(xì)胞系，美國(guó)典型培養(yǎng)物保藏中心(ATCC)，Rockville，MD，ATCCTIB-67),P388(小鼠細(xì)胞系，ATCCCCL-46),P815(小鼠肥大細(xì)胞肥大細(xì)胞瘤-衍生的品系，ATCCTIB-64)，THP-1(人單核細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系，ATCCTIB202)和U937(來源于組織細(xì)胞淋巴瘤可誘導(dǎo)至單核細(xì)胞分化的人細(xì)胞系，ATCCCRL-1593.2)。使用如下所述的操作分離人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞。P2Z/P2X7受體的特征在于調(diào)整通道開放，例如離子流和/或評(píng)價(jià)孔形成，包括監(jiān)測(cè)在天然表達(dá)該受體的細(xì)胞中染料吸收或細(xì)胞裂解。化合物，諸如ATP,2'和3，-(0)-(4-苯甲?；郊柞；?ATP(BzATP)影響這些細(xì)胞質(zhì)膜中的孔形成，特別是在低胞外二價(jià)離子濃度下的形成(Buisman等Proc.Natl.Acad.Sci.USA85:7988(1988);Zambon等Cell.Immunol156:458(1994);Hickman等Blood84:2452(1994))。可以觀察到大分子大小的染料(包括普羅匹定(propidium)染料YO-PRO-1)在細(xì)胞記錄過程中進(jìn)入巨噬細(xì)胞-衍生的細(xì)胞系(Hickman等Blood84:2452(1994);Wiley等BrJPharmacol112:946(1994);Steinberg等JBiolChem262:8884(1987))。還可以監(jiān)測(cè)溴化乙錠(一種熒光DNA探針)，其中可以觀察到胞內(nèi)DNA-結(jié)合的溴化乙錠熒光增加。重組大鼠或人rP2X7在細(xì)胞(包括HEK293細(xì)胞和非洲爪蟾屬(Xenopus)卵母細(xì)胞)中的表達(dá)根據(jù)完整細(xì)胞記錄和YO-PRO-1熒光證實(shí)了流入和孔形成(Suprenant等Science272:735(1996);Rassendren等JBiolChem272:5482(1997))?？梢詼y(cè)試本發(fā)明化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。進(jìn)行的測(cè)試包括并且選自(i)電生理實(shí)驗(yàn)；(ii)YO-PROl熒光；(iii)溴化乙錠熒光；以及(iv)IL-l(J從刺激的巨噬細(xì)胞中釋放，包括如下所述的內(nèi)容?？梢栽趧?dòng)物模型中體內(nèi)測(cè)試化合物，所述模型包括炎癥模型(辦如爪水腫模型，膠原蛋白-誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎，MS的EAE模型)。人巨噬細(xì)胞的分離如Blanchard等所述制備單核細(xì)胞-衍生的人或非-人的動(dòng)物巨噬細(xì)胞培養(yǎng)物(Blanchard等JCellBiochem57:452(1995);Blanchard等JImmunol147:2579(1991))。簡(jiǎn)言之，從獲自健康志愿者的白細(xì)胞濃縮物中分離單核細(xì)胞。將白細(xì)胞懸浮于含20%血清(人的用于人體細(xì)胞)，2mM谷氨酰胺，5mMHEPES和100^ig/ml鏈霉素的RPMI1460培養(yǎng)基(LifeTechologies,Inc.)。使細(xì)胞粘附培養(yǎng)瓶1-2小時(shí)，此后洗滌掉非粘附性細(xì)胞。在該培養(yǎng)基+干擾素-Y(人的用于人體細(xì)胞)(1000個(gè)單位/ml)中將粘附細(xì)胞培養(yǎng)7-14天。通過用冷磷酸緩沖鹽水采用移液管從培養(yǎng)瓶中回收巨噬細(xì)胞并且在玻璃蓋玻片上鋪板以便隨后進(jìn)行12-24小時(shí)的電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)或其它實(shí)驗(yàn)。實(shí)施例2電生理學(xué)實(shí)驗(yàn)使用EPC9膜片鉗放大器和脈沖獲取程序(HEKA,Lambrecht，德國(guó))進(jìn)行全細(xì)胞記錄。全細(xì)胞記錄獲自細(xì)胞，例如J774A.1細(xì)胞(AmericanTypeCultureCollection,Rockville，MD,ATCCTIB-67));用速流U形管遞送系統(tǒng)將激動(dòng)劑施用1—3秒的期間E.M.Fenwick，A.Marty,E.Neher，J.Physiol,(倫敦)331，577(1982)。內(nèi)部吸移溶液為140mM天冬氨酸銫或天冬氨酸鉀，20mMNaCl，10mMEGTA和5mMHepes;標(biāo)準(zhǔn)外部溶液為145mMNaCl，2mMKCl，2mMCaCl2，lmMMgCl2，10mMHepes和12mM葡萄糖。低二價(jià)外部溶液為標(biāo)稱不含鎂的含0.3mMCaCl2。在低二價(jià)溶液中，通過記錄作為在8分鐘間隔施用1秒激動(dòng)劑響應(yīng)的電流，構(gòu)建濃度-響應(yīng)曲線，其中在每次施用前提供標(biāo)準(zhǔn)外部溶液6分鐘。該方案對(duì)防止持續(xù)內(nèi)向電流發(fā)生是必不可少的。通過施用ATP(300jiM)或BzATP(30jiM)(對(duì)照)或測(cè)試化合物獲得反轉(zhuǎn)電位(Erev)，同時(shí)使膜保持在不同電位或通過施加-120至30或50mV的變速電壓保持膜。由Erev通過根據(jù)c^([145/exp(ErevF/及r刀-20)/140(其中F為法拉第，R為氣體常數(shù)且T為絕對(duì)溫度)，首先計(jì)算內(nèi)(i)和夕卜(o)部濃度[Nal廣20mM,Na。-145mM，[K。=0mM和Kh=140mM的a(=PNa/PK，其中P為滲透率)計(jì)算滲透比。在X。-145mM,[Nah=20mM，[Kh-140mM和,。=K。=Xh=0mM時(shí)，由Px/PNa=(exp)五,C/及77/(20+140a))/145計(jì)算其它Px/PNa值。按大小次序，X為銫，甲胺，三(羥甲基)-氨基甲烷，四乙基銨和N-甲基-D-葡糖胺。內(nèi)標(biāo)溶液還包含10mMEGTA和5mMHepes。外標(biāo)溶液還包含10mM葡萄糖和標(biāo)準(zhǔn)或低濃度的二價(jià)陽離子；如果需要，使用HC1、組胺酸或Hepes將pH維持在7.3，并且所有溶液的摩爾滲透壓濃度均為295-315。實(shí)施例3YO-PROl焚光使用用于顯微熒光測(cè)定的光電子成像(IDEA)系統(tǒng)(Photonics，Planegg，德國(guó))。將蓋玻片放置在ZeissAxiovert100或相當(dāng)?shù)牡怪蔑@微鏡臺(tái)上并且使用40XFluor物鏡在油浸法中觀測(cè)。在3-6分鐘電生理記錄過程中將YO-PRO畫l(10nM;MolecularProbes,Eugene,OR)加入到表面灌流流體中，此后轉(zhuǎn)換成低二價(jià)溶液并且在轉(zhuǎn)回到標(biāo)準(zhǔn)二價(jià)溶液時(shí)洗滌掉，此后開啟熒光燈并且使用異硫氰酸熒光素濾器檢查細(xì)胞。使用491/509nm激發(fā)/發(fā)射波長(zhǎng)測(cè)定YO-PROl熒光。在使用YO-PROl和不同濃度的對(duì)照品ATP，BzATP或測(cè)試化合物的連續(xù)表面灌流(2ml/min)過程中，在5-20秒間隔獲得影像。對(duì)每次實(shí)驗(yàn)而言，對(duì)10-20個(gè)單個(gè)細(xì)胞獲得YO-PROl熒光的時(shí)程且然后求平均值以便獲得平均熒光信號(hào)。將結(jié)果表示為在3分鐘時(shí)rP2X7的平均信號(hào)并且在10分鐘的信號(hào)用于P2X7和人巨噬細(xì)胞。所有實(shí)驗(yàn)均在室溫下進(jìn)行。實(shí)施例4溴化乙錠通過監(jiān)測(cè)孔形成時(shí)進(jìn)入表達(dá)P2X7受體的細(xì)胞的溴化乙錠，測(cè)試本發(fā)明的化合物對(duì)P2X7受體的拮抗劑活性。本試驗(yàn)在96-孔平底微量滴定板中進(jìn)行，所述的孔填充了250jil測(cè)試溶液，其包含200nl表達(dá)P2X7的細(xì)胞(娜如THP-1細(xì)胞，J774細(xì)胞等)(2.5xl()6個(gè)細(xì)胞/ml)的混懸液，該混懸液包含10"M溴化乙錠，25jil含10-5MBzATP的高鉀緩沖溶液和25pi含測(cè)試化合物的高鉀緩沖溶液。給平板覆蓋塑料布并且在37。C下孵育1小時(shí)。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀取器中讀取平板，激發(fā)光520nm，發(fā)射光595nm，狹縫寬Ex15nm,EM20nm。為了比較目的，BzATP(P2X7受體激動(dòng)劑)和吡哆醛5-磷酸酯(P2X7受體激動(dòng)劑)作為對(duì)照品，單獨(dú)用于本試驗(yàn)中。根據(jù)獲得的讀數(shù)，計(jì)算各測(cè)試化合物的pICs。數(shù)值，該數(shù)值為將BzATP激動(dòng)劑活性降低50%所必需的測(cè)試化合物濃度的負(fù)對(duì)數(shù)。實(shí)施例5137IL-1卩釋放本實(shí)施例表示本發(fā)明化合物作為P2X-介導(dǎo)的IL-lfi從人巨噬細(xì)胞中釋放的抑制劑功效的測(cè)試，所述的人巨噬細(xì)胞由阿爾茨海默p淀粉樣蛋白肽l-42激活。細(xì)胞分離如下從外周血單核細(xì)胞(PBMC)中分離單核細(xì)胞。使全血在Histopak1077-1柱(SigmaBiochemicals)上直接分層并且以800xg離心15分鐘。將細(xì)胞PBMC帶取出，放入新鮮的50ml培養(yǎng)管中并且用洗滌緩沖液(磷酸緩沖鹽水，pH7.4，其包含2mMEDTA和5mg/mlBSA)按照1:1稀釋，隨后以800xg離心5分鐘。然后通過依次將細(xì)胞沉淀重新懸浮于洗滌緩沖液中并且以600xg離心5分鐘，洗滌細(xì)胞。重復(fù)洗滌過程，直到上清液不含有污染性血小板(一般5-6次洗滌)。然后通過使用包含針對(duì)非-單核細(xì)胞的抗體的單核細(xì)胞分離試劑盒(MiltenyiBiotec,Inc.)，4吏細(xì)月包在磁性柱上運(yùn)4亍以除去抗體-結(jié)合的細(xì)胞并且透過單核細(xì)胞體積收集流量進(jìn)行負(fù)選擇，從PBMC中純化單核細(xì)胞。用洗滌緩沖液將單核細(xì)胞洗滌一次并且在100nl不含血清的RPMI1640中以100,000個(gè)細(xì)胞/孔接種在96-孔平板中并且在37。C下和5%<:02/95%02加濕組織培養(yǎng)箱中孵育1小時(shí)。1小時(shí)后，用100jil完全培養(yǎng)基(RPMI1640,10。/。人血清-AB型(熱滅活的)，25mMHEPES,2mM谷氨酰胺，青霉素和鏈霉素各50U/ml)替代上述培養(yǎng)基并且孵育過夜(16小時(shí))。給藥方案第2天，在不存在或存在人p淀粉樣蛋白1-42肽(5nM)下用100pl新鮮完全培養(yǎng)基取代該培養(yǎng)基并且在37。C下和5%<:02/95%02加濕組織培養(yǎng)箱中孵育5小時(shí)。然后取出培養(yǎng)基并且棄去。用包含lmMCaCl2的Hanks緩沖鹽水(HBSS)將各孔洗滌一次，隨后添加80pl本發(fā)明的HBSS/CaCl2抑制性化合物(10x在HBSS/CaCI2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度為23nM和206nM)并且在組織培養(yǎng)箱中孵育15分鐘，隨后添加10jilHBSS/CaCl2或10jil苯甲?；鵄TP(BzATP;3mM在HBSS/CaCl2中的儲(chǔ)備溶液，終濃度300nM)并且在組織培養(yǎng)箱中再孵育30分鐘。然后取出培養(yǎng)基，放入新的96-孔平板，儲(chǔ)存在-70'C下，直到通過ELISA(來自R&DSystems)定量IL-lfi含量。用HBSS/CaCl2將細(xì)胞洗滌一次，隨后使用100jil水冷裂解緩沖液(100mMTris,pH7.6，1%TritonX-100和來自RocheBiochemicals,Inc的1片/30ml完全TM蛋白酶抑制劑)裂解細(xì)胞。將細(xì)胞裂解物儲(chǔ)存在-70。C下，直到通過ELISA定量IL-lft。實(shí)施例6體內(nèi)動(dòng)物模型A.本實(shí)施例例證了本發(fā)明化合物在治療多發(fā)性硬化中的功效。如本文所述，實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)模型用于證實(shí)這種功效。在該模型中使用如下操作。動(dòng)物8周齡的SJL/J站,性小鼠獲自JacksonLaboratories,抗原髓鞘蛋白脂蛋白(PLP139-151)(HSLGKWLGHPDKF)(Cat#H-2478)獲自BACHEM,Bioscience,Inc.，3700HorizonDr.，KingofPrussia,Pa.19406，l-610-239-0300(電話)，l-610-239陽0800(傳真)。弗氏完全佐劑H37Ra[1mg/ml結(jié)核分枝桿菌(MycobacteriumTuberculosis)H37Ra獲自Difcol-800-521-0851(Cat#3114-60-5，6X10ml)。結(jié)核分枝桿菌還獲自Difco，l-800-521-0851(Cat#3114-33-8,6x100mg)。百曰咳毒素百日咳桿菌(BordetellaPertussis),(含PBS和乳糖的凍干粉)獲自ListBiologicalLaboratories,l-408-866-6363(Product#180,50EAE在小鼠中的誘導(dǎo)將PLP139-151肽溶于H20:PBS(1:1)溶液至濃度為7.5mg/10ml(就75jigPLP/組而言)并且用補(bǔ)充了40mg/10ml熱-滅活的結(jié)核分枝桿菌H37Ra的等體積的CFA乳化。給小鼠在腹側(cè)皮下注射0.2ml肽乳劑(每側(cè)O.lml)。在同一天和72小時(shí)后，給小鼠分別靜脈內(nèi)注射100%35ng和50ng在鹽水中的百日咳桿菌毒素。臨床評(píng)價(jià)0級(jí)正常0.5級(jí)部分跛行尾(limptail)l級(jí)完全跛行尾2級(jí)翻正反射受損2.5級(jí)翻正反射延緩(并非弱至足以達(dá)到3級(jí))。3級(jí)部分后肢肢體麻痹3.5級(jí)一條腿完全麻痹，而一條腿部分麻痹4級(jí)后肢完全肢體麻痹4.5級(jí)腿完全麻痹和垂死5級(jí)因EAE死亡EAE的臨床過程急性期:首次臨床發(fā)作(10-18天)消退:臨床發(fā)作后的臨床改善期；特征在于在急性期或疾病惡化峰值評(píng)分后至少2天的臨床評(píng)分減小(>=1級(jí))。惡化在獲得消退后至少2天的臨床評(píng)分至少為1級(jí)的增加。一般預(yù)計(jì)使用本發(fā)明化合物治療的動(dòng)物在臨床評(píng)分方面表現(xiàn)出改善。B.本實(shí)施例例證了一種方案，該方案使用動(dòng)物模型，測(cè)定本發(fā)明化合物治療中風(fēng)的功效。使體重為280-320g的雄性SpragueDawley大鼠(CharlesRiver)自由攝食和飲水并且在用于實(shí)驗(yàn)前進(jìn)行最少4天的環(huán)境適應(yīng)。在手術(shù)前一天，在3:00pm，開始禁食用于研究的所有大鼠，但可自由飲水。140在手術(shù)前，對(duì)每只大鼠稱重。最初用5。/。異氟烷(Aerrane，F(xiàn)ortDodge)以及30%02、70%NzO誘導(dǎo)大鼠，持續(xù)2-5分鐘。然后將大鼠放在循環(huán)水-熱墊上并且使鼻錐體自主吸入麻醉劑氣體。使異氟烷減至2%。插入直腸探針并且將體溫維持在36.5-37.5°C。在所有手術(shù)部位修剪毛發(fā)且然后使用聚維酮碘擦拭這些區(qū)域。手術(shù)操作將顳肌探針放入右側(cè)顳肌并且監(jiān)測(cè)"腦"溫。在大鼠上胸腔實(shí)施頸部正中切口。對(duì)胸乳突肌，二腹肌和胸骨舌骨肌謹(jǐn)慎進(jìn)行解剖，分離和收縮以暴露右頸總、內(nèi)、外動(dòng)脈。使用5-0號(hào)絲縫線分離右頸總動(dòng)脈。在手術(shù)過程中，釋放縫線以便每隔2-4分鐘進(jìn)行一次再灌注。還分離右頸外動(dòng)脈和上曱狀腺動(dòng)脈并且燒灼上甲狀腺動(dòng)脈，同時(shí)將頸外動(dòng)脈在遠(yuǎn)端用5-0號(hào)絲縫線結(jié)扎。將另一5-0號(hào)絲縫線在頸外動(dòng)脈周圍松弛結(jié)扎。分離枕動(dòng)脈，結(jié)扎和切開。分離頸內(nèi)動(dòng)脈。由于頸總動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈固定，所以將動(dòng)脈瘤夾放置在頸內(nèi)動(dòng)脈上。在頸外動(dòng)脈遠(yuǎn)端做小切口。然后將涂敷了聚-L-賴氨酸的3-0尼龍縫線插入頸外動(dòng)脈并且向上插入頸總動(dòng)脈?，F(xiàn)在將頸外動(dòng)脈周圍松弛結(jié)扎的5-0絲縫線圍繞絲線逐步扎緊。然后切開頸外動(dòng)脈并且用絲線旋轉(zhuǎn)頸外動(dòng)脈剩余段，使得該絲線插入頸內(nèi)動(dòng)脈，其插入長(zhǎng)度取決于重量和大鼠品種。在SpragueDawley大鼠中，將單絲插入18-19mm(體重〈300gm的大鼠18mm;體重^300gm的大鼠19mm)有效阻斷了流至大腦中動(dòng)脈的血流。給頸外靜脈插PE50套管，以便靜脈內(nèi)給予化合物。將套管在預(yù)先修剪的頸背上外插并且在合適的位置縫合。用縫合線封閉傷口。給右股動(dòng)脈插導(dǎo)管，以便在手術(shù)過程中進(jìn)行血液氣體和葡萄糖測(cè)定。在插入單絲縫合線后2小時(shí)，用與最初使用相同的麻醉劑組合再麻醉大鼠并且將其放回到異氟烷濃度降至2%的鼻錐體中。重新開放頸部切口以暴露頸外動(dòng)脈。通過從頸動(dòng)脈中完全拉出管腔內(nèi)縫合線恢復(fù)血流。然后使用3-0絲線在中斷的縫線中封閉切口?；衔锝o藥對(duì)5組15只動(dòng)物實(shí)施上述方法。在MCAo后不同時(shí)間期限內(nèi)輸注(靜脈內(nèi))不同劑量的化合物(劑量響應(yīng))。在MCAo后不同時(shí)間間隔開始的預(yù)定的時(shí)間期間內(nèi)輸注預(yù)定的濃度。媒介物-治療的對(duì)照組通常接受0.9ml/hr輸注。同時(shí)試驗(yàn)陽性對(duì)照化合物。神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)在手術(shù)前，在局部缺血發(fā)作后2小時(shí)和局部缺血后24小時(shí)進(jìn)行一組神經(jīng)學(xué)試驗(yàn)。為檢驗(yàn)上體姿勢(shì)設(shè)計(jì)姿勢(shì)反射試驗(yàn)，此時(shí)將大鼠通過尾在平面上懸垂。正常大鼠伸展整體并且兩前肢與平面相對(duì)。具有梗塞形成的大鼠始終彎曲對(duì)側(cè)肢體并且表現(xiàn)出身體旋轉(zhuǎn)的體征。大鼠對(duì)使用手指雙肩后緩慢側(cè)向推動(dòng)起反應(yīng)。正常大鼠可以抵抗這類推動(dòng)，而具有梗塞形成的大鼠不會(huì)。伸出的前肢放置對(duì)視覺和觸覺刺激起反應(yīng)。動(dòng)物由身體支撐，使側(cè)或背側(cè)前爪表面與工作臺(tái)相對(duì)放置。重復(fù)本試驗(yàn)，但此時(shí)會(huì)阻礙大鼠視線。在每次實(shí)驗(yàn)完成時(shí)，使用異氟烷(5%)深度麻醉所有動(dòng)物，斷頭處死并且取出腦，用氯化四唑以組織學(xué)方式驗(yàn)證局部缺血損害的程度和位置。C.本實(shí)施例使用2，4-二硝基苯磺酸(DNBS)誘導(dǎo)的遠(yuǎn)端結(jié)腸炎模型(炎性腸病模型)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2。/。吐溫80在蒸餾水中的媒介物，以便以50mg/kg的劑量進(jìn)行口服給藥，或溶于2%吐溫80和0.9%NaCl的媒介物以便以30mg/kg的劑量進(jìn)行腹膜內(nèi)注射。將該劑量每日給予一次，連續(xù)7天。給藥體積為10ml/kg。在第2天給藥后2小時(shí)用DNBS刺激。動(dòng)物在這些研究中，雄性Wistar，LongEvans大鼠由MDSPanlabsTaiwan,Ltd.的動(dòng)物育種中心提供并且可以使用由臺(tái)灣實(shí)驗(yàn)動(dòng)物繁殖研究中心(NationalLaboratoryAnimalsBreedingResearchcenter)(NALBRC,臺(tái)灣)提供的Balb/cByJ來源的雄性小鼠(體重為20±2gms)。6只動(dòng)物的空間分配可以為45x23x15cm。在使用前，在MDSPanlabsTaiwan實(shí)驗(yàn)室中，使動(dòng)物寄居在APEC籠(AllentownCaging，Allentown,N.J.08501,USA)中的正壓隔離器內(nèi)(NuAire,Mode:Nu-605，氣流速度50±5ft/min，HEPAFilter)并且維持在受控溫度(22。C-24。C)和濕度(60。/。-80。/。)環(huán)境中，進(jìn)行12小時(shí)光照黑暗循環(huán)持續(xù)至少1周。允許大鼠自由食用使用標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室大鼠食物(FwusowIndustryCo.,Limited,Taiwan)和自來水。在此項(xiàng)工作的所有方面，包括寄居，實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物處置均可以按照涉及動(dòng)物的生化研究的國(guó)際指導(dǎo)原則進(jìn)行(CIOMSPublicationNo.ISBN9290360194,1985)?；瘜W(xué)物質(zhì)DNBS獲自TCI，Tokyo,日本，乙醇來自Merck,德國(guó)且柳氮磺胺吡吱購自Sigma,USA。儀器電子天平(Tanita，1140型，日本)，電子天平(Sartorius，R160P，德國(guó))，玻璃注射器(2ml，Mitsuba,日本)，大鼠口腔用針頭，皮下針頭(2SGxl"TOPCorporation，日本)，不銹鋼剪刀(Klappenclear，德國(guó))，不銹鋼鉗(Klappenclear，德國(guó))。方法使用體重為180士20gms的3只Wistar來源的雄性大鼠組。通過結(jié)腸內(nèi)滴注DNBS(2，4-二硝基笨磺酸，在0.5ml30。/o乙醇中30mg)誘發(fā)遠(yuǎn)端結(jié)腸炎，此后，通過插管緩慢注射2ml空氣以確保溶液保留在結(jié)腸中。通過口服(PO)給予50mg/kg劑量或通過腹膜內(nèi)(IP)給予30mg/kg劑量的測(cè)試物質(zhì)，每日一次，連續(xù)7天。在第2天給藥后2小時(shí)，將DNBS滴注入每只動(dòng)物的遠(yuǎn)端結(jié)腸。僅使用媒介物治療對(duì)照組并且將柳氮磺吡啶(300mg/kg,PO)用作對(duì)照活性劑。使動(dòng)物禁食24小時(shí)，此后和最終治療后24小時(shí)進(jìn)行DNBS刺激。此時(shí)處死它們并且取出各自結(jié)腸且稱重。在實(shí)驗(yàn)過程中，每日記錄存在的腹瀉。當(dāng)在取出結(jié)腸前打開腹腔時(shí)，注意到結(jié)腸與其它器官之間存在粘連。在稱重結(jié)腸后，觀察并且也關(guān)注結(jié)腸潰瘍的程度。然后對(duì)每只動(dòng)物按照下列乂i^式計(jì)算結(jié)腸與體重之比結(jié)腸(g)/體重(BW)x100。/。。媒介物-對(duì)照品+DNBS組相對(duì)于媒介物-對(duì)照組的比例的"凈，，增加用作與測(cè)試物質(zhì)治療組比較的基礎(chǔ)值，并且表示為炎癥減輕％。每一測(cè)試物質(zhì)治療組相對(duì)于"凈"媒介物+DNBS治療組的"凈"結(jié)腸-體重比下降為30%或30%以上(30%)被視為有意義。D.本實(shí)施例使用角叉菜膠誘導(dǎo)的爪水腫模型(炎癥模型，角叉菜膠)例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物溶于2%吐溫80/0.9%NaCl的媒介物，并且在使用角叉菜膠(1。/。0.1ml/爪)刺激前30分鐘，通過腹膜內(nèi)，以30mg/kg的劑量給藥。給藥體積為10ml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作調(diào)理動(dòng)物?；瘜W(xué)物質(zhì)角叉菜膠獲自TCI，日本；無熱原鹽水來自Astar，Taiwan;且阿司匹林購自ICNBioMedicals，USA。儀器玻璃注射器(1ml和2mlMitsuba,日本)，皮下針頭24Gxl"(TopCorporation,日本)，器官充滿度測(cè)量器存7150(UGOBasile，Italy)和25mm直徑水池，#7157(UGOBasile，Italy),方法在右側(cè)后爪注射角叉菜膠(O.lml的1%混懸液，足底內(nèi))后30分鐘，通過IP對(duì)3只LongEvans來源的雄性過夜禁食的體重為150±20gms的大鼠的組給予測(cè)試物質(zhì)(實(shí)施例)(30mg/kg)。在角叉菜膠給藥后3小時(shí)，使用器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat.#7150)與水池(25mm直徑，Cat.弁7157)記錄作為炎癥量度的后爪水腫。后爪水腫減少30%或30%以上(^30%)表示顯著的急性抗炎活性。E.本實(shí)施例使用發(fā)生單克隆抗體(mAb)II型膠原蛋白誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的Balb/c小鼠模型例證了本發(fā)明化合物的抗炎活性。測(cè)試物質(zhì)和給藥模式將本發(fā)明的化合物以50或30的劑量溶于2%吐溫80/0.9%NaCI的媒介物并且在注射膠原蛋白的單克隆抗體后通過口服(50mg/kg)或腹膜內(nèi)以30mg/kg給藥，每日一次，連續(xù)3天。給藥體積為20ml/kg。動(dòng)物按照上述實(shí)施例中所述的操作對(duì)動(dòng)物施加條件。化學(xué)物質(zhì)脂多糖獲自Sigma,USA;吲咪美辛來自Sigma,USA;Arthrogen-CIA.TM.單克隆抗體D8，F(xiàn)IO，DI-2G和A2獲自IBL，日本；磷酸緩沖鹽7K購自Sigma,USA;且吐溫80來自Wako，日本。儀器器官充滿度測(cè)量器(UgoBasile，意大利)和水池(UgoBasile，意大利)。方法5只6-8周齡的Balb/cByJ小鼠品種的組用于對(duì)II型膠原蛋白+脂多糖(LPS)起反應(yīng)的單克隆抗體(mAbs)誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎。通過靜脈內(nèi)給予動(dòng)物4種不同mabs的組合，在第0天時(shí)總計(jì)4mg/小鼠，隨后在72小時(shí)后(第3天)靜脈內(nèi)給予25jigLPS。從第3天開始，LPS給藥后1小時(shí)給予50mg/kg(PO)或30mg/kg(IP)的ML-659和媒介物(2%吐溫80/0.9%NaCl，PO)以及陽性對(duì)照吲哚美辛3mg/kg(PO)，每日一次，連續(xù)3天。器官充滿度測(cè)量器(UgoBasileCat弁7150)與水池(12mm直徑)用于測(cè)定在第0，5，7，10，14和17天時(shí)兩后爪體積的增加。通過下式計(jì)算體積增加的抑制百分比抑制(％):[l-(Tn-To)/(Cn-Co)x100其中Co(Cn):在媒介物對(duì)照組中的第0天的體積(第n天)To(Tn):在測(cè)試化合物治療組中的第0天的體積(第n天)兩后爪水胂均減輕30%以上,皮視為有意義。145實(shí)施例7神經(jīng)性疼痛模型本實(shí)施例使用單神經(jīng)性疼痛的坐骨神經(jīng)結(jié)扎模型例證了本發(fā)明化合物的止痛活性。測(cè)試系統(tǒng)使用稱重為250-300gm的成年雄性SpragueDawley(SD)大鼠(CharlesRiverLaboratories,SanDiego,CA)。對(duì)動(dòng)物室進(jìn)4亍12小時(shí)光照-黑暗循環(huán)(從7:00A.M.到7:00P.M)的人工光照，可自由^:水和取食。將動(dòng)物隨機(jī)分組。模型誘導(dǎo)坐骨神經(jīng)結(jié)扎(SNL,Seltzer's模型)在使用戊巴比妥(50mg/kg，i.p.)和無菌技術(shù)麻醉下，通過按照Seltzer的方法(1990)緊密結(jié)扎總坐骨神經(jīng)的選擇部分產(chǎn)生選擇性神經(jīng)損傷。簡(jiǎn)言之，在皮膚切開后暴露高位大腿水平的左側(cè)坐骨神經(jīng)，并且在接近轉(zhuǎn)節(jié)的位點(diǎn)鈍性分離肌肉，恰遠(yuǎn)離后二頭肌半腱神經(jīng)從總坐骨神經(jīng)分支的點(diǎn)。然后使用精細(xì)鑷，通過將神經(jīng)外膜夾在其背面，謹(jǐn)慎不要將神經(jīng)壓迫在下面的結(jié)構(gòu)上而將該神經(jīng)固定在該位置上。將8-0號(hào)硅-處理的絲縫線通過3/8彎曲的、逆轉(zhuǎn)切開術(shù)用小型針頭插入所述神經(jīng)并且緊密結(jié)扎，使得神經(jīng)的背側(cè)V3力2被截留在結(jié)扎處。分層縫合肌肉并且用創(chuàng)傷夾封閉皮膚。然后將動(dòng)物放回到其寄居籠中。將表現(xiàn)出術(shù)后神經(jīng)缺陷或難以梳理的(grooming)大鼠從實(shí)驗(yàn)中排除。儀器下列4義器用于本研究vonFrey絲組合(Touch-testSensoryEvaluator,NorthCoastMedicalInc.,MorganHill，CA)。統(tǒng)計(jì)學(xué)方法在每種實(shí)驗(yàn)平均值中，分別使用平均值，平均值的標(biāo)準(zhǔn)誤差和未配對(duì)雙尾t-檢驗(yàn)函數(shù)，應(yīng)用MicrosoftExcel⑧計(jì)算平均值(SEM)的標(biāo)準(zhǔn)誤差和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用用于單因素或雙因素方差分析(ANOVA)功能的Prism(GraphPadSoftwareInc.,SanDiego，CA)測(cè)定各實(shí)驗(yàn)之間觀察到的效果的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。使用0.95的置信限和0.05的顯著性水平進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。實(shí)施例8孔形成以200,000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-100)在96孔平板中鋪板并且使其在含10%FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI-1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時(shí)。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI-1640培養(yǎng)基中用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。然后用含5uMYo-Prol(MolecularProbesCat#Y3603)和適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物的測(cè)定緩沖液(20mMHEPES，lOmMd-葡萄糖，118mMNMDG,5mMKC1，0.4mMCaCl2)替代預(yù)處理培養(yǎng)基并且將細(xì)胞再孵育10分鐘。然后加入2'，3'-0-(4-苯曱?；綍貂；?-腺苷5，-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為40uM并且使用TecanSafire平板讀取器，在491/509激發(fā)光/發(fā)射光，每隔l分鐘測(cè)定一次熒光讀數(shù)，持續(xù)50分鐘。在本次過程中將溫度維持在37°C。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的熒光水平用于計(jì)算抑制百分比。,實(shí)施例9IL-1B釋放測(cè)定將THP-1細(xì)胞(ATCCCat#285-IF-100)以200,000個(gè)細(xì)胞/孔的濃度放入96孔平板并且使其在含10。/。FBS，100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，100ng/mLLPS和100ng/mLIFN-y的RPMI隱1640培養(yǎng)基(ATCCCat#30-2001)中分化16小時(shí)。在分化后，在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素和100ng/mL新鮮LPS的RPMI-1640培養(yǎng)基中將細(xì)胞再處理2小時(shí)。然后用適當(dāng)濃度的所關(guān)注的化合物在含100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中將細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。在預(yù)處理后，加入2',3，-0-(4-苯甲?；郊柞；?-腺苷5，-三磷酸(SigmaAldrichCat#B6396)至終濃度為250uM并且將細(xì)胞再孵育45分鐘。然后收集30uL細(xì)胞上清液并且通過EUSA(R&D系統(tǒng)Cat.#HSLB50)，按照制造商的說明，使用TecanSafire平板讀取器測(cè)定IL-lfi水平。將藥物處理和未處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的IL-lfi水平用于計(jì)算抑制百分比。實(shí)施例10鉀內(nèi)向通量試驗(yàn)以50,000細(xì)胞/孔的密度，將穩(wěn)定表達(dá)人P2X7的1321N1細(xì)胞(ECACC#86030402)在96孔板中鋪板，在DMEMw/o酚紅(MediaTech#17-205-CV)+10%FBS,100IU/mL青霉素，100ug/mL鏈霉素，2mML-丙酰基-L-谷氨酰胺(MediaTech#25-015-CV)和500ug/mL的G418中持續(xù)24小時(shí)。使用BD鈣測(cè)定試劑盒(BDBiolmagingSystems#80500-311)和FLIPRtetra熒光成像板讀取器分子裝置)，檢測(cè)鈣內(nèi)向通量。簡(jiǎn)言之，將100uL的DMSO添加到染料管中。制備1X染料裝載溶液，其含有10mLHBSS/HEPES(980mL的Hanks平衡鹽溶液(Invitrogen#14025-126)+20mL的1MHEPES(Invitrogen#15630-080))，500uL信號(hào)增強(qiáng)劑，100uL的250mM丙磺舒和5iiL重構(gòu)的染料。從細(xì)胞中除去培養(yǎng)基并將100uL染料裝載混合物添加到每孔中，在5%C02培養(yǎng)箱中在37'C持續(xù)60分鐘，接著在室溫10分鐘。在每孔中，將目的化合物的HBSS/HEPES溶液添加至期望的濃度，持續(xù)30分鐘?；衔镱A(yù)處理后，在每孔中，將激動(dòng)劑2，，3'-0-(4-苯曱酰苯甲?；?-腺苷5'-三磷酸的HBSS/HEPES溶液添加至130uM的終濃度。添加激動(dòng)劑前20秒和添加激動(dòng)劑后280秒期間每1秒鐘測(cè)定每孔的熒光讀數(shù)。將藥物處理的細(xì)胞相對(duì)不經(jīng)藥物處理的細(xì)胞的背景調(diào)節(jié)的Max-Min值用于計(jì)算。/。抑制。實(shí)施例11148人全血釋放試驗(yàn)將人全血收集在BD血漿vacutainer管中，該管噴霧涂敷了150USP單位肝素鈉(BD#367874)。將150uL全血等分入Costar96孔測(cè)定板(Corning，Inc.#3795)的孔中。將含LPS(EMD#437625)的RPMI1640培養(yǎng)基(含有25mMHEPES(Mediatech#10-041-CV))添加至最終濃度為200ng/mL并且在5%(:02培養(yǎng)箱中，在37°C，將血孵育1小時(shí)30分鐘。將含目的化合物的RPMI1640培養(yǎng)基(含25mMHEPES)添加至期望的濃度并在5%(:02培養(yǎng)箱中，在37。C，再將血孵育30分鐘。在25mMHEPES(Invitrogen#15630)中制備ATP(Sigma#A6559)并用氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至7.0?；衔镱A(yù)處理后，將ATP添加到全血中至最終濃度為2.5mM，然后在5%<:02培養(yǎng)箱中，在37°C，將血孵育45分鐘。然后以1000g將所述板旋轉(zhuǎn)2分鐘并收集血漿。使用TecanSafire板讀數(shù)器，根據(jù)制造商的推薦，通過ELISA(R&D系統(tǒng)Cat.#HSLB50)測(cè)定血漿IL-1B水平。將藥物處理的和未經(jīng)藥物處理的血的背景調(diào)節(jié)的IL-1B水平用于計(jì)算百分比抑制。除了上面例證的化合物以外，使用上述操作和合成方法，或通過上述方法的常規(guī)修改，和相應(yīng)的原料、適合的試劑和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的純化方法，還制備了本發(fā)明的各種其它化合物。因此，下表1中列出了所制備的化合物以及它們的分析數(shù)據(jù)。提供本申請(qǐng)中所述合成和生物實(shí)施例的目的是為了例證本發(fā)明，但不以任何方式來限定本發(fā)明的范圍。在實(shí)施例中，所有的溫度均為攝氏度(除非另作陳述)。在下表中提供了按照本發(fā)明制備的化合物與其生物活性數(shù)據(jù)。按照上文所述的方法進(jìn)行這些有代表性的化合物的合成。本發(fā)明的示例性化合物根據(jù)本文描述的合成方法，例如，方法A-AA1已經(jīng)或者能夠制備下列化合物。測(cè)試了表l中所列的化合物在本文所述細(xì)胞模型中的活性。具體地說，用不同量的實(shí)驗(yàn)化合物預(yù)處理細(xì)胞并且根據(jù)實(shí)施例9中所述的方法測(cè)定釋放的IL-ip。進(jìn)行測(cè)量并且通過使用GraphPadPrism軟件(GraphPadSoftware,Inc)，將所述數(shù)據(jù)擬合成四參數(shù)邏輯方程測(cè)定下表l中呈現(xiàn)的IQ。值。可以用下式表示所述方程Y-Bottom+(Top-Bottom)/(l+10A((LogEC50-X)*HiU斜率))其中X是濃度的對(duì)數(shù)，Y是響應(yīng)并且Y開始于Bottom并且以S形狀達(dá)到Top。表1:示例性化合物的IL-ipiCso值ID結(jié)構(gòu)MW(計(jì)算值)MW(實(shí)測(cè)值)IL-1PICS0(nM)1hoNy^0425.72-0441.96442.30.13二0451.83452.22150<table>tableseeoriginaldocumentpage151</column></row><table>ID結(jié)構(gòu)MW(計(jì)算值)MW(實(shí)測(cè)值)IL-lPIC50(nM)9452.4452.943910438.83439.41011456.82457.212HJ0439.72440.41313or^^V^手性456.82457.40.4152<table>tableseeoriginaldocumentpage153</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage154</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage155</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage156</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage157</column></row><table>ID結(jié)構(gòu)MW(計(jì)算值)MW(實(shí)測(cè)值)IL國(guó)1PIC50(nM)390AF手性438.83439.340〖^o^手性H0436.4437.3341^)0^手性H0456.82457.2742(^i手性HN丫O418.41419.5743p^Y^手性HN，O439.82440.3310158<table>tableseeoriginaldocumentpage159</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage160</column></row><table>ID結(jié)構(gòu)MW(計(jì)算值)MW(實(shí)測(cè)值)IL畫1PIC50(nM)54MHO/^4z手性Ho、Ny^-o420.93421.6155OyN"^""^于&:0420.93421.5156hcTvnY^-0460.88461.295710392.88393.3558:0435.42437.20.01161<table>tableseeoriginaldocumentpage162</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage163</column></row><table>人肝微粒體giLM)中的半衰期將試驗(yàn)4匕合物(1jiM)與3.3mMMgCl2和0.78mg/mLHLM(HL101)—起在100mM磷酸鉀緩沖液(pH7.4)中在37。C在96-深孔板上孵育。將反應(yīng)混合物分成兩組，非-P450組和P450組。僅將NADPH添加到P450組的反應(yīng)混合物中。在0、10、30和60分鐘時(shí)間點(diǎn)，收集P450組的等分樣品，其中0分鐘時(shí)間點(diǎn)表示將NADPH加入P450組的反應(yīng)混合物的時(shí)間。在-10和65分鐘時(shí)間點(diǎn)，收集非-P450組的等分樣品。用含有內(nèi)標(biāo)的乙腈溶液萃取收集的等分試樣。在離心機(jī)(2000rpm，15分鐘)中將沉淀的蛋白質(zhì)旋轉(zhuǎn)下來。通過LC/MS/MS系統(tǒng)測(cè)量上清液中的所述化合物濃度。通過將化合物/內(nèi)標(biāo)的峰面積比的自然對(duì)數(shù)對(duì)時(shí)間作圖，獲得半衰期值。通過所述點(diǎn)最佳擬合線的斜率得到代謝速率(k)。使用下列方程將其轉(zhuǎn)化成半衰期值半衰期=ln2/k下表2中列出了實(shí)驗(yàn)的結(jié)果和相應(yīng)的Tm值。表2:示例性化合物的以小時(shí)表示的T-半衰期ID半衰期(hr)20.833.351.2103.2111.6120,9131.0151.3163.7191.1211.5220.7231.4254.6261.6ID半衰期(hr)283.7293.5402.6413.0420.8441.1451.6470.4490.3511.3540.3560.7650.62680.65164化合物在大鼠靜脈內(nèi)和口服給藥后的藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)在實(shí)驗(yàn)開始前，使雄性Sprague-Dawley大鼠適應(yīng)至少24小時(shí)。在適應(yīng)期過程中，所有動(dòng)物可自由取食和飲水。然而，在實(shí)驗(yàn)開始前至少12小時(shí)，從動(dòng)物籠中取出食物，但不取出水。在實(shí)驗(yàn)的前3小時(shí)過程中，動(dòng)物僅接受自由飲水。對(duì)至少3只動(dòng)物各自測(cè)試靜脈內(nèi)和口服劑量。就靜脈內(nèi)制劑而言，將化合物溶于3%二甲亞砜(0.25-1mg/mL)，40%PEG400和剩余百分比的40%Captisol在水(w/v)中的混合物。在給藥前稱重動(dòng)物。測(cè)定的體重用于計(jì)算每只動(dòng)物的給藥體積。給藥體積(1111^/1^)=1mg/kg/制劑濃度(mg/mL)。在制劑濃度低于0.5mg/mL的情況中，給藥體積約為2mL/kg。就口服制劑而言，將本發(fā)明的化合物懸浮(0.5-0.75mg/mL)于5%的10%吐溫80在水(v/v)中和95%的0.5。/。甲基纖維素在水(w/v)中的混合物中。一般通過口腔管飼法按照與IV相同的給藥體積配方對(duì)PO大鼠給藥，以便獲得l-5mg/kg的劑量水平。就IV給藥而言，在給藥后2，5，15,30，60,120，180，300,480和1440分鐘時(shí)通過頸靜脈導(dǎo)管采集血樣(使用預(yù)肝素化的注射器)。就PO給藥而言，在給藥前和在給藥后5，15，30,60,120,180，300，480和1440分鐘時(shí)通過頸靜脈導(dǎo)管采集血樣(使用預(yù)肝素化的注射器)。在每一時(shí)間點(diǎn)從動(dòng)物獲得約250uL血液。補(bǔ)充等體積的0.9。/。生理鹽水以防止脫水。將全血樣品保持在冰上至離心為止。然后在4。C下以14,000rpm將血樣離心10分鐘并且將上部血漿層轉(zhuǎn)入清潔小瓶且儲(chǔ)存在-80。C下。然后通過液相色鐠法-串聯(lián)質(zhì)譜法分析所得血漿樣品。在測(cè)定血漿樣品和給藥溶液后，繪制血漿濃度-時(shí)間曲線。將血漿暴露量計(jì)算為外推至?xí)r間無窮大的濃度-時(shí)間曲線下的面積(AUCw)。求AUCinf的平均值并且將各動(dòng)物的口服生物利用度(。/。F)計(jì)算為AUCinf(PO)/AUCinf(IV)，歸一化至其相應(yīng)劑量水平。將。/。F報(bào)道為口服給予特定水平的本發(fā)明化合物的所有動(dòng)物中的165平均"/。F。下表3中列出了被測(cè)試化合物的y。F值。為表3的目的，各化合物的口服生物利用度表示如下0-25%F26-50%F51-75%F>75%F+++，，++++，，表3:示例性化合物的口服生物利用度<table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage166</column></row><table>血漿蛋白結(jié)合分別在人和大鼠血漿中測(cè)定了本發(fā)明化合物的血漿蛋白結(jié)合。在DMSO溶液中制備被測(cè)試化合物的儲(chǔ)備溶液，濃度為lmg/mL。將該儲(chǔ)備溶液混入空白血漿，得到最終化合物濃度l將/mL，用于測(cè)試。平衡透析(平衡透析儀-96TMMWCO5K道爾頓，HarvardApparatus)方法用于測(cè)試目的。將混入了化合物的血漿(ljig/mL)和磷酸鹽緩沖液(0.1M，pH7.4)，各200fd,分別加入96-孔平衡透析儀中膜的對(duì)側(cè)。將透析儀板覆蓋并在37。C在8-板轉(zhuǎn)子培養(yǎng)箱(BigShotIII8-板轉(zhuǎn)子，HarvardApparatus)中孵育過夜(16小時(shí))。分別從血漿隔室和緩沖液隔室中取等分試樣(100pL)。通過將相同體積的空白血漿加入取自緩沖液隔室的樣品并將相同體積的磷酸鹽緩沖液加入來自血漿隔室的樣品，消除基質(zhì)效應(yīng)。通過使用常規(guī)(3:l)蛋白沉淀萃取程序(含有內(nèi)標(biāo)的乙腈)，萃取樣品。上清液用于LC/MS/MS分析?？梢酝ㄟ^使用下列方法計(jì)算血漿-蛋白結(jié)合的百分比%游離的=[游離藥物/總藥物1*100=[(峰面積)緩沖液/(峰面積)血漿1*100%結(jié)合的=100-%游離的。在下表4中列出了被測(cè)試化合物的％血漿蛋白結(jié)合值(結(jié)合的)。為表4的目的，各化合物的血漿蛋白結(jié)合表示如下"*，，>90%76-90%嫩，，51-75%<table>tableseeoriginaldocumentpage168</column></row><table>構(gòu)中碳、氧或氮原子上的任意開放化學(xué)價(jià)表示存在氫原子。在結(jié)構(gòu)中存在手性中心但沒有顯示該手性中心的具體立體化學(xué)的情況下，該結(jié)構(gòu)涵蓋與該手性結(jié)構(gòu)有關(guān)的兩種對(duì)映體。權(quán)利要求1.具有式Ia或Ib的雙環(huán)雜芳基化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體其中W是CR4；Z是CR4；L1是單鍵，或C1-C2亞烷基，其未被取代或被烷基、氧代或羥基烷基取代；R1選自被取代的或未被取代的3-13元環(huán)烷基和被取代的或未被取代的芳基；R2’是H或Me；R3選自羥基、氨基、烷基氨基和被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基；條件是當(dāng)R3是羥基、氨基或烷基氨基時(shí)，那么L1不是鍵；各R4獨(dú)立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、鹵素和羥基；R5選自被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、鹵素和羥基。2.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R"是H。3.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中R"是Me。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的芳基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的苯基。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的環(huán)烷基。7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W是被取代的或未被取代的金剛烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ri是被取代的或未被取代的環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、螺2.5辛基或螺3，51壬基。9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式IIa或lib的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1中的含義；各R"獨(dú)立地選自H、被取代的或未被取代的烷基、被取代的或未被取代的?；⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈孽；被?、被取代的或未被取代的烷基氨基、被取代的或未被取代的烷硫基、被取代的或未被取代的烷氧基、被取代的或未被取代的烷氧羰基、被取代的或未被取代的烷基芳基氨基、被取代的或未被取代的芳基烷氧基、被取代的或未被取代的氨基、被取代的或未被取代的芳基、被取代的或未被取代的芳基烷基、磺基、被取代的磺基、被取代的磺?；⒈蝗〈膩喕酋；?、被取代的硫烷基、被取代的或未被取代的氨基磺?；⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈耐榛酋；⒈蝗〈幕蛭幢蝗〈姆蓟酋；B氮基、被取代的或未被取代的氨基曱?；?、羧基、氰基、被取代的或未被取代的環(huán)烷基、被取代的或未被取代的環(huán)雜烷基、被取代的或未被取代的二烷基氨基、卣素、雜芳氧基、被取代的或未被取代的雜芳基、被取代的或未被取代的雜烷基、羥基、硝基和巰基；并且m選自0-5。10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中m是l、2或3。11.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中m是l。12.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其中m是2。13.根據(jù)權(quán)利要求9-12任意一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選白Me、Et、Ph、Cl、F、Br、CN、OH、OMe、OEt、OPh、COPh、CF3、CHF2、OCF3、i畫Pr、i-Bu、t-Bu、SMe、CH=CH-C02H、SOMe、S02Me、S03H、S03Me和吡淀基。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式IIIa或IIIb的化合物；或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或前藥；及其立體異構(gòu)體、同位素變體和互變異構(gòu)體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中W、Z、L1、R2'、R3、R4和R5具有權(quán)利要求1中的含義；Cy是金剛烷基、環(huán)己基或環(huán)庚基；m是0、1、2或3;并且各R4b獨(dú)立地選自H、CVC4烷基、鹵素和羥基；或當(dāng)m是a,并且R樸中的兩個(gè)獨(dú)立地是烷基時(shí)，那么它們結(jié)合在一起形成3-7原子的環(huán)烷基環(huán)。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Cy是金剛烷基。16.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Cy是環(huán)庚基。17.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中Cy是環(huán)己基。18.根據(jù)權(quán)利要求14-17任意一項(xiàng)的化合物，其中m是0、1、2或3。19.根據(jù)權(quán)利要求14-17任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l。20.根據(jù)權(quán)利要求14-17任意一項(xiàng)的化合物，其中各R樸選自H、Me、Et、Cl、F、OH、CF3、i畫Pr、i-Bu和t-Bu。21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中W選自22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)的化合物，其中W選自羥基、氨基和烷基氨基。23.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)的化合物，其中RS是被取代的或未被取代的雜環(huán)烷基。24.根據(jù)權(quán)利要求l-21任意一項(xiàng)的化合物，其中所述基團(tuán)-LrR3選自25.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)的化合物，其中所述基團(tuán)-L,-R選自HN26.根據(jù)權(quán)利要求l-21任意一項(xiàng)的化合物，其中所述基團(tuán)-L廠R3選自o、NH2N'丫H和H27.根據(jù)權(quán)利要求1-21任意一項(xiàng)的化合物，其中所述基團(tuán)-"-R3選自R3aR3aR3aR3a和R3a并且其中Rh是OH、NHMe或NH2。28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中R"是OH。29.根據(jù)權(quán)利要求27的4仁合物，其中R3a是NHMe或NH230.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式IVa、IVb、IVc、IVd、IVe、IVf、IVg或IVh的化合物其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或卣素。31.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式Va、Vb、Vc、Vd、Ve、Vf、Vg、Vh、Vi或Vj的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中各R"獨(dú)立地選自氬、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環(huán)垸基或卣素。32.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式VIa、VIb、VIc、VId、VIe、VIf、VIg、VIh、VIi或VIj的化合物其中各R"獨(dú)立地選自氬、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、面素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或卣素。33.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式VIIa、VIIb、VIIc、VIId、VIIe、VIIf、VIIg、VIIh、VIIi或VIIj的化合物或v"j'VI"<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中各R"獨(dú)立地選自氫、烷基、被取代的烷基、被取代的或未被取代的烷氧基、氰基、卣素和羥基；并且m選自0-5;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或卣素。34.根據(jù)權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)的化合物，其中m是1或2。35.根據(jù)權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2。36.根據(jù)權(quán)利要求30-35任意一項(xiàng)的化合物，其中各R"獨(dú)立地選自Me、Et、Cl、F、CN、OH、OMe、OEt、CF3、CHF2、OCF3、i陽Pr、i畫Bu和t-Bu。37.根據(jù)權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)的化合物，其中m是1并且R4a是CF3。38.根據(jù)權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l一個(gè)R"是F或C1;并且另一個(gè)R"是CF3。39.根據(jù)權(quán)利要求30-33任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2，一個(gè)R"是F;并且另一個(gè)R4a是Cl。40.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式Villa,VIIIb、VIIIc、VIIId、VIIIe、VIIIf、VIIIg或VIIIh的化合物或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中各R4b獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且RS選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。41.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所迷化合物是根據(jù)式IXa、IXb，IXc、IXd、IXe、IXf、IXg或IXh的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中各R4b獨(dú)立地選自H、Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環(huán)烷基或卣素。42.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式Xa、Xb、Xc、Xd、Xe、Xf、Xg、Xh、Xi或Xj的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>或其中各R樸獨(dú)立地選自Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環(huán)烷基或囟素。43.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是根據(jù)式XIa、XIb、XIc、XId、XIe、XIf、XIg、XIh、XIi或XIj的化合物或x,|其中各R化獨(dú)立地選自Me、Cl、F和OH;并且m選自1-3;并且R5選自烷基、環(huán)烷基或鹵素。44.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l或2。45.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2。46.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l;并且R仆選自Me、F和OH。47.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l;并且R化是l-OH或4-F。48.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是l并且各R4b獨(dú)立地選自Me、F和OH。49.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2.，以及一個(gè)R"是3-F,并且另一個(gè)R"是3-F;或者一個(gè)R樸是4-F，并且另一個(gè)R"是4-F。50.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是2;以及一個(gè)R"是l-OH并且另一個(gè)是4-F。51.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3;并且各R樸獨(dú)立地選自Me、F和OH。52.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3;—個(gè)R化是l-OH;以及余下的是4，4-二F或3,3-二F。53.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中m是3;—個(gè)R化是l-OH;另外兩個(gè)是烷基；以及所迷兩個(gè)烷基結(jié)合在一起形成被取代的或未被取代的環(huán)丙基環(huán)，或被取代的或未被取代的環(huán)丁基環(huán)。54.根據(jù)權(quán)利要求40-43任意一項(xiàng)的化合物，其中所述基團(tuán)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>替代。55.根據(jù)權(quán)利要求l-54任意一項(xiàng)的化合物，其中RS是Me、環(huán)丙基、Cl、F或CF3。56.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物不是N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(11)-2-5-(2-金剛烷-1-基-乙?；被?-6-氯-1-氧代-111-異喹啉-2-基l-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-p-(^三氟曱基-苯基)-乙?；被穕H-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-l(S)-2-(4-氯-苯基)-丙酰基氨基H-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(11)-2-{6-氯-5-[2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙?；被鵠-l-氧代-lH-異會(huì)啉_2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙?；被鵯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-1-氧代-5-[2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基氨基HH-異會(huì)啉-2-基}-丙酰胺；(8)-2-{6-氯-1-氧代-5-2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲氧基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；]^國(guó)[6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；]\-6-氯-2-((11)-2-羥基-1-甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉畫5-基_2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國(guó)5-基1-2-(2-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；N陽6-氯-2陽(2-羥基-乙基)-l陽氧代-l，2-二氫-異喹啉-5畫基-2-(3-氟-4陽三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基1-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-N-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N漏[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((p)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1曙氧代-1，2-二氫-異喹啉誦5誦基國(guó)乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-1陽氧代-1，2-二氫國(guó)異喹啉-5誦基陽乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟曱基-苯基)-!\[-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；^[2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1,2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；或者2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-((S)-6-曱基-1-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。57.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；(R)-2-[5-(2-金剛烷-l-基-乙酰基氨基)-6-氯-l-氧代-lH-異喹啉-2-基-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-:H6-氯-s-(s)-:z-(^氯-苯基)-丙酰基氨基-i-氧代-iH-異喹啉-2-基卜丙酰胺；(議)-2-{6-氯-5-[2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙?；被鵠-l-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(R)-2-(6-氯-5-[2-(4-氯-2-氟-苯基)-乙?；被穕-氧代-lH-異喹啉-2-基}-丙酰胺(R)-2-{6-曱氧基-l-氧代-5-[2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰基氨基卜IH-異喹啉-2-基}-丙酰胺；(S)-2-(6-氯-l-氧代-5-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙?；被穕H-異喹啉-2-基}-丙酰胺2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-^2-((議)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲氧基_1-氧代_1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；N陽[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基J-2《3，4-二氯-苯基)-乙酰胺；N國(guó)[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-4-三氟曱基-苯基)-乙酰胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-N-[6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N誦6-氯國(guó)2-(2畫羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉陽5-基I-2-(3-氟誦4國(guó)三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-環(huán)丙基-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-]^-2-(2-羥基-乙基)-6-(2-羥基-乙基氨基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基I-2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[6-氯-2-(2-羥基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2國(guó)(4_氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-1畫氧代-1，2-二氫誦異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氨-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(2-氟-3-三氟甲基-苯基)-]\-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2證二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺；N-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉國(guó)5-基]-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2國(guó)(4-氯-3-氟-苯基)-^2-((11)-2-羥基-1-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(4-氟-3-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2畫二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-]\-((8)-6-甲基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺；以及2-(4-氟-3-三氟曱基-苯基)-]\-((8)-6-曱基-l-氧代-2-吡咯烷-3-基-1，2-二氫-異喹啉-5-基)-乙酰胺。58.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自2國(guó)金剛烷-l-基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；2畫環(huán)庚基-N-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-乙酰胺；2-(3_氟-4-三氟曱基-苯基)-]^2-((8)-2-羥基-1-甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；N誦6-氯-2-((S)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-[2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基卜2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；N-6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基l-2-環(huán)庚基-乙酰胺；2-(l-羥基-環(huán)庚基)-N-[2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-1，2-二氳-異壹啉-5-基1-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-6-甲基-2-(2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基-乙酰胺；N隱6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-曱基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苯曱酰胺；2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟曱基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-三氟甲基-吡啶_3-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸3-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-曱酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸2-三氟甲基-苯甲酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氬-異喹啉-5-曱酸環(huán)庚基甲基-酰胺；2-((R)-2-羥基小曱基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸環(huán)庚基曱基-酰胺；2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸4-氯-3-氟-苯甲酰胺；(R)-2-{5-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙?；被?-6-曱基-l-氧代-111-異喹啉-2-基}-丙酰胺；2-((R)-2-羥基-L甲基-乙基)-6-甲基-1-氧代-1,2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)庚基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-曱基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(2-羥基-雙環(huán)[2.2.11庚-2-基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-4，4-二曱基-環(huán)己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-曱酸(l-羥基-3，3-二甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-4-三氟甲基-環(huán)己基甲基)-酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(l-羥基-環(huán)己基甲基)-酰胺；N-2-((R)-2-氨基小甲基-乙基)-6-甲基-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-〖6-甲基-2-((R)小甲基-2-甲基氨基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-基]-乙酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-1^-6-曱基-2-((R)小曱基-2-哌嗪-1-基-乙基)-l-氧代-l,2-二氫-異喹啉-5-基卜乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基小甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(4，4-二氟-環(huán)己基甲基)-酰胺；2-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-N-[2-(2-羥基-l-羥基甲基-乙基)-6-曱基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基1-乙酰胺；6-氯-2-((R)-2-羥基-l-甲基-乙基)-l-氧代-l，2-二氫-異喹啉-5-甲酸(6-羥基-螺[2.5辛-6-基甲基)-酰胺；以及2-(3-氟-4-三氟曱基-苯基)-N-{2-(R)-2-(3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-1-基)-l-曱基-乙基-6-甲基-1-氧代-1，2-二氫-異喹啉-5-基}-乙酰胺。59.根據(jù)權(quán)利要求l的化合物，其中所述化合物選自60.藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體和藥學(xué)上有效量的前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)的化合物。61.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述載體是腸胃外用的載體。62.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述載體是經(jīng)口用的載體。63.權(quán)利要求60的藥物組合物，其中所述栽體是局部用載體。64.在哺乳動(dòng)物中預(yù)防、治療或緩解疾病或病況的方法，所述疾病或病況在原因上與體內(nèi)P2X7受體的異?；钚杂嘘P(guān)，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效治療疾病或治療病況的量的根據(jù)權(quán)利要求1-59任意一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求60-63任意一項(xiàng)的藥物組合物。65.權(quán)利要求64的方法，其中所迷疾病或病況是疼痛狀況。66.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病況是自身免疫疾病。67.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病況是炎性疾病或病況。68.權(quán)利要求64的方法，其中所述疾病或病況是神經(jīng)或神經(jīng)變性疾病或病況。69.在哺乳動(dòng)物中預(yù)防、治療或緩解疾病或病況的方法，所述疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е滤募膊『驼系K，創(chuàng)傷性腦損傷和腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哞喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病;由炎癥介導(dǎo)和導(dǎo)致炎癥的疾病和障礙，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑?。环逝?；脂質(zhì)障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效治療疾病或治療病況的量的根據(jù)權(quán)利要求1-59任意一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求60-634壬意一項(xiàng)的藥物組合物。70.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或病況是帕金森病。71.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或病況是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。72.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或病況是創(chuàng)傷性腦損傷。73.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或病況是骨關(guān)節(jié)炎。74.外又利要求69的方法，其中所述疾病或病況是疼痛。75.權(quán)利要求69的方法，其中所述疾病或病況是神經(jīng)性疼痛。76.治療患有至少一種癥狀的哺乳動(dòng)物的方法，所述癥狀選自接觸辣椒堿的癥狀，因接觸熱導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，因接觸光導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，灼傷癥狀，因接觸催淚性毒氣導(dǎo)致的支氣管收縮或刺激以及因接觸酸導(dǎo)致的灼傷或刺激癥狀，該方法包括給予所述哺乳動(dòng)物有效治療疾病或治療病況的量的根據(jù)權(quán)利要求1-59任意一項(xiàng)的化合物，或根據(jù)權(quán)利要求60-63任意一項(xiàng)的藥物組合物。77.權(quán)利要求76的方法，其中所述疼痛與病況相關(guān)，該病況選自乳腺切除后疼痛綜合征，殘肢痛，幻肢痛，口腔神經(jīng)性疼痛，夏科痛，牙痛，毒蛇咬傷，蜘蛛咬傷，昆蟲螫傷，皰瘆后神經(jīng)痛，糖尿病性神經(jīng)病，反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)不良，三叉神經(jīng)痛，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，纖維肌痛，格-巴綜合征，感覺異常性股痛，口腔灼熱綜合征，雙側(cè)周圍神經(jīng)病，灼性神經(jīng)痛，坐骨神經(jīng)炎，周圍神經(jīng)炎，多神經(jīng)炎，節(jié)段性神經(jīng)炎，貢博神經(jīng)炎，神經(jīng)元炎，頸臂神經(jīng)痛，腦神經(jīng)痛，膝狀節(jié)神經(jīng)痛，舌咽神經(jīng)痛，偏頭痛性神經(jīng)痛，特發(fā)性神經(jīng)痛，肋間神經(jīng)痛，乳腺內(nèi)的神經(jīng)痛，下頜關(guān)節(jié)痛，摩頓神經(jīng)痛，鼻睫部神經(jīng)痛，枕神經(jīng)痛，紅斑性肢痛病，斯路德神經(jīng)痛，蝶腭神經(jīng)痛，眶上神經(jīng)痛，維杜斯神經(jīng)痛，竇性頭痛，緊張性頭痛，產(chǎn)程，分娩，腸氣，片經(jīng),癌癥和創(chuàng)傷。78.根據(jù)權(quán)利要求l-59任意一項(xiàng)的化合物，其用作藥物。79.根據(jù)權(quán)利要求l-59任意一項(xiàng)的化合物，其用作藥物，該藥物用于治療或預(yù)防疾病或病況，該疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，慢性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е滤募膊『驼系K，創(chuàng)傷性腦損傷、腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；癲癇和癲癇發(fā)作癥；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導(dǎo)和導(dǎo)致炎癥的疾病和障礙，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑病；肥胖；脂質(zhì)障礙；癌癥；血壓；脊髓損傷；以及腎障礙。80.根據(jù)權(quán)利要求l-59任意一項(xiàng)的化合物，用于治療或預(yù)防疾病或病況，該疾病或病況選自疼痛，包括急性、炎性和神經(jīng)性疼痛，^f^性痛，牙痛和頭痛，包括偏頭痛、叢集性頭痛和緊張性頭痛，帕金森病，多發(fā)性硬化；由神經(jīng)炎癥介導(dǎo)的疾病和障礙或?qū)е滤募膊『驼系K，創(chuàng)傷性腦損傷、腦炎；中樞介導(dǎo)的神經(jīng)精神疾病和障礙，躁狂性抑郁，雙相性精神疾病，焦慮，精神分裂癥，進(jìn)食障礙，睡眠障礙和認(rèn)知障礙；前列腺，膀胱和腸功能障礙，尿失禁，排尿猶豫，直腸超敏反應(yīng)，大便失禁，良性前列腺肥大和炎性腸??；呼吸和氣道疾病和障礙，過敏性鼻炎，哮喘和反應(yīng)性氣道病和慢性阻塞性肺疾病；由炎癥介導(dǎo)和導(dǎo)致它們的疾病和障礙，關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，心肌梗死，各種自身免疫性疾病和障礙，眼色素層炎和動(dòng)脈粥樣硬化；癢/瘙癢，銀屑?。环逝?；脂質(zhì)障礙；癌癥；血壓；因免疫功能障礙導(dǎo)致或與之相關(guān)的脊髓損傷病況；以及腎障礙。全文摘要公開了右式所表示的化合物，該化合物可制備成藥物組合物，并且可以用于在包括人類在內(nèi)的哺乳動(dòng)物中預(yù)防和治療多種病況，舉例來說(但不限制于此)包括疼痛、炎癥、創(chuàng)傷性損傷和其它病況。文檔編號(hào)A01N43/34GK101686680SQ200880014110公開日2010年3月31日申請(qǐng)日期2008年3月7日優(yōu)先權(quán)日2007年3月9日發(fā)明者C·卡波,J·金凱德,M·G·凱利,S·高魯加利,Y·方,Y·曹,Z·王申請(qǐng)人:雷諾維思公司