專利名稱：滅菌組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于外科器械(特別是內(nèi)窺鏡手術(shù)器械)滅菌的組合物和方法。
背景技術(shù)：
復(fù)雜內(nèi)窺鏡手術(shù)器械的清潔和滅菌，提出了一個(gè)主要問(wèn)題，即清潔度和生物安全 度二者如何達(dá)到可重復(fù)性標(biāo)準(zhǔn)。隨著“關(guān)鍵性孔洞手術(shù)”中所用的內(nèi)窺鏡器械擴(kuò)大應(yīng)用范圍而覆蓋了更多類型的 常規(guī)介入性手術(shù)，新型器械的結(jié)構(gòu)變得越來(lái)越復(fù)雜，因此手術(shù)過(guò)程之間對(duì)它們的維護(hù)更為 困難。不幸的是，目前的內(nèi)窺鏡去污劑存在在高壓下會(huì)產(chǎn)生泡沫的問(wèn)題。由于涉及手術(shù) 器械結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性，需要提高向手術(shù)介面遞送手術(shù)照明光線、器械、液體和空氣所通過(guò)的管 道系統(tǒng)的微型化程度，因而存在與清潔效率有關(guān)的問(wèn)題。在較高壓力下所見到的清潔問(wèn)題 與清潔效能降低有關(guān)，由于需要在高達(dá)55°C的溫度下將這些復(fù)雜的器械機(jī)械清潔和滅菌， 使之進(jìn)一步復(fù)雜化。甚至更復(fù)雜的是從手術(shù)介面進(jìn)入管道的細(xì)菌和病毒會(huì)在其中沉積成頑固的耐藥 性生物被膜，特別是當(dāng)用手術(shù)器械來(lái)獲得感染或變性傷口的活檢樣品時(shí)。此時(shí)污染物可以 是細(xì)菌、細(xì)菌芽孢、真菌或病毒。雖然新的高壓清潔和滅菌技術(shù)提高了對(duì)生物被膜的清除率，但內(nèi)窺鏡循環(huán)系統(tǒng)的 復(fù)雜性可導(dǎo)致所用清潔和滅菌產(chǎn)品中常見的表面活性劑產(chǎn)生泡沫。反復(fù)處理時(shí)產(chǎn)生的泡沫 嚴(yán)重地阻礙了清潔和生物被膜的清除。迄今尚未開發(fā)出這樣的去污清潔劑產(chǎn)品或化學(xué)滅菌劑，它們?cè)诜磸?fù)處理過(guò)程中在 內(nèi)窺鏡管道和通道內(nèi)施加高壓的情況下都是有效的化學(xué)滅菌劑，同時(shí)也不產(chǎn)生泡沫。在用例如WO 02/07789(發(fā)明人P K Whiteley)所述的適當(dāng)醫(yī)用去污劑預(yù)先 清潔后，目前常用的戊二醛化學(xué)消毒劑是使內(nèi)窺鏡和相關(guān)器械達(dá)到所需消毒水平的重 要、有效和經(jīng)濟(jì)的方法。目前的戊二醛化學(xué)組合物包含美國(guó)專利4，748，279和美國(guó)專利 6，525，101 (發(fā)明人P K Whiteley)中所述的那些成分。然而，現(xiàn)有的這些表面活性劑組合 物受到上文所述的限制。反復(fù)處理內(nèi)窺鏡器械時(shí)存在泡沫是令人討厭的，因?yàn)榉赖K了化學(xué)清潔和消毒 效果。表面活性劑形成泡沫的傾向?qū)儆讵?dú)特的表面活性劑科學(xué)領(lǐng)域，在R Pashley & M Karaman 的“膠體和表面應(yīng)用化學(xué)”(Applied Colloid &Surface Chemistry，Wiley 出版社， 2004) —書中，就其物理化學(xué)和介面行為有明確詳述。表面活性劑產(chǎn)生的泡沫令人討厭，但可摻入少量能破壞有序排列的第二表面活性 分子從而破壞其機(jī)械穩(wěn)定性。這能短暫減少泡沫，對(duì)某些具體應(yīng)用常已足夠。消泡化學(xué)劑 也可起短暫作用，但溶液被反復(fù)使用多次時(shí)因引入了生物污染物(外源物)而逐漸失活。歸類為非泡沫型的表面活性劑(表面活性物質(zhì))，因?yàn)椴荒芫鶆虬诳諝?水介 面上而不能形成穩(wěn)定的泡沫。不象是那種在空氣/水介面上排列成良好包裹表面層的表面 活性劑分子，這些表面活性劑通常具有大的分枝鏈基團(tuán)，難以包裹空氣/水介面，因此它們傾向于不規(guī)則地跨越空氣/水介面，缺乏形成機(jī)械穩(wěn)定表面層的潛力。因此這些分子不適 合用于配制消毒劑、化學(xué)滅菌劑和化學(xué)殺生物劑。抑制泡沫的另一種方法是加入少量與主要表面活性劑電荷不相容的在親水基團(tuán) 上帶高電荷的表面活性劑。因此這種游離的更離子化的表面活性劑分子攻擊性競(jìng)爭(zhēng)空氣/ 水介面上的位置，防止表面活性劑分子形成穩(wěn)定的介面空間排列。該第二表面活性劑對(duì)降 低空氣/水和油/水介面張力的貢獻(xiàn)輕微(如果有的話)，對(duì)于后者完全無(wú)效。泡沫控制是 短暫的，易受進(jìn)入污物的影響。以上討論的背景技術(shù)用于解釋本發(fā)明的背景。這并不意味著承認(rèn)所引用的任何文 獻(xiàn)或其它材料是本說(shuō)明書任何一項(xiàng)權(quán)利要求的優(yōu)先日時(shí)已發(fā)表的、已知的或通常一般性知 識(shí)的部分。需要能對(duì)內(nèi)窺鏡表面進(jìn)行有效清潔和滅菌、優(yōu)選能達(dá)到目前較高標(biāo)準(zhǔn)的組合物。 在洗滌_消毒機(jī)循環(huán)條件(包括高溫(約35° -55°C )和高壓)下有效的組合物將是令人 滿意的。特別是，在高達(dá)55°C溫度和高壓下該組合物必須能將內(nèi)窺鏡器械中狹窄的液體和 空氣通道和腔室和/或空隙有效地清潔和滅菌。最特別是，該組合物在清潔和滅菌過(guò)程中， 特別是將內(nèi)窺鏡手術(shù)器械和設(shè)備清潔和滅菌時(shí)，應(yīng)幾乎不或不會(huì)形成泡沫，從而克服現(xiàn)有 組合物所遇到的困難。發(fā)明概述本發(fā)明公開了具有新型泡沫控制系統(tǒng)的新型組合物，其在高壓條件下基本上不會(huì) 形成泡沫，因而為更可靠的新一代可自動(dòng)化反復(fù)處理的內(nèi)窺鏡器械帶來(lái)最大益處。本發(fā)明的組合物是對(duì)美國(guó)專利4，748，279和美國(guó)專利6，525，101 (其內(nèi)容納入本 文作參考)中所述和要求保護(hù)的組合物的改進(jìn)。如上文所述，美國(guó)專利4，748，279和美國(guó) 專利6，525，101的組合物在使用時(shí)，特別在高壓和高溫下會(huì)形成泡沫。因此，這些先前組合 物不能很好適應(yīng)在自動(dòng)化的高壓、高溫反復(fù)處理過(guò)程中對(duì)內(nèi)窺鏡手術(shù)器械和設(shè)備進(jìn)行清潔 和滅菌。美國(guó)專利4，748，279和美國(guó)專利6，525，101的組合物包含一醛或二醛、二元醇或 多元醇表面活性劑和緩沖劑，用去礦物質(zhì)水配制，？!1約6-7.2。如以上所述，這些組合物可 形成泡沫，當(dāng)清潔某些類型的內(nèi)窺鏡器械時(shí)特別不利。但現(xiàn)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在美國(guó)專 利4，748，279和美國(guó)專利6，525，101所述的那些組合物中摻入特別選擇的附加表面活性劑 后，其產(chǎn)生的泡沫量顯著降低。在一個(gè)實(shí)施方案中，已發(fā)現(xiàn)采用以上所述的特定表面活性劑時(shí)，用另一種濁點(diǎn)在 特定范圍內(nèi)的表面活性劑，能顯著降低泡沫的產(chǎn)生。在另一個(gè)實(shí)施方案中，發(fā)現(xiàn)摻入季銨化 合物作為另一種表面活性劑能顯著降低泡沫的產(chǎn)生。本發(fā)明的組合物證明具有幾種極其有用的特征。最重要的是即使在高壓清潔狀況 (例如35°C以上溫度)下亦只產(chǎn)生非常不穩(wěn)定的泡沫；因此，可成功地應(yīng)用于高壓、高溫類 型的內(nèi)窺鏡洗滌機(jī)。這代表了醫(yī)學(xué)清潔技術(shù)的一項(xiàng)主要進(jìn)展。本發(fā)明組合物顯示了優(yōu)良的去污能力，并輔以因表面和介面張力顯著降低而提高 醫(yī)學(xué)污詬從內(nèi)窺鏡和無(wú)生命表面的去除。不想受理論的束縛，據(jù)信這種去污能力的增強(qiáng)是 由于提高了表面活性。同時(shí)，與其它市售含戊二醛的表面活性劑組合物相比，本發(fā)明溶液發(fā)散的氣味減少是由于增加了一醛/ 二醛、表面活性劑與二元醇或多元醇之間的結(jié)合。本發(fā)明的組合物改善了內(nèi)窺鏡的清潔效果，確保了反復(fù)處理(器械)時(shí)可達(dá)到比 先前組合物更高的標(biāo)準(zhǔn)。一醛或二醛也穩(wěn)定，當(dāng)內(nèi)窺鏡處理系統(tǒng)中的液體加熱到35-55°C時(shí) 這是有積極作用的。對(duì)本發(fā)明組合物的生物反應(yīng)特性測(cè)試的結(jié)果強(qiáng)烈表明，與采用更常規(guī) 的表面活性劑系統(tǒng)的可比較配方(如美國(guó)專利4，748，279和6，525，101所描述的配方)相 比，本發(fā)明組合物提高了微生物對(duì)生物殺傷劑的吸收。一醛或二醛組合物的化學(xué)穩(wěn)定性使 得溶液能經(jīng)受反復(fù)循環(huán)加熱滅菌一段時(shí)間，超過(guò)15天其殺生物或清潔競(jìng)爭(zhēng)力不會(huì)受損。因此，按照本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，提供一種滅菌組合物，包含⑴至少一種一醛或二醛；(ii)至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii) 一種非離子第一表面活性劑；和(iv) 一種具有濁點(diǎn)范圍約30°C -50°C的第二表面活性劑。按照本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案，提供一種滅菌組合物，包含(i)至少一種一醛或二醛；(ii)至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii) 一種非離子第一表面活性劑；和(iv) 一種第二表面活性劑，其中，該第二表面活性劑是季銨化合物。本發(fā)明的組合物能有效去除細(xì)菌、真菌、病毒和細(xì)菌芽孢。它們可以濃縮形式使 用，或使用前以溶劑稀釋。由于實(shí)際目的是基本上不產(chǎn)生泡沫，本發(fā)明組合物適合于可重復(fù) 使用的手術(shù)器械或用具的清潔和滅菌很理想，特別是內(nèi)窺鏡施用中的清潔和滅菌。因此，按照本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案，提供一種從可反復(fù)使用的手術(shù)器械或用具、 其附屬的光纖或電子零部件消滅或去除手術(shù)污詬的方法，此方法包括用本發(fā)明的組合物處 理所述手術(shù)器械或用具、其附屬的光纖或電子零部件。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明組合物具有優(yōu)良的去除手術(shù)污詬的能力。本發(fā)明也涉及制備本發(fā)明組合物的方法。通過(guò)任選在溶劑中混合所述一醛或二 醛、二元醇或多元醇或其衍生物、非離子型第一表面活性劑與第二表面活性劑來(lái)制備本發(fā) 明組合物。因此，按照本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案，提供制備第一或第二個(gè)實(shí)施方案的滅菌組 合物的方法，該方法包括將所述的至少一種一醛或二醛、所述的至少一種二元醇或多元醇 或其衍生物、所述的非離子型第一表面活性劑與所述的第二表面活性劑進(jìn)行混合。附圖的簡(jiǎn)要說(shuō)明


圖1顯示與美國(guó)專利4，748，279的對(duì)照組合物相比，實(shí)施例1制備的本發(fā)明組合 物在40°C時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％)，為時(shí)間(秒)的函數(shù)。圖2顯示與美國(guó)專利4，748，279的對(duì)照組合物相比，實(shí)施例2制備的本發(fā)明組合 物在40°C時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％)，為時(shí)間(秒)的函數(shù)。圖3顯示與美國(guó)專利4，748，279的對(duì)照組合物相比，實(shí)施例3制備的本發(fā)明組合 物在40°C時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％)，為時(shí)間(秒)的函數(shù)。圖4顯示與美國(guó)專利4，748，279的對(duì)照組合物相比，實(shí)施例4制備的本發(fā)明組合 物在40°C時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％)，為時(shí)間(秒)的函數(shù)。
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圖5顯示實(shí)施例6制備的本發(fā)明組合物在40°C時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％ )作為時(shí) 間(秒)函數(shù)的曲線圖。圖6顯示實(shí)施例6制備的本發(fā)明組合物在室溫時(shí)所產(chǎn)生的泡沫高度(％ )作為時(shí) 間(秒)函數(shù)的曲線圖。發(fā)明詳述本發(fā)明的組合物包含至少一種一醛或二醛。所述一醛或二醛優(yōu)選包含2-12個(gè)碳 原子，可以是單烷基、二烷基或結(jié)合烷基，或取代或非取代的芳香烷基。本發(fā)明組合物中使 用的優(yōu)選脂肪族二醛是戊二醛。本發(fā)明組合物中使用的優(yōu)選芳香族二醛是鄰苯二醛。在即用型(Ready-to-use)的本發(fā)明組合物中，一醛或二醛優(yōu)選以該組合物總重 量約0. 1-3. 5%的量存在。這些即用型組合物通常用于手術(shù)用具和器械的化學(xué)滅菌，用于需 要快速有效的消毒過(guò)程。它們也可應(yīng)用于工業(yè)環(huán)境，例如空調(diào)系統(tǒng)和管道。在其它應(yīng)用中，可制備包含濃度約3. 5-30%的一醛或二醛的本發(fā)明組合物。本 發(fā)明的這種濃組合物可用例如水或水與醇的混合物稀釋成含有占該組合物總重量約 0. 01-5. 0%的一醛或二醛的稀釋組合物。這種稀釋組合物通常用于醫(yī)學(xué)消毒，例如一次注 射性內(nèi)窺鏡洗滌和管道洗滌消毒，表面消毒，腔室消毒和口腔衛(wèi)生及獸醫(yī)衛(wèi)生消毒。本發(fā)明組合物對(duì)污染有細(xì)菌、真菌、病毒和細(xì)菌孢子的生物污詬有效。如以上所 述，對(duì)本發(fā)明組合物生物反應(yīng)特性的測(cè)試結(jié)果表明，與采用例如美國(guó)專利4，748，279和 6，525，101所述的那些配方相比，本發(fā)明組合物提高了微生物對(duì)生物殺傷劑的吸收。本發(fā)明組合物包含至少一種二元醇或多元醇或其衍生物，如二元醇醚和二元醇乙 酸酯，或二元醇、多元醇或其衍生物的混合物。可包含與本發(fā)明組合物其它組分可配伍的任 何二元醇或多元醇。優(yōu)選采用2-10個(gè)碳原子(更優(yōu)選4-10個(gè)碳原子)的水溶性低分子量 二元醇及其酯。采用低級(jí)烷醇如乙醇和異丙醇部分替代二元醇也可產(chǎn)生具有適當(dāng)穩(wěn)定性的 溶液。然而，低級(jí)烷醇可能散發(fā)不必要的氣味，并且在某些環(huán)境中可能易燃，因此非優(yōu)選。二元醇、多元醇或其衍生物較佳為選自乙二醇，二甘醇，三甘醇，四甘醇，二、三或 四甘醇的單甲基醚，丙二醇或它們的混合物。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，采用占組合物總重量約0. 5-4. 0摩爾的二元醇或多元醇或 其衍生物與約1摩爾的戊二醛。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，采用占組合物總重量約14摩爾的 二元醇或多元醇或其衍生物與約1摩爾的鄰苯二醛。本發(fā)明組合物包含的第一表面活性劑可以選自任何已知的產(chǎn)生泡沫的非離子型 表面活性劑。適合用作本發(fā)明組合物中第一表面活性劑的表面活性劑的例子包括烷基 (C8-C18)烷醇的聚(3-16)乙氧基化物，烷基(C6-C14)酚的聚(3-16)乙氧基化物及它們的硫 酸和磷酸酯，衍生自環(huán)氧乙烷和/或氧化丙烯嵌段聚合物(其聚合物鏈上有或沒(méi)有小的烷 基鏈取代)或其混合物的商品化表面活性劑，及烷基(C8-C18)氧化胺。適合用于本發(fā)明組 合物中的高成泡性非離子型表面活性劑的一個(gè)例子是烷基(C8-C18)氧化胺。優(yōu)選的是每個(gè) 非離子分子含4-12摩爾環(huán)氧乙烷的非離子型表面活性劑。特別優(yōu)選作為第一表面活性劑 的是每摩爾醇含6摩爾環(huán)氧乙烷的C9-C11乙氧基化醇，其銷售商品名為Ne0d0191-6 。本發(fā)明組合物也包含第二表面活性劑。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在例如美國(guó)專利 4，748，279所述的組合物中加入某些選擇的表面活性劑導(dǎo)致該組合物基本上不會(huì)產(chǎn)生泡 沫，因此很適合手術(shù)器械和用具的清潔和滅菌，特別是內(nèi)窺鏡應(yīng)用中所用的那些器械用具。
在本發(fā)明一實(shí)施方式中，第二表面活性劑的濁點(diǎn)范圍是30° _55°C，更優(yōu)選約 35° _45°C的范圍。濁點(diǎn)在此范圍內(nèi)的第二表面活性劑導(dǎo)致組合物產(chǎn)生的泡沫高度比現(xiàn)有 制劑(如美國(guó)專利4，748，279和美國(guó)專利6，525，101所述制劑)顯著降低，泡沫動(dòng)態(tài)不穩(wěn) 定性更大。在此種實(shí)施方式中，第二表面活性劑優(yōu)選非離子型。更優(yōu)選地是，濁點(diǎn)范圍 30° _55°C的第二表面活性劑選自每摩爾醇含5摩爾環(huán)氧乙烷的C9-C11乙氧基化醇、非離 子烷氧基化脂肪醇、乙氧基化丙氧基化C8-Cltl醇、支鏈氯封端的環(huán)氧乙烷(chlorine capped ethylene oxide)，或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。較優(yōu)用作本發(fā)明第二表面活性劑的濁點(diǎn)在30° _55°C之間的市售表面活性劑 的例子是C9-C11乙氧基化醇Neodol 91-5 (Shell chemicals)、非離子烷氧基化脂肪醇 Plurafac LF 22Itm(BASF)、乙氧基化丙氧基化 C8-C18 醇 Antarox BL240 (Rhodia)、支鏈 氯封端的環(huán)氧乙烷AntarOXLF330TM (Rhodi)和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物Pluronic PE6200 (BASF)。與 Antarox LF330 等價(jià)的表面活性劑是 Teric 165 (Huntsman)。在本發(fā)明另一實(shí)施方式中，發(fā)現(xiàn)使用季銨化合物作為第二表面活性劑也能顯著降 低本發(fā)明組合物的泡沫高度。使用季銨化合物作為第二表面活性劑也導(dǎo)致該組合物產(chǎn)生的 泡沫高度比現(xiàn)有制劑(如美國(guó)專利4，748，279和美國(guó)專利6，525，101所述制劑)顯著降低 和泡沫動(dòng)態(tài)不穩(wěn)定性更大。宜用一個(gè)或多個(gè)烷基和一個(gè)多個(gè)苯基取代該季銨化合物中的氮原子。更優(yōu)選用一 個(gè)或多個(gè)甲基、一個(gè)苯甲基和一個(gè)C8-C18烷基取代該季銨化合物中的氮原子。這類第二表面 活性劑中，優(yōu)選烷基C12-C16 二甲基節(jié)基胺鹵化物。特別優(yōu)選的市售季銨化合物是Gardiquat 1450 (Albright &Wilson)。本發(fā)明組合物的表面張力通常低于30達(dá)因/cm。除了基本上不會(huì)產(chǎn)生泡沫外，本發(fā)明組合物貯存時(shí)還保持澄清，表明該組合物化 學(xué)上相當(dāng)穩(wěn)定。另一方面，當(dāng)將傳統(tǒng)的消泡組合物加到現(xiàn)有技術(shù)的美國(guó)專利4，748，279和 美國(guó)專利6，525，101組合物中以努力降低泡沫量時(shí)，該組合物立即混濁，并發(fā)現(xiàn)在較高溫 較高壓條件下抑制泡沫產(chǎn)生所需的水平上是不穩(wěn)定的。此外，發(fā)現(xiàn)通過(guò)采用傳統(tǒng)的消泡劑 抑制泡沫事實(shí)上只能是短暫的。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物包含戊二醛作為二醛，第一和第二表面活 性劑合起來(lái)的量占組合物總重量的0.1-10%。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物包 含鄰苯二甲醛作為二醛，第一和第二表面活性劑合起來(lái)的量占組合物總重量的0. 1-30%。第二表面活性劑存在的量為第一表面活性劑重量的0. 5-99. 5%。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施 方式中，第一表面活性劑與第二表面活性劑的比率為約75 25。本發(fā)明組合物還可含控制pH在殺生物有效所需范圍內(nèi)的緩沖劑。在采用戊二醛 的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，該P(yáng)H范圍約為4. 0-9. O。在采用鄰苯二甲醛的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方 式中，該P(yáng)H范圍約為6-8。這些pH范圍確保了殺滅細(xì)菌芽孢的活性并且消除了該組合物不 同組分的相容性問(wèn)題。在本發(fā)明組合物中，采用有機(jī)酸如羧酸或衍生羧酸作為緩沖劑。能與單價(jià)金屬形 成活性鹽的用作緩沖劑的低分子量有機(jī)酸有例如C1-C8羧酸和羥基有機(jī)酸(包括但不限 于)甲酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、丙酸鹽、羥基乙酸鹽、乙酰乙酸鹽、丙烯酸鹽、羥基甲基丙烯酸鹽、甲基丙烯酸鹽、苯甲酸鹽和水楊酸鹽。衍生羧酸包括磷酰化和硫 氫化衍生物及溴代氨基磺酸。就此點(diǎn)而言，巰基乙酸鹽也有活性。簡(jiǎn)單無(wú)機(jī)酸的單價(jià)鹽也可用作替代或與有機(jī)酸聯(lián)用以適合特定環(huán)境，例如碳酸氫 鹽、碳酸鹽、磷酸鹽和硅酸鹽。特別優(yōu)選的磷酸鹽是磷酸鈉。本發(fā)明滅菌組合物任選可包含至少一種溶劑?？砂ㄅc該組合物其它組分相容的 任何溶劑。例如，此溶劑可以是極性小的溶劑。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，本發(fā)明組合物包含的至少一種溶劑選自水、甲醇、乙醇、丙 醇和異丙醇，有機(jī)酸和羥基有機(jī)酸的C1-C8酯，C2-C8酮，含4-14個(gè)碳原子的單、雙和三甘醇 醚及它們的分子變體，芳族醇如苯酚、苯甲醇、乙基苯酚、苯氧乙醇，和含氮溶劑如吡啶、吡 咯烷酮及它們的C1-C12衍生物和尿素。其它合適溶劑的例子包括制備工業(yè)洗滌劑、溶劑清 除劑、油漆剝除劑和墨水油漆去除劑時(shí)所使用的任何溶劑，但不能對(duì)醫(yī)學(xué)裝置如內(nèi)窺鏡的 管道和有機(jī)組分具有高腐蝕或毒性或破壞性。將至少一種一醛或二醛、至少一種二元醇或多元醇或其衍生物、或它們的混合物、 第一表面活性劑與第二表面活性劑混合，制備本發(fā)明的組合物。與組合物其它組分混合之 前，使第一和第二表面活性劑共溶為佳。通常，將至少一種多元醇或二元醇與第一表面活性 劑和第二表面活性劑混合在一起，調(diào)節(jié)PH至所需范圍，然后在該混合物中加入至少一種一 醛或二醛。在采用戊二醛的本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)PH至約4-9之間。在采用 鄰苯二甲醛的另一優(yōu)選實(shí)施方式中，調(diào)節(jié)pH至約6-8之間。應(yīng)用時(shí)，以不同強(qiáng)度范圍的活性殺生物劑、一醛或二醛制備本發(fā)明組合物，從即用 型制劑到可在臨用前稀釋的較濃縮制劑。通常用于化學(xué)滅菌的即用型組合物宜含有占組合物總重量約0. 1-3. 5%的一醛或可制備濃縮形式的本發(fā)明組合物，然后在臨用前稀釋。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，該濃 縮組合物含有占組合物總重量約3. 5-30%的戊二醛。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，該濃縮組合 物含有占組合物總重量約2. 5-10%的鄰苯二甲醛。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，制備的濃縮組合物含有占該組合物總重量約5% 的鄰苯二甲醛。本發(fā)明的濃縮組合物可在臨用前稀釋，通常用水、緩沖液、或水與醇的混合液稀 釋，稀釋的組合物常用于醫(yī)學(xué)器械的消毒滅菌。在一優(yōu)選實(shí)施方式中，該稀釋的組合物含有占組合物總重量約1. 5-3. 5%的戊二在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，該稀釋的組合物含有占組合物總重量約0. 01-6%的鄰苯 二甲醛。在還有一優(yōu)選實(shí)施方式中，該稀釋的組合物含有占組合物總重量約0. 1-0. 6%的鄰
苯二甲醛。本發(fā)明的組合物可用于器械(例如，用具噴射洗滌機(jī)(如管道洗滌機(jī)))消毒滅 菌、表面消毒、腔室滅菌和口腔衛(wèi)生及獸醫(yī)衛(wèi)生消毒。用于在加熱條件下自動(dòng)化反復(fù)處理器 械的本發(fā)明優(yōu)選組合物的制備，可將含組合物總重量0. 1-1 %的鄰苯二甲醛的該組合物濃 縮液一份，用水或醇或它們的混合液稀釋成100份。當(dāng)在低溫自動(dòng)化反復(fù)應(yīng)用時(shí)，宜將此種 鄰苯二甲醛組合物稀釋成包含約占組合物總重量0. 5%鄰苯二甲醛的組合物。
以下實(shí)施例闡述了本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方式。然而，應(yīng)理解以下實(shí)施例只是闡 述，不應(yīng)認(rèn)為是對(duì)上述本發(fā)明概念的限制。實(shí)施例1-4的組合物各自基于美國(guó)專利4，748，276所公開的制劑，但改變了美國(guó) 專利4，748，276所用的表面活性劑的性質(zhì)和類型。這些改變提供了控制原位產(chǎn)生泡沫的新 的實(shí)用機(jī)制，從而提供了基本上不會(huì)產(chǎn)生泡沫的產(chǎn)品。
實(shí)施例1
以方便的所列順序混合以下成分
去離子水91. 9g
Neodol 91-6 (Shell) 0. 50g Plurafac LF-22Itm(BASF) 0. 40g 三甘醇3.80g
加緩沖液、染料調(diào)pH 至 6. 3-6. 550%藥用級(jí)戊二醛4.5g將本發(fā)明此組合物產(chǎn)生的泡沫高度與用100% Neodol 91_6 (等價(jià)于美國(guó)專 利4，748，276所公開的現(xiàn)有技術(shù)組合物)制備的組合物的泡沫高度作比較。將此組合物 (Neodol 91-6 /Plurac LF221 )獲得的泡沫高度與美國(guó)專利4，748，276所公開組合物獲 得的泡沫高度作比較。結(jié)果見
圖1。如圖所見，當(dāng)在美國(guó)專利4，748，276公開的組合物(含Neodol 91-6 )中加入 0.4% Plurac LF221 后，泡沫高度與不加Plurac LF221 的組合物相比顯著降低。本發(fā)明組合物的表面張力為28. 1達(dá)因/cm?，F(xiàn)有技術(shù)組合物的表面張力為28達(dá) 因 /cm。實(shí)施例2制備與實(shí)施例1相同的組合物，除了由20 % Neodo 1 91-6 和80 % Antarox LF330 (Rhodia)構(gòu)成的表面活性劑濃度為0. 5%以外。將此組合物產(chǎn)生的泡沫高度與用100 % Neodol 91_6 (等價(jià)于美國(guó)專利 4，748，276所公開的現(xiàn)有技術(shù)組合物)制備的組合物的泡沫高度作比較。將此組合物 (Neodol 91-6 /Antarox LF330 )獲得的泡沫高度與美國(guó)專利4，748，276所公開組合物獲 得的泡沫高度作比較。結(jié)果見圖2。如圖所見，當(dāng)由20% Neodol 91-6 和80% Antarox LF330 構(gòu)成的表面活性劑濃 度為0. 5%時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)組合物相比，本發(fā)明組合物產(chǎn)生的泡沫高度格外快速地降低。本發(fā)明該組合物的表面張力為22. 4達(dá)因/cm?，F(xiàn)有技術(shù)組合物的表面張力為28 達(dá)因/cm。實(shí)施例3制備與實(shí)施例1相同的組合物，除了由20% Neodol 91-6 和80 % Antarox BL240 (Rhodia)構(gòu)成的表面活性劑濃度為0. 5%以外。將此組合物產(chǎn)生的泡沫高度與用100 % Neodol 91_6 (等價(jià)于美國(guó)專利 4，748，276所公開的現(xiàn)有技術(shù)組合物)制備的組合物的泡沫高度作比較。將此組合物 (Neodol 91-6 /Antarox BL240 )獲得的泡沫高度與美國(guó)專利4，748，276所公開組合物獲得的泡沫高度作比較。結(jié)果見圖3。如圖所見，當(dāng)由20% Neodol 91-6 和80% Antarox BL240 構(gòu)成的表面活性劑濃 度為0. 5%時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)組合物相比，本發(fā)明組合物產(chǎn)生的泡沫高度顯著降低。本發(fā)明組合物的表面張力為29. O達(dá)因/cm?，F(xiàn)有技術(shù)組合物的表面張力為28達(dá) 因 /cm。實(shí)施例4制備與實(shí)施例1相同的組合物，除了由80% Neodol 91-6 和20% Gardiquat 1450 (Albright & Wilson)構(gòu)成的表面活性劑濃度為0. 5%以外。將此組合物產(chǎn)生的泡沫高度與用100% Neodol 91-6 所制得組合物(等價(jià)于美 國(guó)專利4，748，276所公開的現(xiàn)有技術(shù)組合物)的泡沫高度作比較。將此組合物(Neodol 91-6 /Gardiquat 1450 )獲得的泡沫高度與美國(guó)專利4，748，276公開的組合物獲得的泡 沫高度作比較。結(jié)果見圖4。如圖所見，當(dāng)由80% Neodol 91-6 和20% Gardiquat 1450 構(gòu)成的表面活性劑 濃度為0. 5%時(shí)，與現(xiàn)有技術(shù)組合物相比，本發(fā)明組合物產(chǎn)生的泡沫高顯著降低。本發(fā)明組合物的表面張力為28. 1達(dá)因/cm?，F(xiàn)有技術(shù)組合物的表面張力為28達(dá) 因 /cm。實(shí)施例5按表1所列制備本發(fā)明的組合物。表1組合物是濃縮形式，通常在臨用前稀釋。表1 注意表示用滴定試驗(yàn)測(cè)定的鄰苯二甲醛濃度。表1組合物的物理特性見表2.
表2 實(shí)施例6取適當(dāng)重量的實(shí)施例5濃縮組合物，用pH8磷酸鈉緩沖液稀釋到給定體積，制備本 發(fā)明的即用型組合物。表3給出了這些組合物。表3 注意表示用滴定試驗(yàn)測(cè)定的鄰苯二甲醛濃度。表3組合物的物理特性見表4。表4 檢測(cè)到實(shí)施例6的各即用型組合物產(chǎn)生的泡沫高度為時(shí)間函數(shù)的百分比。圖5顯 示40°C時(shí)各即用型制劑MK-13-93B、MK-13-108(2)、MK-13-109(5)產(chǎn)生的泡沫高度百分比。 圖6顯示室溫時(shí)各制劑MK-13-93B、MK-13-108(2)、MK-13-109(5)產(chǎn)生的泡沫高度百分比。實(shí)施例7取適當(dāng)重量的實(shí)施例6組合物，用水稀釋到鄰苯二甲醛約0. 3%，制備本發(fā)明的組 合物。表5列出了各組合物中鄰苯二甲醛的濃度。將本發(fā)明的這些稀釋組合物的殺生物性 能與市場(chǎng)購(gòu)得的含相同量鄰苯二醛的滅菌溶液Cidex OPA(Johnson & Johnson公司產(chǎn)品) 作比較。用枯草芽孢桿菌ATCC19659測(cè)試組合物。結(jié)果列于表6和7。對(duì)于各測(cè)試樣品，表 6顯示了存活微生物數(shù)(cfu/ml)，表7給出了減少值的對(duì)數(shù)值。表 5 表6 表7 如表中所示，1小時(shí)后本發(fā)明所有組合物MK-13-93B、MK_13_108(2)、 MK-13-109(5)(稀釋的)的生物體殺傷率均比市場(chǎng)購(gòu)得的組合物好得多。實(shí)施例8制備含鄰苯二甲醛約0.3%的本發(fā)明稀釋組合物，用“懸浮試驗(yàn)”檢測(cè)其對(duì)龜型分 枝桿菌(mycobacteria terrae)的殺生物性能。也用相同的“懸浮試驗(yàn)”檢測(cè)了兩種市場(chǎng) 購(gòu)得的溶液 Metricide OPA (Metrex Research 公司)禾口 Cidex OPA (Johnson & Johnson公司)，和一種內(nèi)部工作對(duì)照溶液(本文稱為ΜΜ_0ΡΑ)對(duì)龜型分枝桿菌的殺生物性能。 Metricide OPAXidex OPA和ΜΜ_0ΡΑ也都含有約0. 3%的鄰苯二甲醛。將本發(fā)明組合物的 結(jié)果與三種對(duì)比產(chǎn)品Metricide ΟΡΑ、Cidex OPA和ΜΜ_0ΡΑ作比較。下表8和9列出了結(jié)^ ο如表所示(參見表8和9)，本發(fā)明組合物ΜΚ-13-93Β、ΜΚ_13_108(2)、 ΜΚ-13-109(5) (0. 3%稀釋液)三分鐘后都得到令人滿意的結(jié)果，組合物ΜΚ-13-108 (2)三分 鐘后生物殺傷率比任何一種對(duì)比產(chǎn)品好得多。表8和9列出了各測(cè)試樣品存活的生物數(shù) (cfu/ml)和減少的對(duì)數(shù)值。
權(quán)利要求
一種滅菌組合物，包含(i)至少一種一醛或二醛；(ii)至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii)一種非離子型第一表面活性劑；和(iv)一種濁點(diǎn)范圍約30℃ 50℃的第二表面活性劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述第二表面活性劑的濁點(diǎn)范圍約為 350C -45"C。
3.如權(quán)利要求1或2所述的組合物，其中，第二表面活性劑是非離子型。
4.如權(quán)利要求1-3任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，第二表面活性劑選自每摩爾醇含5摩爾環(huán)氧乙烷的C9-C11乙氧基化醇，非離子型烷氧基化脂肪醇，乙氧基化 丙氧基化C8-Cltl醇，支鏈氯封端的環(huán)氧乙烷，或聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物。。
5.一種滅菌組合物，包含 (i)至少一種一醛或二醛；( )至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii)一種非離子型第一表面活性劑；和(iv)一種第二表面活性劑，其中，所述第二表面活性劑是季銨化合物。
6.如權(quán)利要求5所述的滅菌組合物，其中，第二表面活性劑是烷基C12-C16二甲基芐胺 鹵化物。
7.如權(quán)利要求1-6任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，第一表面活性劑每摩爾醇含有4-12 摩爾環(huán)氧乙烷。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，第一表面活性劑是每摩爾醇含6摩爾環(huán)氧乙烷的 C9-C11乙氧基化醇。
9.如權(quán)利要求1-8任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述一醛或二醛含2-12個(gè)碳原子。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中，所述一醛或二醛是單、雙或結(jié)合烷基醛，或芳香族醛。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中，所述的二醛是戊二醛或鄰苯二甲醛。
12.如權(quán)利要求11所述的包含戊二醛作為二醛的組合物，其中，所述第一和第二表面 活性劑合起來(lái)的量占組合物總重量的0. 1-10%。
13.如權(quán)利要求11所述的包含鄰苯二甲醛作為二醛的組合物，其中，所述第一和第二 表面活性劑合起來(lái)的量占組合物總重量的0. 1-30%。
14.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，其包含占組合物總重量3.5-30%的戊二 醛，或包含占組合物總重量的2. 5-10%的鄰苯二甲醛。
15.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，該組合物以水、緩沖液或水與醇的混合 液稀釋成包含占組合物總重量1. 5-3. 5 %的戊二醛，或占組合物總重量0. 1-6 %的鄰苯二 甲醛。
16.如權(quán)利要求1-15任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述的二元醇含2-10個(gè)碳原子。
17.如權(quán)利要求1-16任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述二元醇或其衍生物選自三甘 醇，乙二醇，二甘醇，四甘醇，二、三或四甘醇的單甲基醚，丙二醇或它們的混合物。
18.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含約0.5-4. 0摩爾的二元醇或多元醇，和約1摩爾的戊二醛。
19.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，該組合物包含約14摩爾的二元醇或多元 醇，和約1摩爾的鄰苯二甲醛。
20.如權(quán)利要求1-19任何一項(xiàng)所述的組合物，該組合物還包含溶劑。
21.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述二醛是戊二醛，組合物的pH約 為 4. 0-9. 0。
22.如權(quán)利要求1-11任何一項(xiàng)所述的組合物，其中，所述二醛是鄰苯二甲醛，組合物的 PH約為6-8。
23.如權(quán)利要求1-22任何一項(xiàng)所述的組合物，其表面張力低于約30達(dá)因/cm。
24.制備權(quán)利要求1-23任何一項(xiàng)所述滅菌組合物的方法，所述方法包括將所述的至少 一種一醛或二醛、所述的至少一種二元醇或多元醇或其衍生物、所述的非離子型第一表面 活性劑與所述的第二表面活性劑進(jìn)行混合。
25.一種消滅和/或去除可反復(fù)使用的手術(shù)器械或用具、其附屬的光纖或電子零部件 手術(shù)污詬的方法，該方法包括用權(quán)利要求1-23任何一項(xiàng)所述的組合物處理所述手術(shù)器械、 其附屬的光纖或電子零部件。
26.如權(quán)利要求25所述的方法，其中，所述的手術(shù)器械或用具是內(nèi)窺鏡手術(shù)器械或內(nèi) 窺鏡手術(shù)用具。
27.權(quán)利要求1-23任何一項(xiàng)所述組合物在可反復(fù)處理手術(shù)器械的化學(xué)滅菌、附屬醫(yī)學(xué) 裝置用器械的消毒和/或表面消毒上的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種滅菌組合物，其包含(i)至少一種一醛或二醛；(ii)至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii)一種非離子型第一表面活性劑；和(iv)一種濁點(diǎn)范圍約30℃-50℃的第二表面活性劑。也公開了一種滅菌組合物，其包含(i)至少一種一醛或二醛；(ii)至少一種二元醇或多元醇或其衍生物；(iii)一種非離子型第一表面活性劑；和(iv)一種第二表面活性劑，其中第二表面活性劑是季銨化合物。還公開了制備本發(fā)明組合物的方法。本發(fā)明的組合物在高壓、高溫條件下為低泡或基本上不形成泡沫，從而為生產(chǎn)更可靠的新一代內(nèi)窺鏡自動(dòng)化反復(fù)處理機(jī)帶來(lái)極大益處。
文檔編號(hào)A01N25/30GK101932342SQ200880017293
公開日2010年12月29日 申請(qǐng)日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月28日
發(fā)明者G·S·懷特利, M·E·卡拉曼, R·K·懷特利 申請(qǐng)人:懷特利集團(tuán)控股有限公司