專(zhuān)利名稱(chēng)：治療用異噁唑化合物的制作方法
專(zhuān)利說(shuō)明治療用異噁唑化合物
背景技術(shù)：
單胺氧化酶(MAO，EC 1.4.3.4)為黃素依賴(lài)型代謝酶，其負(fù)責(zé)內(nèi)源胺能神經(jīng)遞質(zhì)和異型生物質(zhì)胺(xenobiotic amine)兩者的氧化脫氨基。據(jù)報(bào)道，MAO有MAO-A和MAO-B兩種源自?xún)煞N獨(dú)立基因的亞型(Bach，et.al.，Proc.Natl.Acad.Sci，1988，85，4934-4938)。這兩種形式的MAO均以不同的量分布在整個(gè)體內(nèi)的多個(gè)組織中；在人腦中，MAO-B的量多于MAO-A(Saura，et.al.，Neuroscience，1996，70，755-774)。
MAO-A對(duì)血清素和腎上腺素具有較高的選擇性，而MAO-B對(duì)酪胺和苯乙胺具有選擇性，但是兩種亞型均會(huì)代謝多巴胺。研究表明，腦中MAO-B的活性水平隨著年齡的增長(zhǎng)而升高(Fowler，et.al.，J.Neural Transm.，1980，49，1-20)。還已經(jīng)將產(chǎn)生過(guò)氧化物和醛作為副產(chǎn)物的氧化脫氨基過(guò)程與腦中的氧化損傷的增加聯(lián)系起來(lái)，尤其是對(duì)多巴胺能神經(jīng)元的損傷，這潛在地加劇了與諸如阿爾茨海默病和帕金森病的疾病相關(guān)的神經(jīng)元變性。也有報(bào)道稱(chēng)，阿爾茨海默病患者中存在的MAO-B活性水平較高，這可能與阿爾茨海默病患者的認(rèn)知損害增加有關(guān)(Dostert，et.al，Biochem.Pharmacol.，1989，38，555-561；以及Emilsson，et.al.，Neuroscience Letters，2002，326，56-60)。氧化應(yīng)激與神經(jīng)損害的發(fā)展之間的這種聯(lián)系表明，抑制MAO-B會(huì)將這兩種疾病的退化作用最小化，這可能是通過(guò)防止腦中單胺的代謝。此外，由于抑制其代謝而導(dǎo)致的多巴胺水平的相對(duì)增加，可能會(huì)影響與可塑性相關(guān)的認(rèn)知功能的下游調(diào)節(jié)，這可能有助于修復(fù)，而不僅僅是阻止這些疾病的發(fā)展。
已知將選擇性MAO-B抑制劑用于神經(jīng)疾病已有一段時(shí)間(Bentue-Ferrer，et.al.，CNS Drugs，1996，6，217-236)。多數(shù)用于治療抑郁癥的早期MAO抑制劑是不可逆抑制劑，相對(duì)于對(duì)MAO-A，其對(duì)MAO-B具有最小的選擇性。由于與被不可逆地抑制的酶隨后不能有效地代謝與心臟血管事件相關(guān)的飲食胺(“起司效應(yīng)(cheese effect)”)和與被MAO-B代謝的其它藥物之間的藥物-藥物相互作用的可能性相關(guān)的潛在副作用，這能夠是有問(wèn)題的。包括司來(lái)吉蘭和雷沙吉蘭在內(nèi)的較新的藥物雖然仍然是不可逆的抑制劑，但是對(duì)MAO-B具有較大的選擇性，并且具有較好的副作用特性(Chen&Swope，J Clin Pharmacol.2005 45，878-94)。目前需要可用于增強(qiáng)認(rèn)知功能及用于治療帕金森病和阿爾茨海默病中的認(rèn)知退化的化合物，以及能夠一般地改善正常的、患病的和年老的個(gè)體的認(rèn)知的化合物。這樣的藥劑優(yōu)選會(huì)比目前的治療具有更高的效能和/或更少的副作用。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了可用于例如增強(qiáng)動(dòng)物(例如人)的認(rèn)知功能的抑制MAO-B的化合物。因此，本發(fā)明提供了在動(dòng)物中抑制一種或多種MAO酶的方法，其包括向該動(dòng)物給予有效抑制MAO的量的通式I化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案、方面和變更 本公開(kāi)內(nèi)容提供了以下實(shí)施方案、方面和變更一實(shí)施方案提供了通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中 R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代； 每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-； A1為N(氮)或CR2； R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基； A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件是當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O； B為芳基或雜芳基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代； X為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2或-S(O)z-； 每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； Y為R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基(alkanoyl)、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者當(dāng)Y為-N(R4)2時(shí)，兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代； 每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺酰基、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg； 每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代； 每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一R3為(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)； 其條件為通式I化合物不選自

另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式I化合物的定義進(jìn)行定義。另一實(shí)施方案包括通式I化合物，其中每一R3能夠獨(dú)立地為(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基。另一實(shí)施方案包括通式I化合物，其中每一Rh能夠?yàn)辂u代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些實(shí)施方案中，Rh能夠?yàn)榉?br> 另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式I化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括通式I化合物，其條件為當(dāng)B為5元環(huán)且Y為-N(R4)2時(shí)，R4不為均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。另一實(shí)施方案包括通式I化合物，其條件為當(dāng)B為5元環(huán)時(shí)，R3不是-C(O)NRiRj。
另一實(shí)施方案包括通式I化合物，其條件為當(dāng)B為噻吩并且未被R3取代、X為-C(＝O)-、Y為-N(R4)2且一個(gè)R4為H時(shí)，則另一個(gè)R4不為-OH；并且 當(dāng)B為噻吩且未被R3取代且X為-C(＝O)-時(shí)，則Y不為-OH或-O(C1-C6)烷基。
另一實(shí)施方案包括具有通式Ia的通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中 Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)，或者CR5O(氧)、N(氮)、S(硫)，或者CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5； 每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基、-NRfRg、-C(O)NRfRg或芳基(C1-C6)烷基； 每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代； 每一Rq獨(dú)立地為鹵代、羥基、氰基、硝基、氧代、COOH、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺?；?、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； R1、A1、A2、A3、X和Y按照通式I化合物的定義進(jìn)行定義；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，Z1能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些實(shí)施方案中，Z2能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些實(shí)施方案中，Z3能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。
另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其條件為當(dāng)Z1為O(氧)、N(氮)或S(硫)且Y為-N(R4)2時(shí)，R4不為均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其條件為當(dāng)Z1為S(硫)時(shí)，Z3不為CR5，其中R5為-C(O)NRiRj。
另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其中Z1為S(硫)。另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其中X為-C(＝O)。另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其中每一Rh能夠?yàn)辂u代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些實(shí)施方案中，Rh能夠?yàn)榉?br> 另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其條件為當(dāng)Z1為S(硫)，且Z2和Z3均為CR5，其中每一R5為H(氫)，X為-C(＝O)-，Y為-N(R4)2，且一個(gè)R4為H時(shí)，另一個(gè)R4不為-OH；并且當(dāng)Z1為S(硫)且Z2和Z3均為CR5，其中每一R5為H，且X為-C(＝O)-時(shí)，Y不為-OH或-O(C1-C6)烷基。另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其條件為當(dāng)Z1為S(硫)且Z2為CR5，其中R5為H(氫)，X為-C(＝O)-，Y為-N(R4)2，且一R4為H時(shí)，另一R4不為-OH；并且當(dāng)Z1為S(硫)且Z2為CR5，其中R5為H，且X為-C(＝O)-時(shí)，Y不為-OH或-O(C1-C6)烷基。另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其條件為當(dāng)Z1為S(硫)且Z3為CR5，其中R5為H(氫)，X為-C(＝O)-，Y為-N(R4)2，且一R4為H時(shí)，另一R4不為-OH；并且當(dāng)Z1為S(硫)且Z3為CR5，其中R5為H，且X為-C(＝O)-時(shí)，Y不為-OH或-O(C1-C6)烷基。
另一實(shí)施方案包括通式Ia化合物，其中Y為-N(R4)2。在某些實(shí)施方案中，-N(R4)2為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的哌啶基。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Ia化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照式Ia化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照式Ia化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有通式IIa的通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中 R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代； 每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-； A1為N(氮)或CR2； R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基，或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基； A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O； Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5； 每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基； X為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-； 每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； Y為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的-N(R4)2； 每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代； 每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg； 每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代； 每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)且包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)； 其條件為通式IIa化合物不選自
在某些實(shí)施方案中，Z1能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些實(shí)施方案中，Z2能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些實(shí)施方案中，Z3能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在典型的實(shí)施方案，Z1能夠?yàn)镾(硫)，Z2能夠?yàn)镃R5并且Z3能夠?yàn)镃R5。
另一實(shí)施方案包括通式IIa化合物，其條件為當(dāng)Z1為O(氧)、N(氮)或S(硫)時(shí)，R4不為均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。另一實(shí)施方案包括通式IIa化合物，其條件為Z3不為CR5，其中R5為-C(O)NRiRj。另一實(shí)施方案包括通式IIa化合物，其條件為當(dāng)Z1為S(硫)且Z2和Z3均為CR5，其中每一R5為H，X為-C(＝O)-，Y為-N(R4)2，且一R4為H時(shí)，另一R4不為-OH；并且當(dāng)Z1為S(硫)且Z2和Z3均為CR5，其中每一R5為H，且X為-C(＝O)-時(shí)，Y不為-OH或-O(C1-C6)烷基。另一實(shí)施方案包括通式IIa化合物，其中-N(R4)2為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的哌啶基。另一實(shí)施方案包括通式IIa化合物，其中每一Rh能夠?yàn)辂u代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些實(shí)施方案中，Rh能夠?yàn)榉?br> 另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式IIa化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式IIa化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式IIa化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括選自以下的通式IIa化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯





另一實(shí)施方案包括具有通式Id的通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中 R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代； 每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-； A1為N(氮)或CR2； R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基； A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O； Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5； Z2為O、N(氮)、S(硫)或CR5； Z3為O、N(氮)、S(硫)或CR5； 每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基； 每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代； 每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg； 每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代； 每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)并且包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)。
在某些實(shí)施方案中，Z1能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)或S(硫)。在某些實(shí)施方案中，Z2能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在某些實(shí)施方案中，Z3能夠?yàn)镺(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5。在典型的實(shí)施方案中，Z1能夠?yàn)镾(硫)，Z2能夠?yàn)镃R5且Z3能夠?yàn)镃R5。另一實(shí)施方案包括通式Id化合物，其中每一Rh能夠?yàn)辂u代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些實(shí)施方案中，Rh能夠?yàn)榉?br> 另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Ia化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Id化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Id化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括具有通式Ie的通式I化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中 R1為H(氫)，或選自(C1-C6)烷基和芳基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代； 每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-和(C1-C6)C(O)O-； A1為N(氮)或CR2； R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基； A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O； Z1為N(氮)或CR5； Z2為N(氮)或CR5； Z3為N(氮)或CR5； Z4為N(氮)或CR5； 每一R5獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基； X為-C(O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-； 每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； 每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)； Y為R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧基羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者當(dāng)Y為-N(R4)2時(shí)，兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代； 每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代； 每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺酰基、芳基磺?；?、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基； 每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg； 每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代； 每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj； 每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基； 每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且 虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的環(huán)為芳香環(huán)或芳香雜環(huán) 其條件為通式Ie化合物不選自
另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能夠各自為CR5。另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Y能夠?yàn)?N(R4)2。另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能夠各自為CR5，且Y能夠?yàn)?N(R4)2。另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中每一Rh能夠?yàn)辂u代、氰基、硝基、-OH或(C1-C6)烷基。在某些實(shí)施方案中，Rh能夠?yàn)榉?br> 另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Ie化合物的定義進(jìn)行定義。
另一實(shí)施方案包括選自以下的通式Ie化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯

另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Ie化合物的定義進(jìn)行定義。在某些實(shí)施方案中，Y能夠?yàn)?N(R4)2且X能夠?yàn)?C(＝O)-。在某些實(shí)施方案中，R1能夠?yàn)镃F3且A1能夠?yàn)镃R2。
另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4能夠各自為CR5，Y能夠?yàn)?N(R4)2，并且X能夠?yàn)?C(＝O)-。另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Y能夠?yàn)?C(R4)3并且X能夠?yàn)?C(＝O)-。另一實(shí)施方案包括通式Ie化合物，其中Y能夠?yàn)?C(R4)3，X能夠?yàn)?C(＝O)-并且Z1、Z2、Z3和Z4能夠各自為CR5。
另一實(shí)施方案包括具有以下通式的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯
其中變量按照通式Ie化合物的定義進(jìn)行定義。
本發(fā)明的一實(shí)施方案提供了藥物組合物，其包含 a)本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物；和 b)藥物可接受的載體。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了制備本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物的藥物可接受鹽的方法，其包括 a)將包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的相應(yīng)化合物脫保護(hù)以得到該化合物；以及 b)由該化合物形成藥物可接受的鹽。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在動(dòng)物中抑制一種或多種單胺氧化酶(MAO)酶的方法，其包括向該動(dòng)物給予有效量的本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物是健康動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物是老齡動(dòng)物。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在需要這樣的治療的動(dòng)物中改善認(rèn)知功能的方法，其包括向該動(dòng)物給予有效量的本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠是健康動(dòng)物。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠是老齡動(dòng)物。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在需要這樣的治療的動(dòng)物中激活CREB路徑的方法，其包括向該動(dòng)物給予有效量的本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在需要這樣的治療的動(dòng)物中治療年齡相關(guān)性記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病的方法，其包括向該動(dòng)物給予有效量的本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠患有精神疾病。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠是精神障礙、神經(jīng)障礙或神經(jīng)官能癥。在某些實(shí)施方案中，精神障礙能夠是精神分裂癥。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠患有頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病。在某些實(shí)施方案中，腦血管疾病能夠是血管性癡呆。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物能夠患有注意力缺陷障礙。在某些實(shí)施方案中，動(dòng)物患有情感障礙，腦血管疾病是血管性癡呆，輕度認(rèn)知缺損與抑郁癥相關(guān)。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在動(dòng)物中治療精神疾病的方法，其包括向有需要的動(dòng)物給予有效量的本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠是中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。在某些實(shí)施方案中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病能夠是年齡相關(guān)性記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠與頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病相關(guān)。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠是注意力缺陷障礙。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠是情感障礙。在某些實(shí)施方案中，腦血管疾病能夠是血管性癡呆。在某些實(shí)施方案中，精神疾病能夠是抑郁癥。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的任一化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯在制備用于在動(dòng)物中改善認(rèn)知功能的藥物中的用途。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯在制備用于在動(dòng)物中抑制MAO受體的藥物中的用途。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯在制備用于在動(dòng)物中激活CREB路徑的藥物中的用途。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了本文公開(kāi)的任一實(shí)施方案和實(shí)施例的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯在制備用于在動(dòng)物中治療精神疾病的藥物中的用途。
發(fā)明詳述 定義 本文所使用的常用有機(jī)縮寫(xiě)定義如下 Ac乙酰基 aq. 水性 Bu正丁基 cat. 催化的 CDI 1，1’-羰基二咪唑 ℃以攝氏度表示的溫度 Dowtherm

二苯基醚和聯(lián)苯的低共熔混合物 DBN 1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯 DBU 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 DIEA 二異丙基乙胺 DMA 二甲基乙酰胺 DMF N，N’-二甲基甲酰胺 DMSO 二甲基亞砜 Et乙基 g 克 h 小時(shí) HPLC 高效液相色譜法 iPr或isopr異丙基 LCMS 液相色譜法-質(zhì)譜法 Me甲基 MeOH 甲醇 mL毫升 Pd/C 活性碳上的鈀 ppt 沉淀物 rt室溫 TEA 三乙胺 Tert，t 叔 THF 四氫呋喃 μL 微升 本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵代”是指氟代、氯代、溴代或碘代。本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”是指脂肪族烴基。烷基部分可以是或不是“飽和烷基”基團(tuán)，即不包含任何烯烴或炔烴部分。“烯烴”部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳雙鍵組成的基團(tuán)，并且“炔烴”部分是指由至少兩個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵組成的基團(tuán)。烷基部分可以是支鏈、直鏈或環(huán)狀。支鏈烷基的實(shí)例包括但不限于異丙基、仲丁基、叔丁基等等。直鏈烷基的實(shí)例包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等等。環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指通過(guò)--O--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷氧基的實(shí)例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷氧基羰基”是指通過(guò)羰基與母體分子共價(jià)結(jié)合的烷氧基。烷氧基羰基的實(shí)例包括但不限于甲基OC(O)-、乙基OC(O)-、丙基OC(O)-、異丙基OC(O)-、丁基OC(O)-、正丁基OC(O)-、仲丁基OC(O)-、叔丁基OC(O)-等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烯基”是指包含碳雙鍵的兩個(gè)至二十個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其包括但不限于1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“炔基”是指包含碳三鍵的兩個(gè)至二十個(gè)碳原子的一價(jià)直鏈或支鏈基團(tuán)，其包括但不限于1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指同素環(huán)芳香族基團(tuán)，無(wú)論其是一個(gè)環(huán)還是多稠合環(huán)。此外，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括稠環(huán)體系，其中至少兩個(gè)芳基環(huán)，或至少一個(gè)芳基與其中至少一個(gè)環(huán)是芳香環(huán)的具有約九個(gè)至十個(gè)環(huán)原子的單邊稠合的雙環(huán)碳環(huán)基團(tuán)，共享至少一個(gè)化學(xué)鍵?！胺蓟杯h(huán)的實(shí)例包括但不限于任選取代的苯基、聯(lián)苯基、萘基、菲基、蒽基、四氫化萘基、芴基、茚基和茚滿(mǎn)基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指環(huán)體系骨架中包含至少一個(gè)雜原子的任選取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系。雜原子獨(dú)立地選自氧、硫和氮。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括多個(gè)稠合環(huán)體系。此外，術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括可以具有任何飽和度的稠合環(huán)體系，只要環(huán)體系中的至少一個(gè)環(huán)不是芳香環(huán)。單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)體系可以是取代的或未取代的，并能夠經(jīng)由任何可用的價(jià)與其它基團(tuán)連接，優(yōu)選經(jīng)由任何可用的碳或氮與其它基團(tuán)連接。優(yōu)選的單環(huán)體系為3至8元。六元單環(huán)包含高至三個(gè)雜原子，其中每一雜原子單獨(dú)選自氧、硫和氮，并且其中當(dāng)環(huán)為五元時(shí)，其優(yōu)選具有一個(gè)或兩個(gè)雜原子，其中每一雜原子單獨(dú)選自氧、硫和氮。優(yōu)選的雙環(huán)環(huán)體系為7至12元并包括螺環(huán)。任選的取代基的實(shí)例包括但不限于氧代(＝O)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指芳香性雜環(huán)基團(tuán)，無(wú)論其是一個(gè)環(huán)還是多稠合環(huán)。在稠合環(huán)體系中，一個(gè)或多個(gè)雜原子可以?xún)H存在于一個(gè)環(huán)中，或存在于兩個(gè)或多個(gè)環(huán)中。雜芳基的實(shí)例包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、吡啶基、吡咯基、噁唑基、吲哚基、噻吩基等等。術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”包括與非芳香性環(huán)體系稠合的雜芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜原子”是指例如O(氧)、S(硫)和N(氮)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜原子基團(tuán)”是指含有任選地被取代基取代的“雜原子”的基團(tuán)。“雜原子基團(tuán)”通過(guò)“雜原子”與母體分子共價(jià)結(jié)合?！半s原子基團(tuán)”的實(shí)例包括但不限于被選自但不限于(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基的基團(tuán)取代的O(氧)、S(硫)、S(O)、S(O)2、NH和N(氮)。當(dāng)“雜原子基團(tuán)”屬于3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系的一部分時(shí)，該“雜原子基團(tuán)”中的每個(gè)“雜原子”作為該環(huán)體系的一部分進(jìn)行兩次共價(jià)結(jié)合。例如，當(dāng)環(huán)體系中包括O(氧)時(shí)，對(duì)氧進(jìn)行兩次共價(jià)結(jié)合得到醚型鍵，這類(lèi)環(huán)體系包括但不限于嗎啉基等。在另一實(shí)例中，當(dāng)環(huán)體系中包括被(C1-C6)烷基取代的N(氮)時(shí)，對(duì)氮進(jìn)行兩次共價(jià)結(jié)合得到胺型鍵，這類(lèi)環(huán)體系包括但不限于N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-丙基哌嗪基、N-2-丙基哌嗪基、N-丁基哌嗪基、N-2-丁基哌嗪基、N-戊基哌嗪基、N-己基哌嗪基等。在某些實(shí)施方案中，“雜原子基團(tuán)”可以是“雜原子”。在其它實(shí)施方案中，“雜原子基團(tuán)”是一個(gè)具有取代基的“雜原子”，例如該取代基能夠是本文公開(kāi)的另一雜原子或基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氨基”是指被氫、烷基、芳基或其組合取代的氮基團(tuán)。氨基的實(shí)例包括但不限于-NH(甲基)、-NH2、-N(甲基)2、-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)、-N(乙基)(甲基)等?！巴榛被笔侵副恢辽僖粋€(gè)烷基取代的氮基團(tuán)。烷基氨基的實(shí)例包括但不限于-NH(甲基)、-N(甲基)2、-N(丙基)(甲基)、-NH(丁基)、-N(乙基)(甲基)、-N(苯基)(甲基)等?！胺蓟被笔侵副恢辽僖粋€(gè)芳基取代的氮基團(tuán)。烷基氨基的實(shí)例包括但不限于-N(苯基)(甲基)、-NH(苯基)等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基氨基羰基”是指通過(guò)“羰基”基團(tuán)的碳與母體分子共價(jià)結(jié)合的烷基氨基基團(tuán)。烷基氨基羰基的實(shí)例包括但不限于-C(O)NH(甲基)、-C(O)N(甲基)2、-C(O)N(丙基)(甲基)、-C(O)NH(丁基)、-C(O)N(乙基)(甲基)、-C(O)N(苯基)(甲基)等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基氨基羰基”是指通過(guò)“羰基”基團(tuán)的碳與母體分子共價(jià)結(jié)合的烷基氨基基團(tuán)。芳基氨基羰基的實(shí)例包括但不限于-C(O)N(苯基)(甲基)、-C(O)NH(苯基)等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”是指附加至烷基的一個(gè)或多個(gè)芳基。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基烷基”是指附加至烷基的一個(gè)或多個(gè)雜芳基。雜芳基烷基的實(shí)例包括但不限于吡啶基甲基、呋喃基甲基、噻吩基乙基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基氧基”是指通過(guò)--O--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的芳基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷硫基”是指通過(guò)--S--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基。烷硫基的實(shí)例包括但不限于甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、環(huán)丙硫基、丁硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、環(huán)丁硫基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基磺酰基”是指通過(guò)--S--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的直鏈或支鏈烷基，其中所述硫被兩個(gè)氧原子取代。烷基磺?；膶?shí)例包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺?；?、丙基磺酰基、異丙基磺?；?、環(huán)丙基磺酰基、丁基磺酰基、正丁基磺?；?、仲丁基磺?；⑹宥』酋；h(huán)丁基磺?；取?br> 本文所用的術(shù)語(yǔ)“芳基磺?；笔侵竿ㄟ^(guò)--S--鍵與母體分子共價(jià)結(jié)合的任選取代的芳基，其中所述硫被兩個(gè)氧原子取代。任選取代的芳基磺?；膶?shí)例包括但不限于苯基磺酰基、三氟甲基苯基磺?；?、甲氧基苯基磺?；⒓谆交酋；⑶杌交酋；?、氟代苯基磺?；⒙却交酋；宕交酋；?、聯(lián)苯基磺?；?、萘基磺?；?、菲基磺酰基、蒽基磺?；⑺臍浠粱酋；?、芴基磺?；④峄酋；蛙釢M(mǎn)基磺?；?、異丙基磺?；?、環(huán)丙基磺酰基、丁基磺酰基、正丁基磺?；⒅俣』酋；?、叔丁基磺?；h(huán)丁基磺?；?。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“羰基”是指C＝O(即與氧雙鍵結(jié)合的碳)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“氧代”是指＝O(即與氧結(jié)合的雙鍵)。例如，被“氧代”取代的環(huán)己烷是環(huán)己酮。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷?；笔侵副弧巴榛被鶊F(tuán)取代的“羰基”，“烷酰基”基團(tuán)通過(guò)“羰基”基團(tuán)的碳與母體分子共價(jià)結(jié)合。烷?；鶊F(tuán)的實(shí)例包括但不限于甲酰氧基(methanoyl)、乙?；?ethanoyl)、丙?；?propanoyl)等等。甲酰氧基常被稱(chēng)為乙?；?acetyl)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)烷?；笔侵副弧半s環(huán)”基團(tuán)取代的“烷?；保觥半s環(huán)”基團(tuán)通過(guò)“烷?；被鶊F(tuán)的羰基與母體分子共價(jià)結(jié)合。雜環(huán)烷?；膶?shí)例包括但不限于2-(哌啶-1-基)乙?；?、2-(嗎啉-4-基)乙酰基、2-(哌嗪-1-基)乙?；?-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酰基、3-(哌啶-1-基)丙酰基、3-(嗎啉-4-基)丙酰基、3-(哌嗪-1-基)丙?；?-(4-甲基哌嗪-1-基)丙?；?、3-(2，6-二甲基哌啶-1-基)丙?；?、3-(3，5-二甲基嗎啉-4-基)丙?；?、3-(吡咯烷-1-基)丙酰基、2-(吡咯烷-1-基)乙?；?、2-(氮雜環(huán)丁-1-基)乙酰基、3-(氮雜環(huán)丁-1-基)丙?；?、乙?；⒈；?。
如本文所使用的，基團(tuán)表示具有單個(gè)、未成對(duì)電子的物質(zhì)，使得包含基團(tuán)的物質(zhì)能夠與另一物質(zhì)共價(jià)結(jié)合。因此，在本文中，基團(tuán)不一定是自由基。相反，基團(tuán)表示較大分子的特定部分。術(shù)語(yǔ)“基團(tuán)(radical)”可以與術(shù)語(yǔ)“基團(tuán)(group)”互換使用。
如本文所使用的，取代的基團(tuán)衍生自未取代的母體結(jié)構(gòu)，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子與另一原子或基團(tuán)進(jìn)行交換。
所描述的化合物中可以存在不對(duì)稱(chēng)碳原子。意圖將所有這樣的異構(gòu)體，包括非對(duì)映異構(gòu)體和對(duì)映異構(gòu)體及其混合物，包括在所列舉的化合物的范圍內(nèi)。在某些情況下，化合物可以以互變異構(gòu)形式存在。意圖將所有互變異構(gòu)形式包括在范圍內(nèi)。同樣地，當(dāng)化合物包含烯基或亞烯基時(shí)，存在化合物的順式-和反式-異構(gòu)形式的可能性。順式-和反式-異構(gòu)體以及順式-和反式-異構(gòu)體的混合物都被考慮到。因此，除非上下文清楚地指明，本文提及的化合物包括所有上述異構(gòu)形式。
實(shí)施方案中包括多種形式，包括多晶型物、溶劑化物、水合物、構(gòu)象異構(gòu)體(conformer)、鹽和前藥衍生物。多晶型物是具有相同化學(xué)式但具有不同結(jié)構(gòu)的組分。溶劑化物是通過(guò)溶劑化(溶劑分子與溶質(zhì)分子或離子的組合)形成的組分。水合物是通過(guò)合并水形成的化合物。構(gòu)象異構(gòu)體是構(gòu)象異構(gòu)體(conformational isomer)的結(jié)構(gòu)。構(gòu)象異構(gòu)是分子具有相同結(jié)構(gòu)式但具有繞旋轉(zhuǎn)鍵不同的原子構(gòu)象(構(gòu)象異構(gòu)體)的現(xiàn)象?？梢酝ㄟ^(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備化合物的鹽。例如，可以通過(guò)使適當(dāng)?shù)膲A或酸與化學(xué)計(jì)量當(dāng)量的化合物反應(yīng)來(lái)制備化合物的鹽。
術(shù)語(yǔ)“前藥酯”是指通過(guò)加成數(shù)個(gè)酯形成性基團(tuán)中的任一個(gè)而形成的本文所公開(kāi)的化合物的衍生物，所述酯形成性基團(tuán)在生理?xiàng)l件下水解。前藥酯基團(tuán)的實(shí)例包括但不限于脂肪酸酯、特戊酰氧基甲基、乙酰氧基甲基、酞基、茚滿(mǎn)基和甲氧基甲基、以及其它本領(lǐng)域已知的這樣的基團(tuán)，包括(5-R-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基?？梢詮睦纾琓.Higuchi and V.Stella，“Pro-drugs as Novel Delivery Systems(前藥作為新穎的遞送系統(tǒng))”，Vol.14，A.C.S.Symposium Series，AmericanChemical Society(1975)；和“Bioreversible Carriers in Drug DesignTheory and Application(藥物設(shè)計(jì)中的生物可逆性載體理論與應(yīng)用)”，edited by E.B.Roche，Pergamon PressNew York，14-21(1987)(提供可用作含羧基化合物的前藥的酯的實(shí)例)找到前藥酯基團(tuán)的其它實(shí)例。上述每一參考文獻(xiàn)以引用的方式整體并入本文。
當(dāng)結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)虛線(----)時(shí)，該虛線表示任選存在的鍵(按照價(jià)態(tài)原則)，其和與其相鄰的單鍵一起，表示單鍵或雙鍵。圍繞環(huán)的內(nèi)部的虛線表示該環(huán)任選為芳環(huán)或雜芳環(huán)。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“動(dòng)物”包括鳥(niǎo)類(lèi)、爬行類(lèi)和哺乳動(dòng)物類(lèi)(例如馴養(yǎng)的哺乳動(dòng)物和人類(lèi))。
術(shù)語(yǔ)“個(gè)體(individual)”“主體”“個(gè)體(subject)”和“患者”在本文中可互換使用，并且是指哺乳動(dòng)物，包括但不限于鼠類(lèi)、猿類(lèi)、人類(lèi)、哺乳類(lèi)家畜、哺乳類(lèi)運(yùn)動(dòng)動(dòng)物(sport animals)和哺乳類(lèi)寵物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“選擇性抑制”意味著化合物對(duì)MAO-B活性的抑制程度高于其對(duì)MAO-A活性的抑制(體外或體內(nèi))。在本發(fā)明的一實(shí)施方案中，通式I化合物對(duì)MAO-B活性的抑制是其對(duì)MAO-A活性的抑制的兩倍。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，通式I化合物對(duì)MAO-B活性的抑制是其對(duì)MAO-A活性的抑制的五倍。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，通式I化合物對(duì)MAO-B活性的抑制是其對(duì)MAO-A活性的抑制的十倍。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，通式I化合物對(duì)MAO-B活性的抑制是其對(duì)MAO-A活性的抑制的一百倍。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“精神疾病”包括精神障礙、神經(jīng)障礙和神經(jīng)官能癥。該術(shù)語(yǔ)包括精神分裂癥、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)；輕度認(rèn)知缺損(MCI)、譫妄(急性精神混亂狀態(tài))；抑郁癥、癡呆(有時(shí)進(jìn)一步分類(lèi)為阿爾茨海默病性癡呆或非阿爾茨海默病性癡呆)；阿爾茨海默??；帕金森病；亨廷頓病(舞蹈癥)；精神發(fā)育遲滯(例如Rubenstein-Taybi和唐氏綜合征)；腦血管疾病(例如血管性癡呆，心臟手術(shù)后)；情感障礙；精神障礙；孤獨(dú)癥(卡納綜合征)；神經(jīng)官能癥；注意力缺陷障礙(ADD)；硬腦膜下血腫；正常壓力腦積水；腦腫瘤；頭部創(chuàng)傷(腦震蕩后障礙)或腦創(chuàng)傷。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，具有手性中心的本發(fā)明化合物可以以光學(xué)活性形式和外消旋形式存在或被分離。某些化合物可以表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象。應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明涵蓋具有本文所述有用性質(zhì)的本發(fā)明化合物的任何外消旋形式、光學(xué)活性形式、多晶形式、立體異構(gòu)形式或位置異構(gòu)形式，或其混合物，本領(lǐng)域公知如何制備光學(xué)活性形式(例如，通過(guò)重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式、通過(guò)從光學(xué)活性原料進(jìn)行合成、通過(guò)手性合成或通過(guò)使用手性固定相進(jìn)行色譜分離)以及如何使用本文所述的標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試或使用本領(lǐng)域公知的其他類(lèi)似的測(cè)試確定MAO-B抑制活性。
對(duì)于下列基團(tuán)、取代基和范圍所列出的具體值和優(yōu)選值僅供說(shuō)明；它們不排除所述基團(tuán)和取代基的其它定義值或定義范圍內(nèi)的其它值。
例如，(C1-C6)烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、戊基、3-戊基、己基等；(C2-C6)烯基包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等；(C2-C6)炔基包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等；(C3-C8)環(huán)烷基可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等；(C3-C8)環(huán)烷基(C1-C6)烷基包括但不限于環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)丙基乙基、2-環(huán)丁基乙基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基等；(C1-C6)烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；任選地被一個(gè)或多個(gè)氰基取代的(C1-C6)烷基包括但不限于2-氰基乙基、3-氰基丙基、2-氰基丙基、4-氰基丁基等；(C1-C6)烷基C(O)-包括但不限于乙?；?、丙?；?、丁酰基等；任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的(C1-C6)烷基包括但不限于碘甲基、溴甲基、氯甲基、氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基、五氟乙基等；任選地被一個(gè)或多個(gè)羥基取代的(C1-C6)烷基包括但不限于羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、2，4-羥基丁基等；(C1-C6)烷基OC(O)-包括但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、異丙氧基羰基、丁氧基羰基、戊氧基羰基或己氧基羰基；(C1-C6)烷基C(O)O-包括但不限于乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基、戊酰氧基或己酰氧基；(C1-C6)烷氧基(C2-C6)烷基包括但不限于2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2，2-二甲氧基乙基、3-乙氧基丙基、4，4-二甲氧基丁基；(C1-C6)烷基OC(O)(C1-C6)烷基包括但不限于甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、甲氧基羰基乙基或乙氧基羰基乙基；芳基包括但不限于苯基、茚基或萘基；且雜芳基包括但不限于呋喃基、咪唑基、三唑基、三嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、吡咯基、吡嗪基、四唑基、吡啶基(或其N(xiāo)-氧化物)、噻吩基、嘧啶基(或其N(xiāo)-氧化物)、吲哚基、異喹啉基(或其N(xiāo)-氧化物)或喹啉基(或其N(xiāo)-氧化物)。
作為本發(fā)明的另一實(shí)施方案，提供用于制備通式I化合物的方法，并通過(guò)下列操作進(jìn)行說(shuō)明，其中除非另外指明，一般基團(tuán)的含義如上文所給出的。
可以使用如下所示的合成方案中的一般合成方案制備通式I化合物。
方案1
能夠?qū)⑧绶曰人徂D(zhuǎn)化為中間體酰氯，然后與適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行偶聯(lián)以得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠用適當(dāng)?shù)穆然瘎┨幚磬绶曰人嵋缘玫街虚g體酰氯，可以將其分離或直接處理以得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠使用氯化劑將噻吩基羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。例如，氯化劑能夠選自草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光氣和光氣等同物等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性實(shí)例中，以甲苯作為溶劑，在催化性DMF的存在下能夠用草酰氯將噻吩基羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。
然后能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，任選地在堿的存在下，將中間體酰氯與胺反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六環(huán)等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠在THF和作為堿的三乙胺的存在下使酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)得到期望的產(chǎn)物。
能夠在溶劑和堿的存在下將酰胺與三氟乙酸乙酯縮合以得到β-二酮。溶劑能夠選自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，能夠在甲苯和乙醇鈉的存在下使酰胺與三氟乙酸乙酯反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物β-二酮。
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)將β-二酮轉(zhuǎn)化為異噁唑，任選地，與三氟乙酸一起回流的附加步驟可以有利于完成該轉(zhuǎn)化。在一代表性實(shí)例中，β-二酮能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，然后在三氟乙酸的存在下回流反應(yīng)以得到期望的異噁唑。在某些實(shí)施方案中，可以形成位置異構(gòu)異噁唑的混合物。
或者，能夠通過(guò)烷基化將β-二酮在α-位進(jìn)行取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中使β-二酮與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的β-二酮。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，以氫化鈉作為堿，能夠使β-二酮與鹵代烷在DMF中反應(yīng)。
通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，能夠?qū)ⅵ?取代的β-二酮轉(zhuǎn)化為異噁唑。在一代表性實(shí)例中，α-取代的β-二酮能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)。在某些實(shí)施方案中，可以形成位置異構(gòu)異噁唑的混合物。
方案2
能夠通過(guò)酯化反應(yīng)將噻吩基羧酸轉(zhuǎn)化為噻吩基羧酸酯。例如能夠通過(guò)在醇類(lèi)溶劑的存在下用酸處理噻吩基羧酸并加熱而將噻吩基羧酸轉(zhuǎn)化為噻吩基羧酸酯。酸能夠是鹽酸、硫酸等。溶劑能夠是甲醇、乙醇等。在一代表性實(shí)例中，能夠在硫酸的存在下使噻吩基羧酸與乙醇回流反應(yīng)以得到噻吩基羧酸酯。能夠在溶劑和堿的存在下使噻吩基羧酸酯與三氟乙酸乙酯縮合以得到β-二酮。溶劑能夠選自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，酯能夠在甲苯和乙醇鈉的存在下與三氟乙酸乙酯反應(yīng)以得到期望的β-二酮酯。
能夠通過(guò)烷基化將β-二酮酯在α-位取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中將β-二酮酯與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的β-二酮。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，能夠在約60℃下，以氫化鈉作為堿，使β-二酮酯與鹵代烷在DMF中反應(yīng)。
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將α-取代的β-二酮酯轉(zhuǎn)化為異噁唑。在一代表性實(shí)例中，α-取代的β-二酮能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)以得到α-取代的異噁唑酯。能夠通過(guò)酸催化或堿催化的水解將α-取代的異噁唑酯轉(zhuǎn)化為α-取代的異噁唑羧酸。能夠通過(guò)在水的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏脡A處理α-取代的異噁唑酯來(lái)完成堿催化的水解。堿能夠選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。溶劑能夠選自乙醇、甲醇、THF、二氧六環(huán)、DMF、NMP等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠通過(guò)在水的存在下與氫氧化鋰反應(yīng)而將THF中的酯水解以得到α-取代的異噁唑羧酸。
能夠?qū)ⅵ?取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為中間體酰氯，然后與適當(dāng)?shù)陌放悸?lián)來(lái)得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠用適當(dāng)?shù)穆然瘎┨幚恙?取代的異噁唑羧酸以得到中間體酰氯，能夠?qū)⑵浞蛛x或直接處理而得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠使用氯化劑將α-取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。例如，氯化劑能夠選自草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光氣和光氣等同物等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性實(shí)例中，以甲苯作為溶劑，在催化性DMF的存在下能夠使用草酰氯將α-取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。然后任選地在堿的存在下，使中間體酰氯與胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)以得到期望的產(chǎn)物。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六環(huán)等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠在THF和作為堿的三乙胺的存在下使酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以得到期望的產(chǎn)物。
或者，能夠使用偶聯(lián)反應(yīng)將α-取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為期望的產(chǎn)物。在溶劑的存在下，能夠在催化劑和適當(dāng)?shù)陌返拇嬖谙率功?取代的異噁唑羧酸與偶聯(lián)劑反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物。該反應(yīng)可以任選地在堿的存在下進(jìn)行。偶聯(lián)劑能夠選自雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)等。催化劑能夠選自DMAP、1-羥基-苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺等。在一代表性實(shí)例中，使用EDC作為偶聯(lián)劑以及DMAP作為催化劑，能夠在二氯甲烷的存在下使α-取代的異噁唑羧酸與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)。
方案3
能夠在溶劑和堿的存在下將噻吩基羧酸酯與三氟乙酸乙酯縮合以得到β-二酮。溶劑能夠選自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，能夠在甲苯和乙醇鈉的存在下使酯與二氟乙酸乙酯反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物β-二酮酯。
能夠通過(guò)烷基化將β-二酮酯在α-位進(jìn)行取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中使β-二酮酯與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的β-二酮。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，能夠在約60℃下，以氫化鈉作為堿，使β-二酮酯與鹵代烷在DMF中反應(yīng)。
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將α-取代的β-二酮酯轉(zhuǎn)化為異噁唑。在一代表性實(shí)例中，α-取代的β-二酮酯能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)以得到α-取代的異噁唑酯。在某些實(shí)施方案中，可以形成位置異構(gòu)異噁唑的混合物。可以將位置異構(gòu)異噁唑分離并分別通過(guò)剩下的步驟，或者作為混合物通過(guò)剩下的步驟。
能夠通過(guò)酸催化或堿催化水解將α-取代的異噁唑酯轉(zhuǎn)化為α-取代的異噁唑羧酸。能夠通過(guò)在水的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏脡A處理α-取代的異噁唑酯來(lái)實(shí)現(xiàn)堿催化水解。堿能夠選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。溶劑能夠選自乙醇、甲醇、THF、二氧六環(huán)、DMF、NMP等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠通過(guò)在水的存在下與氫氧化鋰反應(yīng)而將THF中的酯水解得到α-取代的異噁唑羧酸。
能夠?qū)ⅵ?取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為中間體酰氯，然后通過(guò)與適當(dāng)?shù)陌放悸?lián)來(lái)得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠用適當(dāng)?shù)穆然瘎┨幚恙?取代的異噁唑羧酸以得到中間體酰氯，能夠?qū)⑵浞蛛x或直接處理以得到期望的產(chǎn)物。在使用溶劑或不用溶劑的條件下，能夠使用氯化劑將α-取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。例如，氯化劑能夠選自草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光氣和光氣等同物等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性實(shí)例中，以甲苯作為溶劑，在催化性DMF的存在下能夠用草酰氯將α-取代的異噁唑羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯。然后任選地在堿的存在下，使中間體酰氯與胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)以得到期望的產(chǎn)物。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六環(huán)等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠在THF和作為堿的三乙胺的存在下使酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以得到期望的產(chǎn)物。
方案4
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將噻吩基β-二酮轉(zhuǎn)化為噻吩基異噁唑，任選地，與三氟乙酸一起回流的附加步驟有利于完成該轉(zhuǎn)化。在一代表性實(shí)例中，β-二酮能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，隨后在三氟乙酸的存在下回流反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物噻吩基異噁唑。
噻吩基異噁唑能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c酰氯和路易斯酸發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)。路易斯酸能夠選自AlCl3、TiCl4、FeCl3等。溶劑能夠選自二氯甲烷、硝基苯二硫化碳等。在一代表性實(shí)例中，在FeCl3的存在下，噻吩基異噁唑能夠在回流條件下與酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物。
能夠通過(guò)烷基化將噻吩基β-二酮在α-位進(jìn)行取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中使噻吩基β-二酮與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的噻吩基β-二酮。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，能夠在約60℃下，以氫化鈉作為堿，使噻吩基β-二酮酯與鹵代烷在DMF中反應(yīng)。
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將α-取代的噻吩基β-二酮轉(zhuǎn)化為異噁唑。在一代表性實(shí)例中，α-取代的噻吩基β-二酮酯能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)以得到α-取代的噻吩基異噁唑。
α-取代的噻吩基異噁唑能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c酰氯和路易斯酸發(fā)生Friedel-Crafts?；磻?yīng)。路易斯酸能夠選自AlCl3、TiCl4、FeCl3等。溶劑能夠選自二氯甲烷、硝基苯二硫化碳等。在一代表性實(shí)例中，在FeCl3的存在下，α-取代的噻吩基異噁唑能夠在回流條件下與酰氯在二氯甲烷中反應(yīng)以得到期望的α-取代的噻吩基異噁唑酮產(chǎn)物。
方案5
能夠通過(guò)酯化反應(yīng)將4-乙?；郊姿徂D(zhuǎn)化為4-乙?；郊姿狨ァ＠缒軌蛲ㄟ^(guò)在醇類(lèi)溶劑的存在下用酸處理4-乙?；郊姿岵⒓訜岫鴮?-乙?；郊姿徂D(zhuǎn)化為4-乙?；郊姿狨?。酸能夠是鹽酸、硫酸等。溶劑能夠是甲醇、乙醇等。在一代表性實(shí)例中，能夠在硫酸的作用下使4-乙?；郊姿崤c乙醇回流反應(yīng)以得到4-乙酰基苯甲酸乙酯。
能夠在溶劑和堿的存在下使4-乙酰基苯甲酸乙酯與β-酮酯縮合以得到β-二酮。溶劑能夠選自二氯甲烷、DMF、NMP、甲苯等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。在一代表性實(shí)例中，酰胺能夠在甲苯和乙醇鈉的存在下與三氟乙酸乙酯反應(yīng)以得到期望的β-二酮酯。
能夠通過(guò)烷基化將β-二酮酯在α-位進(jìn)行取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中使β-二酮酯與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的β-二酮。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。
如果不需要在α-位進(jìn)行取代，則能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將β-二酮直接轉(zhuǎn)化為異噁唑。任選地，與三氟乙酸一起回流的附加步驟有利于完成該轉(zhuǎn)化。在一代表性實(shí)例中，β-二酮能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，然后在三氟乙酸的存在下回流反應(yīng)以得到期望的異噁唑苯甲酸酯。在某些實(shí)施方案中，可以形成位置異構(gòu)異噁唑苯甲酸酯的混合物。
能夠通過(guò)酸催化或堿催化水解將異噁唑苯甲酸酯轉(zhuǎn)化為異噁唑苯甲酸。能夠在水的存在下，通過(guò)在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏脡A處理異噁唑苯甲酸酯來(lái)實(shí)現(xiàn)堿催化水解。堿能夠選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。溶劑能夠選自乙醇、甲醇、THF、二氧六環(huán)、DMF、NMP等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠通過(guò)在水的存在下與氫氧化鋰反應(yīng)而將THF中的異噁唑苯甲酸酯水解以得到異噁唑苯甲酸。
能夠?qū)悋f唑苯甲酸轉(zhuǎn)化為中間體異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺(即Weinreb酰胺)，然后通過(guò)金屬有機(jī)反應(yīng)而得到異噁唑酮。
能夠使用偶聯(lián)反應(yīng)將異噁唑苯甲酸轉(zhuǎn)化為異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺。在溶劑的存在下，能夠在催化劑和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的存在下將異噁唑苯甲酸與偶聯(lián)劑反應(yīng)而得到期望的產(chǎn)物。反應(yīng)能夠任選地在堿的存在下進(jìn)行。偶聯(lián)劑能夠選自雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)等。催化劑能夠選自DMAP、1-羥基-苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺等。在一代表性實(shí)例中，使用DCC作為偶聯(lián)劑以及DMAP作為催化劑，能夠在二氯甲烷的存在下使異噁唑苯甲酸與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)。
異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c有機(jī)金屬試劑反應(yīng)以得到異噁唑苯基酮。有機(jī)金屬試劑能夠是Grignard試劑、烷基鋅等。溶劑能夠是THF、二氧六環(huán)、乙醚等。在一代表性實(shí)例中，異噁唑苯甲酸N，O-二甲酰胺能夠在THF中與Grignard試劑反應(yīng)以得到異噁唑苯基酮。
方案6
能夠通過(guò)烷基化將β-二酮苯甲酸酯在α-位進(jìn)行取代，然后轉(zhuǎn)化為異噁唑。能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┖蛪A中使β-二酮苯甲酸酯與烷化劑反應(yīng)以得到α-取代的β-二酮苯甲酸酯。烷化劑能夠選自任選取代的鹵代烷、任選取代的烷基磺酸酯等。溶劑能夠選自DMF、NMP、THF、二氧六環(huán)等及其組合。堿能夠選自乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鈉、乙醇鉀、甲醇鉀、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀等。
能夠通過(guò)與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將α-取代的β-二酮苯甲酸酯轉(zhuǎn)化為α-取代的異噁唑苯甲酸酯。在一代表性實(shí)例中，α-取代的β-二酮酯能夠在乙酸的存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)以得到取代的異噁唑苯甲酸酯。在某些實(shí)施方案中，可以形成位置異構(gòu)異噁唑的混合物。
能夠通過(guò)酸催化或堿催化水解將取代的異噁唑苯甲酸酯轉(zhuǎn)化為取代的異噁唑苯甲酸。能夠在水的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇┲杏脡A處理取代的異噁唑苯甲酸酯來(lái)實(shí)現(xiàn)堿催化水解。堿能夠選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等。溶劑能夠選自乙醇、甲醇、THF、二氧六環(huán)、DMF、NMP等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠通過(guò)在水的存在下與氫氧化鋰反應(yīng)而將THF中的酯水解以得到取代的異噁唑苯甲酸。
取代的異噁唑苯甲酸能夠被轉(zhuǎn)化為中間體取代的異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺(即Weinreb酰胺)，然后通過(guò)金屬有機(jī)反應(yīng)得到取代的異噁唑酮。
能夠使用偶聯(lián)反應(yīng)將取代的異噁唑苯甲酸轉(zhuǎn)化為取代的異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺。在溶劑的存在下，能夠在催化劑和N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的存在下使取代的異噁唑苯甲酸與偶聯(lián)劑反應(yīng)而得到期望的產(chǎn)物。反應(yīng)能夠任選地在堿的存在下進(jìn)行。偶聯(lián)劑能夠選自雙環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基碳二亞胺(DIC)、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、O-苯并三唑-N，N，N′，N′-四甲基-脲-六氟-磷酸鹽(HBTU)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲四氟硼酸鹽(TBTU)、(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴代-三吡咯烷基鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)等。催化劑能夠選自DMAP、1-羥基-苯并三唑(HOBt)、1-羥基-7-氮雜-苯并三唑(HOAt)等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、DMF、NMP、THF、EtOAc、吡啶等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺等。在一代表性實(shí)例中，使用DCC作為偶聯(lián)劑以及DMAP作為催化劑，能夠在二氯甲烷的存在下使異噁唑苯甲酸與N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽反應(yīng)。
取代的異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺能夠在適當(dāng)?shù)娜軇┲信c有機(jī)金屬試劑反應(yīng)以得到異噁唑苯基酮。有機(jī)金屬試劑能夠是Grignard試劑、二烷基鋅等。溶劑能夠是THF、二氧六環(huán)、乙醚等。在一代表性實(shí)例中，取代的異噁唑苯甲酸N，O-二甲基酰胺能夠在THF中與Grignard試劑反應(yīng)以得到取代的異噁唑苯基酮。
方案7
噻吩基羧酸醛能夠被轉(zhuǎn)化為中間體噻吩基酰氯醛，然后與適當(dāng)?shù)陌愤M(jìn)行偶聯(lián)以得到期望的產(chǎn)物酰胺。能夠在使用溶劑或不用溶劑的條件下，用適當(dāng)?shù)穆然瘎┨幚磬绶曰人嵋缘玫街虚g體酰氯，能夠?qū)⑵浞蛛x或直接處理而得到期望的產(chǎn)物。能夠在使用溶劑或不用溶劑的條件下，使用氯化劑將噻吩基羧酸醛轉(zhuǎn)化為酰氯。例如，氯化劑能夠選自草酰氯、亞硫酰氯、三氯化磷、三氯氧磷、光氣和光氣等同物等。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。在一代表性實(shí)例中，以甲苯作為溶劑，能夠在催化性DMF的存在下使用草酰氯將噻吩基羧酸醛轉(zhuǎn)化為噻吩基羧酸酰氯醛。
然后在適當(dāng)?shù)娜軇┲?，任選地在堿的存在下，能夠使中間體噻吩基羧酸酰氯醛與胺反應(yīng)以得到期望的產(chǎn)物酰胺。溶劑能夠選自二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、THF、乙醚、二氧六環(huán)等。堿能夠選自三乙胺、二異丙基乙胺、DBU、DBN、DMAP、吡啶等及其組合。在一代表性實(shí)例中，能夠在THF和作為堿的三乙胺的存在下使酰氯與適當(dāng)?shù)陌贩磻?yīng)以得到期望的產(chǎn)物噻吩基醛酰胺。
能夠通過(guò)兩步法將噻吩基醛酰胺轉(zhuǎn)化為噻吩基腈酰胺。能夠在堿的存在下，使噻吩基醛酰胺與鹽酸羥胺在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)，然后通過(guò)脫水得到噻吩基腈酰胺。在一代表性實(shí)例中，在吡啶和乙醇的存在下，噻吩基醛酰胺能夠與鹽酸羥胺在回流下反應(yīng)以得到中間體噻吩基羥亞胺酰胺。能夠?qū)⒅虚g體噻吩基羥亞胺酰胺脫水以得到噻吩基腈酰胺。脫水劑能夠是乙酸酐等。在一代表性實(shí)例中，噻吩基羥亞胺酰胺能夠在高溫下與乙酸酐反應(yīng)以得到噻吩基腈酰胺。反應(yīng)溫度能夠?yàn)榧s80℃至約90℃。
能夠通過(guò)使噻吩基腈酰胺與鹽酸羥胺在適當(dāng)條件下反應(yīng)而將噻吩基腈酰胺轉(zhuǎn)化為噻吩基羥基脒酰胺。噻吩基腈酰胺能夠與鹽酸羥胺、堿、水和溶劑反應(yīng)以得到噻吩基羥基脒酰胺。堿能夠是乙酸鈉、乙酸鉀等。溶劑能夠是甲醇、乙醇等。在一代表性實(shí)例中，在乙酸鈉、水和乙醇的存在下，噻吩基腈酰胺能夠與鹽酸羥胺在回流下反應(yīng)以得到噻吩基羥基脒酰胺。
能夠通過(guò)與三氟乙酸酐在適當(dāng)?shù)娜軇┲蟹磻?yīng)而將噻吩基羥基脒酰胺轉(zhuǎn)化為氮雜異噁唑酰胺。在一代表性實(shí)例中，噻吩基羥基脒酰胺能夠在甲苯的存在下與三氟乙酸酐在高溫下反應(yīng)。反應(yīng)溫度能夠?yàn)榧s80℃至約90℃。
在化合物的堿性或酸性足以形成穩(wěn)定的無(wú)毒酸鹽或堿鹽的情況下，將化合物作為鹽給藥可以是適當(dāng)?shù)摹Ｋ幬锟山邮艿柠}的實(shí)例是與形成生理學(xué)可接受陰離子的酸形成的有機(jī)酸加成鹽，例如甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、α-酮戊二酸鹽和α-甘油磷酸鹽。還可以形成適當(dāng)?shù)臒o(wú)機(jī)鹽，包括但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
藥物可接受的鹽可以使用本領(lǐng)域公知的標(biāo)準(zhǔn)操作來(lái)獲得，例如通過(guò)使諸如胺的堿性充分的化合物與獲得生理學(xué)可接受陰離子的適當(dāng)酸反應(yīng)來(lái)獲得。還能夠制成羧酸的堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽或鋰鹽)或堿土金屬鹽(例如鈣鹽)。
在某些情況下，可以向有需要的個(gè)體給予藥劑或化合物的前藥形式。“前藥”是指在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為母體藥物的藥劑。前藥通常是有用的，因?yàn)樵谀承┣闆r下，它們可以比母體藥物更易于給藥。例如，它們可以通過(guò)口服給藥而具有生物有效性，而母體藥物則不能。前藥還可以在藥物組合物中具有比母體藥物更高的溶解性。前藥的非限定性的實(shí)例可以是以酯(“前藥”)的形式給藥的化合物，其有助于穿過(guò)細(xì)胞膜，在細(xì)胞膜中，水溶性不利于流動(dòng)性；而一旦其進(jìn)入細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)，水溶性則是有利的，其被代謝水解為活性實(shí)體羧酸。在例如Design ofProdrugs(前藥的設(shè)計(jì))，(ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985)中描述了用于選擇和制備適合的前藥衍生物的常用操作，其以引用的方式整體并入本文。
通式I化合物能夠被配制成藥物組合物，并以適于所選給藥途徑的多種形式向哺乳動(dòng)物主體如人類(lèi)患者給藥，所述給藥途徑即口服給藥或通過(guò)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、局部或皮下途徑的腸胃外給藥。
因此，本化合物可以與藥物可接受的介質(zhì)如惰性稀釋劑或可吸收的可食用載體組合進(jìn)行全身給藥，例如口服。它們可以被封裝在硬殼或軟殼明膠膠囊中，可以被壓成片劑或可以直接摻入患者飲食的食物中。對(duì)于口服治療給藥，活性化合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可吸收的片劑、口含片劑、錠劑、膠囊劑、酏劑、懸浮劑、糖漿劑、膜劑等形式使用。這樣的組合物和制劑應(yīng)當(dāng)包含至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的百分?jǐn)?shù)當(dāng)然可以變化并可以方便地為所給單位劑型重量的約2％至約60％?；钚曰衔镌谶@樣的可用于治療的組合物中的含量是會(huì)獲得有效劑量水平的量。
片劑、錠劑、丸劑、膠囊劑等還可以包含以下成分可以添加粘合劑，例如黃蓍樹(shù)膠、阿拉伯樹(shù)膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、藻酸等等；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂；以及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或天冬甜素；或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃香料。當(dāng)單位劑型是膠囊劑時(shí)，其除了上述類(lèi)型的材料以外還可以包含液體載體，例如植物油或聚乙二醇?？梢源嬖诟鞣N其它材料，作為包衣或者改變固體單位劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、蟲(chóng)膠或糖等包衣。糖漿劑或酏劑可以包含活性化合物、作為甜味劑的蔗糖或果糖、作為防腐劑的對(duì)羥基苯甲酸甲酯和對(duì)羥基苯甲酸丙酯、染料和諸如櫻桃香料或橙香料的矯味劑。當(dāng)然，用于制備任何單位劑型的任何材料應(yīng)當(dāng)是藥物可接受的，且在所用的量下基本無(wú)毒。此外，可以將活性化合物摻入持續(xù)釋放制劑和裝置中。
活性化合物還可以通過(guò)輸注或注射進(jìn)行靜脈內(nèi)或腹膜內(nèi)給藥。活性化合物或其鹽的溶液可以在水中制備，任選地與無(wú)毒表面活性劑混合。分散體(dispersion)也可以在甘油、液體聚乙二醇、甘油三醋酸酯及其混合物中和在油中制備。在通常的儲(chǔ)存和使用條件下，這些制劑包含防腐劑以防止微生物生長(zhǎng)。
適于注射或輸注的藥物劑型能夠包括無(wú)菌水溶液或分散體或者包含活性成分的無(wú)菌粉末，其適于即時(shí)制備無(wú)菌可注射或可輸注的溶液或分散體，任選地被包封在脂質(zhì)體中。在所有情況下，最終劑型在制造和貯存條件下應(yīng)當(dāng)是無(wú)菌、流體和穩(wěn)定的。液體載體或介質(zhì)能夠是溶劑或液體分散介質(zhì)，包括例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液體聚乙二醇等等)、植物油、無(wú)毒甘油酯、及其適當(dāng)?shù)幕旌衔?。例如通過(guò)形成脂質(zhì)體、在分散體的情況下通過(guò)維持所需的粒徑或通過(guò)使用表面活性劑可以維持適當(dāng)?shù)牧鲃?dòng)性。通過(guò)諸如對(duì)羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、乙基汞硫代水楊酸鈉等多種抗細(xì)菌劑和抗真菌劑能夠預(yù)防微生物的活動(dòng)。在許多情況下，優(yōu)選包含等滲劑，例如糖、緩沖劑或氯化鈉。通過(guò)在組合物中使用延遲吸收的藥劑，例如單硬脂酸鋁和明膠，能夠延長(zhǎng)可注射組合物的吸收。
無(wú)菌可注射溶液制備如下將活性化合物以需要的量與需要的上文列舉的多種其它成分摻入到適當(dāng)溶劑中，然后過(guò)濾滅菌。在用于制備無(wú)菌可注射溶液的無(wú)菌粉末的情況下，優(yōu)選的制備方法是真空干燥和冷凍干燥技術(shù)，其得到存在于先前被無(wú)菌-過(guò)濾的溶液中的活性成分加上任何其它期望成分的粉末。
對(duì)于局部給藥，本化合物可以以純品形式施用，即當(dāng)它們?yōu)橐后w時(shí)。然而，通常期望將它們與皮膚病學(xué)可接受的固體或液體載體組合作為組合物或制劑向皮膚給藥。
可用的固體載體包括磨碎的固體，例如滑石、粘土、微晶纖維素、二氧化硅、氧化鋁等等?？捎玫囊后w載體包括水、醇或二醇或水-醇/二醇混合物，其中本化合物能夠以有效水平被溶解或分散，任選地借助于無(wú)毒表面活性劑。能夠添加佐劑，例如芳香劑和其它抗微生物劑，以對(duì)于給定用途而優(yōu)化性質(zhì)。所得液體組合物能夠自吸收墊施用，用于浸漬繃帶和其它敷料，或使用泵型或氣霧劑噴霧器噴霧至受感染區(qū)域。
還能夠與液體載體一起采用諸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽和脂肪酸酯、脂肪醇、改性纖維素或改性礦物材料的增稠劑，以形成可涂開(kāi)的糊劑、凝膠劑、軟膏劑、皂等，以直接應(yīng)用于使用者的皮膚。
通過(guò)比較通式I化合物的體外活性和在動(dòng)物模型中的體內(nèi)活性，能夠確定其有用劑量。用于將在小鼠和其它動(dòng)物中的有效劑量外推至人類(lèi)的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的；例如見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第4,938,949號(hào)。
治療所需的化合物或其活性鹽或衍生物的量不僅隨所選具體鹽而變化，而且隨給藥途徑、待治療的疾病狀態(tài)的性質(zhì)以及患者的年齡和狀態(tài)而變化，并最終由主治醫(yī)師或臨床醫(yī)師決定。
然而，通常適當(dāng)劑量會(huì)在約0.15mg/kg體重至約100mg/kg體重的范圍內(nèi)，例如每天約1mg/kg體重至約75mg/kg體重，例如每天相對(duì)于每千克接受者體重為0.75mg至約50mg，優(yōu)選在1mg/kg/天至90mg/kg/天的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在1mg/kg/天至60mg/kg/天的范圍內(nèi)。
化合物以單位劑型方便地給藥；例如，每單位劑型包含1mg至1000mg，方便地10mg至750mg，最方便地5mg至500mg的活性成分。
理想地，應(yīng)當(dāng)將活性成分給藥以達(dá)到活性化合物的峰值血漿濃度為約0.5μM至約75μM，優(yōu)選約1μM至約50μM，最優(yōu)選約2μM至約30μM。這可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)注射活性成分的0.05％至5％溶液、任選地在鹽水中的溶液，或作為包含約1-100mg活性成分的大丸劑口服給藥來(lái)實(shí)現(xiàn)。可以通過(guò)連續(xù)輸注以提供約0.01-5.0mg/kg/hr活性成分或通過(guò)間歇性輸注包含約0.4-15mg/kg活性成分來(lái)維持期望的血漿水平。
期望的劑量可以方便地存在于單一劑量中，或作為以適當(dāng)間隔給予的分劑量中，例如作為每天二、三、四或更多亞劑量。亞劑量本身可以進(jìn)一步被劃分為例如多個(gè)不連續(xù)的松散間隔的給藥。
能夠向動(dòng)物給予本發(fā)明的化合物，用于治療年齡相關(guān)性記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病、帕金森病和相關(guān)疾病。能夠向健康動(dòng)物或老齡動(dòng)物給予本發(fā)明的化合物以改善動(dòng)物的認(rèn)知功能。能夠向患有選自以下疾病的動(dòng)物給予本發(fā)明的化合物精神分裂癥、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)；輕度認(rèn)知缺損(MCI)、譫妄(急性精神混亂狀態(tài))；抑郁癥、癡呆(有時(shí)進(jìn)一步分類(lèi)為阿爾茨海默病性癡呆或非阿爾茨海默病性癡呆)；阿爾茨海默??；帕金森?。缓嗤㈩D病(舞蹈癥)；精神發(fā)育遲滯(例如Rubenstein-Taybi和唐氏綜合征)；腦血管疾病(例如血管性癡呆，心臟手術(shù)后)；情感障礙；精神障礙；孤獨(dú)癥(卡納綜合征)；神經(jīng)官能癥；注意力缺陷障礙(ADD)；硬腦膜下血腫；正常壓力腦積水；腦腫瘤；頭部創(chuàng)傷(腦震蕩后障礙)、腦創(chuàng)傷(見(jiàn)DSM-IV，APA 1994)等。
本發(fā)明化合物可以任選地與有效改善認(rèn)知的一種或多種其它治療劑和/或有效治療下述癥狀的一種或多種其它治療劑聯(lián)合給藥精神分裂癥、年齡相關(guān)性記憶缺損(AAMI)；輕度認(rèn)知缺損(MCI)、譫妄(急性精神混亂狀態(tài))；抑郁癥、癡呆(有時(shí)進(jìn)一步分類(lèi)為阿爾茨海默病性癡呆或非阿爾茨海默病性癡呆)；阿爾茨海默??；帕金森病；亨廷頓病(舞蹈癥)；精神發(fā)育遲滯(例如Rubenstein-Taybi和唐氏綜合征)；腦血管疾病(例如血管性癡呆，心臟手術(shù)后)；情感障礙；精神障礙；孤獨(dú)癥(卡納綜合征)；神經(jīng)官能癥；注意力缺陷障礙(ADD)；硬腦膜下血腫；正常壓力腦積水；腦腫瘤；頭部創(chuàng)傷(腦震蕩后障礙)、腦創(chuàng)傷(見(jiàn)DSM-IV，APA 1994)等。
能夠使用本領(lǐng)域公知的藥理模型或使用下列測(cè)定來(lái)確定本發(fā)明的化合物作為MAO-B抑制劑的能力。
MAO抑制測(cè)定 根據(jù)Matsumoto及同事(Matsumoto et.al.，Clin.Biochem.，1985 18，126-129)所述的熒光法進(jìn)行MAO酶法測(cè)定，并進(jìn)行以下修改。使用在昆蟲(chóng)細(xì)胞中表達(dá)的人重組MAO-A和MAO-B。對(duì)于這兩種測(cè)定，在37℃下將測(cè)試化合物和/或載體在pH 7.4的磷酸鹽緩沖液中用純化酶預(yù)孵育15分鐘。通過(guò)加入50μM犬尿胺而引發(fā)反應(yīng)。在60分鐘的孵育期后，通過(guò)加入6N NaOH而淬滅。通過(guò)熒光光度法在325nm/465nm測(cè)定所形成的4-羥基喹啉的量。將結(jié)果轉(zhuǎn)化為百分抑制率，并使用來(lái)自IDBS的XLfit程序(ID Business Solutions Ltd.，2 Occam Court，SurreyResearch Park，Guildford，Surrey，GU2 7QB UK)測(cè)定IC50。在該測(cè)定中評(píng)價(jià)了本發(fā)明的代表性化合物。通常，本發(fā)明的化合物在10μM的濃度下表現(xiàn)出MAO-B抑制性質(zhì)。優(yōu)選的化合物還表現(xiàn)出對(duì)MAO-B比對(duì)MAO-A更高的選擇性。
在多個(gè)實(shí)施方案中，被測(cè)化合物在低于約50μM的濃度下表現(xiàn)出MAO-B抑制性質(zhì)，例如被測(cè)化合物在低于約40μM、低于約25μM、低于約10μM、低于約1μM、低于約100nM、低于約80nM、低于約60nM、低于約50nM、低于約25nM、低于約10nM或低于約1nM或更低的濃度下表現(xiàn)出MAO-B抑制性質(zhì)。
下列化合物中的大多數(shù)在10μM或更低的濃度下表現(xiàn)出MAO-B抑制性質(zhì)。






可以使用下列在情境恐懼制約(contextual fear conditioning)之后測(cè)定記憶的測(cè)定法來(lái)評(píng)價(jià)化合物調(diào)節(jié)認(rèn)知行為的能力。
情境記憶測(cè)定法恐懼制約 情境記憶是帕弗洛夫恐懼制約(Pavlovian fear conditioning)的一種形式，其中將首次接受試驗(yàn)的小鼠放入含有明顯的視覺(jué)、嗅覺(jué)和觸覺(jué)線索的新房間(情境)中。在幾分鐘的適應(yīng)環(huán)境之后，對(duì)小鼠的足部進(jìn)行短暫的弱電擊。從該負(fù)面體驗(yàn)中，小鼠在數(shù)月內(nèi)都會(huì)記得這個(gè)房間是危險(xiǎn)的。當(dāng)在訓(xùn)練后的某一較晚的時(shí)間被放回相同情境時(shí)，小鼠對(duì)危險(xiǎn)的自然反應(yīng)是“呆住(freezing)”，在石頭上靜坐數(shù)秒。這與人類(lèi)經(jīng)歷恐懼時(shí)所發(fā)生的現(xiàn)象類(lèi)似。小鼠呆住所花費(fèi)的時(shí)間在觀察期間的百分比表示其對(duì)該情境記憶的定量測(cè)定(記憶分?jǐn)?shù))。
情境制約(contextual conditioning)已經(jīng)被廣泛用于研究介導(dǎo)出于恐懼的學(xué)習(xí)(fear-motivated learning)的神經(jīng)底物(Phillips，R.G.，LeDoux，J.E.，Behav Neurosci，1992，106，274-285；Kim，J.J.，et.al.，Behav Neurosci，1993，107，1093-1098；Bourtchouladze，R.，et.al.，LearnMem，1998，5，365-374；和Bourtchouladze，R et.al.，Cell，1994，79，59-68)。情境制約也被用于研究各種變化對(duì)海馬依賴(lài)性記憶(Bourtchouladze，R.，et.al.，Learn Mem，1998，5，365-374；Bourtchouladze，R.，et.al.，Cell，1994，79，59-68；Silva，A.J.，et.al.，CurrBiol，1996，6，1509-1518；Kogan J.L.et al.，Curr Biol，1997，7，1-11；Abel，T.，et.al.，Cell，1997，88，615-626；和Giese K.P.，et al.，Science，1998，279，870-873)；以及對(duì)小鼠中的品系差異和遺傳背景差異(Logue，S.F.，et.al.，Behav Neurosci，1997，111，104-113；和Nguyen，P.V.，et.al.，Learn Mem，2000，7，170-179)的影響。由于能夠用數(shù)分鐘的訓(xùn)練期觸發(fā)牢固的記憶，情境制約尤其可用于研究短期和長(zhǎng)期記憶的時(shí)間不同過(guò)程(temporally distinct process)的生物學(xué)(Kim，J.J.，et.al.，BehavNeurosci，1993，107，1093-1098；Bourtchouladze，R.，et.al.，Learn Mem，1998，5，365-374；Bourtchouladze，R.，et.al.，Cell，1994，79，59-68；和Abel，T.，et.al.，Cell，1997，88，615-626)。情境制約本身是一種評(píng)價(jià)各種新型藥物-化合物在海馬依賴(lài)性記憶中所起作用的優(yōu)異模型。
使用年輕-成年(10-12周齡)的C57BL/6雄性小鼠和250-300g的Sprague Dawley雄性大鼠(Taconic，NY)。將小鼠群養(yǎng)(5只小鼠)在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物籠中，而大鼠則成對(duì)飼養(yǎng)，并維持12∶12光暗循環(huán)。實(shí)驗(yàn)總是在該循環(huán)的光相期間進(jìn)行。除了測(cè)試時(shí)間之外，小鼠可以即興(ad lib)攝入食物和水。根據(jù)動(dòng)物福利保證(Animal Welfare assurance)#A3280-01進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，并根據(jù)動(dòng)物福祉法案(animal Welfare Act)和衛(wèi)生和人類(lèi)服務(wù)部(Department of Health and Human Services)的指導(dǎo)飼養(yǎng)動(dòng)物。
為了評(píng)估情境記憶，使用最初開(kāi)發(fā)用于評(píng)價(jià)CREB剔除小鼠的記憶的改進(jìn)的情境恐懼制約任務(wù)(Bourtchouladze，R.，et.al.，Cell，1994，79，59-68)。在訓(xùn)練日，將小鼠在調(diào)理室(Med Associates，Inc.，VA)中放置2分鐘，然后開(kāi)始0.5mA的2sec足底電擊的非條件刺激(US)。重復(fù)兩次US，并在電擊之間具有1min的賞試時(shí)距(inter-trial interval)。通過(guò)自動(dòng)軟件包(Med Associates，Inc.，VA)實(shí)施訓(xùn)練。在最后的訓(xùn)練嘗試之后，將小鼠留在調(diào)理室中再過(guò)30sec，然后放回它們的籠中。訓(xùn)練之后24小時(shí)，將小鼠放入同一訓(xùn)練室中，并通過(guò)對(duì)呆住行為評(píng)分來(lái)評(píng)估情境記憶(‘呆住’充當(dāng)記憶分?jǐn)?shù))。呆住被定義為在五秒鐘的間隔內(nèi)完全不運(yùn)動(dòng)(Kim，J.J.，et.al.，Behav Neurosci，1993，107，1093-1098；Phillips，R.G.，LeDoux，J.E.，Behav Neurosci，1992，106，274-285；Bourtchouladze，R.，et.al.，Learn Mem，1998，5，365-374；Bourtchouladze，R.，et.al.，Cell，1994，79，59-68；和Abel，T.，et.al.，Cell，1997，88，615-626)?？倻y(cè)試時(shí)間持續(xù)3分鐘。在每個(gè)實(shí)驗(yàn)對(duì)象之后，將實(shí)驗(yàn)儀器用75％乙醇和水徹底清潔，干燥，并通風(fēng)數(shù)分鐘。
所有實(shí)驗(yàn)以平衡方式設(shè)計(jì)和實(shí)施，意味著(i)對(duì)于每一實(shí)驗(yàn)條件(例如特定的劑量-效果)使用相同數(shù)目的實(shí)驗(yàn)小鼠和對(duì)照小鼠；和(ii)每一實(shí)驗(yàn)條件獨(dú)立重復(fù)2-3次，并增加重復(fù)天數(shù)以產(chǎn)生最終對(duì)象數(shù)目。拍攝每次實(shí)驗(yàn)的進(jìn)程。在每次實(shí)驗(yàn)中，實(shí)驗(yàn)者不知道(不知情)訓(xùn)練和測(cè)試期間對(duì)于對(duì)象的處理。通過(guò)Student’s非配對(duì)t檢驗(yàn)，使用軟件包(Statview 5.0.1；SAS Institute，Inc)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正文和附圖
中的所有值均以平均值±SEM表示。
將化合物溶于1％DMSO/PBS中，并在訓(xùn)練前20分鐘時(shí)以8mL/kg的體積進(jìn)行腹腔內(nèi)給藥(I.P.)。對(duì)照動(dòng)物僅接受載體(1％DMSO/PBS)。對(duì)于口服給藥，將化合物溶于30％DMSO/70％CMC。因此，對(duì)照動(dòng)物接受30％DMSO/70％CMC。對(duì)于每次訓(xùn)練和藥物注射操作，使用首次接受試驗(yàn)的動(dòng)物組。
還能夠使用下列物體識(shí)別測(cè)定法(Object Recognition Assay)來(lái)評(píng)價(jià)化合物調(diào)節(jié)認(rèn)知行為的能力。
目標(biāo)識(shí)別測(cè)定法 目標(biāo)識(shí)別是嚙齒類(lèi)動(dòng)物的行為學(xué)相關(guān)任務(wù)，其并非起因于消極強(qiáng)化(足底電擊)。該任務(wù)依賴(lài)于嚙齒類(lèi)動(dòng)物的天生的好奇心以在其環(huán)境中更多地探索熟悉的目標(biāo)之外的新的目標(biāo)。顯然，對(duì)于待“熟悉”的目標(biāo)，動(dòng)物必須在之前已經(jīng)注意到它并已記住該經(jīng)歷。因此，記憶較好的動(dòng)物會(huì)更注意并探索它們熟悉的目標(biāo)之外的新的目標(biāo)。在測(cè)試期間，向動(dòng)物出示訓(xùn)練目標(biāo)和另一個(gè)新的目標(biāo)。對(duì)訓(xùn)練目標(biāo)的記憶使動(dòng)物熟悉它，然后動(dòng)物花費(fèi)更多時(shí)間探索新的目標(biāo)而不是熟悉的目標(biāo)(Bourtchouladze，R.，et.al.，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)。最近的人類(lèi)神經(jīng)影像研究證實(shí)，目標(biāo)識(shí)別中的記憶取決于前額皮質(zhì)(PFC)(Deibert，et.al.，Neurology，1999，52，1413-1417)。與這些發(fā)現(xiàn)一致，當(dāng)需要辨別熟悉的目標(biāo)和新的目標(biāo)時(shí)，PFC損傷的大鼠顯示出很差的工作記憶(Mitchell，J.B.，Laiacona，J.，Behav BrainRes，1998，97，107-113)。對(duì)猴類(lèi)和嚙齒類(lèi)動(dòng)物的其它研究表明海馬對(duì)新目標(biāo)的識(shí)別很重要(Teng，E.，et.al.，J.Neurosci，2000，20，3853-3863；和Mumby，D.G.，Brain Res，2001，127，159-181)。因此，目標(biāo)識(shí)別提供用于評(píng)估藥物-化合物對(duì)與海馬和皮質(zhì)的功能相關(guān)的認(rèn)知任務(wù)的影響的優(yōu)異的行為模型。
在開(kāi)始訓(xùn)練之前，持續(xù)5天將動(dòng)物處理3-5分鐘。除了訓(xùn)練設(shè)備尺寸(對(duì)于小鼠樹(shù)脂玻璃箱L＝48cm；W＝38cm且H＝20cm；對(duì)于大鼠樹(shù)脂玻璃箱L＝70cm；W＝60cm且H＝35cm)之外，對(duì)小鼠和大鼠進(jìn)行同樣的訓(xùn)練和測(cè)試。在訓(xùn)練前一天，將單個(gè)動(dòng)物放入位于燈光昏暗的房間中的訓(xùn)練設(shè)備中，并使其習(xí)慣環(huán)境15分鐘(還參見(jiàn)Pittenger，C，et.al.，Neuron，2002，34，447-462；和Bourtchouladze，R.，et.al.，Proc NatlAcad Sci USA，2003，100，10518-10522)。在適應(yīng)后24小時(shí)開(kāi)始訓(xùn)練。將動(dòng)物放回到包含兩個(gè)相同目標(biāo)(例如小圓錐形目標(biāo))的訓(xùn)練箱中，并允許其探索這些物體。將目標(biāo)放入箱的中央?yún)^(qū)域并使目標(biāo)的空間位置(左-右側(cè))在個(gè)體間平衡。將動(dòng)物訓(xùn)練15分鐘。為了測(cè)試記憶保持，在訓(xùn)練后24小時(shí)觀察動(dòng)物10分鐘。向嚙齒類(lèi)動(dòng)物出示兩個(gè)目標(biāo)，其中一個(gè)在訓(xùn)練期間使用，因此是“熟悉”的，而另一個(gè)則是新的(例如小棱錐形目標(biāo))。為了確保辨別的目標(biāo)在氣味上無(wú)差別，在每一實(shí)驗(yàn)對(duì)象之后將設(shè)備和目標(biāo)用90％乙醇徹底清潔，干燥并通風(fēng)數(shù)分鐘。
經(jīng)由高架攝像機(jī)系統(tǒng)將實(shí)驗(yàn)錄像。然后由不知情的觀察者評(píng)論錄像帶并確定以下行為參數(shù)探索每一目標(biāo)的時(shí)間；探索目標(biāo)的總時(shí)間；接近目標(biāo)的次數(shù)；以及第一次接近目標(biāo)的時(shí)間(潛伏期)。如前所述(Ennaceur，A.，Aggleton，J.P.，Behav Brain Res，1997，88，181-193；和Bourtchouladze，R.，et.al.，Proc Natl Acad Sci USA，2003，100，10518-10522)確定辨別指數(shù)-記憶分?jǐn)?shù)。通過(guò)Student’s非配對(duì)t檢驗(yàn)，使用軟件包(Statview 5.0.1；SAS Institute，Inc)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。
在MAO抑制測(cè)定中評(píng)價(jià)的化合物可以在目標(biāo)識(shí)別測(cè)定法中進(jìn)行測(cè)試，以顯示被測(cè)動(dòng)物中認(rèn)知功能的改善。
下列實(shí)施例對(duì)通常用于制備本發(fā)明的化合物的方法進(jìn)行說(shuō)明。
LC方案觀察(Observed)，254nm。溶劑體系，乙腈(0.1％甲酸)和水(0.1％甲酸)。色譜柱，XTerra MS C-183.5μM(2.1×50mm)，柱溫30℃。運(yùn)行時(shí)間，10min。流速0.3mL/min。將底物溶于乙腈，并用水稀釋至等體積用于注射。
進(jìn)樣方法(Inlet Method) 制備實(shí)施例 制備實(shí)施例1
1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-乙酮 先后用DMF(500μL)和草酰氯(22.3mL，260mmol)處理5-乙?；绶?2-羧酸(34.0g，200mmol)的甲苯(800mL)溶液并攪拌3hr，然后將反應(yīng)在真空下蒸發(fā)以獲得中間體酰氯。然后將中間體酰氯溶于THF(500mL)中并用三乙胺(30.7mL，220mmol)和哌啶(20.7mL，210mmol)的THF溶液(100mL)處理。將反應(yīng)攪拌3hr，然后蒸發(fā)至大約1/4體積并在EtOAc(150mL)和1N HCl溶液(100mL)之間分配。然后將有機(jī)層進(jìn)一步先后用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水溶液(100mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，為黃色固體，在己烷的輔助下將其研制并過(guò)濾以獲得固體產(chǎn)物(43.2g，91％)。1H NMR(CDCl3)1.63-1.71(m，6H)，2.57(s，3H)，3.62(br s，4H)，7.24(d，J＝4.0，1H)，7.60(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 24.7，26.3(br)，27.1，44.5(br)，48.0(br)，128.8，131.6，144.7，145.5，162.7，190.8。LC/MS 4.92min，[M+1]+238。
制備實(shí)施例2
5-乙?；?噻吩-2-羧酸乙酯 用濃H2SO4溶液(10mL)處理5-乙?；绶?2-羧酸(17.0g，100mmol)的乙醇(500mL)溶液并加熱回流3天，然后將反應(yīng)蒸發(fā)至大約1/4體積并在EtOAc(300mL)與水(100mL)之間分配。然后將有機(jī)層進(jìn)一步先后用飽和NaHCO3水溶液(2×100mL)和鹽水溶液(100mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為淺棕色固體(25.0g，84％)。1H NMR(CDCl3)1.39(t，J＝7.0，3H)，2.59(s，3H)，4.38(q，J＝7.3，2H)，7.64(d，J＝4.0，1H)，7.76(d，J＝4.0，1H)。13C NMR14.3，27.1，61.9，131.8，133.3，140.3，148.，161.7，190.9。LC/MS 5.47min，[M+1]+199。
制備實(shí)施例3
4，4，4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮 用三氟乙酸乙酯處理甲醇鈉(8.78，162.5mmol)的甲苯(300mL)懸浮液并在30℃下攪拌30min，然后分批添加固體1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-乙酮(制備實(shí)施例1，11.87g，50mmol)。將反應(yīng)在40℃下加熱3hr并在室溫下再攪拌16hr。然后將反應(yīng)冷卻至0-5℃并在冷甲苯的輔助下過(guò)濾。然后將過(guò)濾的固體在EtOAc(300mL)與5％的H2SO4水溶液(100mL)之間分配并將有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水溶液(2×50mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并在真空下蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為淺棕色固體(15.26g，91％)。在產(chǎn)物的NMR譜圖中觀察到了大約為2∶1的異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3)1.65-1.71(m，6H)，3.63(br s，4H)，7.06(s，1H)，5.38(br s，次要烯醇，1H)，6.45(s，主要異構(gòu)體，1H)，7.25(d，次要異構(gòu)體，J＝3.8，1H)，7.28(d，主要異構(gòu)體，J＝4.1，1H)，7.71(d，次要異構(gòu)體，J＝4.1，1H)，7.74(d，主要異構(gòu)體，J＝3.8，1H)。19F NMR-87.3(次要異構(gòu)體)，-76.2(主要異構(gòu)體)。LC/MS 5.05min，[M+1+H2O]+352。
制備實(shí)施例4
4，4，4-三氟-2-甲基-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮 在0-5℃下用4，4，4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮(制備實(shí)施例3，3.34g，10mmol)分批處理含60％氫化鈉(440mg，11mmol)的DMF(15mL)的懸浮液并攪拌，直至全部的氫氣產(chǎn)生停止。然后將反應(yīng)混合物用碘甲烷(1.25mL，20mmol)處理并在60℃下加熱16hr。將反應(yīng)混合物冷卻并在EtOAc(25mL)與5％的H2SO4水溶液(50mL)之間分配并將有機(jī)層用鹽水溶液(2×25mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾并真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，為淺棕色油。以EtOAc/己烷(50％)為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得油狀產(chǎn)物(2.70g，78％)。在產(chǎn)物的NMR譜圖中觀察到大約為1∶1的異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3)1.40(d，異構(gòu)體，J＝7.0，3H)，1.58(d，異構(gòu)體，J＝7.0，3H)，1.65-1.71(m，6H)，3.63(br s，4H)，3.83(q，異構(gòu)體，J＝7.0，1H)，4.78(q，異構(gòu)體，J＝6.7，1H)，5.06(s，異構(gòu)體，1H)，5.67(s，異構(gòu)體，1H)，7.27(d，異構(gòu)體，J＝4.0，1H)，7.29(d，異構(gòu)體，J＝4.0，1H)，7.71(d，異構(gòu)體，J＝4.0，1H)，7.74(d，異構(gòu)體，J＝4.0，1H)。19F NMR-83.7(異構(gòu)體)，-77.6(異構(gòu)體)。LC/MS 5.05min，[M+1+H2O]+366。
制備實(shí)施例5
5-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯 如制備實(shí)施例3所述，由5-乙?；?噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備。用乙醇鈉代替甲醇鈉。未對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析，而獲得黃色固體(11.5g，78％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0，3H)，4.41(q，J＝7.0，2H)，6.48(s，1H)，7.77(d，J＝7.0，1H)，7.81(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 14.4，62.3，93.8，117.5(q，J＝281)，132.0，133.7，141.5，143.7，161.4，174.0(q，J＝37)，181.4。19F NMR-76.4。LC/MS 5.44min，[M+1]+295，[M+1+H2O]+313。
制備實(shí)施例6
5-(4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯 如制備實(shí)施例4所述，由5-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備。未對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析，而獲得棕色油狀物(12.2g，113％)并如此使用。LC/MS 5.81min，[M+1+H2O]+327。
制備實(shí)施例7
4-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁?；?-苯甲酸乙酯 如制備實(shí)施例3所述，由4-乙?；?苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。用乙醇鈉代替甲醇鈉。未對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析，而獲得灰白色固體(10.4g，90％)。1H NMR(CDCl3)1.43(t，J＝7.0，3H)，4.43(q，J＝7.3，2H)，6.61(s，1H)，8.00(d，J＝8.8，2H)，8.40(d，J＝8.4，2H)。19F NMR-77.1。LC/MS5.51min，[M+1]+289，[M+1+H2O]+307。
制備實(shí)施例8
4-(4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯 如制備實(shí)施例4所述，由4-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯進(jìn)行制備。用乙醇鈉代替甲醇鈉。將產(chǎn)物用EtOAc/己烷(15％)進(jìn)行硅膠層析獲得銅色油(1.14g，38％)。LC/MS 5.94min，[M+1]+303，[M+1+H2O]+321。
制備實(shí)施例9
4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯 用鹽酸羥胺(833mg，12mmol)處理4-(4，4，4-三氟-3-氧代-丁酰基)-苯甲酸乙酯(制備實(shí)施例7，2.88g，10mmol)的冰醋酸(2.5mL)溶液，并在80-90℃下加熱16hr，然后將反應(yīng)冷卻，并在水的輔助下將所得固體過(guò)濾以獲得5-羥基-4，5-二氫-異噁唑中間體(2.25g，74％)。然后將中間體(2.2g，7.25mmol)溶于三氟乙酸(10mL)，并加熱回流3天。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并用EtOAc/己烷(20％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(1.30g，63％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.5，3H)，4.41(q，J＝7.0，2H)，7.06(s，1H)，7.89(d，J＝8.8，2H)，8.15(d，J＝8.8，2H)。13C NMR 14.5，61.7，103.8，118.0(q，J＝270)，127.1，130.6，131.5，132.8，～150未從基線噪聲中分離的四重峰，162.0，166.0。19FNMR-63.6。LC/MS 7.15min，[M+1]+286。
制備實(shí)施例10
4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯 用鹽酸羥胺(256mg，3.68mmol)處理4-(4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁?；?-苯甲酸乙酯(927mg，3.07mmol)的冰醋酸(10mL)溶液，并在80-90℃下加熱48hr，然后將反應(yīng)真空蒸發(fā)。然后將粗品用EtOAc/己烷(5％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色油(840mg，91％)。1H NMR(CDCl3)1.43(t，J＝7.0，3H)，2.29(q，J＝3H)，4.43(q，J＝7.0，2H)，7.72(d，J＝8.8，2H)，8.19(d，J＝8.3，2H)。13C NMR 7.7，14.5，61.6，115.0，118.9(q，J＝271)，128.5，130.3，132.1，132.3，～150未從基線噪聲中分離的四重峰，163.0，166.0。19F NMR-63.2。LC/MS 7.28min，[M+1]+300。
制備實(shí)施例11
4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸 用一水合氫氧化鋰(660mg，15.72mmol)的水溶液(5mL)處理4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯(制備實(shí)施例9，2.25g，7.86mmol)的THF(20mL)溶液，并攪拌16hr。然后將反應(yīng)蒸發(fā)至很小體積，并用1N鹽酸水溶液(25mL)處理，并將所得固體過(guò)濾，用水洗滌并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(1.48g，73％)。1H NMR(OMSO-d6)8.06(s，4H)，8.13(s，1H)。13C NMR 106.5，118.0(q，J＝270)，127.9，130.8，131.2，132.4，～150未從基線噪聲中分離的四重峰，133.8，162.8，167.3。19FNMR-63.6。LC/MS 6.04min，[M+1]+258。
制備實(shí)施例12
4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸 如制備實(shí)施例11所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸乙酯進(jìn)行制備以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(3.7g，98％)。1H NMR(DMSO-d6)2.25(s，3H)，7.81(d，J＝7.9，2H)，8.10(d，J＝8.2，2H)，13.26(s，1H)。13C NMR 7.8，116.9，119.3(q，J＝270)，129.3，130.6，131.6，133.2，153.6(q，J＝39)，163.6，167.4。19F NMR-62.3。LC/MS 6.14min，[M+1]+272。
制備實(shí)施例13
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯 如制備實(shí)施例10所述，由5-(4，4，4-三氟-2-甲基-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯粗品進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)品用EtOAc/己烷(25％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(7.4g，66％)。1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0，3H)，2.38(s，3H)，4.43(q，J＝7.5，2H)，7.51(d，J＝4.0，1H)，7.83(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，14.5，61.9，114.8，118.7(q，J＝271)，128.4，133.6，134.7，136.6，155.4(q，J＝41)，157.9，161.8。19F NMR-63.2。LC/MS 7.26min，[M+1]+306。
制備實(shí)施例14
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸 如制備實(shí)施例11所述，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(6.15g，94％)。1HNMR(DMSO-d6)2.33(s，3H)，7.64-7.66(m，2H)。13C NMR 8.0，116.6，119.1(q，J＝271)，129.3，130.7，131.8，132.4，142.7，153.8(q，J＝40)，158.8，163.6。19F NMR-62.3。LC/MS 6.02min，[M+1]+278。
制備實(shí)施例15
N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺 在0-5℃下先后用DMF(2mL)、DMAP(50mg)、鹽酸羥胺(468mg，4.8mmol)、三乙胺(458μL，4.8mmol)和DCC(990mg，4.8mmol)處理4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸(制備實(shí)施例11，1.024g，4.0mmol)的二氯甲烷(14mL)溶液。將反應(yīng)升溫至室溫，并攪拌16hr，然后真空蒸發(fā)。然后將粗品用EtOAc/己烷(40％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(890mg，74％)。1H NMR(CDCl3)3.40(s，3H)，3.57(s，3H)，7.06(s，3)，7.82(d，J＝8.3，2H)，7.88(d，J＝8.8，2H)。13CNMR 33.7，61.4，103.7，118.0(q，J＝460)，127.1，129.3，129.4，136.6，159.7(q，J＝42)，162.2，169.0。19F NMR-64.6。LC/MS 6.01min，[M-H]+301。
制備實(shí)施例16
N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺 如制備實(shí)施例15所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸進(jìn)行制備。將粗品用EtOAc/己烷(30％然后40％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(1.41g，75％)。1H NMR(CDCl3)2.26(s，3H)，3.36(s，3H)，3.55(s，3H)，7.65(d，J＝7.9，2H)，7.80(d，J＝7.9，2H)。13C NMR 7.7，33.7，61.4，117.1，117.9(q，J＝428)，128.2，129.0，130.0，136.1，155(obs q)，163.1，169.1。19F NMR-63.2。LC/MS 6.27min，[M+1]+315。
制備實(shí)施例17
5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-甲醛 先后用DMF(100μL)和草酰氯(9.9mL，115mmol)處理5-甲?；绶贼人?9.0g，57.6mmol)的甲苯(100mL)溶液，并在室溫下攪拌3hr，然后真空蒸發(fā)。然后將酰氯粗品溶于THF(100mL)，在冰浴中冷卻，并用含三乙胺(10mL，72mmol)和哌啶(6.3mL，63.4mmol)的THF溶液(50mL)處理。將反應(yīng)在5℃冰箱中放置16hr，然后用1N HCl溶液(200mL)和EtOAc(200mL)處理。將有機(jī)部分先后用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和鹽水溶液(100mL)進(jìn)一步洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得油狀產(chǎn)物(12.87g，100％)。1H NMR(CDCl3)1.64-1.71(m，6H)，3.62(br s，4H)，7.31(d，J＝4.0，1H)，7.71(d，J＝3.5，1H)，9.94(s，1H)。13C NMR 24.6，26.3(br)，44.2(br)，49.0(br)，128.8，135.4，144.8，146.1，162.5，183.3。LC/MS 4.78min，[M+1]+224。
制備實(shí)施例18
5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-腈 先后用吡啶(971μL，12mmol，1.2eq)和鹽酸羥胺(833mg，12mmol，1.2eq)處理5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-甲醛(制備實(shí)施例17，2.23g，10mmol)的EtOH(50mL)溶液，并加熱回流2hr，然后真空蒸發(fā)。然后將中間體肟的粗品溶于乙酸酐，并在145℃下加熱16hr，然后真空蒸發(fā)至很小體積，將其在EtOAc(50mL)和水(200mL)之間分配。將有機(jī)層進(jìn)一步用鹽水溶液(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并用EtOAc/己烷(30％然后50％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析獲得黃色油狀產(chǎn)物(1.43g，65％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.76(m，6H)，3.64(br s，4H)，7.23(d，J＝4.0，1H)，7.56(d，J＝4.0，1H)。13C NMR24.5，26.2，44.3(br)，48.5(br)，111.9，113.7，128.0，137.0，144.7，161.3。LC/MS 5.09min，[M+1]+221。
制備實(shí)施例19
4，4，4-三氟-2-甲基-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮 如制備實(shí)施例4所述，由2-噻吩甲酰基三氟丙酮進(jìn)行制備。未對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析，而獲得棕色油狀物(13.6g，115％)并如此使用。LC/MS 4.99min，[M+1+H2O]+255。
制備實(shí)施例20
3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑 如制備實(shí)施例9所述，由2-噻吩甲?；M(jìn)行制備。將產(chǎn)物用EtOAc/己烷(5％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(2.57g，59％)。中間體LC/MS 5.23min，[M+1+H2O]+255。產(chǎn)物1H NMR(CDCl3)6.93(s，1H)，7.14(dd，J＝3.5和4.8，1H)，7.47-7.52(m，2H)。13C NMR 103.7，118.0(q，J＝271)，128.2，128.9，129.1，158.0，159.3(q，J＝43)。19F NMR-64.7。LC/MS 6.62min，[M+1]+220。
制備實(shí)施例21
4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑 如制備實(shí)施例10所述，由4，4，4-三氟-2-甲基-1-噻吩-2-基-丁烷-1，3-二酮粗品進(jìn)行制備。未對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行層析，而是在水的輔助下過(guò)濾之后獲得無(wú)色固體(3.05g，65％)。1H NMR(CDCl3)2.35(s，3H)，7.16-7.19(m，1H)，7.49-7.52(m，2H)。13C NMR 7.9，114.6，118.9(q，J＝271)，128.1，128.6，128.7，154.9(q，J＝40)，158.5。19F NMR-63.2。LC/MS 6.79min，[M+1]+234。
制備實(shí)施例22
5-(4，4-二氟-3-氧代-丁酰基)-噻吩-2-羧酸乙酯 通過(guò)制備實(shí)施例3中所述的方法，由5-乙?；?噻吩-2-羧酸乙酯和二氟乙酸乙酯進(jìn)行制備。用乙醇鈉代替甲醇鈉。獲得粗品油狀產(chǎn)物(5.4g，85％)。在產(chǎn)物的NMR譜圖中觀察到了大約為5∶1的異構(gòu)體混合物。1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0，3H)，3.63(q，J＝7.0，2H)，5.98(t，次要異構(gòu)體，J＝53.2，1H)，6.05(t，主要異構(gòu)體，J＝54.0，1H)，6.45(s，1H)，7.74(d，J＝4.0，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-127.8(次要異構(gòu)體，J＝53.5)，-127.1(主要異構(gòu)體，J＝55.5)。LC/MS 5.18min，[M+1]+277。
制備實(shí)施例23
5-(4，4-二氟-2-甲基-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯 通過(guò)制備實(shí)施例4中所述的方法，由5-(4，4-二氟-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備以獲得粗品油狀產(chǎn)物(5.5g，108％)。LC/MS5.37min，[M+1]+291。
制備實(shí)施例24和25
5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯和5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯 通過(guò)制備實(shí)施例10中所述的方法，由5-(4，4-二氟-2-甲基-3-氧代-丁?；?-噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備。將粗品用EtOAc/己烷(10％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析，并將純品部分分離以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。高Rf物質(zhì)(Rf＝0.40，440mg，9％)、低Rf物質(zhì)(Rf＝0.24，1.1g，22％)以及約1∶1的異構(gòu)體混合物(1.5g，30％). 高Rf產(chǎn)物5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0，3H)，2.38(s，3H)，4.38(q，J＝7.0，2H)，6.80(t，J＝53.2，1H)，7.51(d，J＝4.4，1H)，7.82(d，J＝4.4，1H)。13CNMR 7.7，14.5，61.9，109.5，110.3(t，J＝236)，127.5，133.7，134.1，136.3，158.7(t，J＝29)，161.9。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS 6.60min，[M+1]+288。
低Rf產(chǎn)物5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯。1H NMR(CDCl3)1.41(t，J＝7.0，3H)，2.37(s，3H)，4.39(q，J＝7.0，2H)，6.81(t，J＝52.7，1H)，7.50(d，J＝4.0，1H)，7.82(d，J＝4.0，1H)。13CNMR 7.7，14.5，61.8，108.1(t，J＝238)，113.5，128.4，133.6，135.4，136.2，157.7，159.8(t，J＝29)，161.9。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS 6.85min，[M+1]+288。
制備實(shí)施例26
5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸 用一水合氫氧化鋰(292mg，6.96mmol)的水溶液(5mL)處理5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸乙酯(制備實(shí)施例25，1.0g，3.48mmol)的THF(20mL)溶液，并攪拌20hr。然后將反應(yīng)蒸發(fā)至很小體積，并用1N鹽酸水溶液處理至pH為～2，并將所得固體過(guò)濾，用水洗滌并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(900mg，99％)。1H NMR(DMSO-d6)2.29(s，3H)，7.44(t，J＝51.9，1H)，7.66(d，J＝2.6，1H)，7.78(d，J＝2.6，1H)。13C NMR 7.7，108.1(t，J＝236)，115.0，130.3，134.3，134.5，137.4，157.8，159.6(t，J＝26)，163.1。19F NMR-118.8(J＝51.5)。LC/MS 5.41min，[M+1]+260。
制備實(shí)施例27
5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸 通過(guò)制備實(shí)施例26中所述的方法，由5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸乙酯進(jìn)行制備以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(355mg，99％)。1H NMR(DMSO-d6)2.27(s，3H)，7.33(t，J＝51.9，1H)，7.67(d，J＝4.0，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-118.8(J＝51.5)。LC/MS5.90min，[M+1]+260。
制備實(shí)施例28
二甲基-(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺二鹽酸鹽 先后用37％甲醛水溶液(551μL，20.0mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(4.23g，20.0mmol)處理(S)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)哌啶(429mg，2.0mmol，CAS[140645-24-5]，CHN Technologies，Woburn MA，USA)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合物攪拌4h，然后用二氯甲烷(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(50mL)淬滅。將有機(jī)部分進(jìn)一步用鹽水溶液(10mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得油狀產(chǎn)物。LC/MS 1.10min，[M+1]+243。將甲基化的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液處理，并攪拌2hr，此后產(chǎn)物從溶液中沉淀析出。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，并在乙醚的輔助下過(guò)濾。風(fēng)干所得固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(290mg，總收率67％)。LC/MS 0.60min，[M+1]+143。
制備實(shí)施例29
二甲基-(S)-1-哌啶-3基甲基-胺二鹽酸鹽 以與制備實(shí)施例28所述的R異構(gòu)體相同的方法，由(R)-1-叔丁氧羰基-3-(氨基甲基)哌啶(429mg，2.0mmol，CAS[140645-23-4]，CHNTechnologies，Woburn MA，USA)進(jìn)行制備。無(wú)色固體(306mg，總收率71％)。LC/MS 0.60min，[M+1]+143。
制備實(shí)施例30
甲基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯鹽酸鹽 在0-5℃下用含1-叔丁氧羰基-3-甲基氨基哌啶(214mg，1.0mmol，CAS[392331-89-4]，CHN Technologies，Woburn MA，USA)和二異丙基乙胺(174μL，1.0mmol)的THF溶液(2mL)處理9-芴基甲氧基碳酰氯(259mg，1.0mmol)的THF(3mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后在0-5℃冰箱中放置16h。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，在EtOAc(10mL)和1N HCl水溶液(10mL)之間分配，并將有機(jī)部分先后用飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水溶液(10mL)進(jìn)一步洗滌。然后將有機(jī)部分用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得粗品油。用EtOAc/己烷(40％)對(duì)該油進(jìn)行硅膠層析以獲得9-芴甲氧羰基/叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色泡沫(409mg，94％)。然后將中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(5mL)溶液處理，攪拌2hr，然后真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。LC/MS 4.42min，[M+1]+337。
制備實(shí)施例31
(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺 先后用DMF(20μL)和草酰氯(646μL，7.5mmol)處理D-芐氧羰基-3-哌啶甲酸((R)-哌啶-1，3-二羧酸1-芐酯)(1.32g，5.0mmol)的甲苯(25mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌3hr，并蒸發(fā)得到油狀物。然后將酰氯粗品溶于THF(20mL)，冷卻至0-5℃，并用甲胺(7.5mL，15mmol)的2MTHF溶液處理。將反應(yīng)混合物攪拌2hr，升溫至室溫，并真空蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下將其過(guò)濾以獲得芐氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色固體(1.25g，91％)。LC/MS 5.05min，[M+1]+277。將芐氧羰基-保護(hù)的中間體(1.0g，3.62mmol)溶于EtOH(50mL)，用10％鈀碳(50％水含量)催化劑(750mg)處理，并在60-70psi氫氣下氫化5hr。然后將反應(yīng)混合物粗品用硅藻土過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并再次溶于EtOH(10mL)，將其通過(guò)尼龍注射器式過(guò)濾器過(guò)濾以除去殘留催化劑。蒸發(fā)該溶液獲得粗產(chǎn)物，其為粘性固體(581mg，113％)。LC/MS 0.68min，[M+1]+143。
制備實(shí)施例32
(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺 以與制備實(shí)施例31所述的D/(R)異構(gòu)體相同的方法，由L-芐氧羰基-3-哌啶甲酸進(jìn)行制備。芐氧羰基-保護(hù)的中間體為無(wú)色固體(1.22g，88％)。LC/MS 4.96min，[M+1]+277。蒸發(fā)該混合物以獲得粗產(chǎn)物，其為粘性固體(571mg，111％)。LC/MS 0.64min，[M+1]+143。
制備實(shí)施例33
甲基[(3R)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯 先后用三乙胺(836μL，6.0mmol)和芐溴(449μL，3.75mmol)處理(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制備實(shí)施例31，430mg，3.0mmol)的乙腈(3mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌24hr，然后在EtOAc(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間分配。將有機(jī)部分先后用另外部分的NaHCO3溶液和鹽水溶液(10mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得N-芐基化中間體，其為蠟狀固體(459mg，66％)。然后將中間體(450mg，1.94mmol)溶于THF(20mL)，并用氫化鋁鋰(2.9mL，2.91mmol)的1M THF溶液處理，之后在60℃下加熱8hr。然后將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，并按序用水(0.5mL)、1M NaOH溶液(1mL)和固體MgSO4淬滅。將反應(yīng)混合物攪拌30min，然后在THF的輔助下過(guò)濾。真空蒸發(fā)濾液以獲得N-芐基化的胺中間體，其為清液(403mg，95％)。LC/MS 0.66min，[M+1]+219。然后將胺中間體(400mg，1.83mmol)溶于THF(10mL)，并先后用三乙胺(510μL，3.66mmol)和二碳酸二叔丁酯(600mg，1.83mmol)處理，并攪拌16hr。然后將反應(yīng)混合物在EtOAc(20mL)和飽和NaHCO3水溶液(20mL)之間分配。將有機(jī)部分先后用另外部分的NaHCO3溶液和鹽水溶液(10mL)洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)得到油狀物，將其用EtOAc/己烷(30％)然后用MeOH/EtOAc(10％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得N-芐基化的-N-叔丁氧羰基-保護(hù)的產(chǎn)物，其為無(wú)色油狀物(442mg，76％)。LC/MS4.42min，[M+1]+319。將該差異保護(hù)的中間體(440mg，1.38mmol)溶于EtOH(50mL)，用氫氧化鈀碳(Pearlman′s催化劑，500mg)處理，并在60-70psi氫氣下氫化8hr。然后將粗反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并再次溶于EtOH(10mL)，將其通過(guò)尼龍注射器式過(guò)濾器過(guò)濾以除去殘留催化劑。將混合物蒸發(fā)得到粗產(chǎn)物，其為透明無(wú)色油狀物(298mg，94％，總收率45％)。LC/MS 3.71min，[M+1]+229。
制備實(shí)施例34
甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯 以與制備實(shí)施例33所述的(3R)異構(gòu)體相同的方法，由(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制備實(shí)施例32)進(jìn)行制備。所得產(chǎn)物為粘性無(wú)色油狀物(340mg，總收率51％)。LC/MS 1.76min，[M+1]+229。
制備實(shí)施例35
甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 在0-5℃下先后用三乙胺(1.67mL，12.0mmol)和氯甲酸芐酯(1.55mL，11.0mmol)處理(R)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(2.0g，10.0mmol)的THF(25mL)溶液，并在該溫度下攪拌24hr。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至～1/4體積，并在EtOAc(20mL)和1M HCl溶液(20mL)之間分配。然后將有機(jī)部分按順序用另外部分的1M HCl(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水溶液(10mL)洗滌。然后將有機(jī)部分用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)得到N-芐氧羰基保護(hù)的中間體，其為無(wú)色固體(3.2g，96％)。LC/MS 6.58min，[M+1]+335。然后將差異保護(hù)的中間體(1.67g，5.0mmol)在0-5℃下溶于DMF(20mL)，并用氫化鈉(240mg，6.0mmol)的60％懸浮液處理。將反應(yīng)混合物升溫至室溫10min，然后再次冷卻，并加入碘甲烷(374μL，6.0mmol)。2hr后，升溫至室溫，加入額外量的碘甲烷(40μL，1.0mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌16hr。然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)至～1/4體積，并在EtOAc(50mL)和水(50mL)之間分配。然后將有機(jī)部分用鹽水溶液(50mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)得到殘余物，將其用EtOAc/己烷(20％然后30％)進(jìn)行硅膠層析以獲得N-甲基化的中間體，其為無(wú)色油狀物(1.59g，93％)。LC/MS6.92min，[M+1]+349。將N-甲基化的中間體(1.56g，4.48mmol)溶于EtOH(50mL)，用10％鈀碳(250mg)處理，并在60-70psi氫氣下氫化6hr。然后將粗反應(yīng)混合物用硅藻土過(guò)濾，真空蒸發(fā)，并再次溶于EtOH(10mL)，將其通過(guò)尼龍注射器式過(guò)濾器過(guò)濾以除去殘留催化劑。將混合物蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，其為透明無(wú)色油狀物。對(duì)于最后一步的產(chǎn)物收率按照定量處理，并用作進(jìn)一步反應(yīng)(實(shí)施例93)的試劑。LC/MS 1.49min，[M+1]+215。
制備實(shí)施例36
甲基[(3S)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯 以與制備實(shí)施例35所述的(3R)異構(gòu)體相同的規(guī)模和方法，由(S)-3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶進(jìn)行制備。前兩步的收率為96％和93％。對(duì)于最后一步的產(chǎn)物收率按照定量處理，并用作進(jìn)一步反應(yīng)(實(shí)施例94)的試劑。LC/MS 1.30min，[M+1]+215。
化合物制備 實(shí)施例1
哌啶-1-基-[5-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 用鹽酸羥胺(73mg，1.05mol)處理4，4，4-三氟-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮(制備實(shí)施例3，333mg，1mmol)的冰醋酸(2.5mL)溶液，并在80-90℃下加熱24hr，然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并在30％EtOAc/己烷的輔助下過(guò)濾得到5-羥基-4，5-二氫-異噁唑中間體(225mg)。然后將中間體溶于三氟乙酸(2.5mL)，并加熱回流3天。然后將反應(yīng)蒸發(fā)，并用EtOAc/己烷(30％然后50％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(105mg，32％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.73(m，6H)，3.66-3.69(m，4H)，6.95(s，1H)，7.28(d，J＝4.0，1H)，7.44(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 24.7，26.4，47.0(br)，103.7，110.0，114.3(q，J＝267)，128.0，129.0，131.0，140.9，155.1(q，J＝40)，157.5，162.5。19F NMR-64.6。LC/MS 6.63min，[M+1]+331。
實(shí)施例2
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 方法A 如實(shí)施例1所述，由4，4，4-三氟-2-甲基-1-[5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-基]-丁烷-1，3-二酮進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(40％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(90mg，26％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.68(m，6H)，2.33(d，J＝1.3，3H)，3.64-3.67(m，4H)，7.28(d，J＝4.0，1H)，7.41(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.9，24.7，26.3，46.0(br)，114.7，118.8(q，J＝271)，128.0，129.0，131.0，140.3，155.1(q，J＝40)，158.0，162.3。19F NMR-63.2。LC/MS 7.92min，[M+1]+344。
方法B 先后用DMF(～5μL)和草酰氯(85μL，1.0mmol)處理5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(制備實(shí)施例14，139mg，0.5mmol)的甲苯(5mL)溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌2hr，并在40℃下攪拌1hr。然后將反應(yīng)真空濃縮得到酰氯粗品，將其溶于THF(5mL)，并用三乙胺(84μL，0.6mmol)和哌啶(54μL，0.55mmol)的THF溶液處理(2mL)。將反應(yīng)攪拌2hr，并濃縮至約1/4體積，并在EtOAc(10mL)和1N鹽酸水溶液(10mL)之間分配。然后將有機(jī)部分先后用另外部分的1N鹽酸溶液和飽和NaHCO3水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌。然后將有機(jī)溶液用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得產(chǎn)物，其無(wú)需進(jìn)一步的提純。
實(shí)施例3
環(huán)己基-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用FeCl3(324mg，2.0mmol)和環(huán)己基碳酰氯(268μL，05.mmol)處理4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑(制備實(shí)施例21，468mg，2.0mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液。將反應(yīng)加熱回流20小時(shí)，然后蒸發(fā)，并在EtOAc(25mL)和1N鹽酸水溶液(25mL)之間分配。然后將有機(jī)部分用另外部分的1N鹽酸溶液和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮得到粗產(chǎn)物。然后用EtOAc/己烷(3％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(240mg，35％)。1HNMR(CDCl3)1.24-1.76(m，6H)，1.84-1.94(m，4H)，2.37(d，J＝1.3，3H)，3.05-3.15(m，1H)，7.54(d，J＝4.0，1H)，7.74(d，J＝4.0，1H)。13CNMR 7.9，25.9，26.0，29.7，47.8，114.8，118.7(q，J＝271)，129.1，131.6，135.5，146.0，155.4(q，J＝41)，158.0，196.8。19F NMR-63.1。LC/MS 7.92min，[M+1]+344。
實(shí)施例4
哌啶-1-基-[4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-甲酮 先后用DMF(～5μL)和草酰氯(112μL，1.3mmol)處理4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸(制備實(shí)施例11，256mg，1.0mmol)的甲苯(10mL)溶液。將反應(yīng)攪拌3hr，然后真空濃縮得到酰氯粗品，將其溶于THF(5mL)，并用三乙胺(174μL，1.25mmol)和哌啶(109μL，1.1mmol)的THF溶液(2mL)處理。將反應(yīng)攪拌3hr并真空濃縮得到粗產(chǎn)物，在水的輔助下將其過(guò)濾，并風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(295mg，91％)。1H NMR(CDCl3)1.55-1.70(m，6H)，3.35(br s，2H)，3.73(br s，2H)，7.04(s，1H)，7.52(d，J＝8.3，2H)，7.86(d，J＝7.9，2H)。13C NMR24.7，25.8，26.8，43.4，49.0，103.7，118.0(q，J＝270)，127.3，127.9，128.4，139.2，162.2，169.4。19F NMR-64.6。LC/MS 6.49min，[M+1]+325。
實(shí)施例5
環(huán)己基-[4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-甲酮 用環(huán)己基溴化鎂(4mL，4mmol)的1N THF溶液處理N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺(制備實(shí)施例15，300mg，1.0mmol)的THF(10mL)溶液，并攪拌2hr，然后用飽和氯化銨溶液(2mL)淬滅，并用EtOAc(10mL)稀釋。然后將有機(jī)層用鹽水(2×10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，真空濃縮，并用EtOAc/己烷(5％然后10％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(81mg，25％)。1H NMR(CDCl3)1.26-1.58(m，5H)，1.74-1.94(m，5H)，3.23-3.32(m，1H)，7.09(s，1H)，7.79(d，J＝8.3，2H)，7.87(d，J＝8.3，2H)。19FNMR-64.6。LC/MS 7.79min，[M+1]+324。
實(shí)施例6
2，2-二甲基-1-[4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-丙-1-酮 如實(shí)施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺和叔丁基溴化鎂的1.7N THF溶液進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(5％然后10％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(21mg，7％)。1H NMR(CDCl3)1.37(s，9H)，7.05(s，1H)，7.79(d，J＝8.4，2H)，7.87(d，J＝7.9，2H)。19F NMR-64.6。LC/MS 7.28min，[M+1]+298。
實(shí)施例7
[4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-哌啶-1-基-甲酮 如實(shí)施例4所述，由4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酸制備。用EtOAc/己烷(20％然后25％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(136mg，80％)。1H NMR(CDCl3)1.49-1.64(m，6H)，2.21(d，J＝1.8，3H)，3.31(br s，2H)，3.67(br s，2H)，7.47(d，J＝7.9，2H)，7.60(d，J＝7.9，2H)。13C NMR 7.6，24.7，25.8，26.7，43.3，48.9，115.0，118.9(q，J＝271)，127.6，128.7，128.8，138.6，154.8(q，J＝40)，163.2，169.4。19F NMR-63.3。LC/MS 6.65min，[M+1]+339。
實(shí)施例8
環(huán)己基-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-甲酮 如實(shí)施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(5％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(130mg，19％)。1H NMR(CDCl3)1.23-1.56(m，5H)，1.71-1.91(m，5H)，2.27(d，J＝0.9，3H)，3.22-3.30(m，1H)，7.71(d，J＝7.9，2H)，8.04(d，J＝8.3，2H)。19F NMR-63.3。LC/MS 7.88min，[M+1]+338。
實(shí)施例9
2，2-二甲基-1-[4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯基]-丙-1-酮 如實(shí)施例5所述，由N-甲氧基-N-甲基-4-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-苯甲酰胺和叔丁基溴化鎂進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(5％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(53mg，9％)。1H NMR(CDCl3)1.37(s，9H)，2.29(d，J＝1.3，3H)，7.68(d，J＝7.9，2H)，7.81(d，J＝8.3，2H)。19F NMR-63.2。LC/MS 7.42min，[M+1]+312。
實(shí)施例10
哌啶-1-基-[5-(5-三氟甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用乙酸鈉(638mg，6.92mmol)和鹽酸羥胺(481mg，6.92mmol)處理5-(哌啶-1-羰基)-噻吩-2-腈(制備實(shí)施例18，1.27g，5.77mmol)的EtOH/水(20mL/4mL)溶液，并將所得混合物加熱回流2hr，然后真空蒸發(fā)。在水的輔助下過(guò)濾所得固體，并風(fēng)干得到1.25g(86％)中間體偕胺肟。將中間體偕胺肟(1.15g，4.54mmol)溶于甲苯(30mL)，用三氟乙酸酐(1.89mL，13.62mmol)處理，并加熱回流3hr。將反應(yīng)冷卻至室溫，并攪拌16hr，然后真空蒸發(fā)，并用EtOAc/己烷(20％然后40％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(953mg，63％)。1H NMR(CDCl3)1.66-1.73(m，6H)，3.66-3.70(m，4H)，7.32(d，J＝4.0，1H)，7.80(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 24.6，26.3，45.5(br)，48.3(br)，116.0(q，J＝274)，128.2，129.2，130.7，142.5，162.4，165.0，166.1(q，J＝45)。19F NMR-65.8。LC/MS 6.50min，[M+1]+332。
實(shí)施例11
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸二甲酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，使用附加當(dāng)量的三乙胺由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和二甲胺鹽酸鹽進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，然后在水的輔助下研制并過(guò)濾以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(110mg，72％)。1H NMR(CDCl3)2.37(s，3H)，3.22(br s，6H)，7.41(d，J＝4.0，1H)，7.47(d，J＝4.0，1H)。13C NMR7.9，37.0(br)，39.8(br)，114.7，118.8(q，J＝271)，128.0，129.7，131.6，140.9，155.7(q，J＝41)，158.0，163.7。19F NMR-63.2。LC/MS 6.03min，[M+1]+305。
實(shí)施例12
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(2-氯-苯基)-酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和2-氯苯胺進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。然后用EtOAc/己烷(10％然后15％)作為洗脫液對(duì)固體粗品進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(42mg，43％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d，J＝1.3，3H)，7.10(td，J＝7.9，1.3，1H)，7.33(td，J＝7.9，1.3，1H)，7.42(dd，J＝8.3，1.8，1H)，7.56(d，J＝4.0，1H)，7.69(d，J＝4.0，1H)，8.34(s，1H)，8.46(dd，J＝1.3，1H)。13C NMR 8.0，114.8，118.7(q，J＝271)，123.2，125.4，128.2，129.0，129.3，134.0，134.3，141.7，155.5(q，J＝40)，157.8，159.0。19F NMR-63.1。LC/MS 7.19min，[M+1]+387。
實(shí)施例13
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸環(huán)丙基甲基-酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和環(huán)丙基甲胺進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。然后用25％EtOAc/己烷溶液(3×1mL)對(duì)固體粗品進(jìn)行研制，并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(110mg，67％)。1H NMR(CDCl3)0.27-0.32(m，2H)，0.55-0.61(m，2H)，1.03-1.12(m，1H)，2.37(d，J＝0.9，3H)，3.31(d，J＝5.7，1H)，3.33(d，J＝5.7，1H)，6.23(br s，1H)，7.50(d，J＝4.0，1H)，7.56(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-63.1。LC/MS 6.5min，[M+1]+331。
實(shí)施例14
[5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(制備實(shí)施例26)和哌啶進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，然后用EtOAc/己烷(30％然后40％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(54mg，66％)。1H NMR(CDCl3)1.65-1.72(6，3H)，2.34(s，3H)，3.67-3.70(m，4H)，6.80(t，J＝53.2，1H)，7.30(d，J＝4.0，1H)，7.43(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.7，24.7，26.3，～46(br)，39.8(br)，108.1(t，J＝238)，113.5，127.6，128.9，131.6，140.1，157.8，159.5(q，J＝29)，162.7。19F NMR-118.2(J＝53.5)。LC/MS 6.18min，[M+1]+327。
實(shí)施例15
[5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(3-二氟甲基-4-甲基-異噁唑-5-基)-噻吩-2-羧酸(制備實(shí)施例27)和哌啶進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，然后用EtOAc/己烷(30％然后40％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(110mg，72％)。1H NMR(CDCl3)1.66-1.72(6，3H)，2.35(s，3H)，3.67-3.71(m，4H)，6.79(t，J＝53.2，1H)，7.31(d，J＝4.0，1H)，7.45(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.7，24.7，26.3，～46(br)，39.8(br)，108.7，110.3(t，J＝236)，126.8，128.8，130.6，140.6，158.6(q，J＝30)，162.1，162.5。19F NMR-117.4(J＝53.5)。LC/MS 6.36min，[M+1]+327。
實(shí)施例16
[5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌啶-1-基-甲酮 如實(shí)施例4所述，由5-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(CAS[133380-64-0])進(jìn)行制備。所得產(chǎn)物為無(wú)色固體(80mg，77％)。1HNMR 1.60(br m，6H)，2.59(s，3H)，3.61(br m，4H)，7.22(d，J＝4.0，1H)，7.61(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 12.5，24.7，26.3，46.5(br)，128.7，129.1，130.6，141.0，162.7，164.2，177.0。LC/MS 5.51min，[M+1]+278。
實(shí)施例17
(4-羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-羥基哌啶進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(141mg，78％)。1H NMR(CDCl3)1.58-1.69(m，2H)，1.93-2.00(m，2H)，2.26(br s，1H)，2.37(s，3H)，3.44-3.52(m，2H)，4.00-4.12(m，3H)，7.33(d，J＝4.0，1H)，7.46(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.9，34.4，42(br)，66.9，114.8，118.7(q，J＝271)，128.0，129.2，131.2，140.1，155.2(q，J＝40)，158.1，162.8。19F NMR-63.1。LC/MS 5.71min，[M+1]+361。
實(shí)施例18
(4-甲氧基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-甲氧基哌啶進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(151mg，81％)。1H NMR(CDCl3)1.64-1.72(m，2H)，1.86-1.93(m，2H)，2.33(d，J＝1.3，3H)，3.36(s，3H)，3.47-3.58(m，3H)，3.87-3.95(m，2H)，7.29(d，J＝3.5，1H)，7.42(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，30.9，42(br)，56.1，75.2，114.7，118.7(q，J＝271)，128.0，129.1，131.1，140.3，155.2(q，J＝40)，158.0，162.7。19F NMR-63.2。LC/MS 6.31min，[M+1]+375。
實(shí)施例19
(1，1-二氧代-1λ～6～-硫代嗎啉-4-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和硫代嗎啉1，1-二氧化物進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(157mg，80％)。1H NMR(DMSO-d6)2.34(d，J＝1.7，3H)，3.27(obs m，4H)，4.00(m，4H)，7.58(d，J＝3.5，1H)，7.68(d，J＝4.0，1H)。13C NMR(不完整，由于溶解性差，F(xiàn)-耦合的碳被基線噪聲所掩蓋)8.0，～44(br)，51.5，116.6，128.0，130.0，130.8，139.6，158.5，162.7。19F NMR-62.2。LC/MS 5.80min，[M+1]+395。
實(shí)施例20
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-哌嗪-1-基-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-叔丁氧羰基-哌嗪進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將固體風(fēng)干，然后用EtOAc/己烷(50％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得中間體N-叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(165mg，74％)。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)溶液處理，并攪拌12hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/2體積，并用乙醚(20mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(131mg，總收率69％)。1H NMR(D2O)2.16(s，3H)，3.22(m，4H)，3.87(m，4H)，7.34(d，J＝4.0，1H)，7.42(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-63.6。LC/MS 4.34min，[M+1]+346。
實(shí)施例21
(4-羥基-4-三氟甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-羥基-4-三氟甲基-哌啶進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將固體風(fēng)干，然后用EtOAc/己烷(50％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(53mg，49％)。1H NMR(DMSO-d6)1.70-1.72(m，4H)，2.34(d，J＝1.8，3H)，3.24(br，2H)，4.19(br，2H)，6.17(s，1H)，7.56(d，J＝4.0，1H)，7.65(d，J＝4.0，1H)。19FNMR-83.5，-63.1。LC/MS 6.40min，[M+1]+429。
實(shí)施例22
(3，3-二氟-氮雜環(huán)丁-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3，3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺(含額外的1.1當(dāng)量以中和氮雜環(huán)丁烷基鹽酸鹽)和氮雜環(huán)丁烷衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將固體風(fēng)干，然后用EtOAc/己烷(25％然后50％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(43mg，49％)。1H NMR(CDCl3)2.37(s，3H)，4.68(br，4H)，4.19(br，2H)，7.53(s，2H)。19FNMR-100.6，-63.1。LC/MS 6.42min，[M+1]+353。
實(shí)施例23
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)-吡咯烷進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌以獲得產(chǎn)物，其為淺黃色固體(88mg，85％)。1H NMR(CDCl3)1.76(m，4H)，1.96-2.10(m，4H)，2.37(d，J＝1.3，3H)，2.56-2.64(m，6H)，3.80(m，2H)，4.48(m，1H)，7.50(d，J＝4.0，1H)，7.57(br，1H)。19F NMR-63.2。LC/MS 4.66min，[M+1]+414。
實(shí)施例24
((R)-3-羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(+)-3-羥基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺(含額外的1.1當(dāng)量以中和哌啶基鹽酸鹽)和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機(jī)部分進(jìn)一步用鹽水(2×5mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到油狀物。然后用EtOAc/己烷(50％然后75％然后100％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(41mg，45％)。1H NMR(CDCl3)1.56-1.62(m，1H)，1.62-1.80(m，1H)，1.83-2.10(m，2H)，2.36(d，J＝1.3，3H)，2.86(br，1H)，3.50-3.76(m，4H)，3.82-3.98(m，2H)，7.39(br d，J＝4.0，1H)，7.44(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，22.6，32.5，～48(br)，～52(br)，66.2，114.7，118.7(q，J＝271)，128.0，129.6，131.3，140.1，155.2(q，J＝40)，157.9，163.5。19F NMR-63.2。LC/MS 5.65min，[M+1]+361。
實(shí)施例25
((S)-3-羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 以與R異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色固體(27mg，30％)。LC/MS 5.68min，[M+1]+361。
實(shí)施例26
((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-叔丁氧羰基-3-(S)-氨基哌啶進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將固體風(fēng)干，然后用EtOAc/己烷(50％然后75％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得中間體N-叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(87mg，76％)。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(5mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)溶液處理，并攪拌12hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/2體積，并用乙醚(20mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(70mg，總收率71％)。1HNMR(D2O)1.36(m，1H)，1.58(m，2H)，1.90(s，3H)，1.96(m，1H)，3.08(m，3H)，3.21(m，1H)，3.65(m，1H)，4.18(br d，J＝11.4，1H)，7.06(br d，1H)，7.09(br d，1H)。19F NMR-64.6。LC/MS 4.40min，[M+1]+360。
實(shí)施例27
((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 以與S異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色固體(15mg，總收率20％)。LC/MS 4.49min，[M+1]+360。
實(shí)施例28
((R)-3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用37％甲醛水溶液(14μL，0.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(128mg，0.6mmol)處理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例26，40mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)懸浮液，并攪拌24hr。然后通過(guò)向二氯甲烷(5mL)和飽和NaHCO3水溶液(5mL)的混合物中傾倒而淬滅。將有機(jī)層分離，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色油狀物，在靜置時(shí)固化(34mg，87％)。1H NMR(CDCl3)1.46-1.60(m，2H)，1.83-1.90(m，1H)，2.02-2.12(m，1H)，2.31(s，3H)，2.34(d，J＝1.3，3H)，2.80-3.00(m，2H)，4.28(br s，1H)，4.50(br s，1H)，7.31(d，J＝4.0，1H)，7.43(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，24.9，42.4，～48(br)，61.5，115.0，118.8(q，J＝271)，128.0，129.0，131.2，140.4(q，J＝41)，158.0，162.8。19F NMR-63.1。LC/MS 4.51min，[M+1]+388。
實(shí)施例29
((S)-3-二甲基氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 以與R異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色固體(32mg，83％)。LC/MS 4.34min，[M+1]+388。
實(shí)施例30
(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和2，6-順-二甲基哌嗪進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌嗪衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機(jī)部分進(jìn)一步用鹽水(2×5mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到無(wú)色固體(79mg，85％)。1H NMR(CDCl3)1.03(d，J＝4.8，6H)，1.72-2.20(m，1H)，2.29(s，3H)，2.58(br，1H)，2.78-2.90(m，2H)，4.25(br，2H)，7.24-7.26(m，1H)，7.37-7.39(m，1H)。13C NMR 7.9，19.4，～50(br obsc)，51.3，114.7，118.7(q，J＝271)，128.0，129.3，131.2，140.2，155.1(q，J＝40)，157.9，162.4。19F NMR-63.2。LC/MS 4.43min，[M+1]+374。
實(shí)施例31
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(3-氯-吡啶-4-基)-酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氨基-3-氯吡啶進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入三乙胺和吡啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(80mg，83％)。1H NMR(CDCl3)2.40(s，3H)，7.59(d，J＝4.0，1H)，7.73(d，J＝4.0，1H)，8.46(s，3H)，8.59(s，1H)。13C NMR 7.9，114.5，114.7，118.6(q，J＝271)，129.0，129.7，135.2，140.4，141.0，149.4，149.6，155.6(q，J＝40)，157.6，159.3。19F NMR-63.1。LC/MS 6.68min，[M+1]+388。
實(shí)施例32
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(4-氯-吡啶-3-基)-酰胺 用固體5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(148mg，0.5mmol，按照實(shí)施例2的方法B進(jìn)行制備)處理3-氨基-4-氯吡啶(129mg，1.0mmol)的THF(2mL)溶液，并攪拌1hr。然后蒸發(fā)反應(yīng)，并用EtOAc/己烷(70％)作為洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(31mg，16％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d，J＝1.5，3H)，7.39(d，J＝5.3，1H)，7.56(d，J＝7.56，4.1，1H)，7.72(d，J＝4.1，1H)，8.22(s，1H)，8.33(d，J＝4.7，1H)，9.61(s，1H)。13C NMR 8.0，114.8，118.7(q，J＝271)，129.0，129.7，132.9，134.6，140.5，143.8，146.1，157.7，159.0，19FNMR-63.1。LC/MS 6.34min，[M+1]+388。
實(shí)施例33
N-{(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺 先后用三乙胺(70μL，0.5mmol)和乙酰氯(22μL，0.3mmol)處理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例27，79mg，0.2mmol)的THF(2mL)懸浮液。將反應(yīng)混合物攪拌48hr，蒸發(fā)，并用MeOH/EtOAc(10％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(66mg，83％)。1H NMR(CDCl3)1.65(m，2H)，1.81(m，1H)，1.95(s，3H)，2.00(obs m，1H)，2.33(d，J＝1.3，3H)，3.30(m，2H)，3.98(m，2H)，4.10(br d，J＝11.0，1H)，6.10(brd，J＝6.6，1H)，7.43(d，J＝4.0，1H)，7.49(br s，1H)。13C NMR 7.9，23.5，30.1，46.5，51.0(br)，114.8，118.7(q，J＝271)，128.3，129.7，131.7，140.1，155.2(J＝40)，157.9，163.3，170.3 19F NMR-63.1。LC/MS 5.72min，[M+1]+402。
實(shí)施例34
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺 以與R異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色固體(66mg，83％)。LC/MS 5.60min，[M+1]+402。
實(shí)施例35
N-{(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺 先后用三乙胺(63μL，0.45mmol)和甲磺酰氯(19μL，0.24mmol)處理((R)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例27，79mg，0.2mmol)的THF(2mL)懸浮液。將反應(yīng)混合物攪拌48hr，蒸發(fā)，并用EtOAc作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色泡沫(61mg，70％)。1H NMR(CDCl3)1.68(m，2H)，1.88(m，2H)，2.02(m，1H)，2.33(d，J＝1.8，3H)，2.98(s，3H)，3.46(m，2H)，3.57(m，1H)，3.84(m，1H)，4.05(d，J＝12.7，1H)，5.45(d，J＝7.5，1H)，7.39(d，J＝4.0，1H)，7.43(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.9，23.4，31.6，41.9，47(br)，52(br)，49.9，114.8，118.7(q，J＝271)，128.2，129.8，131.8，139.6，155.2(q，40)，157.9，163.5。19F NMR-63.1。LC/MS 5.82min，[M+1]+438。
實(shí)施例36
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-甲磺酰胺 以與R異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色泡沫(57mg，65％)。LC/MS 5.82min，[M+1]+438。
實(shí)施例37
((R)-2-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-N-叔丁氧羰基-2-(R)-甲基-哌嗪進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得中間體N-叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(106mg，92％)。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液中，并攪拌2hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/4體積，并用乙醚(4mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(85mg，總收率86％)。1H NMR(D2O)1.27(d，J＝7.5，3H)，2.02(s，3H)，3.04(dt，J＝12.7，3.1，1H)，3.12-3.18(m，2H)，3.30-3.50m(m，2H)，4.21(d，J＝14.5，1H)，7.23(s，2H)。19F NMR-64.1。LC/MS 4.50min，[M+1]+360。
實(shí)施例38
((S)-2-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 以與R異構(gòu)體相同的方法進(jìn)行制備。無(wú)色固體(81mg，79％)。LC/MS 4.37min，[M+1]+360。
實(shí)施例39
((R)-2-羥基甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-N-叔丁氧羰基-2-(R)-羥甲基-哌嗪進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得中間體N-叔丁氧羰基保護(hù)的產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(102mg，86％)。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液中，并攪拌2hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/4體積，并用乙醚(4mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(85mg，總收率83％)。1H NMR(D2O)2.17(s，3H)，3.26-3.46(m，3H)，3.60-3.80(m，3H)，4.00-4.04(m，1H)，4.48(dd，J＝12.7，5.3，1H)，4.60(obs dd，J＝13.2，3.5，1H)，7.46(d，J＝4.3，1H)，7.82(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-63.5。LC/MS 3.89min，[M+1]+376。
實(shí)施例40
(S)-六氫-吡咯并[1，2-α]吡嗪-2-基-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氨基-3-氯吡啶進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和(S)-1，4-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬烷的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用飽和NaHCO3水溶液和水洗滌以獲得產(chǎn)物，其為黃色固體(82mg，85％)。1H NMR(CDCl3)1.34-1.48(m，1H)，1.70-1.90(m，3H)，1.92-2.20(m，1H)，2.10-2.26(m，2H)，2.32(d，J＝1.3，3H)，2.80(br s，1H)，3.03-3.11(m，2H)，3.20(obs br s，1H)，4.40(br s，2H)，7.29(d，J＝4.0，1H)，7.41(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.9，21.3，27.5，30.0，～48(br)，51.8，53.5，62.8，114.7，118.7(q，J＝271)，128.0，129.3，131.2，140.2，155.2(q，J＝40)，157.9，162.9。19F NMR-63.1。LC/MS 4.34min，[M+1]+386。
實(shí)施例41
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 用4-二甲氨基吡啶(100mg，0.82mmol)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(157mg，0.82mmol)和N-甲基哌嗪(0.1mL，0.90mmol)處理5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(90mg，0.33mmol)的二氯甲烷(2mL)懸浮液。加入另外部分的二氯甲烷(2mL)和DMF(5滴)，并將反應(yīng)在室溫下攪拌20hr。將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(20mL)和1N鹽酸水溶液(20mL)之間分配。先后用1N鹽酸水溶液(20mL)、5％氫氧化鈉水溶液(2×20mL)和鹽水(20mL)進(jìn)一步洗滌有機(jī)層。將有機(jī)層用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得黃色油狀物(66.5mg)。用MeOH/EtOAc(10％至50％)作為洗脫液進(jìn)行梯度硅膠柱層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(26mg，22％)。1H NMR(CD3OD)2.40(s，3H)，2.42(d，J＝1.4，3H)，2.59(t，J＝5.0，4H)，3.84(t，J＝5.0，4H)，7.52(d，J＝3.8，1H)，7.64(d，J＝3.8，1H)。19F NMR-64.8。LC/MS 4.48min，[M+1]+360。
實(shí)施例42
(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷進(jìn)行制備。黃色固體(49mg，37％)。1H NMR(CDCl3)1.97-2.05(m，2H)，2.36(d，J＝1.4，3H)，2.40(s，3H)，2.62(br s，2H)，2.74(br s，2H)，3.80(br s，2H)，7.37(brs，1H)，7.45(d，J＝3.8，1H)。19F NMR-63.1。LC/MS 4.43min，[M+1]+374。
實(shí)施例43
(4-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和哌啶-4-基-氨基甲酸叔丁酯進(jìn)行制備。N-叔丁氧羰基中間體。將粗產(chǎn)物用EtOAc/己烷(25％然后50％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得中間體，其為無(wú)色固體(110mg，68％)LC/MS 6.70min，[M+1]+460。用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(2mL)溶液處理N-叔丁氧羰基中間體(84.8mg，0.18mmol)的EtOAc(4mL)溶液，并攪拌22hr。將所得沉淀過(guò)濾，并用EtOAc(2×10mL)洗滌。然后將固體在2.5％氫氧化鈉水溶液(40mL)和二氯甲烷(20mL)之間分配。將水相用二氯甲烷(2×20mL)進(jìn)一步萃取，并將合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(56mg，總收率57％)。1H NMR(CD3OD)1.36-1.50(m，2H)，1.98(d，J＝11.8，2H)，2.43(s，3H)，3.02(m，1H)，3.18(br s，2H)，4.40(br s，2H)，7.49(d，J＝3.6，1H)，7.64(d，J＝3.8，1H)。19F NMR-64.8。LC/MS 4.51min，[M+1]+360。
實(shí)施例44
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-苯基-甲酮 通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑和苯甲酰氯進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用EtOAc/己烷(10％然后20％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(118mg，70％)。1HNMR(CDCl3)2.33(d，J＝1.3，3H)，7.43-7.59(m，4H)，7.62(d，J＝4.0，1H)，7.80-7.83(m，2H)。13C NMR 7.9，118.7(q，J＝271)，128.8，128.9，129.4，133.0，134.8，136.3，137.7，145.8，155.5(q，J＝40)，157.9，188.0。19F NMR-63.1。LC/MS 7.29min，[M+1]+338。
實(shí)施例45
4-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-苯甲腈 通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑和4-氰基苯甲酰氯進(jìn)行制備。將粗產(chǎn)物用EtOAc/己烷(10％然后20％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(130mg，36％)。1H NMR(CDCl3)2.42(d，J＝1.3，3H)，7.62(d，J＝4.0，1H)，7.67(d，J＝4.0，1H)，7.85(d，J＝8.3，1H)，7.98(d，J＝7.9，1H)。13C NMR8.0，114.9，116.3，118.7(q，J＝271)，118.0，129.1，129.8，132.7，135.3，137.6，141.1，144.6，～155(q，因基線噪聲而被掩蓋)，157.7，186.4。19FNMR-63.1。LC/MS 7.08min，[M+1]+363。
實(shí)施例46
(3-羥甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-哌啶甲醇進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，并在EtOAc(5mL)和水(5mL)之間分配。將有機(jī)部分用鹽水(2×5mL)進(jìn)一步洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到油狀物。然后用EtOAc/己烷(75％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析(190mg，75％)。1H NMR(CDCl3)1.28-1.35(m，1H)，1.44-1.56(m，1H)，1.67-1.82(m，3H)，2.28(d，J＝0.9，3H)，2.99(dd，J＝13.2，9.7，1H)，3.32(br s，1H)，3.41-3.52(m，2H)，4.10(br s，1H)，4.21(d，J＝11.4，1H)，7.29(d，J＝4.0，1H)，7.37(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.8，24.9，27.2，39.1，～49(br)，64.5，114.8，118.7(q，J＝271)，128.1，129.3，131.2，140.3，155.0(q，J＝40)，157.9，162.9。19F NMR-63.2。LC/MS 5.91min，[MH+1]+375。
實(shí)施例47
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-嗎啉-4-基-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和嗎啉進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(66mg，95％)。1H NMR(CDCl3)2.34(d，J＝1.3，3H)，3.71-3.77(m，8H)，7.32(d，J＝4.0，1H)，7.43(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，～48(br)，67.0，114.7，118.7(q，J＝271)，128.0，129.5，131.7，139.5，157.9，162.8。19F NMR-63.2。LC/MS5.93min，[M+1]+347。
實(shí)施例48
1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-4-腈 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氰基哌啶進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。將固體風(fēng)干，然后用EtOAc作為洗脫液在短硅膠柱上進(jìn)行層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(91mg，61％)。1H NMR(CDCl3)1.91-2.06(m，4H)，2.37(d，J＝1.3，3H)，2.97-3.03(m，1H)，3.71-3.79(m，2H)，3.90-3.98(m，2H)，7.34(d，J＝4.0，1H)，7.47(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，26.5，28.9，43.6，114.8，118.7(q，J＝271)，120.8，128.1，129.5，131.7，139.4，155.2(q，J＝40)，157.8，162.9。19F NMR-63.2。LC/MS 6.18min，[M+1]+370。
實(shí)施例49
1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-哌啶甲酰胺進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到固體，在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后先后用1N鹽酸水溶液和水洗滌。風(fēng)干固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(120mg，97％)。1HNMR(DMSO-d6)1.36-1.49(m，1H)，1.55-1.75(m，2H)，1.89-1.93(m，1H)，2.35(d，J＝1.8，3H)，3.03(br s，2H)，4.10(br s，2H)，6.90(s，1H)，7.37(s，1H)，7.51(d，J＝4.0，1H)，7.67(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-62.2。LC/MS 5.54min，[M+1]+388。
實(shí)施例50
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-嗎啉-4-基-哌啶-4-基)-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-哌啶-3-基-嗎啉二鹽酸鹽進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。使用另外2當(dāng)量的三乙胺。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，先后在水和飽和NaHCO3水溶液的輔助下研制并過(guò)濾。將殘余的油狀物溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到油狀物。然后將粗品油狀物溶于乙醚(1mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)溶液處理以沉淀析出產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。在乙醚的輔助下將固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(61mg，65％)。LC/MS 4.66min，[M+1]+430。
實(shí)施例51
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-哌啶-1-基]-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1-甲基-4-哌啶-3-基-哌嗪三鹽酸鹽進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。使用另外3當(dāng)量的三乙胺。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油狀物，先后在水和飽和NaHCO3水溶液的輔助下研制并過(guò)濾。將殘余的油狀物溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到油狀物。然后將粗品油狀物溶于乙醚(1mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)溶液處理以沉淀析出產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。在乙醚的輔助下將固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(47mg，53％)。LC/MS 4.62min，[M+1]+443。
實(shí)施例52
(3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 在-10℃至-5℃下用甲磺酰氯(53μL，0.681mmol)處理(3-羥甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(實(shí)施例46，170mg，0.454mmol)和三乙胺(111μL，0.795mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液，并攪拌1hr。然后將反應(yīng)混合物用CH2Cl2(4mL)和水(4mL)淬滅，并先后用1N鹽酸水溶液(2×3mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×3mL)和鹽水(3mL)進(jìn)一步洗滌有機(jī)部分。然后將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到甲磺酸1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯中間體，其為油狀物(180mg，88％)。用二甲胺(265μL，0.5304mmol)的2N THF溶液處理中間體磺酸酯(60mg，0.1326mmol)的乙腈(2mL)溶液，并在45℃下在密封管中加熱2周。然后蒸發(fā)反應(yīng)，并將所得油用水(3×2mL)研制，然后溶于EtOAc(2mL)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)。然后將粗品油狀物溶于乙醚(2mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)溶液處理以沉淀析出產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。在乙醚的輔助下將固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(30mg，52％)。1H NMR(CDCl3)1.12-1.29(m，1H)，1.44-1.58(m，1H)，1.67-1.79(m，2H)，1.80-1.90(m，1H)，2.05-2.15(m，8H)，2.29(d，J＝1.3，3H)，2.70(br s，1H)，3.00(br s，1H)，4.10-4.40(br m，2H)，7.28(d，J＝3.5，1H)，7.38(d，J＝3.5，1H)。13C NMR 7.9，25.2，29.7，34.9，46.1，63.3，114.7，118.8(q，J＝271)，128.0，129.1，131.0，140.8，155.1(q，J＝40)，158.0，162.8。19F NMR-63.1。LC/MS 4.52min，[M+1]+402。
實(shí)施例53
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-嗎啉-4-基甲基-哌啶-1-基)-甲酮 通過(guò)實(shí)施例52中所述的方法，由甲磺酸1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯(60mg，0.1326mmol)和嗎啉(46μL，0.530mmol)進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱10天，并作為游離堿油狀物分離(51mg，86％)。1H NMR(CDCl3)1.12-1.29(m，1H)，1.44-1.58(m，1H)，1.68-1.90(m，3H)，2.12-2.16(m，2H)，2.20-2.32(m，5H)，2.34-2.42(m，2H)，2.76(br s，1H)，3.04(br t，J＝11.4，1H)，3.57(s，4H)，4.18(br s，1H)，4.32(br s，1H)，7.29(d，J＝4.0，1H)，7.37(d，J＝3.5，IH)。19F NMR-63.1。LC/MS 4.62min，[M+1]+444。
實(shí)施例54
[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌啶-1-基]-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例52中所述的方法，由甲磺酸1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基甲酯(60mg，0.1326mmol)和N-甲基哌嗪(58μL，0.530mmol)進(jìn)行制備。將反應(yīng)混合物在65℃下加熱10天，并作為游離堿油狀物分離(44mg，73％)。1H NMR(CDCl3)1.14-1.30(m，1H)，1.42-1.58(m，1H)，1.66-1.90(m，3H)，2.10-2.45(m，16H)，2.34-2.42(m，2H)，2.76(br s，1H)，3.02(br t，J＝10.5，1H)，4.18(br s，1H)，4.28(br s，1H)，7.31(br d，J＝3.5，1H)，7.38(d，J＝4.0，1H)。19FNMR-63.1。LC/MS 4.64min，[M+1]+457。
實(shí)施例55
2-二甲氨基-N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺 先后用二甲氨基乙酰氯鹽酸鹽(40mg，0.24mmol)和三乙胺(62μL，0.44mmol)處理((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例26，79mg，0.20mmol)的THF(3mL)溶液。將所得混合物攪拌16hr，蒸發(fā)得到油狀物，并溶于水(3mL)。然后將該溶液用飽和K2CO3水溶液堿化，并過(guò)濾析出的產(chǎn)物，用水洗滌，并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(69mg，78％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.72(m，2H)，1.78-1.84(m，1H)，1.94-2.04(m，1H)，2.25(s，6H)，2.32(d，J＝1.3，3H)，2.49(s，2H)，3.24-3.40(m，2H)，3.94-4.04(m，2H)，4.12(br d，J＝13.2，1H)，7.23(br d，J＝7.5，1H)，7.44(d，J＝4.0，1H)，7.47(br s，1H)。13C NMR 7.9，23.5，30.4，45.6，46.2，～51(br)，63.2，114.8，118.8(q，J＝271)，128.3，129.5，131.6，140.2，155.1(q，J＝40)，157.9，163.1，170.7。19F NMR-63.1。LC/MS 4.59min，[M+1]+445。
實(shí)施例56
N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-2-嗎啉-4-基-乙酰胺 用氯乙酰氯(18μL，0.22mmol)處理((S)-3-氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例26，79mg，0.20mmol)和三乙胺(69μL，0.42mmol)的THF(3mL)溶液，攪拌1hr，并蒸發(fā)得到固體。將固體在水的輔助下研制并過(guò)濾，然后風(fēng)干以獲得2-氯-N-((S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺中間體，其為無(wú)色固體(75mg，86％)。LC/MS 6.13min，[M+1]+436。將氯乙酰基中間體(35mg，0.08mmol)溶于含無(wú)水K2CO3的乙腈(3mL)，用嗎啉(14μL，0.16mmol)處理，并攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并用水處理得到油狀物，然后將其用水(3×2mL)研制，溶于EtOAc(4mL)，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為油狀物(34mg，87％)。1H NMR(CDCl3)1.62-1.76(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.29(d，J＝1.3，3H)，2.45-2.48(m，4H)，2.93(s，2H)，3.52(br s，1H)，3.63-3.67(m，4H)，3.72-3.92(m，2H)，3.98-4.08(m，1H)，7.32(br s，1H)，7.41(s，2H)。19F NMR-63.1。LC/MS 4.68min，[M+1]+487。
實(shí)施例57
2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-N-{(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧基]-哌啶-3-基}-乙酰胺 將2-氯-N-((S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-基}-乙酰胺(35mg，0.08mmol，如實(shí)施例56所制備)溶于含無(wú)水K2CO3的乙腈(3mL)，用N-甲基哌嗪(18μL，0.16mmol)處理，并攪拌3天。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并用水處理得到均勻溶液，將其用EtOAc(2×4mL)萃取，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為泡沫(34mg，85％)。1H NMR(CDCl3)1.60-1.76(m，3H)，1.88-1.98(m，1H)，2.22(s，3H)，2.29(d，J＝1.3，3H)，2.32-2.52(m，8H)，2.92(s，2H)，3.52(br s，1H)，3.48(br s，2H)，3.72-4.46(m，3H)，7.32-7.44(br m，3H)。19F NMR-63.1。LC/MS 4.59min，[M+1]+500。
實(shí)施例58
(3-羥基-氮雜環(huán)丁-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-羥基氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(78mg，73％)。1H NMR(DMSO-d6)2.38(s，3H)，3.77-3.90(m，1H)，4.19-4.38(m，2H)，4.52-4.63(m，1H)，4.65-4.78(m，1H)，5.88(d，J＝5.9，1H)，7.62(d，J＝4.0，1H)，7.73(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.4，58.9，60.6，62.5，116.0(q，J＝2)，118.5(q，J＝271)，130.3，130.5，131.0，140.2，153.2(q，J＝40)，157.9，160.8。19F NMR-62.3。LC/MS 5.42min，[M+1]+333。
實(shí)施例59
S-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-1-羧酸1-甲基-哌啶-4-基酯 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1-甲基-哌啶-4-醇進(jìn)行制備。無(wú)色固體(51mg，75％)。1H NMR(CD3OD)1.85-1.98(m，2H)，2.03-2.15(m，2H)，2.38(s，3H)，2.43(br q，J＝1.3，3H)，2.40-2.56(m，2H)，2.73-2.86(m，2H)，5.02-5.14(m，1H)，7.69(d，J＝4.0，1H)，7.90(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.9，31.4，46.2，53.5(br)，71.9(br)，116.8(br)，120.3(q，J＝270)，130.7，135.1，136.0，137.5，159.4，162.3。19F NMR-64.8。LC/MS 4.75min，[M+1]+375。
實(shí)施例60
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸丙-2-炔基酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和炔丙胺進(jìn)行制備。淺黃色固體(122mg，97％)。1H NMR(DMSO-d6)2.41(d，J＝1.3，3H)，3.25(t，J＝2.6，1H)，4.13(dd，J＝5.7，2.6，2H)，7.79(d，J＝4.0，1H)，7.97(d，J＝4.0，1H)，9.29(t，J＝5.7，1H)。19F NMR-62.30。LC/MS 6.07min，[M+1]+315。
實(shí)施例61
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸甲基-丙-2-炔基-酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和N-甲基炔丙胺進(jìn)行制備。無(wú)色固體(128mg，98％)。1H NMR(CDCl3)2.37(d，J＝1.8，3H)，3.28(br s，3H)，4.34(br s，2H)，7.48(d，J＝3.5，1H)，7.51(br d，1H)。19F NMR-63.13。LC/MS 6.36min，[M+1]+329。
實(shí)施例62
(3-甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和3-(叔丁氧羰基氨基)哌啶(CAS[172603-05-3]，CHN Technologies，Woburn MA，USA)進(jìn)行制備。將中間體叔丁氧羰基-保護(hù)的加合物用EtOAc進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(54mg，44％)。LC/MS 7.26min，[M+1]+488。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液處理，并攪拌4hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/2體積，并用乙醚(10mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(47mg，100％，總收率44％)。LC/MS 4.58min，[M+1]+388。
實(shí)施例63
((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(+)-3-(叔丁氧羰基-氨基)吡咯烷(CAS[122536-77-0]，CHN Technologies，Woburn MA，USA)進(jìn)行制備。將中間體叔丁氧羰基-保護(hù)的加合物用EtOAc進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(66mg，30％)。LC/MS 6.54min，[M+1]+446。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液處理，并攪拌24hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/2體積，并用乙醚(10mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(45mg，80％，總收率24％)。LC/MS 4.29min，[M+1]+346。
實(shí)施例64
((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(-)-3-(叔丁氧羰基-氨基)吡咯烷(CAS[122536-76-9]，CHN Technologies，Woburn MA，USA)進(jìn)行制備。將中間體叔丁氧羰基-保護(hù)的加合物用EtOAc進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(145mg，65％)。LC/MS 6.54min，[M+1]+446。將叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體溶于1，4-二氧六環(huán)(1mL)，并用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液處理，并攪拌24hr，然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至約1/2體積，并用乙醚(10mL)稀釋。將所得固體過(guò)濾并風(fēng)干以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(90mg，72％，總收率47％)。LC/MS 4.29min，[M+1]+346。
實(shí)施例65
(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(S)-(+)-3-哌啶甲酸乙酯(TCI America，Portland OR，USA)進(jìn)行制備。無(wú)色固體(415mg，91％)。1H NMR(CDCl3)1.19(t，J＝7.0，3H)，1.50-1.60(m，1H)，1.66-1.82(m，2H)，2.02-2.12(m，1H)，2.29(d，J＝1.4，3H)，2.46-2.56(m，1H)，3.13(t，J＝11.0，1H)，3.28(br s，1H)，4.08(q，J 7.0，3H)，4.10(obs m，1H)，4.34(br s，1H)，7.28(d，J＝4.0，1H)，7.39(d，J＝3.5，1H)。19F NMR-63.12。LC/MS 6.74min，[M+1]+417。
實(shí)施例66
(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯 以與R異構(gòu)體相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(R)-(-)-3-哌啶甲酸乙酯(TCI America，Portland OR，USA)進(jìn)行制備。無(wú)色固體(220mg，70％)。LC/MS 6.76min，[M+1]+417。
實(shí)施例67
((S)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用37％甲醛水溶液(58μL，2.10mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(445mg，2.10mmol)處理((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例64，80mg，0.21mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液。將混合物攪拌24h，然后用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅，并攪拌30min。將有機(jī)部分先后用另外部分的NaHCO3溶液(10mL)和鹽水溶液(10mL)進(jìn)一步洗滌，然后用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。1H NMR(CDCl3)1.70-2.00(m，1H)，2.06-2.20(m，1H)，2.23(s，6H)，2.29(s，3H)，2.62-2.80(m，1H)，3.32-4.00(m，4H)，7.42(d，J＝4.0，1H)，7.47(br d，1H)。LC/MS 4.25min，[M+1]+374。
實(shí)施例68
((R)-3-二甲氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 以與S異構(gòu)體相同的方法，由((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮鹽酸鹽(實(shí)施例63，40mg，0.105)進(jìn)行制備。LC/MS 4.27min，[M+1]+374。
實(shí)施例69
((S)-3-羥甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例46中使用的用于非手性異構(gòu)體的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol，如實(shí)施例2的方法B所制備)和(S)-1-哌啶-3-基-甲醇鹽酸鹽(76mg，0.5mmol)進(jìn)行制備。粘性固體(70mg，74％)。LC/MS 5.85min，[M+1]+375。
實(shí)施例70
((R)-3-羥甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 以與S異構(gòu)體(實(shí)施例69)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol，如實(shí)施例2的方法B所制備)和(S)-1-哌啶-3-基-甲醇鹽酸鹽(76mg，0.5mmol)進(jìn)行制備。粘性固體(56mg，60％)。LC/MS 5.86min，[M+1]+375。
實(shí)施例71
((R)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用三乙胺(95μL，1.0mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol，如實(shí)施例2的方法B所制備)處理二甲基-(S)-1-哌啶-3-基甲基-胺二鹽酸鹽(制備實(shí)施例29，108mg，0.5mmol)的THF/DMF(3mL/500μL)溶液。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌16h，然后蒸發(fā)，并用水(5mL)稀釋。將反應(yīng)混合物粗品用EtOAc(2×3mL)萃取，然后用1N NaOH溶液(2×3mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體。將固體溶于EtOAc/己烷(1∶1)混合物(1mL)，通過(guò)PTFE注射器式過(guò)濾器過(guò)濾，并再次真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(31mg，31％)。LC/MS 5.13min，[M+1]+402。
實(shí)施例72
((S)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 如對(duì)于R異構(gòu)體(實(shí)施例70)所述，由二甲基-(R)-1-哌啶-3-基甲基-胺二鹽酸鹽(制備實(shí)施例28，108mg，0.5mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol，如實(shí)施例2的方法B所制備)進(jìn)行制備。無(wú)色固體(41mg，41％)。LC/MS 5.28min，[M+1]+402。
實(shí)施例73
(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺 將(S)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(實(shí)施例65，88mg，0.20mmol)的7N甲醇氨(5mL)溶液在60℃下在密封瓶中加熱48hr。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，并在水的輔助下研制并過(guò)濾。風(fēng)干濾出的固體以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(67mg，86％)。LC/MS 5.52min，[M+1]+388。
實(shí)施例74
(R)-1-[5-4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基]-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸酰胺 以與S異構(gòu)體(實(shí)施例72)相同的方法，由(R)-1-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(實(shí)施例66，88mg，0.20mmol)進(jìn)行制備。無(wú)色固體(68mg，88％)。LC/MS 5.52min，[M+1]+388。
實(shí)施例75
(3-甲氨基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 用甲基-哌啶-3-基甲基-氨基甲酸9H-芴-9-基甲酯鹽酸鹽(112mg，0.30mmol，制備實(shí)施例30)和二異丙基乙胺(52μL，0.30mmol)的THF溶液(2mL)處理5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol，如實(shí)施例2的方法B所制備)的THF(2mL)溶液。將反應(yīng)混合物攪拌2hr，然后蒸發(fā)至～1mL體積，并用EtOAc(10mL)稀釋。然后先后用1N HCl水溶液(10mL)、飽和NaHCO3水溶液(10mL)和鹽水溶液(10mL)洗滌所得溶液。然后將有機(jī)部分用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得粗品油狀物。將該油狀物用EtOAc/己烷(75％)進(jìn)行硅膠層析以獲得9-芴甲氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色油狀物(103mg，69％)。LC/MS 7.63min，[M+1]+596。然后將中間體溶于DMF(2.5mL)，用嗎啉(200μL)處理，并攪拌4h以析出無(wú)色固體。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，并通過(guò)玻璃纖維塞過(guò)濾以除去固體，然后真空蒸發(fā)以獲得粗產(chǎn)物，將其先用EtOAc然后用含2％三乙胺的MeOH/EtOAc(10％)在小的硅膠柱上進(jìn)行層析以獲得產(chǎn)品，其為銅色油狀物(59mg，89％，總收率61％)。1H NMR(CDCl3)1.54-1.64(m，2H)，1.84-1.92(m，1H)，2.05-2.14(m，1H)，2.37(d，J＝1.8，3H)，2.51(br s，3H)，2.70-2.80(m，1H)，3.13(dd，J＝13.2，9.2，1H)，3.22-3.30(m，1H)，4.10(br，1H)，4.34(br d，J＝11.0，1H)，5.05(br s，1H)，7.37(d，J＝4.0，1H)，7.46(d，J＝4.0，1H)。19FNMR-63.11。LC/MS 4.46min，[M+1]+374。
實(shí)施例76
5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸環(huán)己基酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和環(huán)己胺進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和哌啶衍生物的THF溶液中。無(wú)色固體(80mg，89％)。1H NMR(CDCl3)1.18-1.36(m，1H)，1.36-1.50(m，1H)，1.60-1.82(m，4H)，1.98-2.10(m，2H)，2.37(d，J＝0.9，3H)，3.90-4.04(m，1H)，5.88(br d，J＝7.0，1H)，7.49(d，J＝4.0，1H)，7.51(d，J＝3.5，1H)。19F NMR-63.36。LC/MS 7.18min，[M+1]+359。
實(shí)施例77
(S)-5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-酰胺 先后用三乙胺(53μL，0.55mmol)和5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-碳酰氯(74mg，0.25mmol)處理(S)-(-)-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽(55mg，0.275mmol)的二氯甲烷(1mL)懸浮液，并將反應(yīng)混合物攪拌20hr。然后，蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘余物在EtOAc(5mL)和1N HCl溶液(10mL)之間分配。然后用1N NaOH溶液將水性部分堿化至pH～10-12。然后用EtOAc(10mL)萃取水性部分，然后將其用鹽水溶液(10mL)洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，并真空蒸發(fā)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(38mg，40％)。1H NMR(CDCl3)1.50-1.62(m，1H)，1.70-1.88(m，3H)，2.08-2.12(m，2H)，2.37(d，J＝1.3，3H)，2.72-3.10(m，5H)，3.44(ddd，J＝14.0，9.7，2.2，1H)，4.14-4.22(m，1H)，6.56(br d，J＝7.0，1H)，7.49(d，J＝4.0，1H)，7.56(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-63.13。LC/MS 4.63min，[M+1]+386。
實(shí)施例78
(R)-5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸(1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基)-酰胺 以與R異構(gòu)體(實(shí)施例77)相同的方法，由(R)-(+)-氨基奎寧環(huán)二鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(40mg，42％)。LC/MS 4.58min，[M+1]+386。
實(shí)施例79
(4-氟-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-氟甲基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(116mg，89％)。1H NMR(CDCl3)1.85-2.03(m，4H)，2.37(s，3H)，3.63-3.76(m，br，2H)，3.89-4.03(m，br，2H)，4.95(dm，JH-F＝48，1H)，7.34(d，J＝3.6，1H)，7.46(d，J＝3.6，1H)。13C NMR 7.7，31.3(J＝20)，41.2(br)，87.2(d，J＝171)，114.5(q，J＝2)，118.3(q，J＝271)，127.8，129.0，131.1，139.6，155.0(q，J＝40)，157.7，162.6。19F NMR-63.1。LC/MS 6.42min，[M+1]+363。
實(shí)施例80
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(3-三氟甲基-哌啶-4-基)-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(±)-3-三氟甲基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(123mg，82％)。1H NMR(CDCl3)1.53-1.76(m，br，2H)，1.84-1.95(m，br，1H)，2.10-2.22(m，br，1H)，2.31-2.43(m，br，4H)，2.92-3.16(m，br，2H)，4.28-4.45(m，br，1H)，4.54-4.72(m，br，1H)，7.34(d，J＝4.0，1H)，7.47(d，J＝4.0，1H)。13C NMR 7.7，23.5，24.2，40.5(q，J＝27)，44.0(br)，46.3(br)，114.5(q，J＝2)，118.5(q，J＝271)，126.1(q，J＝283)，127.8，129.1，131.4，139.3，155.0(q，J＝41)，157.6，162.8。19F NMR-72.8，-63.2。LC/MS 6.99min，[M+1]+413。
實(shí)施例81
(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(4-三氟甲基-哌啶-1-基)-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和4-三氟甲基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(135mg，90％)。1H NMR(CDCl3)1.54-1.73(m，br，2H)，2.00(d，br，J＝12.7，2H)，2.31-2.42(m，br，4H)，2.89-3.12(m，br，2H)，4.43-4.68(m，br，2H)，7.33-7.37(m，br，1H)，7.44-7.50(m，br，1H)。13C NMR 7.7，24.7，40.5(q，J＝28)，44.4(br)，114.5 118.5(q，J＝271)，126.8(q，J＝278)，127.8，129.1，131.3，139.4，155.0(q，J＝41)，157.6，162.6。19F NMR-74.2，-63.2。LC/MS 7.01min，[M+1]+413。
實(shí)施例82
6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和1，2，3，6-四氫吡啶鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(59mg，89％)。1H NMR(CDCl3)2.26-2.34(m，br，2H)，2.36(s，3H)，3.81(t，br，J＝5.9，2H)，4.20-4.25(m，br，2H)，5.67-5.77(m，1H)，5.88-5.97(m，1H)，7.37(d，J＝3.9，1H)，7.47(d，J＝3.9，1H)。13C NMR 7.7，25.5(br)，29.7，44.5(br)，114.5(q，J＝2)，118.5(q，J＝271)，123.8，125.7，127.8，128.9，131.1，140.3，155.0(q，J＝41)，157.7，162.7。19F NMR-63.1。LC/MS 6.61min，[M+1]+343。
實(shí)施例83
(3-羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 通過(guò)實(shí)施例41中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(±)-3-羥基哌啶鹽酸鹽進(jìn)行制備。無(wú)色固體(101mg，85％)。1H NMR(CD3OD)1.51-1.71(m，2H)，1.84-2.05(m，2H)，2.39(q，JH-F＝1.5，3H)，3.34-3.65(m，2H)，3.68-3.85(m，2H)，3.86-4.14(m，1H)，7.49(d，br，J＝3.9，1H)，7.60(d，br，J＝3.9，1H)。13C NMR 8.0，23.6(br)，33.5，45.1(br)，55.1(br)，67.0，116.7(q，J＝2)，120.3(q，J＝270)，129.8，130.9，132.4，141.1，155.8(q，J＝40)，159.4，165.0。19F NMR-64.8。LC/MS 6.00min，[M+1]+361。
實(shí)施例84
(±)((順)-3，4-二羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 先后用N-甲基嗎啉-N-氧化物(17mg，0.14mmol)和K2OsO4·2H2O(催化量)處理(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(31mg，0.09mmol)的丙酮(2mL)和水(1mL)溶液。將所得混合物在室溫下攪拌16hr，在該時(shí)間通過(guò)LC/MS分析證實(shí)了起始原料(6.91min，MH+＝343)向產(chǎn)物(5.57min，MH+＝377)的充分轉(zhuǎn)化。
然后加入飽和Na2SO3水溶液(10mL)，并將反應(yīng)劇烈攪拌10分鐘。然后將混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之間分配，并將水性部分用CH2Cl2(3×20mL)進(jìn)一步萃取。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物(32mg)。
用75％EtOAc/己烷、100％EtOAc、5％MeOH/EtOAc然后10％MeOH/EtOAc為洗脫液進(jìn)行梯度硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物，其為無(wú)色固體(29mg，0.77mmol，85％)。1H NMR(CD3OD)1.69-1.81(m，1H)，1.85-1.99(m，1H)，2.39(s，3H)，3.37-3.72(m，br，2H)，3.75-3.84(m，1H)，3.84-4.16(m，br，3H)，7.53(s，br，1H)，7.60(d，br，J＝3.8，1H)。13C NMR8.0，30.9(br)，41.6(br)，52.1(br)，69.5，70.0，116.7(q，J＝2)，120.3(q，J＝270)，129.8，131.1，132.4，141.1，155.8(q，J＝40)，159.4，165.3。19FNMR-64.8。LC/MS 5.57min，[M+1]+377。
實(shí)施例85
[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(7-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-甲酮 用MCPBA(假定50％純度，356mg，1.03mmol)處理(3，6-二氫-2H-吡啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮(177mg，0.52mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液。將反應(yīng)在室溫下攪拌16hr，在該時(shí)間通過(guò)LC/MS分析證實(shí)了起始原料(6.93min，MH+＝343)向產(chǎn)物(6.29min，MH+＝359)的充分轉(zhuǎn)化。
然后在劇烈攪拌下用5％NaOH溶液(10mL)處理反應(yīng)混合物。將混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之間分配，并用CH2Cl2(3×20mL)進(jìn)一步萃取水性部分。將合并的有機(jī)萃取物用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物(192mg)。
用75％EtOAc/己烷、100％EtOAc然后10％MeOH/EtOAc為洗脫液進(jìn)行梯度硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物，其為無(wú)色固體(177mg，0.49mmol，95％)。1H NMR(CDCl3)1.98-2.26(m，br，2H)，2.34(s，br，3H)，3.18-3.73(m，br，4H)，3.82-4.30(m，br，2H)，7.33(s，br，1H)，7.43(s，br，1H)。13C NMR 7.6，24.6(br)，37.1-47.2(br)，50.1，50.5，114.5(br)，118.4(q，J＝271)，127.8，129.2，131.2，139.5，154.9(q，J＝40)，157.6，162.9。19F NMR-63.2。LC/MS 6.29min，[M+1]+359。
實(shí)施例86
(±)((反)-3，4-二羥基-哌啶-1-基)-[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-甲酮 用硝酸鈰(IV)銨(cat.)處理[5-(4-甲基-5-三氟甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-基]-(7-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[4.1.0]庚-3-基)-甲酮(93mg，0.26mmol)的CH3CN(4mL)和H2O(2mL)溶液。將所得溶液在室溫下攪拌40hr，在該時(shí)間通過(guò)LC/MS分析證實(shí)了起始原料(6.29min，MH+＝359)向產(chǎn)物(5.53mins，MH+＝377)的充分轉(zhuǎn)化。
然后將混合物在CH2Cl2(10mL)和水(10mL)之間分配，并將水性部分用CH2Cl2(3×20mL)進(jìn)一步萃取，用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物。
用100％EtOAc然后5％MeOH/EtOAc作為洗脫液進(jìn)行梯度硅膠柱層析得到標(biāo)題化合物，其為無(wú)色固體(72mg，0.19mmol，73％)。1H NMR(CD3OD)1.48-1.63(m，br，1H)，1.99-2.14(m，br，1H)，2.39(s，br，3H)，3.32-3.72(m，br，4H)，3.87-4.19(m，br，2H)，7.50(s，br，1H)，7.59(s，br，1H)。13C NMR 8.0，30.3-33.0(br)，40.5-43.8(br)，71.7，72.1(br)，116.6(br)，120.2(q，J＝270)，129.8，131.0，132.5，140.8，155.8(q，J＝41)，159.3，164.9。19F NMR-64.7。LC/MS 5.53min，[M+1]+377。
實(shí)施例87
(3R，4S)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3，4-二醇 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3R，4S)-3，4-哌啶二醇(CAS[135501-61-0])進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和(3R，4S)-3，4-哌啶二醇(2mmol)的THF/DMF(4mL/1mL)溶液中。30min之后通過(guò)加入水而使反應(yīng)混合物淬滅。然后將所得固體過(guò)濾，并先后用1N HCl水溶液和水洗滌。風(fēng)干該物質(zhì)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(304mg，81％)。1H NMR(DMSO-d6)1.53-1.60(m，1H)，1.65-1.71(m，1H)，2.34(d，J＝1.3，3H)，3.10-4.00(br m，6H)，4.70(d，J＝4.4，1H)，4.81(d，J＝4.0，1H)，7.54(br s，1H)，7.65(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-62.2。LC/MS5.44min，[M+1]+377。
實(shí)施例88
(3S，4R)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3，4-二醇 以與(3R，4S)異構(gòu)體(實(shí)施例87)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3S，4R)-3，4-哌啶二醇(CAS[868051-84-7])進(jìn)行制備以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(303mg，81％)。LC/MS 5.43min，[M+1]+377。
實(shí)施例89
(3R)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-甲酰胺 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制備實(shí)施例31)進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯被加入到三乙胺和(3R)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺的THF溶液中。3hr之后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)，并在水的輔助下過(guò)濾。然后先后用1N HCl水溶液和水洗滌所得固體。風(fēng)干該物質(zhì)以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(157mg，86％)。LC/MS 6.00min，[M-H]+402。
實(shí)施例90
(3S)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-甲酰胺 以與3R異構(gòu)體(實(shí)施例89)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和(3S)-N-甲基哌啶-3-甲酰胺(制備實(shí)施例32)進(jìn)行制備以獲得產(chǎn)物，其為無(wú)色固體(303mg，81％)。LC/MS 5.88min，[M+1]+402。
實(shí)施例91
N-甲基-N-{[(3S)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-基]甲基}胺鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3R)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制備實(shí)施例33，298mg，1.30mmol)進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯(0.90eq)被加入到三乙胺和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯的THF溶液中。將反應(yīng)攪拌4hr，然后在EtOAc(10mL)和1N HCl水溶液(10mL)之間分配。先后用另外部分的1N HCl溶液(10mL)和飽和NaHCO3水溶液(10mL)及鹽水(10mL)洗滌有機(jī)部分。然后將有機(jī)層用MgSO4干燥，過(guò)濾，并蒸發(fā)得到殘余物，將其用EtOAc/己烷(40％然后60％)作為洗脫液進(jìn)行硅膠層析以獲得叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體，其為黃色油狀物(423mg，67％)。LC/MS 7.44min，[M+1]+487。然后用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(4mL)溶液處理中間體，并攪拌24hr，然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)以獲得自由流動(dòng)無(wú)色粉體(320mg，88％)。LC/MS4.91min，[M+1]+388。
實(shí)施例92
N-甲基-N-{[(3R)-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-基]甲基}胺鹽酸鹽 以與3S異構(gòu)體(實(shí)施例91)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制備實(shí)施例34，340mg，1.48mmol)進(jìn)行制備以獲得叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色油狀物(547mg，76％)。LC/MS 7.36min，[M+1]+487。所得產(chǎn)品為無(wú)色自由流動(dòng)粉體(440mg，93％)。LC/MS 4.82min，[M+1]+388。
實(shí)施例93
(3R)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-胺鹽酸鹽 通過(guò)實(shí)施例2的方法B中所述的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(制備實(shí)施例35，推定定量收率，4.48mmol)進(jìn)行制備，顛倒添加順序，使得固體酰氯(0.90eq)被加入到三乙胺和甲基[(3R)-哌啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯(推定定量產(chǎn)率，4.48mmol)的THF溶液中。將反應(yīng)攪拌4hr，真空蒸發(fā)，并在水的輔助下過(guò)濾固體。然后將風(fēng)干的固體用EtOAc/己烷(75％)在短硅膠柱上進(jìn)行層析以獲得叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色固體(1.61g，76％)。LC/MS 7.33min，[M+1]+474。然后用氯化氫的4N 1，4-二氧六環(huán)(20mL)溶液處理中間體，并攪拌24hr，然后將反應(yīng)混合物真空蒸發(fā)以獲得自由流動(dòng)無(wú)色粉體(1.14g，82％，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時(shí)發(fā)生一些物質(zhì)損失)。LC/MS 4.57min，[M+1]+374。
實(shí)施例94
(3S)-N-甲基-1-({5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}羰基)哌啶-3-胺鹽酸鹽 以與3R異構(gòu)體(實(shí)施例93)相同的方法，由5-(5-三氟甲基-4-甲基-異噁唑-3-基)-噻吩-2-羧酸和甲基[(3S)-哌啶-3-基甲基]氨基甲酸叔丁酯(制備實(shí)施例36，推定定量產(chǎn)率，4.48mmol)進(jìn)行制備以獲得叔丁氧羰基-保護(hù)的中間體，其為無(wú)色油狀物(1.51g，71％)。LC/MS 7.32min，[M+1]+474。所得產(chǎn)品為無(wú)色自由流動(dòng)粉體(1.06g，81％，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)時(shí)發(fā)生一些物質(zhì)損失)。LC/MS 4.55min，[M+1]+374。
實(shí)施例95
(2-甲氧基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮 通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑和2-甲氧基苯甲酰氯進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(15％然后25％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為黃色油狀物(100mg，54％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d，J＝1.3，3H)，3.82(s，3H)，7.01-7.08(m，2H)，7.27-7.54(m，4H)。13C NMR 8.0，55.9，111.9，115.9(q，J＝151)，120.7，128.2，129.0，129.6，132.7，135.0，136.3，147.1，155.4(q，J＝41)，157.3，158.0，188.2。19F NMR-63.1。LC/MS 7.50min，[M+1]+368。
實(shí)施例96
l-{5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}乙酮 通過(guò)實(shí)施例3中所述的方法，由4-甲基-3-噻吩-2-基-5-三氟甲基-異噁唑和2-乙酰氧基苯甲酰氯進(jìn)行制備。用EtOAc/己烷(15％然后25％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為棕黃色固體(80mg，58％)。1H NMR(CDCl3)2.39(d，J＝1.3，3H)，3.62(s，3H)，7.57(d，J＝4.0，1H)，7.74(d，J＝4.0，1H)。19F NMR-63.1。LC/MS 7.82min，[M+1]+276。
實(shí)施例97
(2-羥基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮 在-78℃下用三溴化硼(100μL的1M二氯甲烷溶液，0.1mol)處理(2-甲氧基苯基){5-[4-甲基-5-(三氟甲基)異噁唑-3-基]噻吩-2-基}甲酮(實(shí)施例95，37mg，0.1mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，升溫至0℃并在該溫度下攪拌16h。然后用水(3mL)淬滅，并在水(10mL)和EtOAc(10mL)之間分配。將有機(jī)萃取物用鹽水溶液(10mL)洗滌，然后用Na2SO4干燥，過(guò)濾，并真空濃縮以獲得粗產(chǎn)物。用EtOAc/己烷(20％)作為洗脫液對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠層析以獲得產(chǎn)物，其為黃色固體(29mg，82％)。1HNMR(CDCl3)2.92(d，J＝1.8，3H)，7.46-7.76(m，2H)，8.03-8.08(m，1H)，8.12(d，J＝4.0，1H)，8.28(d，J＝4.0，1H)，8.46(dd，J＝8.4，1.8，1H)，11.50(s，1H)。19F NMR-63.1。
權(quán)利要求
1.通式I化合物
或其藥物可接受的鹽或前藥酯，
其中
R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代；
每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基和-OH；
A1為N(氮)或CR2；
A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件是當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O；
R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；
B為芳基或雜芳基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)R3取代；
每一R3獨(dú)立地為(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
X為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
Y為R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者當(dāng)Y為-N(R4)2時(shí)，兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代；
每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、-NRiRj、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且
虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)；
其條件為所述通式I化合物不選自
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
4.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其條件為當(dāng)B為5元環(huán)且Y為-N(R4)2時(shí)，則R4不是均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
5.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其條件為當(dāng)B為噻吩且未被R3取代、X為-C(＝O)、Y為-N(R4)2且一個(gè)R4為H時(shí)，另一個(gè)R4不是-OH；并且
當(dāng)B為噻吩且未被R3取代且X為-C(＝O)時(shí)，Y不是-OH或-O(C1-C6)烷基。
6.如權(quán)利要求1-3中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中Y為-N(R4)2；并且
兩個(gè)R4基團(tuán)與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包括選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其具有通式Ia
或其藥物可接受的鹽或前藥酯，
其中
Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)，或者CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5；
每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代；
每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、COOH、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且
虛線表示任選的雙鍵，其中包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Z1為S(硫)。
9.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中Y為-N(R4)2；并且
兩個(gè)R4基團(tuán)與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包括選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代。
10.如權(quán)利要求7或8所述的化合物，其中Y為被一個(gè)或多個(gè)Rd任選地取代的-N(R4)2。
11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中-N(R4)2為被一個(gè)或多個(gè)Rd任選地取代的哌啶基。
12.如權(quán)利要求7所述的化合物，其條件為當(dāng)Y為-N(R4)2時(shí)，則R4不是均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
13.如權(quán)利要求8所述的化合物，其條件為當(dāng)Z2和Z3均為CR5、其中每一R5為H(氫)、X為-C(＝O)、Y為-N(R4)2且一個(gè)R4為H時(shí)，另一個(gè)R4不是-OH；并且
當(dāng)Z2和Z3均為CR5、其中每一R5為H(氫)且X為-C(＝O)時(shí)，Y不是-OH或-O(C1-C6)烷基。
14.如權(quán)利要求7、9或11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有以下通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
15.如權(quán)利要求14所述的化合物，其中X為-C(＝O)。
16.如權(quán)利要求7、9或11中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有以下通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
17.如權(quán)利要求16所述的化合物，其中X為-C(＝O)。
18.通式IIa化合物
或其藥物可接受的鹽或前藥酯，
其中
R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代；
每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基和-OH；
A1為N(氮)或CR2；
R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；
A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O；
Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5；
每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基；
X為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
Y為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的-N(R4)2；
每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?、(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；?、芳基磺?；?、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代；
每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且
虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)且包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)；
其條件為通式IIa化合物不選自
19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中Z1為S(硫)。
20.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基或芳基(C1-C6)烷基。
21.如權(quán)利要求18所述的化合物，其條件為R4不是均任選地被(C1-C6)烷基取代的7-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷或1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷。
22.如權(quán)利要求19所述的化合物，其條件為當(dāng)Z2和Z3均為CR5、其中每一R5為H、X為-C(＝O)、Y為-N(R4)2且一個(gè)R4為H時(shí)，另一個(gè)R4不是-OH；并且
當(dāng)Z2和Z3均為CR5、其中每一R5為H且X為-C(＝O)時(shí)，Y不是-OH或-O(C1-C6)烷基。
23.如權(quán)利要求18或20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中-N(R4)2為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的哌啶基。
25.如權(quán)利要求18或20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其具有以下通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯.
26.如權(quán)利要求25所述的化合物，其中-N(R4)2為任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代的哌啶基。
27.如權(quán)利要求18所述的化合物，選自
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
28.通式Id化合物
或其藥物可接受的鹽或前藥酯，
其中
R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代；
每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基和-OH；
A1為N(氮)或CR2；
R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；
A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O；
Z1、Z2和Z3各自獨(dú)立地為O(氧)、N(氮)、S(硫)或CR5，其條件為Z1、Z2和Z3中的至少一個(gè)不為CR5；
每一R5獨(dú)立地為H(氫)、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；
每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷酰基和NRaRb，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代；
每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且
虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)，并且包含Z1、Z2和Z3的環(huán)為芳香雜環(huán)。
29.如權(quán)利要求28所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
30.如權(quán)利要求28所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
31.通式Ie化合物
或其藥物可接受的鹽或前藥酯，其中
R1為H(氫)，或選自芳基和(C1-C6)烷基，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rh取代；
每一Rh獨(dú)立地選自鹵代、氰基、硝基和-OH；
A1為N(氮)或CR2；
R2為H(氫)、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基或任選地被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的芳基；
A2和A3各自獨(dú)立地為O(氧)或N(氮)，其條件為當(dāng)A2為O時(shí)，A3為N，并且當(dāng)A2為N時(shí)，A3為O；
Z1為N(氮)或CR5；
Z2為N(氮)或CR5；
Z3為N(氮)或CR5；
Z4為N(氮)或CR5；
每一R5獨(dú)立地為H、(C1-C6)烷基、-NRiRj、-C(O)NRiRj或芳基(C1-C6)烷基；
X為-C(＝O)-、-C(＝S)-、-C(R4)2-或-S(O)z-；
每一z為選自0、1和2的整數(shù)；
Y為R4、-N(R4)2、-OR4、-SR4或-C(R4)3，均任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一R4獨(dú)立地選自氫、-OH、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷?；?C1-C6)烷氧羰基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)n(C3-C8)環(huán)烷基、雜芳基、芳基、芳基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、雜環(huán)(C1-C6)烷基、雜環(huán)(C1-C6)烷?；蚇RaRb；或者當(dāng)Y為-N(R4)2時(shí)，兩個(gè)R4基團(tuán)任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rd取代；
每一Ra和Rb獨(dú)立地為氫或(C1-C6)烷基，或者Ra和Rb任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C6烷基取代；
每一Rc獨(dú)立地選自氫、(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、(C1-C6)烷基磺?；⒎蓟酋；?、(C1-C6)烷基C(O)-、芳基C(O)-、羥基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基、雜環(huán)、(C1-C6)烷基OC(O)-、(C1-C6)烷基氨基羰基和芳基氨基羰基；
每一Rd獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RfRgN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRfRg、-C(O)NRfRg、-NReC(O)Rg、芳基C(O)NRfRg、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NReS(O)z芳基、-NReC(O)NRfRg、-NReC(O)ORf或-OC(O)NRfRg；
每一n獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一z獨(dú)立地為選自0、1和2的整數(shù)；
每一Re獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Rf和Rg獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基，或者Rf和Rg任選地與和它們相連的氮一起形成3-8元單環(huán)或7-12元雙環(huán)環(huán)體系，每一所述環(huán)體系任選地包含選自O(shè)(氧)、S(O)z和NRc的一個(gè)或多個(gè)另外的雜原子基團(tuán)，其中每一環(huán)體系任選地被一個(gè)或多個(gè)Rq取代；
每一Rq獨(dú)立地為鹵代、氰基、硝基、氧代、RiRjN(C1-C6)烷基、-(CH2)nNRiRj、-C(O)NRiRj、-NRkC(O)Rj、芳基C(O)NRiRj、-C(O)OH、(C1-C6)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基、-(CH2)nOH、(C1-C6)烷氧基、鹵代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)C(O)-、(C1-C6)OC(O)-、(C1-C6)C(O)O-、雜環(huán)、芳基、雜環(huán)(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、-NReS(O)z(C1-C6)烷基、-NRkS(O)z芳基、-NRkC(O)NRiRj、-NRkC(O)ORi或-OC(O)NRiRj；
每一Rk獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；
每一Ri和Rj獨(dú)立地為氫、(C1-C6)烷基、芳基或雜芳基；并且
虛線表示任選的雙鍵，其中包含A1、A2和A3的環(huán)為芳香雜環(huán)，并且包含Z1、Z2、Z3和Z4的環(huán)為芳香環(huán)或芳香雜環(huán)
其條件為通式Ie化合物不選自
32.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均為CR5。
33.如權(quán)利要求32所述的化合物，其中Y為-N(R4)2。
34.如權(quán)利要求32所述化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
35.如權(quán)利要求32所述的化合物，選自
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
36.如權(quán)利要求32所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
37.如權(quán)利要求36所述的化合物，其中Y為-N(R4)2，且X為-C(＝O)-。
38.如權(quán)利要求37所述的化合物，其中R1為CF3，且A1為CR2。
39.如權(quán)利要求31所述的化合物，
其中
Z1、Z2、Z3和Z4均為CR5；
Y為-N(R4)2；并且
X為-C(＝O)-。
40.如權(quán)利要求31所述的化合物，其中Y為-C(R4)3，且X為-C(＝O)-。
41.如權(quán)利要求40所述的化合物，其中Z1、Z2、Z3和Z4均為CR5。
42.如權(quán)利要求41所述的化合物，其具有下列通式
或其藥物可接受的鹽或前藥酯。
43.藥物組合物，包含權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物以及藥物可接受的稀釋劑或載體。
44.制備權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物的藥物可接受的鹽的方法，包括
a)將包含一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)的相應(yīng)化合物脫保護(hù)以得到所述化合物；以及
b)由所述化合物形成藥物可接受的鹽。
45.在動(dòng)物中抑制一種或多種單胺氧化酶(MAO)的方法，包括向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。
47.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所述動(dòng)物是老齡動(dòng)物。
48.在需要治療的動(dòng)物中改善認(rèn)知功能的方法，包括向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所述動(dòng)物是老齡動(dòng)物。
51.在需要治療的動(dòng)物中治療年齡相關(guān)性記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病的方法，包括向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
52.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述動(dòng)物患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
53.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述動(dòng)物患有頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病。
54.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述動(dòng)物患有注意力缺陷障礙。
55.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述動(dòng)物患有情感障礙。
56.如權(quán)利要求53所述的方法，其中所述腦血管疾病為血管性癡呆。
57.如權(quán)利要求51所述的方法，其中所述認(rèn)知缺損與抑郁癥有關(guān)。
58.在動(dòng)物中治療精神疾病的方法，包括向有需要的動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
59.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述精神疾病為中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
60.如權(quán)利要求59所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為年齡相關(guān)性記憶缺損、輕度認(rèn)知缺損、阿爾茨海默病或帕金森病。
61.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述精神疾病與頭部創(chuàng)傷、腦創(chuàng)傷或腦血管疾病有關(guān)。
62.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述精神疾病為注意力缺陷障礙。
63.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述精神疾病為情感障礙。
64.如權(quán)利要求61所述的方法，其中所述腦血管疾病為血管性癡呆。
65.如權(quán)利要求58所述的方法，其中所述精神疾病為抑郁癥。
66.在患有精神疾病的動(dòng)物中治療記憶缺陷的方法，包括向所述動(dòng)物給予有效量的權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其中所述精神疾病為精神障礙、神經(jīng)障礙或神經(jīng)官能癥。
68.權(quán)利要求18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或權(quán)利要求43所述的組合物，用于藥物治療。
69.權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯，或權(quán)利要求43所述的組合物在制備用于在動(dòng)物中改善認(rèn)知功能的藥物中的用途。
70.如權(quán)利要求69所述的用途，其中所述動(dòng)物是健康動(dòng)物。
71.如權(quán)利要求69所述的用途，其中所述動(dòng)物是老齡動(dòng)物。
72.權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯，或權(quán)利要求43所述的組合物在制備用于在動(dòng)物中抑制MAO受體的藥物中的用途。
73.權(quán)利要求1、18、28或31中任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥物可接受的鹽或前藥酯，或權(quán)利要求43所述的組合物在制備用于在動(dòng)物中治療精神疾病的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供通式I化合物其中A1、A2、A3、R1、X、Y和B具有本文所述的任意值，以及這樣的化合物的鹽，包含這樣的化合物的組合物，以及包括這樣的化合物的給藥的治療方法。該化合物是單胺氧化酶B(MAO-B)的酶功能的抑制劑，并可用于在動(dòng)物中改善認(rèn)知功能和治療精神疾病。
文檔編號(hào)A01N43/80GK101820764SQ200880110343
公開(kāi)日2010年9月1日 申請(qǐng)日期2008年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月27日
發(fā)明者艾倫·P·卡普蘭, 塔倫斯·P·勤安, 安德魯·J·麥克瑞納 申請(qǐng)人:海利空醫(yī)療公司