專利名稱：用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的s-烷基異硫脲衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的方法。具體地，本發(fā)明涉及用于治療異 常子宮出血和痛經(jīng)的方法，包括向患有此類病癥的婦女施用包含S-烷基異硫脲衍生物的 藥物組合物。
背景技術(shù)：
異常子宮出血病理性或異常子宮出血包括崩漏(metrorrhagia)、經(jīng)量過多(menorrhagia)和月 經(jīng)過多(hypermenorrhea)。經(jīng)持續(xù)平均5天的期間在正常月經(jīng)中的平均失血量是約30ml。 如果失血量超過80ml，將其劃分為病理的或異常的。崩漏被定義為可能伴隨或可能不伴隨疼痛且不與月經(jīng)或周期相關(guān)聯(lián)的出血。如果 其持續(xù)超過7天，失血量通常超過80ml。經(jīng)量過多是這樣的月經(jīng)可能伴隨或可能不伴隨疼痛，通常地每次間隔27-28天， 當(dāng)持續(xù)超過7天時(shí)其在多數(shù)情況下與超過80ml的增加的失血量關(guān)聯(lián)。月經(jīng)過多被定義為這樣的月經(jīng)可能伴隨或可能不伴隨疼痛，通常地每次間隔 27-28天，持續(xù)4-5天，伴隨超過80ml的增加的失血量。異常子宮出血是青春期和絕經(jīng)期的典型，其中集中出現(xiàn)促濾泡病癥、不排卵和黃 體和濾泡存留。異常子宮出血的發(fā)病率較高且代表了對(duì)育齡婦女的婦科會(huì)診的最常見的原 因之一。異常子宮出血主要由子宮中的平滑肌瘤或纖維瘤的存在引起。異常子宮出血的其 它原因是子宮內(nèi)膜息肉、子宮腺肌癥、絕經(jīng)期激素過渡，以及自發(fā)性流血(即，沒有明顯原 因的流血)。此外，異常子宮流血通常由于使用僅含黃體酮的避孕藥引起。目前對(duì)于異常子宮流血的治療是有限的。手術(shù)治療包括子宮切除術(shù)、子宮肌瘤切 除術(shù)和子宮內(nèi)膜切除術(shù)。這些治療需要麻醉并可以產(chǎn)生顯著的發(fā)病和很少的致死。對(duì)于異常子宮出血的目前的非手術(shù)治療集中在控制類固醇激素環(huán)境，包括使用口 服避孕藥、GnRH激動(dòng)劑和拮抗劑以及黃體酮。這些治療產(chǎn)生有限的效力和/或?qū)ζ渌惞?醇激素依賴的組織，包括乳房或骨，產(chǎn)生嚴(yán)重的影響。MM痛經(jīng)是影響女性青少年和婦女的通常的重復(fù)性病癥且與月經(jīng)周期緊密關(guān)聯(lián)。存在 兩種類型的最普遍的痛經(jīng)原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)。在原發(fā)性痛經(jīng)中不存在潛在的或相 關(guān)的子宮、輸卵管或卵巢的器質(zhì)性病理。在繼發(fā)性痛經(jīng)中，確實(shí)存在子宮、輸卵管或卵巢的 器質(zhì)性病理。繼發(fā)性痛經(jīng)的一些原因是子宮內(nèi)膜異位(endometriosis)、子宮肌瘤、子宮息 肉、子宮腔粘連、卵巢囊腫、子宮腺肌癥(adenomyosis)、盆腔炎(PID)和存在宮內(nèi)避孕器。雖然原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)需要不同的處理或治療(后一類型通常需要手術(shù))，兩 種類型都牽涉前列腺素合成的增高的水平。因此，痛經(jīng)的癥狀類似于前列腺素施用的副作 用，S卩，惡心、嘔吐、腹瀉、血管收縮(即，子宮局部缺血)和嚴(yán)重的子宮痙攣。易怒和其它心 理學(xué)障礙也是痛經(jīng)的癥狀。
對(duì)于原發(fā)性痛經(jīng)的通常療法是施用口服避孕藥(內(nèi)分泌療法)和前列腺素合成酶 抑制劑，具體地非類固醇類的抗炎劑(NSAID)。然而，口服避孕藥不是對(duì)于所有生育年齡的 婦女的治療首選，因?yàn)樗鼈冇泻芏嘟砂Y，且必須一個(gè)月的至少三周(有時(shí)四周)定期服用。另一方面，通常給予前列腺素合成酶抑制劑(PSI)月經(jīng)周期的2-3天用于治療 原發(fā)性痛經(jīng)。因此，雖然NSAID是勝過口服避孕藥的用于原發(fā)性痛經(jīng)的主要治療選擇，但 NSAID產(chǎn)生副作用，特別是各種胃腸病癥(例如，胃潰瘍)、腎功能不全和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂 (例如，頭痛、眩暈和困倦)。對(duì)于痛經(jīng)其它藥物相關(guān)的治療包括含黃體酮的宮內(nèi)避孕器和鈣拮抗劑(以抑制 肌收縮)。β模擬劑(mimetic agent)和抑制分娩藥(即乙醇)的施用下觀察到有限的效 力。繼發(fā)性痛經(jīng)的處理通常要求闡明潛在的器質(zhì)性病理并通常用手術(shù)治療。在闡明潛 在的病理和/或患者等待合適的手術(shù)時(shí)向患有繼發(fā)性痛經(jīng)的婦女施用的任何藥物治療是 暫時(shí)的措施以帶來一些癥狀的減輕。然而，存在其中藥物處理是合適的繼發(fā)性痛經(jīng)的一些 實(shí)例。例如，用前列腺素合成酶抑制劑治療由于使用IUD形成痛經(jīng)的婦女。授予Garfield等的美國(guó)專利第5，962，413號(hào)公開了調(diào)節(jié)雌性哺乳動(dòng)物的一氧化 氮依賴的子宮收縮的方法，包括向受痛經(jīng)、功能障礙性子宮出血、未足月產(chǎn)或產(chǎn)后出血折磨 的雌性哺乳動(dòng)物施用僅一氧化氮合成酶底物和/或一氧化氮供體或結(jié)合前列腺素抑制劑、 前列腺環(huán)素?cái)M態(tài)、黃體酮、縮宮素拮抗劑或β “激動(dòng)劑的一種或多種。授予Nowak等的美國(guó)專利第6，440，445號(hào)公開了用于治療異常子宮出血的方法， 該方法通過應(yīng)用阻斷子宮基質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)生成血管因子的化合物，通過阻斷子宮上皮中的受 體或基質(zhì)細(xì)胞響應(yīng)生長(zhǎng)因子，和/或通過抑制其它受體響應(yīng)這些生長(zhǎng)因子。所述化合物包 括干擾素、肝素、類肝素聚芳族陰離子化合物、基于硫酸乙酰肝素的化合物、分泌的或可溶 的FGF受體，和/或RGD肽。授予Chwalsz等的美國(guó)專利第6，451，780號(hào)公開了用于治療功能障礙性子宮出血 的方法，包括向需要所述治療的婦女施用黃體酮拮抗劑。授予Bockow等的美國(guó)專利第5，912，006號(hào)公開了用于減少或減輕月經(jīng)、特別是 月經(jīng)痛疼關(guān)聯(lián)的不適癥狀的方法。該方法包括向需要所述治療的受治療者局部或表面 (topically)施用包含ω脂肪酸和環(huán)氧化酶抑制劑的組合物。授予Peterson等的美國(guó)專利第6，207，696號(hào)公開了用于預(yù)防或治療女性生殖系 統(tǒng)的病況或病癥的方法和組合物，包括施用僅組氨酸或結(jié)合其它治療劑。授予Barkan等的美國(guó)專利第7，148，208號(hào)公開了用于治療頭痛和偏頭痛以及惡 心和嘔吐的方法，包括向需要所述治療的受治療者施用包含S-烷基異硫脲衍生物的組合 物。本發(fā)明的某些發(fā)明人的國(guó)際申請(qǐng)公布第W02007/029255號(hào)公開了用于在血液透 析患者中預(yù)防低血壓和穩(wěn)定血壓的方法，包括向這些患者施用包含S-烷基異硫脲衍生物 的藥物組合物。本發(fā)明的發(fā)明人的國(guó)際申請(qǐng)公布第W02007/108004號(hào)公開了用于治療炎癥的方 法，包括向需要所述治療的受治療者施用包含S-烷基異硫脲衍生物的藥物組合物。
近來在未公開的研究中S-乙基異硫脲溴化物已經(jīng)被用于治療婦女中子宮肌瘤關(guān) 聯(lián)的異常子宮出血和骨盆痛。雖然發(fā)現(xiàn)S-乙基異硫脲溴化物在減輕異常子宮出血和骨盆 痛中是有效的，但是其發(fā)揮了短期的效果并伴隨副作用諸如消化系統(tǒng)紊亂和并發(fā)癥。對(duì)用于治療女性受治療者中異常子宮出血和痛經(jīng)、與目前用于這些病癥的藥物相 比具有更少的禁忌癥的改進(jìn)的方法仍然存在需要。發(fā)明_既述本發(fā)明提供用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的方法，包括向女性受治療者施用包含 S-烷基異硫脲衍生物的藥物組合物?，F(xiàn)在公開的是向遭受異常子宮出血的婦女施用包含S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽 為活性劑的藥物組合物減輕和甚至消除異常子宮出血。令人驚奇地，進(jìn)一步公開的是向遭受異常子宮出血的婦女施用S-乙基異硫脲二 乙基磷酸鹽產(chǎn)生長(zhǎng)期持續(xù)的效果，因?yàn)橥Ｖ怪委熀蟮臄?shù)月，這些婦女的月經(jīng)周期顯示正常 的持續(xù)期間和間隔。進(jìn)一步公開的是向遭受原發(fā)性或繼發(fā)性痛經(jīng)的婦女施用包含S-乙基異硫脲二乙 基磷酸鹽的藥物組合物減輕和甚至根除這些婦女中的骨盆痛的強(qiáng)度和頻率。本發(fā)明進(jìn)一步公開包含S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽為活性劑的陰道栓劑對(duì)于 治療異常子宮出血和痛經(jīng)是非常有利的方法，原因在于它們較高的治療效力，具有很少或 無副作用，費(fèi)用經(jīng)濟(jì)和良好的局部耐受性。令人意想不到地，發(fā)現(xiàn)S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽較之S-乙基異硫脲溴化物更 好，因?yàn)槠浒l(fā)揮更長(zhǎng)的生物活性、更高的效力和很少或無副作用。根據(jù)第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于治療婦女中子宮收縮過強(qiáng)病癥的方法，包括 向婦女施用治療有效量的包含式I的化合物為活性劑的藥物組合物
(I)其中R"是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈的烷基；且A”(_)是衍生自亞磷酸(phosphorous containing acid)、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺 的陰離子。根據(jù)一些實(shí)施方式，式I的化合物的陰離子衍生自磷酸鹽或亞磷酸鹽的單或雙烷根據(jù)另外的實(shí)施方式，該化合物選自由以下組成的組S-甲基異硫脲甲基亞磷酸鹽；S-甲基異硫脲二甲基磷酸鹽；
S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。根據(jù)一些實(shí)施方式，所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。根據(jù)一些實(shí)施方式，宮收縮過強(qiáng)病癥選自由異常子宮出血、痛經(jīng)和未足月產(chǎn)組成 的組。根據(jù)一些實(shí)施方式，子宮收縮過強(qiáng)病癥是異常子宮出血或痛經(jīng)。根據(jù)又進(jìn)一步的實(shí) 施方式，異常子宮出血選自由崩漏、經(jīng)量過多和月經(jīng)過多組成的組。根據(jù)一些實(shí)施方式，異 常子宮出血是由于子宮纖維瘤(fibrinoids)或肌瘤。根據(jù)又進(jìn)一步的實(shí)施方式，痛經(jīng)選自 由原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)組成的組。根據(jù)某些實(shí)施方式，痛經(jīng)是原發(fā)性痛經(jīng)。根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)施方式，藥物組合物以選自由以下組成的組的形式被配制溶液、 懸浮液、乳劑、片劑、膠囊、粉末劑、陰道或直腸栓劑、陰道棉塞、陰道環(huán)、陰道栓、陰道海綿、 含藥宮內(nèi)避孕器(IUD)、噴霧劑、乳膏、凝膠、軟膏和持續(xù)釋放制劑。根據(jù)示例性實(shí)施方式，藥 物組合物被配制為陰道栓劑。根據(jù)又進(jìn)一步的實(shí)施方式，藥物組合物的施用通過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻 內(nèi)、陰道內(nèi)、宮頸、子宮內(nèi)、直腸、經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用途徑進(jìn)行。根據(jù)某些實(shí)施方式，藥物組合 物的施用通過口服施用途徑進(jìn)行。根據(jù)示例性實(shí)施方式，藥物組合物的施用通過陰道施用途徑進(jìn)行。根據(jù)進(jìn)一步的實(shí)施方式，藥物組合物在子宮收縮性病癥發(fā)作之前，子宮收縮性病 癥過程中，或子宮收縮性病癥發(fā)作之前和子宮收縮性病癥過程中被施用。根據(jù)又進(jìn)一步的 實(shí)施方式，藥物組合物在月經(jīng)之前，月經(jīng)過程中，或月經(jīng)之前和月經(jīng)過程中被施用。根據(jù)示 例性實(shí)施方式，藥物組合物在月經(jīng)過程中一天一次被施用以減輕痛經(jīng)。根據(jù)另一示例性實(shí) 施方式，藥物組合物在異常子宮出血過程中一天一次被施用。通常地，施用藥物組合物一天 一次持續(xù)1天至10天，優(yōu)選地一天一次持續(xù)1天至8天，更優(yōu)選地一天一次持續(xù)1天至6 天，或至子宮收縮過強(qiáng)病癥或與其相關(guān)現(xiàn)象特別是異常子宮出血消失。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包 括施用藥物組合物一天2、3、4或多次，只要收縮過強(qiáng)病癥被治愈或減輕。相似地，本發(fā)明包 括施用藥物組合物兩天一次，三天一次等等，只要收縮過強(qiáng)病癥被治愈或減輕。根據(jù)一些實(shí)施方式，如果藥物組合物被配制成陰道栓劑，式I的化合物的治療有 效量在約Img至約400mg的范圍，可選在約50mg至約200mg的范圍。根據(jù)某些實(shí)施方式， 陰道栓劑中的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的治療有效量是每單位劑量約lOOmg。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供陰道或?qū)m頸裝置，其包括治療有效量的包含式I的化
合物作為活性劑的藥物組合物
7 其中R”是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且Α” (-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。根據(jù)一些實(shí)施方式，陰道或?qū)m頸裝置的藥物組合物中存在的式I的化合物的陰離 子衍生自磷酸鹽或亞磷酸鹽的單或雙烷基酯。根據(jù)另外的實(shí)施方式，陰道或?qū)m頸裝置的藥物組合物中存在的化合物選自由以下 組成的組S-甲基異硫脲甲基亞磷酸鹽；S-甲基異硫脲二甲基磷酸鹽；S-乙基異硫脲偏磷酸鹽；S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S- 丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。根據(jù)某些實(shí)施方式，該化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。根據(jù)一些實(shí)施方式，陰道或?qū)m頸裝置選自由以下組成的組含藥的陰道棉塞、陰道 環(huán)、陰道栓、陰道海綿和含藥宮內(nèi)避孕器(IUD)。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供包含治療有效量的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的陰 道栓劑。根據(jù)某些實(shí)施方式，陰道栓劑中S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的治療有效量范圍在 約Img至約400mg，任選地約2mg至約200mg或任選地lOOmg。根據(jù)另一方面，本發(fā)明提供式I的化合物制備用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的藥物 的用途 其中R”是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且A” (-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。根據(jù)進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的、包含式I的化合 物作為活性劑的藥物組合物 其中R"是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈的烷基；且K"(-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。聯(lián)系說明書、實(shí)施例和后面的權(quán)利要求書，本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方式將被更 好地理解。發(fā)明詳述本發(fā)明提供有效的和高度安全的方法用于治療或預(yù)防女性受治療者中子宮收縮 過強(qiáng)病癥。該方法包括向遭受子宮收縮過強(qiáng)病癥的受治療者施用包含S-烷基異硫脲衍生 物作為活性劑的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供用于在女性受治療者中治療或預(yù)防子宮收 縮過強(qiáng)病癥的裝置，該裝置包括S-烷基異硫脲衍生物作為治療活性劑。包括異常子宮出血、痛經(jīng)和未足月產(chǎn)的子宮收縮過強(qiáng)病癥是嚴(yán)重的健康問題。異 常子宮出血是婦科學(xué)中普遍的臨床問題，其影響生育年齡和絕經(jīng)期的婦女。痛經(jīng)、疼痛的子 宮收縮或絞痛，主要在月經(jīng)期的過程中，影響幾乎所有的性腺生成障礙(gonadal)的婦女。 相似地，未足月產(chǎn)發(fā)生在顯著比例的(約10% )妊娠的婦女中且是胎兒死亡和發(fā)病的主要 原因。因此高度地尋找用于子宮收縮過強(qiáng)病癥的有效藥物療法。本發(fā)明的化合物根據(jù)本發(fā)明，S-烷基異硫脲衍生物是式I的化合物 其中
R”是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且A” (-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。根據(jù)一些實(shí)施方式，陰離子衍生自磷酸鹽或亞磷酸鹽的單或雙烷基酯。根據(jù)另外的實(shí)施方式，該化合物選自由以下組成的組S-甲基異硫脲甲基亞磷酸鹽；S-甲基異硫脲二甲基磷酸鹽；S-乙基異硫脲偏磷酸鹽；S-乙基異硫脲乙基亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異丙基異硫脲偏磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S- 丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。根據(jù)某些實(shí)施方式，該化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。藥物組合物本發(fā)明的藥物組合物包含S-烷基異硫脲衍生物和藥學(xué)上可接受的載體。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”意指經(jīng)聯(lián)邦或州政府的管理機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)或列在美國(guó)藥典或 其它公認(rèn)的藥典中用于動(dòng)物且更具體地用于人類。術(shù)語“載體”是指與治療性化合物一起 施用的稀釋劑、佐劑、賦形劑或媒介物。這種藥物載體可以是惰性液體諸如水和油，油包括 石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等等，聚乙二醇、甘 油、丙二醇或其它合成溶劑。當(dāng)藥物組合物被靜脈內(nèi)施用時(shí)，水是優(yōu)選的載體。鹽水溶液和 右旋糖和甘油水溶液也可以被用作液體載體，特別是用于可注射溶液。合適的藥物賦形劑 包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油 酯、滑石、氯化鈉、脫脂奶粉、丙二醇、水、乙醇等等。必要時(shí)組合物也可以包含小量的潤(rùn)濕劑 或乳化劑，或PH緩沖劑諸如醋酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽。還想到抗菌劑諸如芐基醇或尼泊 金甲酯；抗氧化劑諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑諸如乙二胺四乙酸；和用于調(diào)節(jié)張 力的劑諸如氯化鈉或右旋糖。根據(jù)選擇的施用途徑，組合物可以采取溶液、懸浮液、乳劑、片劑、膠囊、粉末劑、栓 劑、植入劑、持續(xù)釋放制劑等形式。在本發(fā)明的實(shí)踐中合適的施用途徑包括口服、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、陰道 內(nèi)、子宮內(nèi)、直腸、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮。對(duì)于口服施用，本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成片劑、錠劑、膠囊、液體、凝膠、 糖漿劑、膏劑、懸浮液等等。合適的賦形劑是，具體地，填充劑諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露 醇或山梨醇；纖維素制劑諸如，例如，玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、黃蓍 膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；和/或生理學(xué)上可接受的聚合物諸 如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。必要時(shí)，可以加入崩解劑，諸如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻 酸或其鹽諸如海藻酸鈉。合適的藥物載體的實(shí)例由E.W.Martin.描述在〃 Remington' s Pharmaceutical Sciences (雷明頓藥物科學(xué))‘‘中。那些組合物將包含治療有效量的S-烷
10基異硫脲衍生物與合適的量的載體以提供適合施用于受治療者的形式。對(duì)于腸胃外施用，本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成水溶液，優(yōu)選于生理上相容 的緩沖液諸如Hank溶液、Ringer溶液或生理鹽水緩沖液。另外，活性化合物的懸浮液可以 被制備為合適的含油的注射懸浮液。合適的親脂性溶劑或媒介物包括脂肪油諸如芝麻油， 或合成脂肪酸酯諸如油酸乙酯、甘油三酯或脂質(zhì)體。含水注射懸浮液可以包含增加懸浮液 粘度的物質(zhì)，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨醇或葡聚糖。任選地，懸浮液也可以包含合適的穩(wěn) 定劑或增加化合物溶解度的劑以允許制備高濃度溶液。腸胃外制劑可以任選地包含一種或 多種另外的成分，所述成分可以是提到的防腐劑(當(dāng)制劑存在于多劑量容器中時(shí))，為制劑 提供合適的PH值的緩沖劑和使得制劑與血液等滲的氯化鈉或甘油。對(duì)于口含施用，組合物可以采取以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。本發(fā)明的藥物組合物可以被配制成本領(lǐng)域已知的延長(zhǎng)釋放藥物劑型(參見，例 如，美國(guó)專利第6，605，303號(hào)；第6，419，958號(hào)；第6，245，357號(hào)，其內(nèi)容通過引用并入，如 同完全在文中列出)。因此，本發(fā)明的S-烷基異硫脲衍生物的延長(zhǎng)釋放的藥物劑型包括S-烷基異硫脲 衍生物、聚合物和任選地一種或多種另外的藥學(xué)上可接受的賦形劑或載體?？梢员挥糜谥苽浔景l(fā)明的延長(zhǎng)釋放的藥物劑型的聚合物包括親水聚合物、疏水聚 合物和其組合。合適的親水聚合物例如是羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基羥基乙基纖維 素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、黃 蓍膠和黃原膠。這些聚合物可以被單獨(dú)使用或相互混合使用。疏水性聚合物通過例如聚氯乙烯、乙基纖維素、聚乙酸乙烯酯和丙烯酸共聚物諸 如Eudragith 舉例說明。聚合物可以單獨(dú)使用或作為混合物使用。可選的或另外，疏水劑 可以用于疏水基質(zhì)諸如例如單獨(dú)地或任何混合物的十六醇、十八醇十六醇混合物、棕櫚酸 鯨蠟酯、棕櫚蠟(waxes lice carnauba wax)、石蠟、硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉，和中鏈或 長(zhǎng)鏈甘油酯。本發(fā)明的延長(zhǎng)釋放的藥物劑型可以進(jìn)一步包括粘合劑諸如例如糖、聚乙烯吡咯 烷、淀粉和明膠；表面活性劑諸如非離子表面活性劑諸如例如聚山梨酯80，或離子表面活 性劑諸如例如月桂基硫酸鈉；潤(rùn)滑劑諸如例如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉，或棕櫚酸鯨蠟 酯；填充劑諸如例如硅酸鈉鋁、乳糖或磷酸鈣；助流劑諸如例如滑石和氣溶膠；和抗氧化 劑。對(duì)于口含施用，組合物可以采取以常規(guī)方法配制的片劑或錠劑的形式。對(duì)于通過吸入施用，用于根據(jù)本發(fā)明的用途的化合物以從加壓包或噴霧器呈遞氣 溶膠噴霧劑的形式被方便地遞送，使用合適的推進(jìn)劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二 氯四氟乙烷或二氧化碳。在加壓氣溶膠的情況下，劑量單位可以通過提供遞送計(jì)量的量的 閥確定。在吸入劑或吹入器中使用的例如明膠的膠囊和藥筒可以被配制包含化合物和合適 的粉末基底諸如乳糖或淀粉的粉末混合物。經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用可以使用軟膏、乳劑、凝膠劑、洗劑、溶液(例如沖洗液 (douches))、乳膏或貼片(透皮遞送的情況下)的形式的制劑實(shí)現(xiàn)。對(duì)于經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施 用合適的藥物載體包括，例如，聚乙二醇、丙二醇、甘油、異丙醇、乙醇、油酸、N-甲基吡咯烷酮、芝麻油、橄欖油、木醇軟膏、凡士林和石蠟，或其混合物。對(duì)于凝膠劑、乳膏或軟膏制劑向陰道粘膜的經(jīng)粘膜遞送，基于生物粘附聚合物的 載體組合物是特別有用的。合適的生物粘附聚合物是，例如，在美國(guó)專利第4，615，697號(hào)中 描述的那些，其內(nèi)容通過引用并入本文。特別有用的聚合物是具有足夠高的交聯(lián)度以賦予 靶上皮表面期望水平的生物粘附的交聯(lián)多聚羧酸聚合物。代表性生物粘附聚合物制劑被描 述在，例如美國(guó)專利第5，543，150號(hào)和美國(guó)專利第5，667，492號(hào)中。適合合并進(jìn)入生物粘 附聚合物制劑的其它添加劑包括防腐劑、濕潤(rùn)劑、潤(rùn)滑劑和/或潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、色素、PH調(diào) 節(jié)劑(例如堿)和純凈水中的一種或多種。根據(jù)制劑添加劑和產(chǎn)生的粘度，那些制劑可以 作為帶有柱塞的沖洗液或作為栓劑經(jīng)陰道施用。包含S-烷基異硫脲衍生物的陰道栓劑在延長(zhǎng)的時(shí)間期間提供恒定的釋放并在治 療或預(yù)防異常子宮出血和痛經(jīng)中是特別有用的。直腸栓劑也可以被用于遞送S-烷基異硫 脲衍生物。對(duì)于陰道或直腸栓劑常用的基本載體包括，例如，來自動(dòng)物、植物或礦物來源的 天然、合成或部分合成的脂、蠟和其衍生物。具體的實(shí)例包括橄欖油、玉米油、蓖麻油、氫化 油、礦脂、固態(tài)石蠟、液體石蠟、棕櫚蠟(carnuba wax)、蜂蠟、羊毛脂，部分或全合成的脂肪 酸甘油酯，飽和或不飽和的脂肪酸的甘油單、雙或三酯，和本領(lǐng)域熟知的載體。適合合并進(jìn) 入本發(fā)明的栓劑的其它添加劑包括本領(lǐng)域已知的防腐劑、穩(wěn)定劑、表面活性劑、色素、PH調(diào) 節(jié)劑和純凈水。適合陰道或?qū)m頸植入劑的含藥裝置包括棉塞、陰道環(huán)、陰道杯(vaginal cup)、宮 頸杯(cervical cup)、陰道栓、陰道海綿和宮內(nèi)避孕器(IUD)?？梢詫⒚奕糜行Я康木徛?釋放的S-烷基異硫脲衍生物浸漬和/或涂覆一時(shí)間階段，符合安全和衛(wèi)生的棉塞用法(通 常每4至8小時(shí)一個(gè)棉塞)。用持續(xù)釋放的治療劑浸漬或涂覆的棉塞的實(shí)例參見，例如美國(guó) 專利第 3，995，636 號(hào)、第 4，186，742 號(hào)、第 4，340，055 號(hào)、第 4，582，717 號(hào)、第 5，201，326 號(hào) 和第5，417，224號(hào)，其內(nèi)容通過引用并入本文。可以將S-烷基異硫脲衍生物合并/浸漬進(jìn) 入無紡材料的外包裝層，外包裝層可滲透體液且其在形成海綿本體的吸收性材料的第一層 上是疊合的，當(dāng)該層被包金箔或形成期望的海綿形狀時(shí)，含S-烷基異硫脲衍生物的層保留 在最外表面?？蛇x地，在制備過程中S-烷基異硫脲衍生物可以被存放在本體吸收層和可滲 透外包裝層之間。可選地，S-烷基異硫脲衍生物可以被合并進(jìn)入由硬化膠原或明膠泡沫制 成的具有釋放延遲材料諸如在體溫熔化的高級(jí)脂肪酸的甘油三酯的棉塞蓋，用于吸收性的 天然或合成棉塞核。制備S-烷基異硫脲衍生物浸漬的棉塞的另一模式將S-烷基異硫脲衍生物合并進(jìn) 入栓劑基底制劑，其被熔化，注射器浸漬進(jìn)入棉塞并允許冷卻。任選地，預(yù)形成的棉塞可以 用熔化的包含活性劑的栓劑制劑涂覆。在任一情況中，結(jié)果是隨著栓劑基質(zhì)在體溫存在下 熔化，棉塞逐漸釋放S-烷基異硫脲衍生物。有用的栓劑輔劑是上文中引用的那些以及在美 國(guó)專利第4，582，717中描述的那些。在陰道和宮頸裝置諸如陰道環(huán)、陰道杯、宮頸杯、陰道栓、陰道海綿中，將化合物作 為乳膏、洗液、泡沫、溶液、糊劑、軟膏或凝膠合并進(jìn)入這些裝置。含藥的IUD包括不避孕的以及避孕的IUD，非生物侵蝕的、部分生物侵蝕的和完全 生物侵蝕的IUD?？梢栽诒景l(fā)明的實(shí)踐中使用的活性劑釋放宮內(nèi)避孕器的實(shí)例被描述在美 國(guó)專利第3，934，580,3, 993，057和4，016，270號(hào)中，通過引用并入本文。通常，IUD由柔韌的聚合的非侵蝕核組成且上面涂覆有生物可侵蝕的含有S-烷基異硫脲衍生物的涂覆材 料?？蛇x地，IUD核可以是包含用于持續(xù)釋放的S-烷基異硫脲衍生物的生物可侵蝕的材料， 且可以或可以不進(jìn)一步包括活性劑釋放外層。后者的構(gòu)造使其不必在全部藥物釋放之后除 去該裝置。例如，屬于本發(fā)明的實(shí)踐的活性宮內(nèi)避孕器可以由非生物侵蝕的高機(jī)械彈性的 疏水性基底組成，其中該基底包括，在其體積之內(nèi)，接枝在疏水性基底上并交聯(lián)的聚合的親 水性物質(zhì)的包含物，其中S-烷基異硫脲衍生物已經(jīng)被貯存且將在疏水性基底置于含水介 質(zhì)中時(shí)貫穿疏水性基底。適合疏水性基底的材料是聚合的熱塑性產(chǎn)品諸如，例如，乙酸乙烯 酯、聚乙烯或乙酸乙烯酯和聚乙烯的共聚物，或，更普遍地，乙烯共聚物、聚醚、聚氨酯或聚 丙烯腈。適合親水性物質(zhì)的材料包括乙二醇丙烯酸酯、乙二醇甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲 基丙烯酰胺、羥甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺二丙酮或不飽和的酸式產(chǎn)物諸如蘋果酸、丙烯酸、 甲基丙烯酸、富馬酸、衣康酸或丙二醇丙烯酸酯或甲基丙烯酸。還可以使用聚丙烯、聚酰胺、 聚酯諸如乙二醇、聚對(duì)苯二酸酯(polyter印htalate)、聚氯乙烯、聚甲醛氯化物、聚碳酸酯 和聚四氟乙烯(“Teflon")。除了貯存治療量的S-烷基異硫脲衍生物在親水性內(nèi)含物中， 也可以貯存避孕藥諸如銅鹽、鋅鹽、鈷鹽、鉛鹽和鎘鹽，合成的性留體(諸如睪酮的衍生物、 去甲睪酮的衍生物、炔諾酮、醋酸炔諾酮、異炔諾酮、二醋酸炔諾醇、炔諾烯酮、炔諾孕酮、醋 酸氯地孕酮、醋酸安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、醋酸anagestrone和前列腺素)和排卵抑制 雌激素(諸如乙炔基雌二醇和美雌醇)。 對(duì)于至少部分生物可侵蝕的宮內(nèi)避孕器，材料必須是對(duì)子宮的子宮內(nèi)膜無毒的且 無刺激的，且其生物侵蝕末期產(chǎn)物也必須是無毒的且容易從身體清除的。示例性生物可侵 蝕材料包括天然的和合成的材料諸如(a)動(dòng)物來源的結(jié)構(gòu)蛋白和水膠體；(b)植物來源的 多糖和其它水膠體；和(c)合成聚合物。這些基質(zhì)材料中的一些以它們的天然的形式是合 適的但其它，特別是水膠體，要求通過化學(xué)修飾或物理修飾諸如定向、輻射交聯(lián)等使其不溶 解。第一類的示例是天然的和修飾的膠原、肌肉蛋白、彈力蛋白、角質(zhì)素、彈性蛋白、纖維素 等。多糖和植物水膠體的示例是=Iigin(木質(zhì)素酸)、果膠、角叉菜膠、甲殼質(zhì)、肝素、硫酸軟 骨素、瓊脂、瓜爾膠(Guar)、豆角膠、阿拉伯膠、梧桐膠、黃蓍膠、印度膠、淀粉、氧化淀粉、磷 酸淀粉、羧甲基淀粉、磺胺乙基(sulfaethyl)淀粉、氨乙基淀粉、酰氨基乙基淀粉、淀粉酯 諸如淀粉馬來酸酯、琥珀酸酯、苯甲酸酯和乙酸酯，和淀粉和明膠的混合物；纖維素及其衍 生物諸如修飾的纖維素，諸如通過用環(huán)氧乙烷處理棉花獲得的部分羥乙基化的棉花或通過 用腐蝕性酸和氯乙酸處理棉花得到的部分羧甲基化棉花。合成聚合物的實(shí)例是聚(乙烯 醇)、聚(環(huán)氧乙烷)、聚(丙烯酰胺)、聚(乙烯吡咯烷酮)、聚(乙撐亞胺)、聚(乙烯咪 唑)、聚(磷酸酯)、合成多肽、聚乙烯烷基醚、聚丙烯酰胺和聚甲基丙烯酰胺，和丙烯酰胺和 甲基丙烯酰胺的共聚物，按重量計(jì)達(dá)40%的N-亞甲基雙丙烯酰胺或N，N-二羥甲基脲；聚 烷基醛，未交聯(lián)的羥烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸的水溶性親水聚合物，聚亞烷基碳酸酯等 等?？梢允褂门cS-烷基異硫脲衍生物相容且無毒的并具有期望的侵蝕速率和釋放速率的 任何可生物侵蝕的材料。通常，分別向IUD加入交聯(lián)劑(例如，醛諸如乙醛、甲醛、丙烯醛、 巴豆醛、戊二醛、乙二醛、二羥甲基脲、三羥甲基三聚氰胺；四(甲氧基甲基)脲、三聚氰胺、 表氯醇和六亞甲基四胺)和增塑劑(例如，乙?；』鶛幟仕狨?、環(huán)氧大豆油、甘油單 乙酸酯、聚乙二醇、丙二醇二月桂酸酯、癸醇、十二醇、2-乙基己醇、2，2_ 丁氧基乙氧基乙醇 等等)以賦予期望的生物侵蝕速率和柔韌性。宮內(nèi)避孕器包括，例如，栓、螺線(spirals)或線圈(coils)，諸如Mirena 線圈。S-烷基異硫脲衍牛物的用涂本發(fā)明提供有效的和高度安全的方法用于治療女性受治療者中子宮收縮過強(qiáng)病 癥。該方法包括向遭受子宮收縮過強(qiáng)病癥的受治療者施用包含S-烷基異硫脲衍生物作為 活性劑的藥物組合物?！爸委煛币庵赣行p輕已經(jīng)開始的子宮收縮過強(qiáng)病癥或與其相關(guān)的現(xiàn)象的能力。應(yīng) 當(dāng)理解術(shù)語治療包括預(yù)防。“預(yù)防”意指防止子宮收縮過強(qiáng)病癥或與其相關(guān)的現(xiàn)象的開始的 能力。術(shù)語“子宮收縮過強(qiáng)病癥”指異常的或功能障礙的子宮出血、痛經(jīng)和未足月產(chǎn)。貫穿說明書和權(quán)利要求書互換使用的術(shù)語"異常子宮出血"或“功能障礙子宮出 血”包括在頻率和/或體積上過度的子宮出血，無論其在正常周期內(nèi)或外，沒有周期，或伴隨 異常周期。因此，異常子宮出血包括崩漏、經(jīng)量過多和月經(jīng)過多。異常子宮出血最普遍的原因是子宮內(nèi)平滑肌瘤(纖維瘤)的存在。異常子宮出 血的其它原因包括子宮內(nèi)膜異位、子宮內(nèi)膜息肉、僅含黃體酮的避孕藥、絕經(jīng)前期、懷孕、產(chǎn) 后、停止排卵和無明顯原因的自發(fā)的異常子宮出血。異?；蚬δ苷系K子宮出血的主要現(xiàn)象是貧血。痛經(jīng)的主要現(xiàn)象是惡心、嘔吐、腹瀉、血管收縮，S卩，子宮缺血，其導(dǎo)致嚴(yán)重的子宮 痙攣。易怒和其它心理紊亂也是痛經(jīng)的現(xiàn)象。與月經(jīng)前和/或月經(jīng)伴隨的痙攣是原發(fā)性痛 經(jīng)的癥狀且可以通過如下預(yù)防或治療優(yōu)選地在月經(jīng)開始之前或可選地在月經(jīng)痙攣首次出 現(xiàn)時(shí)開始向婦女施用S-烷基異硫脲衍生物，連續(xù)施用月經(jīng)痙攣持續(xù)的月經(jīng)天數(shù)?？梢杂肧-烷基異硫脲衍生物治療的繼發(fā)性痛經(jīng)具有潛在的病理起因，諸如子宮 內(nèi)膜異位、盆腔炎、骨盆感染、子宮腺肌癥(adenomyosis)、子宮肌瘤、子宮息肉、子宮腔粘 連、苗勒系統(tǒng)的先天畸形、宮頸狹窄、卵巢囊腫、盆腔淤血綜合征、多囊卵巢綜合征(PCOS) 禾口 Allen-Master 綜合征。因此，根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的S-烷基異硫脲衍生物可以降低異常子宮流血的嚴(yán)重 程度和/或持續(xù)時(shí)間和/或頻率。本發(fā)明的S-烷基異硫脲衍生物也可以降低伴隨原發(fā)性 或繼發(fā)性痛經(jīng)的骨盆痛的嚴(yán)重程度和/或持續(xù)時(shí)間和/或頻率。優(yōu)選地，本發(fā)明的S-烷基 異硫脲衍生物可以預(yù)防異常子宮出血和/或骨盆痛的發(fā)作或出現(xiàn)，骨盆痛與原發(fā)性或繼發(fā) 性痛經(jīng)相關(guān)。在本發(fā)明的實(shí)踐中合適的施用途徑包括口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道 內(nèi)、子宮內(nèi)、直腸、經(jīng)粘膜和經(jīng)皮施用途徑。本發(fā)明還包括施用治療劑量的S-烷基異硫脲衍生物與用于治療或減輕子宮收縮 過強(qiáng)病癥，特別是異常子宮出血和痛經(jīng)的其它治療活性劑。在共同施用S-烷基異硫脲衍生 物與一種或多種另外的治療活性劑的方法中，想到所有的活性劑可以被同時(shí)施用或連續(xù)施 用。因此，有效劑量的S-烷基異硫脲可以與另外的活性劑在單個(gè)組合物中被共同配制。可 選地，在連續(xù)共同施用更合適或?qū)嶋H時(shí)，那么對(duì)于通過相同或不同的施用途徑施用使用單 獨(dú)的劑量形式。適合“另一治療活性劑”的化合物是用于減輕或治療病癥諸如痛經(jīng)和未足月產(chǎn)的 那些藥劑，用于治療子宮內(nèi)膜疼痛的那些藥劑，和用于治療由于校正或減輕而引起痛經(jīng)的潛在的生殖病癥的藥劑。用于治療痛經(jīng)的治療劑的實(shí)例包括，但不限于，抗分娩催產(chǎn)素拮 抗劑(例如，β 2-腎上腺素能激動(dòng)劑(利托君、特步他林和沙丁胺醇)、硫酸鎂、乙醇、酰胺 取代的螺茚滿基樟腦磺?；?spiroindanylcamphorsulfonyl)催產(chǎn)素拮抗劑、肽催產(chǎn)素拮 抗劑(例如，如在美國(guó)專利第5，026，703號(hào)中公開的)和螺環(huán)化合物諸如螺茚-哌啶，公 開在例如美國(guó)專利第5，670，509號(hào)中)；非類固醇類抗炎藥/前列腺素合成酶抑制劑(例 如，阿司匹林、二氟尼柳、布洛芬、吲哚美辛、奇諾力、托美丁、佐美酸、萘普生、酮洛芬、舒洛 芬、甲氯滅酸鈉、甲氯滅酸、氟芬那酸、甲芬那酸、酮咯酸、雙氯芬酸、雙氯芬酸鈉、保泰松、對(duì) 氯汞苯甲酸、和吡羅昔康)；鈣補(bǔ)充劑，藥學(xué)上可接受的鈣鹽，和其它藥學(xué)上公認(rèn)的可施用 的鈣形式；雜聚環(huán)取代的雜環(huán)酰胺血栓素A2受體拮抗劑(例如，伊非曲斑或其藥學(xué)上可接 受的鹽)；某些脒脲類(例如，公開在美國(guó)專利第4，241，087號(hào)中的那些)，抗炎芳基亞甲 基和芳基甲基茚并咪唑(例如，在美國(guó)專利第4，548，943號(hào)中公開的)；和治療性肽(例如 美國(guó)專利第4，728，640號(hào))。對(duì)于治療子宮內(nèi)膜異位代表性的治療劑包括激素類，尤其是 避孕藥療法，達(dá)那唑，和長(zhǎng)效促性腺素釋放的激素類似物；治療性肽(例如，公開在美國(guó)專 利第4，728，640號(hào)和美國(guó)專利第4，743，589號(hào)中的那些)；和非留體抗炎藥物，諸如前面引 用的那些。對(duì)于治療未足月產(chǎn)或早產(chǎn)的代表性治療劑包括某些NSAID(例如，奇諾力(舒林 酸))、激活蛋白(activin)拮抗劑(例如，人卵泡抑素、能夠結(jié)合激活蛋白的多克隆或單克 隆抗體或其免疫原片段，例如美國(guó)專利第5，545，616中所描述)；平滑肌弛緩劑S-亞硝基 硫醇；某些芳香酶抑制劑(例如，4-羥基-4-雄烯-3，17- 二酮或4-乙酰氧基-4-雄烯-3， 17-二酮)；白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑，例如，芳基、雜、多取代吲哚(例如，在美國(guó)專利第 5，081，138號(hào)和美國(guó)專利第5，225，421號(hào)中公開的)；喹啉_2_基甲氧基吲哚、氟取代的喹 啉吲哚、喹啉-2-基甲氧基四氫咔唑、四氫咔唑鏈烷酸、喹啉醚鏈烷酸、環(huán)烷基(例如，庚基) 吲哚鏈烷酸、茚基氧肟酸和羥基脲。這些未足月產(chǎn)治療劑(例如，抗分娩催產(chǎn)素受體拮抗 劑、雜聚環(huán)吲哚、喹啉基吲哚、四氫咔唑鏈烷酸和環(huán)烷基吲哚鏈烷酸等等)中的許多也用于 治療痛經(jīng)。用于治療卵巢功能障礙的代表性治療劑包括激素治療劑和D-手性肌醇。上面 的列表意欲是可以有利地與治療量的組氨酸共同施用的另外的治療劑的類型的代表而非 限制。用于治療女性生殖系統(tǒng)病況或病癥的和容易被治療醫(yī)生或獸醫(yī)理解的其它藥劑也期 望在本發(fā)明的實(shí)施方式中。適合在本發(fā)明的上下文中使用的藥物組合物包括治療有效量的活性劑以達(dá)到期 望的目的。更具體地，“治療有效量”指在被治療的受治療者中有效預(yù)防、減輕或治療子宮病 癥，特別是異常子宮出血和痛經(jīng)的化合物的量。治療有效量的確定屬于本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍，尤其是借助于本文提供的公 開內(nèi)容。本發(fā)明的藥物組合物的施用可以在下述情況下進(jìn)行子宮收縮過強(qiáng)病癥或與其相 關(guān)的現(xiàn)象開始之前，在子宮收縮過強(qiáng)病癥或與其相關(guān)的現(xiàn)象開始之時(shí)，在子宮收縮過強(qiáng)病 癥或與其相關(guān)的現(xiàn)象的過程中，或其組合。確切的制劑、施用途徑和劑量可以由個(gè)體醫(yī)生視患者狀況選擇(參見，例如， Fingl 等，1975，“ The Pharmacological Basis of Therapeutics (治療劑的藥理學(xué)基 礎(chǔ))“，Ch. Ip. 1)。施用的組合物的量將取決于治療的受治療者，例如，體重、年齡，和先前的醫(yī)療史，
15子宮病癥的嚴(yán)重程度、施用途徑、處方醫(yī)生的評(píng)價(jià)等等。實(shí)施例1S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽對(duì)子宮異常出血的影響表現(xiàn)異常子宮出血的三十六位婦女加入本研究。每位婦女每天接受S-乙基異硫 脲二乙基磷酸鹽的一個(gè)栓劑(2gSuppocire 中的IOOmg S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽，栓 劑基底由氫化棕櫚油和氫化棕櫚仁油酯化獲得)，應(yīng)用在陰道后穹窿。施用六個(gè)陰道內(nèi)應(yīng)用的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽栓劑(各IOOmg)之后，在 87. 8%的病例(31位患者)中獲得病理性子宮出血的完全消失。從用陰道栓劑形式的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽治療開始平均經(jīng)過40-58小時(shí) 的過程獲得止血。在5位患者(12.2%)中出血的強(qiáng)度被適當(dāng)?shù)販p小，但未達(dá)到完全的止血 效果?；颊咧械拇蠖鄶?shù)(94.4% )報(bào)道經(jīng)三個(gè)連續(xù)月的過程月經(jīng)周期具有正常的持續(xù)時(shí)間 和間隔。實(shí)施例2S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽在大鼠中對(duì)疼痛的影響研究在Wistar雄性大鼠(210g體重)中進(jìn)行。在分成各10只動(dòng)物的3組的30 只大鼠上進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。使用用尾試驗(yàn)測(cè)定疼痛的存在。這一方法基于監(jiān)測(cè)常用的由于熱刺激 產(chǎn)生的尾部撤回反射的反應(yīng)時(shí)間。首先，測(cè)量大鼠尾部撤回的溫度CC )，因此鑒定引起疼 痛的熱水平。一小時(shí)后，向大鼠腹膜內(nèi)注射0. 9% NaCl中的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。 將一組(10只大鼠)注射5mg/kg體重的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽，同時(shí)將第二和第三 組(各10只大鼠)分別注射10mg/kg和20mg/kg體重的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。結(jié)果顯示未處理的大鼠撤回它們的尾部的關(guān)鍵溫度是73. 15士 1.09°C。5mg/kg S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的腹膜內(nèi)注射使尾部撤回?zé)崴綇?73士 1. 26°C提高至 89. 01 士5. 11°C，提高約 21%。向大鼠注射10mg/kg體重的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽使熱刺激下疼痛感受水 平從 73 士 3. 63°C 提高至 96. 4 士 3. 98°C，提高約 31%。在注射20mg/kg體重的S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的大鼠中發(fā)現(xiàn)熱感受的顯著 提高。疼痛感受水平從73. 5士2. 07提高至116. 8士9. 51°C且表示59%的提高。這些結(jié)果表明S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽是強(qiáng)效鎮(zhèn)痛劑。實(shí)施例3S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽對(duì)原發(fā)性和繼發(fā)性痛經(jīng)的影響將包含S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽(各IOOmg/天)的陰道栓劑應(yīng)用到28位遭受 原發(fā)性或激發(fā)性痛經(jīng)的婦女。開始治療之后的二十四小時(shí)，在60. 7%的案例(17位患者) 中觀察到疼痛的強(qiáng)度的顯著下降，而在11位患者(39.3%)中注意到疼痛的完全消失。開 始治療之后四十八小時(shí)，即，施用第二個(gè)包含S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的栓劑之后，在 所有治療的婦女中疼痛完全消除。實(shí)施例4S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽對(duì)具有子宮肌瘤的婦女的異常子宮出血的影響和對(duì) 具有原發(fā)性痛經(jīng)的婦女的骨盆痛的影響具有癥狀性子宮肌瘤或原發(fā)性痛經(jīng)的六十九位婦女參與這一研究。將婦女用S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽的陰道栓劑治療(每天2gSuppocire 中100mg的S-乙基異
硫脲二乙基磷酸鹽，應(yīng)用在陰道后穹窿)。S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽對(duì)異常子宮出血的影響在具有伴隨病理性子宮出血 的子宮肌瘤的31位婦女患者(組I)中被評(píng)價(jià)?；颊叩钠骄挲g是42. 3+4. 3歲。這些患 者的AU在參與研究之前進(jìn)行了 3-6個(gè)月的子宮刮除術(shù)，其排除了惡性過程的存在。此外，S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽對(duì)骨盆痛的影響在具有原發(fā)性痛經(jīng)(組II)的 38位婦女患者中被評(píng)價(jià)?；颊叩钠骄挲g是24.8+4.1歲。所有的38位患者在她們參與研 究之前經(jīng)歷了至少6個(gè)疼痛月經(jīng)周期。在所有病例中月經(jīng)周期的持續(xù)時(shí)間是正常的，即在 21-35天中，月經(jīng)持續(xù)3-7天。此外，沒有患者在參與之前用口服避孕藥治療持續(xù)至少6個(gè) 月。在確認(rèn)正常血液和生化指數(shù)和排除先前婦科外科手術(shù)之后，患者對(duì)于研究是合格的。研究的所有患者進(jìn)行小骨盆的器官的超聲(ecographic)檢查。在組I的患者中，超聲檢查能夠測(cè)定小肌瘤(myomatou snodule)的量、尺寸和位 置。因此，超聲婦科(USG)檢查記錄17位患者(54. 8% )中的小肌瘤，11位患者(35. 5% ) 中存在一個(gè)單個(gè)腫瘤和在3個(gè)病例(9. 7% )中擴(kuò)散的子宮肌瘤。在25個(gè)病例(80. 6% ) 中確定了間隙肌瘤，且在6個(gè)病例(19.4%)中確定了漿膜下肌瘤。小瘤的直徑從14mm至 58mm不同，測(cè)量平均28. 9mm。子宮體積從8s. a至12s. a不同。子宮出血持續(xù)時(shí)間從2至 14天不同，平均持續(xù)6. 3天。患者每天使用的衛(wèi)生包的數(shù)目從2至8不同，平均數(shù)量約5. 6 包。在組II的患者中，超聲檢查排除小骨盆器官中病理性過程的存在并確定原發(fā)性 痛經(jīng)的診斷。S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽陰道栓劑，下文稱作Raviset，對(duì)子宮出血的影響基 于患者狀況(每24小時(shí))、從患者報(bào)告獲得的主觀指數(shù)和基于臨床和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)被確定。因此，外周血液中的血液動(dòng)力學(xué)指數(shù)(脈沖，TA)、Hb濃度和Er數(shù)目被監(jiān)測(cè)。具有 子宮肌瘤的患者中子宮出血的主觀參數(shù)包括子宮出血的強(qiáng)度和失血體積。使用以下術(shù)語中 的一個(gè)記錄答案出血完全消失、出血稍微減少、出血顯著減少和無任何治療影響。為了評(píng)估疼痛的強(qiáng)度，患者在研究開始時(shí)、藥物治療的過程中和結(jié)束時(shí)使用以下 術(shù)語之一報(bào)告疼痛強(qiáng)度不存在疼痛；很大程度地減小的疼痛；稍微減小的疼痛；與先前治 療相似的疼痛；和疼痛加強(qiáng)。要求患者在治療時(shí)間中以24小時(shí)間隔提供這種評(píng)估，并且與 先前治療的疼痛的嚴(yán)重程度相比較。向患者說明可能的不良作用，并從所有女性患者中獲得知情同意。每24小時(shí)，持續(xù)4-5天將Raviset插入陰道后穹窿。MM在第一組患者中，脈搏是每分81. 3+3. 9次，而平均血壓值是收縮壓 108. 9+8. 3mmHg和舒張壓69. 3+7. 2mmHg。在11位患者(35. 5 % )中，監(jiān)測(cè)血壓變化 (TAs98. 0+5. 9mmHg 和 TAd62. 8+3. 4mmHg)，伴隨相關(guān)的心動(dòng)過速(84. 6+3. 47b/min)。在所有 其它患者中，血液動(dòng)力學(xué)指數(shù)的值在正常范圍內(nèi)。在22位患者(70，96%)中，確定存在貧 血，血紅蛋白濃度的平均值在103. 1+8. 4g/l且紅細(xì)胞的數(shù)目在3. 4+0，18mln/mm3。在第二組患者中，脈搏是每分78. 8+4. 2次，而平均血壓值是收縮壓 123. 4+6. 3mmHg和舒張壓70. 5+8. 2mmHg。因此，在所有包括在研究中的患者中血液動(dòng)力學(xué)
17指數(shù)的值在正常范圍內(nèi)。心電圖沒有記錄心臟輸導(dǎo)系統(tǒng)中顯著的變化。在組I中，應(yīng)用第一 Raviset栓劑之后的24小時(shí)，6位患者(19.3%)證明子宮出 血的顯著減少，而17位患者(54.8%)報(bào)告子宮出血的稍微減少。在8個(gè)病例(25.8%) 中，與開始治療之前主要的子宮出血強(qiáng)度相比，子宮出血的強(qiáng)度被維持在相同的水平。沒有 患者抱怨出血增加。在大多數(shù)患者中，血壓值增加約10-15mmHg且脈搏頻率降低每分5-10 次。因此，第一次施用栓劑之后，在患者的大多數(shù)中觀察到提高的血液動(dòng)力學(xué)指數(shù)。開始治療之后的四十八小時(shí)，在4位(12.9% )患者中子宮出血停止。六位 (19. 4% )婦女報(bào)告子宮出血強(qiáng)度的顯著下降，且另外16位婦女(51. 6% )報(bào)道出血的中度 下降。在5個(gè)病例(16. 1% )中，子宮出血被維持在最初水平。血液動(dòng)力學(xué)指數(shù)的平均值不 明顯不同于前一天的值。開始治療之后的七十二小時(shí)，病理性子宮出血在7位患者(22. 5% )中不存在，15 位患者(48.4%)報(bào)告子宮出血強(qiáng)度的顯著減少，且僅5位(16. 1%)婦女觀察到出血的稍 微減少。在4個(gè)病例(12.9%)中，發(fā)現(xiàn)治療是無效的。應(yīng)用第4次栓劑之后，病理性子宮出血在21位患者(67.7%)中不存在，且在應(yīng)用 第五次栓劑之后，子宮出血在27位患者(87.1%)中不存在。四位患者(12.9%)報(bào)告持 續(xù)的子宮出血，其中2位患者報(bào)告陽性動(dòng)力學(xué)，而對(duì)于2位患者(6.5%)治療結(jié)果是無效 的。研究確定施用5個(gè)Raviset栓劑之后，子宮出血在31位患者中的27位中停止。 治療停止之后24小時(shí)臨床指數(shù)和臨床奇異指數(shù)的分析與患者狀況和血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改 善一起記錄(Ps下降5. 78b/min ；收縮期TA平均增加8. 76mmHg,舒張壓增加6. 5mmHg)，顯 示外周血液中血紅蛋白濃度增加至平均10. 7g/l，以及紅細(xì)胞數(shù)目增加0. 2mil/mm3。在組II中，用Raviset治療顯著降低痛經(jīng)發(fā)生率和強(qiáng)度。施用4個(gè)Raviset栓劑 在36位患者(94. 7% )中消除痛經(jīng)。施用Raviset時(shí)的并發(fā)癥或嚴(yán)重不良作用尚未確定。在所有病例中治療的局部耐 受性和可接受性是良好的。因此，這一研究顯示，用陰道Raviset栓劑治療對(duì)于預(yù)防和減少月經(jīng)疼痛是有效 的藥物選擇。研究的結(jié)果進(jìn)一步顯示，施用Raviset在遭受子宮肌瘤的患者中治療病理性 子宮出血中是有效的方法。因此，Raviset栓劑的高治療效力、其成本效益以及良好的局部耐受性使得 Raviset制劑在婦科實(shí)踐中是有用的工具。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明不受上文已經(jīng)具體顯示和描述的那些所限制。 反而本發(fā)明的范圍由隨后的權(quán)利要求所限定。
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權(quán)利要求
一種用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的方法，其包括向需要這種治療的婦女施用治療有效量的包含式I化合物作為活性劑的藥物組合物其中R”是用鹵素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且A”( )是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。FPA00001176875000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中A”(_)是衍生自磷酸鹽或亞磷酸鹽的單或雙烷基 酯的陰離子。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組S-甲基異硫脲 甲基亞磷酸鹽；S-甲基異硫脲二甲基磷酸鹽；S-乙基異硫脲偏磷酸鹽；S-乙基異硫脲乙基 亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異丙基異硫脲偏 磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S- 丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和S-異丁基異硫 脲異丁基亞磷酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述藥物組合物以選自由以下組成的組的形式 被配制溶液、懸浮液、乳劑、片劑、膠囊、粉末劑、陰道栓劑、陰道環(huán)、陰道栓、陰道棉塞、植入 劑、噴霧劑、乳膏、凝膠、軟膏和持續(xù)釋放制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中所述藥物組合物被配制為陰道栓劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述子宮收縮過強(qiáng)病癥選自由異常子宮出血和痛 經(jīng)組成的組。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述異常子宮出血選自由崩漏、經(jīng)量過多和月經(jīng) 過多組成的組。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中痛經(jīng)選自由原發(fā)性痛經(jīng)和繼發(fā)性痛經(jīng)組成的組。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中施用所述藥物組合物通過口服、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹 膜內(nèi)、鼻內(nèi)、陰道內(nèi)、宮頸、子宮內(nèi)、直腸、經(jīng)粘膜或經(jīng)皮施用進(jìn)行。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中施用所述藥物組合物通過口服施用進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中施用所述藥物組合物通過陰道施用進(jìn)行。
13.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物的治療有效量范圍是每天約Img至約 400mgo
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述治療有效量是每天約lOOmg。
15.一種陰道或?qū)m頸裝置，其包括治療有效量的包含式I化合物作為活性劑的藥物組 合物 其中R”是用商素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且A” (-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的陰道或?qū)m頸裝置，其中A”(_)是衍生自磷酸鹽或亞磷酸鹽 的單或雙烷基酯的陰離子。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的陰道或?qū)m頸裝置，其中所述化合物選自由以下組成的組 S-甲基異硫脲甲基亞磷酸鹽；S-甲基異硫脲二甲基磷酸鹽；S-乙基異硫脲偏磷酸鹽；S-乙 基異硫脲乙基亞磷酸鹽；S-乙基異硫脲二乙基磷酸鹽；S-丙基異硫脲丙基亞磷酸鹽；S-異 丙基異硫脲偏磷酸鹽；S-異丙基異硫脲異丙基亞磷酸鹽；S-丁基異硫脲二丁基磷酸鹽；和 S-異丁基異硫脲異丁基亞磷酸鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的陰道或?qū)m頸裝置，其中所述化合物是S-乙基異硫脲二乙基 磷酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求15所述的陰道或?qū)m頸裝置，選自由以下組成的組含藥棉塞、含藥陰 道環(huán)、含藥陰道栓和含藥宮內(nèi)避孕器(IUD)。
20.式I化合物制備用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的藥物的用途 其中R”是用商素任選地取代的直鏈或支鏈烷基；且A” (-)是衍生自亞磷酸、亞磷酸酯和亞磷酸酰胺的陰離子。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療子宮收縮過強(qiáng)病癥的方法。具體地，本發(fā)明涉及用于治療異常子宮出血和痛經(jīng)的方法，包括向患有此類病癥的婦女施用包含S-烷基異硫脲衍生物的藥物組合物。
文檔編號(hào)A01N37/52GK101917848SQ200880123695
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月6日
發(fā)明者拉斐爾·巴坎, 維克托·吉卡維伊 申請(qǐng)人:巴坎-法爾瑪有限責(zé)任公司