專利名稱：使用醋酸美侖孕酮和齊帕特羅或其鹽的聯(lián)合治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明總地涉及促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和提高動(dòng)物飼料利用效率的方法，并且更具體地， 涉及包含齊帕特羅(及其鹽)和醋酸美侖孕酮的組合。包括在本發(fā)明內(nèi)的是包括將這樣的 組合給藥于動(dòng)物的治療方法、包含這樣的組合的組合物、這樣的組合用于制備藥物的用途 和用于使用這樣的組合的藥盒。
背景技術(shù)：
在許多國(guó)家中，商業(yè)家畜飼養(yǎng)系統(tǒng)已經(jīng)成為普遍現(xiàn)象。商業(yè)動(dòng)物管理技術(shù)已經(jīng)用 于飼養(yǎng)，例如，家畜、家禽和魚。這些技術(shù)已經(jīng)導(dǎo)致從這類動(dòng)物的食品生產(chǎn)得到了很大程度 的提高。動(dòng)物的成功商業(yè)飼養(yǎng)，特別是用于食物，需要生長(zhǎng)速率和飼料利用效率的最大化， 以降低生產(chǎn)的單位成本。這導(dǎo)致了飼料添加劑的研發(fā)和廣泛使用。齊帕特羅是已知的腎上腺素能β -2激動(dòng)劑，其結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(I) 齊帕特羅的IUPAC命名為4，5，6，7_四氫-7-羥基_6-(異丙基氨基)咪唑[4， 5，l-jk]-[l]苯并氮雜卓-2(1H)_酮。齊帕特羅的化學(xué)文摘命名為4，5，6，7_四氫-7-羥 基-6-[(l-甲基-乙基)氨基]-咪唑[4，5，l-jk]-[l]苯并氮雜卓-2(1H)_酮。鹽酸齊帕特羅由 Intervet Inc. (Schering-Plough Corporation 的一部分)以商 品名ZILMAX 銷售。美國(guó)批準(zhǔn)在用于屠宰的限制期間喂養(yǎng)牛，每日劑量為60至90mg/動(dòng) 物，以在喂養(yǎng)的最后20至40天期間提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率和提高畜體瘦肉 量。參見 NADANo. 141-258。在美國(guó)專利4，585，770中，F(xiàn)r6chet等人討論了如齊帕特羅這樣的化合物，包括于 以6-氨基-7-羥基-4，5，6，7-四氫-咪唑[4，5，1-j-k] [1]-苯并氮雜L -2-(IH)-酮衍生 物及其酸加成鹽為特征的一類中。FMchet等人闡述了這類化合物可以用作活性成分，用于 在溫血?jiǎng)游镏姓T導(dǎo)抗高血壓和低血壓活性。在美國(guó)專利4，900，735中，Grandadam討論了包含齊帕特羅或其酸加成鹽的畜 牧學(xué)組合物。Grandadam闡述了這樣的組合物可以用于提高牛、豬、綿羊和家禽的體重。 Grandadam還討論了進(jìn)一步包括給予結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(II)的類固醇的聯(lián)合治療
在此，X選自氫、任選地不飽和的1至6個(gè)碳原子的烴基(其中碳原子之一可以 被氧替代)和ι至18個(gè)碳原子的有機(jī)羧酸的酰基。這樣的化合物包括醋酸群勃龍，其中 X是-C(0)CH3。美國(guó)批準(zhǔn)了醋酸群勃龍單獨(dú)和與其他活性成分結(jié)合用于牛的各種植入物 中，以提高體重增加的速率和改善飼料轉(zhuǎn)化率。參見NADA No. 138-612、140-897、140-992、 414-043,141-269,200-221,200-224,200-346 和 200-367。Grandadam 繼續(xù)討論了進(jìn)一步包 括給藥折侖諾或雌二醇(即，17β_雌甾-1，3，5(10)_三烯-3，17-二醇)的聯(lián)合治療。美國(guó) 批準(zhǔn)了折侖諾用于植入物中，以在牛和綿羊中提高體重增加的速率和和改善飼料轉(zhuǎn)化率。 參見NADA no. 038-233和141-0192。美國(guó)批準(zhǔn)了雌二醇和雌二醇苯甲酸酯與其他活性成 分結(jié)合用于各種植入物中，用于在牛中提高體重增加的速率和改善飼料轉(zhuǎn)化率。參見NADA No. 009-576、011-427、110-315、118-123、135-906、140-897、140-992、141-043、141-269、 200-221,200-346 和 200-367。在美國(guó)專利5，731，028和5，847，124中，Chevremont等人討論了結(jié)晶的無(wú)水鹽酸 齊帕特羅，并且特別是其中低于5%的晶體具有小于15 μ m大小和至少95%的晶體具有小 于250 μ m大小的結(jié)晶無(wú)水鹽酸齊帕特羅。根據(jù)Chevremont等人，可以將這樣的晶體摻入到 動(dòng)物飼料中，以提高體重和肉的質(zhì)量。Chevremont等人提供了制備這類晶體的方法，并討論 了使用該晶體來(lái)制備動(dòng)物預(yù)混料，其中將晶體固定于具有較大粒徑的玉米芯支持物上。他 們還討論了可以用于，例如，制備該晶體的一水合物和三水合物中間體。在美國(guó)專利7，207，289中，Montgomery討論了提高牛肉產(chǎn)量、降低飼料攝入同時(shí) 保持牛肉產(chǎn)量和降低牛肝膿腫發(fā)病率的方法。這些方法包括在初始期間給予包含離子載體 和大環(huán)內(nèi)酯抗生素的飼料，然后給予包含齊帕特羅(包括鹽酸齊帕特羅)并且基本上不含 離子載體和大環(huán)內(nèi)酯抗生素的飼料。醋酸美侖孕酮(或“17 α -乙酰氧基-6-甲基_16_亞甲基孕甾_4，6_ 二烯_3， 20-二酮”)的結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(III) 據(jù)報(bào)道它是抑制小母牛發(fā)情和排卵并提高體重增加的口服活性孕激素。其可以 商品名MGA 從Pfizer Animal Health購(gòu)得。美國(guó)專利3，359，287討論了通過(guò)用氯醌將
17 α -輕基-6 α -甲基-16-亞甲基孕甾_4_烯_3，20- 二酮_17_醋酸酯脫氫來(lái)制備醋酸美 侖孕酮。美國(guó)專利4，154，748討論了一種可替換的方法，其中通過(guò)包括17 α -羥基-6-甲 基-16-亞甲基孕留-4,6- 二烯-3，20- 二酮的乙酰化的方法來(lái)制備醋酸美侖孕酮。美國(guó)批準(zhǔn)了醋酸美侖孕酮用于飼喂給用于屠宰的小母牛，劑量為每日0.25至 0. 50mg/小母牛，以提高體重增加、改善增長(zhǎng)效率和抑制發(fā)情。參見NADA 034-254,039-402 和200-343。通常在屠宰之前將其飼喂給小母牛90至150天。在美國(guó)還已經(jīng)批準(zhǔn)了用于以 下的組合中a)與土霉素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率、抑制發(fā)情和降低由于 肝膿腫引起的肝報(bào)廢(condemnation)。參見NADA046-718和046-719。b)與莫能菌素鈉組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率、抑制發(fā)情以及防 止和控制由于牛艾美耳球蟲(Eimeria bovis)和邱氏艾美耳球蟲(Eimeria zuernii)引起 的球蟲病。參見 NADA 124-309、125-476 和 200-422。c)與磷酸泰樂菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率、抑制發(fā)情和降 低肝膿腫的發(fā)病率。參見NADA 138-995、139-192和200-427。d)與拉沙里菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率和抑制發(fā)情。參見 NADA 139-876、140-288 和 200-451。e)與莫能菌素鈉和磷酸泰樂菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化 率、抑制發(fā)情、防止和控制由于牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球蟲引起的球蟲病和降低由 壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)禾口化月農(nóng)棒狀桿菌(放線菌)(Actinomyces (Corynebacterium)pyogenes)引起的肝膿腫的發(fā)病率。參見 NADA138-792、138-870 和 200-375。f)與磷酸泰樂菌素和拉沙里菌素組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化率、 抑制發(fā)情和降低肝膿腫的發(fā)病率。參見NADA 138-904、138-992和200-430。g)與莫能菌素鈉和鹽酸萊克多巴胺組合，以提高體重增加的速率、改善飼料轉(zhuǎn)化 率、抑制發(fā)情、增加畜體瘦肉以及防止和控制由于牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球蟲引起的 球蟲病。參見 NADA 141-234 和 200-448。h)與莫能菌素鈉、磷酸泰樂菌素和鹽酸萊克多巴胺組合，以提高體重增加的速率、 改善飼料轉(zhuǎn)化率、抑制發(fā)情、增加畜體瘦肉、預(yù)防和控制由于牛艾美耳球蟲和邱氏艾美耳球 蟲引起的球蟲病和降低由壞死梭桿菌和化膿棒狀桿菌(放線菌)引起的肝膿腫。參見NADA 141-233 和 200-424。美國(guó)專利No. 3，417，182討論了使用醋酸美侖孕酮來(lái)控制家禽和其他動(dòng)物的發(fā)情 期并刺激生長(zhǎng)。對(duì)用于提高動(dòng)物，特別是為食物而飼養(yǎng)的動(dòng)物，如家畜、家禽和/或魚體重增加的 速率和改善飼料轉(zhuǎn)化率的可替換方法和組合物仍然存在著需求。以下的公開內(nèi)容描述了這 樣的方法和組合物。發(fā)明_既述簡(jiǎn)而言之，本發(fā)明部分地涉及改善動(dòng)物，特別是未切除卵巢的雌性動(dòng)物的飼料利 用率和/或提高體重增加速率的方法。所述動(dòng)物可以是，例如，家畜動(dòng)物(例如，牛、綿羊、 山羊或其他反芻動(dòng)物；豬；等)、家禽(例如，雞、火雞等)或魚(例如，鮭魚、鱒魚、鯰魚等)。該方法包括給予動(dòng)物齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)和醋酸美侖孕酮。該方法的其 他益處通常包括，例如，畜體瘦肉的增加。本發(fā)明部分地還涉及齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮用于制備藥物的用途。 這樣的藥物通常用于改善動(dòng)物的飼料利用率或提高體重增加的速率。這些藥物的其他用途 通常包括，例如，增加畜體瘦肉。本發(fā)明部分地還涉及一種組合物。該組合物包含齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖 孕酮。本發(fā)明部分地還涉及用于改善動(dòng)物的飼料利用率或提高體重增加速率的動(dòng)物飼 料。飼料包含一種組合物，該組合物依次包含齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。該飼 料還包含至少一種載體材料。本發(fā)明部分地還涉及用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給予動(dòng)物的藥
品.ο在涉及藥盒的一些實(shí)施方案中，藥盒包括含有齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑 型。在一些這樣的實(shí)施方案中，藥盒還包含以下的至少一種(a)含有醋酸美侖孕酮的醋酸 美侖孕酮?jiǎng)┬停?b)用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書和(C) 用于將至少一部分的齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說(shuō)明書。在涉及藥盒的一些實(shí)施方案中，藥盒包括含有醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)?型。在一些這樣的實(shí)施方案中，藥盒還包含以下的至少一種(a)含有齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型，(b)用于將醋酸美侖孕酮和齊帕特 羅(或其鹽)給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書和(c)用于將至少一部分的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬团c齊帕特 羅(或其鹽)混合的說(shuō)明書。本領(lǐng)域技術(shù)人員從閱讀本說(shuō)明書將清楚申請(qǐng)人的發(fā)明的更多益處。優(yōu)選實(shí)施方案的詳述該優(yōu)選實(shí)施方案的詳述只是意欲使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員熟知申請(qǐng)人的發(fā)明、其 原理及其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員可以修改并以各種形式應(yīng)用本發(fā)明，因?yàn)?它們可能最適于特定用途的需求。該詳述及其特定的實(shí)施例，盡管指明了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施方案，但只是用于說(shuō)明的目的。因此，本發(fā)明不限于本說(shuō)明書中所述的優(yōu)選實(shí)施方案，并 且可以進(jìn)行各種改變。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)和醋酸美侖孕酮的組合物對(duì)于提 高動(dòng)物的體重增加速率和改善飼料轉(zhuǎn)化率(即，降低每體重增加量的飼料量)特別有用。其 他用途包括，例如，增加畜體瘦肉(即，提高畜體軟組織中的蛋白質(zhì)含量)。由于一種或多種鹽的物理特性，齊帕特羅的鹽呈組合形式可能是有利的，所述物 理特性如在不同的溫度和濕度下的藥物穩(wěn)定性；晶體特性；和/或在水、油或其他溶劑中的 理想溶解性。任何這樣的鹽優(yōu)選是藥物學(xué)上可接受的。合適的齊帕特羅鹽通常包括酸加 成鹽。通常可以通過(guò)將游離的齊帕特羅堿與合適量的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸反應(yīng)來(lái)制備酸加成鹽。 通常合適的無(wú)機(jī)酸實(shí)例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。通常合適的有 機(jī)酸實(shí)例通常包括，例如，有機(jī)酸的脂族酸、環(huán)脂族酸、芳族酸、芳香脂族酸(araliphatic)、 雜環(huán)酸、羧酸和磺酸類。通常合適的有機(jī)酸的特定實(shí)例包括膽酸、山梨酸、月桂酸、醋酸、 三氟醋酸、甲酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、二葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡糖醛酸、馬來(lái)酸、延胡索酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、芳基羧酸(例如， 苯甲酸)、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、硬脂酸、水楊酸、對(duì)羥基苯甲酸、苯基醋酸、扁桃酸、雙羥 萘酸(撲酸)、烷基磺酸(例如，乙烷磺酸)、芳基磺酸(例如，苯磺酸)、泛酸、2_羥基乙 烷磺酸、磺胺酸、環(huán)己基氨基磺酸、藻酸(algenic acid), β -羥基丁酸、半乳糖二酸、半 乳糖醛酸、己二酸、海藻酸、丁酸、樟腦酸、樟腦磺酸、環(huán)戊烷丙酸、十二烷基硫酸、葡糖庚酸 (glycoheptanoate)、甘油磷酸、庚酸、己酸、煙酸、2_萘磺酸、草酸、palmoate、果膠酸、3_苯 基丙酸、苦味酸、三甲基乙酸、硫氰酸、甲苯磺酸和十一酸。在一些實(shí)施方案中，齊帕特羅的 鹽包括鹽酸鹽。任何立體異構(gòu)體、互變異構(gòu)體及其混合物都包括在本發(fā)明的組合中所用的化合物 和鹽的范圍內(nèi)。本發(fā)明的組合通?？梢杂糜诶缣岣邽槭澄锒曫B(yǎng)的動(dòng)物的體重增加速率、改善 飼料轉(zhuǎn)化率和/或增加畜體瘦肉量。這些包括，例如，家畜(例如，牛和其他反芻動(dòng)物、豬動(dòng) 物等)、家禽(例如，雞、火雞等)和/或魚(例如，鮭魚、鱒魚、鯰魚等)。優(yōu)選對(duì)齊帕特羅 (或其鹽)和醋酸美侖孕酮的定量給藥方案進(jìn)行選擇，以最大化該組合的一個(gè)或多個(gè)有益 效果。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合是口服給藥的。合適的口服劑型可以包括，例 如，固體劑型(例如，片劑、硬或軟膠囊、顆粒、粉末等)、糊劑和液體劑型(例如，溶液、懸浮 液、漿液等)。在一些實(shí)施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種摻入到 預(yù)期的受體動(dòng)物的飲用水中。在一些實(shí)施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種(并且 通常是兩種)摻入到預(yù)期的受體動(dòng)物的飼料中?？梢詫R帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美 侖孕酮與飼料直接混合或作為預(yù)混物的一部分。對(duì)于飼養(yǎng)場(chǎng)中的?；蜇i，將齊帕特羅(或 其鹽)和醋酸美侖孕酮都摻入到飼料中通常是特別優(yōu)選的。在一些實(shí)施方案中，將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮與一種或多種載體材 料混合在一起或與一種或多種載體材料分開混合。例如，適宜的載體材料可以是普通的日 常飼料。可替換的(或另外的)載體材料可以包括一種或多種賦形劑，如，例如，甜味劑、 調(diào)味劑、著色劑、防腐劑、惰性稀釋劑(例如，碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣、磷酸鈉或高嶺 土)、成粒劑和崩解劑(例如，玉米淀粉或褐藻酸)、粘合劑(例如，明膠、阿拉伯樹膠或羧甲 基纖維素)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石)、潤(rùn)濕劑或分散劑等。液體組合物通 常將包含至少一種溶劑。溶劑通常具有充分的化學(xué)特性并且以足夠的量使齊帕特羅(或其 鹽)和/或醋酸美侖孕酮在通常的存儲(chǔ)和使用溫度下保持溶解。在一些情況下，液體組合 物將包含至少一種防腐劑。例如，防腐劑的存在可以使組合物存儲(chǔ)更長(zhǎng)的時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮是粘附于支持物 的顆粒形式，隨后通過(guò)例如摻入到預(yù)期的受體動(dòng)物的飼料中(直接或作為預(yù)混料的一部 分)，將其飼喂給預(yù)期的受體動(dòng)物。所涉及的支持物包括，例如，惰性支持物，如碳酸鈣，石 灰石，牡蠣殼粉，滑石，大豆殼，大豆粉，大豆飼料，大豆等外品，粗小麥粉，稻殼，玉米粉，玉 米胚粉，玉米谷蛋白，淀粉，蔗糖和乳糖。特別涉及的支持物包括玉米芯支持物，如美國(guó)專利 5，731,028中討論的支持物。
在其中一種或多種活性成分得到支持的一些實(shí)施方案中，粘附于支持物的活性成 分顆粒具有小于支持物大小的顆粒大小。在使用玉米芯的一些實(shí)施方案中，例如，支持物的 大小為約300至約800 μ m。在一些這樣的實(shí)施方案中，活性成分顆粒(或至少約95%的活 性劑顆粒)小于約250 μ m。在一些這樣的實(shí)施方案中，大部分活性成分顆粒的大小為約50 至約200μπι。為了在制備支持組合物時(shí)避免產(chǎn)生粉塵，通常優(yōu)選的是避免使用非常小的活 性成分顆粒。在一些實(shí)施方案中，例如，活性成分顆粒的大小分布使得小于約5%的顆粒具 有小于約15 μ m的粒徑。就將組合物摻入到飼料中來(lái)說(shuō)，飼料混合物將根據(jù)，例如，預(yù)期受體的類型(例 如，物種和品種)、年齡、體重、活動(dòng)性和狀況而改變。例如，對(duì)于牛和豬動(dòng)物，各種飼料都是 本領(lǐng)域公知的，并且通常包含谷物；糖；谷粒；花生、tournsole和大豆壓濾餅；動(dòng)物來(lái)源的 粉，如魚粉；氨基酸；礦物鹽；維生素；抗氧化劑；等。通常，可以將齊帕特羅(或其鹽)和醋 酸美侖孕酮摻入到任何可獲得的飼料中，并用于預(yù)期的受體動(dòng)物?？紤]到齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮可以通過(guò)非口服途徑，如通過(guò)直 腸、通過(guò)吸入(例如，通過(guò)噴霧或氣溶膠)、通過(guò)皮膚(例如，通過(guò)透皮貼劑)或非腸道(例 如，皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、植入裝置、部分植入裝置等)來(lái)給藥。考慮到，例如， 齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的至少一種可以通過(guò)植入物，如皮下植入物來(lái)給藥。 對(duì)于?；蜇i動(dòng)物的給藥，例如，齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮可以以耳后植入物 的形式來(lái)給藥。如果齊帕特羅(或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮通過(guò)注射非腸道給藥，則劑 型中活性劑的濃度優(yōu)選足以以非腸道給藥可接受的體積提供所需量的活性劑。影響優(yōu)選給藥方案的因素可以包括，例如，預(yù)期受體的類型(例如，物種和品種)、 年齡、大小、膳食、活動(dòng)性和狀況；所用的給藥類型(例如，通過(guò)飼料口服、通過(guò)飲用水口服、 皮下植入物、其他非腸道途徑等)；藥理學(xué)考慮，如所給藥的特定組合物的活性、效率、藥物 動(dòng)力學(xué)和毒理學(xué)特征；是否齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮作為與其他活性成分的組 合物的一部分來(lái)給藥。因此，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮的優(yōu)選量可以改變，并因 此，可以偏離上述的典型劑量?？紤]到可以一次給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的一種或兩種。然而， 通常，在一定時(shí)間內(nèi)給藥該組合，并且給藥齊帕特羅(或其鹽)的時(shí)間段與給藥醋酸美侖孕 酮的時(shí)間段重疊(至少部分地)。在一些實(shí)施方案中，以基本上同時(shí)的方式在一定的時(shí)間段 內(nèi)每日共同給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮，如，例如，(a)在具有固定比例的齊帕 特羅(或其鹽)與醋酸美侖孕酮的單個(gè)劑型中給藥(例如，在同一片劑、顆?；蚍勰┲?，和 /或(b)在分開的劑型中給藥?？梢栽谝欢ǖ臅r(shí)間段內(nèi)以不同的間隔替換地(或另外地) 給藥齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。在一些實(shí)施方案中(例如，在動(dòng)物受體是家畜動(dòng)物的情況下)，大約每日給藥齊帕 特羅(或其鹽)，持續(xù)至少約2天，更通常是每日給藥，持續(xù)約10至約60天，再更通常是約 14至約42天。在一些實(shí)施方案中(例如，其中動(dòng)物是牛動(dòng)物)，大約每日給藥齊帕特羅(或 其鹽)，約20至約40天。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，大約每日給藥組合物，持續(xù)最后 階段的約最后20天至約最后40天。術(shù)語(yǔ)“最后階段”指的是動(dòng)物生長(zhǎng)階段的較后階段。在 該階段的過(guò)程中，受體動(dòng)物通常受到限制(例如，在用于家畜動(dòng)物的飼養(yǎng)場(chǎng)中)。在其中動(dòng) 物是牛動(dòng)物的一些實(shí)施方案中，該階段持續(xù)約90至約225天，并且取決于，例如，動(dòng)物的起始體重。在沒有給藥齊帕特羅(或其鹽)的最后階段后，通常存在停藥階段。該停藥階段 的長(zhǎng)度取決于受體動(dòng)物的類型(例如，物種和品種)、年齡、體重、活動(dòng)性和狀況，以及動(dòng)物 肉中最大可接受殘留濃度。通常，在給藥齊帕特羅(或其鹽)的至少一部分時(shí)間段(并且通常是整個(gè)時(shí)間段) 過(guò)程中將醋酸美侖孕酮給藥于預(yù)期的動(dòng)物受體。通常也在給藥齊帕特羅(或齊帕特羅鹽) 之前，將醋酸美侖孕酮給藥一段時(shí)間，并且在一些情況下，在齊帕特羅(或齊帕特羅鹽)停 藥階段后持續(xù)至少一段時(shí)間。在一些實(shí)施方案中，例如，在動(dòng)物為屠宰限制喂養(yǎng)的整個(gè)時(shí)間 過(guò)程中，大約每日給藥醋酸美侖孕酮，包括在給藥齊帕特羅(或其鹽)的之前、之中和之后 的時(shí)間。盡管單次日劑量通常是優(yōu)選的，但考慮到在給藥之間可以使用較短或較長(zhǎng)的時(shí)間 段，這取決于，例如，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮的受體代謝。考慮了每天給予兩 次或多次較小的劑量，以獲得所需的總?cè)談┝俊Ｔ谝恍┣闆r中，如果需要，這樣的每天多次 給藥可以用于提高總的口服日劑量。根據(jù)本發(fā)明，組合時(shí)，通常以產(chǎn)生出乎意料益處的量來(lái)使用齊帕特羅(或其鹽)和 醋酸美侖孕酮。例如，認(rèn)為這種組合對(duì)于改善飼料利用率和/或提高體重增加速率提供了 出乎意料的益處。其他益處包括，例如，畜體瘦肉的增加。在一些實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合并時(shí)足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時(shí)間段內(nèi)提高動(dòng)物的平均日飼料利用率，這種提高是相對(duì)于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件 下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的 平均日飼料利用率。在一些實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合并時(shí)足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時(shí)間段內(nèi)將動(dòng)物的平均日體重增加提高至少約100 % (或至少約125 %，至少約150 %，至少 約175%，或至少約200% )，這種提高是基于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下就在給予齊 帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮之前的那周過(guò)程中實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。在一些實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合并時(shí)足以在 至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或至少約40天)的 時(shí)間段內(nèi)提高動(dòng)物的平均日體重增加，這種提高是相對(duì)于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下 在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平 均日體重增加。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮 的量合并時(shí)足以在至少約3天(或至少約7天，至少約10天，至少約20天，至少約30天，或 至少約40天)的時(shí)間段內(nèi)將動(dòng)物的平均日體重增加提高至少約1.2倍(或至少約1.5倍、 至少約1. 7倍、至少約2. 0倍或至少約2. 1倍)，這種提高是基于在其他基本上相同的飼養(yǎng) 條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí) 現(xiàn)的平均日體重增加。齊帕特羅(或其鹽)的總?cè)談┝客ǔ橹辽偌sImg/動(dòng)物，特別是在例如家畜的范 圍中。在一些實(shí)施方案中，例如，日劑量為低于約900mg/動(dòng)物。在一些這樣的實(shí)施方案中， 日劑量為約1至約200mg/動(dòng)物、約20至約150mg/動(dòng)物、約50至約IOOmg/動(dòng)物或約60至約90mg/動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，在治療階段過(guò)程中，特別是對(duì)于牛和豬動(dòng)物，每日喂養(yǎng) 高于約0.01mg/kg(即，齊帕特羅(或其鹽)的毫克數(shù)/公斤體重)。在一些這樣的實(shí)施方 案中，日劑量為約0. 01至約15mg/kg、約0. 01至約10mg/kg、約0. 05至約2mg/kg、約0. 1至 約lmg/kg，或約0. 1至約0. 3mg/kg。在對(duì)于小母牛的一些實(shí)施方案中，為了說(shuō)明，日劑量為 約0. 1至約0. 2mg/kg(例如，約0. 15mg/kg每日)。在對(duì)于豬動(dòng)物的一些實(shí)施方案中，為了 進(jìn)一步說(shuō)明，總?cè)談┝繛榧s0. 13至約0. 27mg/kg。在受體動(dòng)物的飼料中給予齊帕特羅(或其鹽)的一些實(shí)施方案中，飼料中的齊帕 特羅(或其鹽)的濃度為至少約0. Olppm(重量)。在用于牛動(dòng)物的一些實(shí)施方案中，齊帕 特羅(或其鹽)的濃度為不高于約75ppm(重量)。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，齊帕特 羅(或其鹽)的濃度為不高于約38ppm。在其他實(shí)施方案中，濃度(或其鹽)為約0.5至約 20ppm，約3至約8ppm，或約3. 7至約7. 5ppm(重量)。在用于豬動(dòng)物的一些實(shí)施方案中，齊 帕特羅(或其鹽)的濃度為不高于約45ppm(重量)。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，濃度 為不高于約23ppm。在其他實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)的濃度為約0. 5至約20ppm， 約2至約lOppm，或約4至約Sppm (重量)。該段落中的齊帕特羅和齊帕特羅鹽濃度全部基 于含有大約90%干物質(zhì)的飼料。通常，醋酸美侖孕酮的總?cè)談┝繛橹辽偌s0. OOlmg/動(dòng)物，特別是在例如家畜的范 圍中。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，日劑量為低于約5mg/動(dòng)物。為了說(shuō)明，在一些實(shí)施 方案中，日劑量為約0. 01至約2mg/動(dòng)物，約0. 05至約Img/動(dòng)物，約0. 1至約Img/動(dòng)物， 約0. 25至約0. 5mg/動(dòng)物，或約0. 25至約0. 4mg/動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，日劑量為高于 約0. 000lmg/kg (即，毫克計(jì)的醋酸美侖孕酮/公斤體重)。在一些涉及牛動(dòng)物的實(shí)施方案 中，日劑量為約0. 0005mg/kg至約0. 001mg/kgo在一些涉及豬動(dòng)物的實(shí)施方案中，日劑量為 約 0. 001 至約 0. 008mg/kg。在受體動(dòng)物飼料中給予醋酸美侖孕酮的一些實(shí)施方案中，飼料中的醋酸美侖孕酮 濃度為至少約0. 00Ippm(重量)。在一些實(shí)施方案中，醋酸美侖孕酮濃度為約0. 002至約 0. 6ppm,約 0. 002 至約 0. 3ppm,約 0. 002 至約 Ippm,約 0. 002 至約 0. 6ppm,或約 0. 01 至約 0. Ippm(重量)。在一些這樣的實(shí)施方案中，以約0. 02至約0. 06ppm(重量)的濃度在飼料 中給予醋酸美侖孕酮。該段落中的醋酸美侖孕酮濃度全部基于含有大約90%干物質(zhì)的飼 料。在一些實(shí)施方案中，以約10至約1000，約50至約500，約100至約400，約120至 約360，或約130至約170的齊帕特羅(或其鹽)與醋酸美侖孕酮的質(zhì)量比來(lái)給藥齊帕特 羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選每日大致維持該質(zhì)量比，持續(xù)至少 約2天，通常約10至約60天，或約14天至約42天。在一些實(shí)施方案中(例如，動(dòng)物是牛 動(dòng)物的情況中)，每日大致維持該質(zhì)量比，持續(xù)約20至約40天。在一些這樣的實(shí)施方案中， 例如，每日大致維持該質(zhì)量比，持續(xù)最后階段的約最后20至約最后40天。在一些實(shí)施方案 中，該質(zhì)量比存在于每日給予受體動(dòng)物的組合物中(例如，飼料)。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合與一種或多種更多的活性成分組合來(lái)給藥。 考慮到可以一次給予附加活性成分。然而，通常，在一定的時(shí)間內(nèi)給予附加活性成分。在這 樣的情況下，可以與齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮中的一種或兩種基本上同時(shí)和/ 或以不同的時(shí)間間隔來(lái)給予附加活性成分。就同時(shí)給藥來(lái)說(shuō)，組合的活性劑是相同劑型的一部分(例如，在相同的片劑、顆?；蚍勰┲?和/或分開的制劑。在一些實(shí)施方案(例如，用于家畜，如牛或豬)中，將本發(fā)明的組合與除了醋酸美 侖孕酮以外的一種或多種類固醇一起給藥。在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的組合作為與結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(IV)的類固醇的給
藥方案的一部分來(lái)給藥 在通式(IV)中，X可以是，例如，氫；1至約6個(gè)碳原子的任選地不飽和烴基，其中 碳原子中的一個(gè)任選地是被-0-替代的；或1至約18碳原子的有機(jī)羧酸的?；?。在一些這 樣的實(shí)施方案中，例如，X是_C(0)CH3( S卩，包括醋酸群勃龍的類固醇，也稱為“17 β-乙酰氧 基-Δ4，9，11-雌三烯-3-酮”)。該化合物的結(jié)構(gòu)對(duì)應(yīng)于通式(V) 醋酸群勃龍由Intervet Inc. (Schering-Plough Corporation 的一部分)以商品
名Finaplix 和Reval()i: 銷售。特別是對(duì)于家畜，醋酸群勃龍通?？梢苑悄c道給藥，如
通過(guò)注射或皮下植入物。植入物可以是單個(gè)或更常見為多個(gè)裝置(例如，小球)的形式。用 于皮下植入物的合適位置通常包括，例如，耳后。在一些實(shí)施方案中，在屠宰前將植入物植 入約20天至約8個(gè)月，或屠宰前約2至約7個(gè)月?？偟拇姿崛翰堉踩胛飫┝客ǔＰ∮诩s 4000mg/動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，醋酸群勃龍植入物總劑量為約50至約2000mg/動(dòng)物， 或約80至約500mg/動(dòng)物。在一些實(shí)施方案中，優(yōu)選的醋酸群勃龍日劑量為約0. 75至約 1.2mg/動(dòng)物(例如，約0.95mg/動(dòng)物每日)。在一些實(shí)施方案中，將植入物按序植入，以隨 著時(shí)間推移來(lái)給藥所需量的醋酸群勃龍。在一些實(shí)施方案中，同時(shí)植入即時(shí)_和延遲_釋 放植入物裝置(例如，小球)，以隨著時(shí)間推移來(lái)給藥所需量的醋酸群勃龍。最初植入物和 任何隨后的植入物的時(shí)間選擇，以及植入物中的醋酸群勃龍的量，將取決于，例如，受體動(dòng) 物的物種、受體動(dòng)物的大小和所用特定植入物的制劑。關(guān)于醋酸群勃龍的合適給藥方案的 更多討論可以在例如美國(guó)專利4，900，735和6，498，153 (現(xiàn)在為美國(guó)專利RE 39，592 E)中 找到。將這兩篇專利引入本專利中作為參考。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合還可以(或可替換地)作為與折侖諾、雌二醇和 /或雌二醇苯甲酸酯的給藥方案的一部分來(lái)給藥。考慮到折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯可以在飼料中口服給藥。然而，通常，將折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯非腸道給藥，如 通過(guò)注射或皮下植入物。這對(duì)于家畜特別適用。用于皮下植入物的合適位置通常包括，例 如，耳后。折侖諾由Schering-Plough Corporation以商品名RalgrO 來(lái)銷售。在一些實(shí) 施方案中，植入物除了折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯以外含有其他活性成分，如，例如， 醋酸群勃龍。在一些實(shí)施方案中，在屠宰前將植入物植入約20天至約8個(gè)月，約20天至約 4個(gè)月，或屠宰前約1至約3個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在屠宰前至少40天將植入物植入。 總的折侖諾植入物劑量通常低于約1500mg。在一些這樣的實(shí)施方案中，總的折侖諾植入物 劑量為約10至約150mg。在一些這樣的實(shí)施方案中，總的折侖諾植入物劑量為約30至約 140mg。當(dāng)受體動(dòng)物是牛動(dòng)物時(shí)，這些實(shí)施方案特別有用。在其他實(shí)施方案中，總的折侖諾植 入物劑量為約10至約50。這些實(shí)施方案對(duì)于較小的動(dòng)物受體(如綿羊或剛斷奶的小牛) 特別有用。雌二醇或雌二醇苯甲酸酯的典型植入物劑量通常小于約400mg。在一些實(shí)施方 案中，雌二醇或雌二醇苯甲酸酯的植入物劑量為約0. 05至約50mg。在一些實(shí)施方案中，按 序植入植入物，以隨著時(shí)間推移來(lái)給藥所需量的折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。在一些 實(shí)施方案中，同時(shí)植入即時(shí)-和延遲-釋放植入物裝置(例如，小球)，以隨著時(shí)間推移來(lái)給 藥所需量的折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。最初植入物和任何隨后的植入物的時(shí)間選 擇，以及植入物中的醋酸折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯量，將取決于，例如，受體動(dòng)物的 物種、受體動(dòng)物的大小和所用特定植入物的制劑。關(guān)于折侖諾和雌二醇的合適給藥方案的 更多討論可以在例如美國(guó)專利4，900, 735中找到；關(guān)于雌二醇的合適給藥方案的再更多討 論可以在例如6，498，153 (現(xiàn)在為美國(guó)專利RE 39，592 E)中找到。本發(fā)明的組合還可以(或可替換地)作為與一種或多種離子載體的給藥方案的 一部分來(lái)給藥。合適的離子載體包括，例如，莫能菌素、拉沙里菌素、丙酸萊特洛霉素、班貝 霉素及其鹽。莫能菌素鈉，例如，由Elanco Animal Health以商品名RumenS in 來(lái)銷售， 并且據(jù)報(bào)道對(duì)用于為屠宰限制飼養(yǎng)的牛能有效防止和控制由于牛艾美耳球蟲和邱氏艾美 耳球蟲引起的球蟲病。當(dāng)適當(dāng)給藥時(shí)，離子載體，例如，可以有效地用于提高飼料利用率和 /或提高體重增加的速率。對(duì)于離子載體的典型日劑量將根據(jù)特定的離子載體、給藥途徑、 動(dòng)物受體的物種、動(dòng)物受體的大小等而改變。例如，離子載體是莫能菌素鈉并在飼料中給藥 于牛時(shí)，合適的日劑量通常小于約5000mg/動(dòng)物。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，日劑量 為約10至約500mg/動(dòng)物，約50至約480mg/動(dòng)物，約50至約360mg/動(dòng)物，或約60至約 350mg/動(dòng)物。在其他實(shí)施方案中，日劑量小于約4. 2mg/lb體重(9. 2mg/kg體重)。在一些 這樣的實(shí)施方案中，日劑量為約0. 14至約0. 42mg/lb體重(0. 31至約0. 92mg/kg體重)。 為進(jìn)一步說(shuō)明，當(dāng)離子載體是拉沙里菌素鈉并且在飼料中給藥于牛時(shí)，合適的日劑量通常 仍然小于約4000mg/動(dòng)物。在一些這樣的實(shí)施方案中，例如，日劑量為約10至約400mg/動(dòng) 物，或約100至約360mg/動(dòng)物。本發(fā)明的組合還可以(或可替換地)作為與一種或多種抗生素的給藥方案的一部 分來(lái)給藥。合適的抗生素包括，例如，大環(huán)內(nèi)酯抗生素，如泰樂菌素及其鹽。磷酸泰樂菌素和 酒石酸泰樂菌素，例如，由Elanco Animal Health以商品名Tylan 銷售。當(dāng)適當(dāng)給藥時(shí)， 抗生素，例如，可以有效地用于提高體重增加的速率、提高飼料利用率和/或降低畜體修整 的時(shí)間。認(rèn)為這些效果至少一部分是源于可以感染肝臟的條件性病原細(xì)菌(例如，壞死梭桿菌(Fusobacterium necrophorum)禾口化胺放線菌(Actinomyces pyogenes))的減少。用 于抗生素的典型日劑量將根據(jù)抗生素、給藥途徑、動(dòng)物受體的物種、動(dòng)物受體的大小等而改 變。例如，當(dāng)抗生素是磷酸泰樂菌素并且在飼料中給藥于牛時(shí)，合適的日劑量通常小于約 900mg。在一些這樣的實(shí)施方案中，日劑量為約10至約150mg/動(dòng)物，約50至約150mg/動(dòng) 物，或約60至約90mg/動(dòng)物。本發(fā)明還涉及，例如，適用于進(jìn)行上述治療方法的藥盒。在一些實(shí)施方案中，該藥盒包括含有齊帕特羅(或其鹽，如鹽酸齊帕特羅)齊帕特 羅劑型。在一些這樣的實(shí)施方案中，該藥盒還包括，例如，以下的至少一種(a)含有醋酸美 侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬停?b)用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物 的說(shuō)明書，和(c)用于將至少一部分齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說(shuō)明書。齊帕特 羅劑型可以另外包含一種或多種附加成分，如，例如，一種或多種載體材料和/或其他活性 成分。在一些實(shí)施方案中，該藥盒包括含有醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?。在一?這樣的實(shí)施方案中，該藥盒還包括，例如，以下的至少一種(a)含有齊帕特羅(或其鹽)的 齊帕特羅劑型，(b)用于將醋酸美侖孕酮和齊帕特羅(或其鹽)給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書，和 (C)用于將至少一部分醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬团c齊帕特羅(或其鹽)混合的說(shuō)明書。醋酸美侖 孕酮?jiǎng)┬涂梢粤硗獍环N或多種附加成分，如，例如，一種或多種載體材料和/或其他活 性成分。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥盒包括用于將至少一部分(或全部)齊帕特羅 (或其鹽)和/或醋酸美侖孕酮口服給藥于預(yù)期的受體動(dòng)物的說(shuō)明書。在一些這樣的實(shí)施 方案中，至少一部分(或全部)齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮在相同的劑型中。在 其他實(shí)施方案中，齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮在分開的劑型中。在一些實(shí)施方案中，藥盒包括附加成分，如，例如，用于給予一種或多種活性成分 的裝置(例如，注射器)，和/或用于將一種或多種活性成分和/或載體材料與一種或多種 其他活性成分和/或載體材料混合的裝置。
實(shí)施例該實(shí)施例僅僅是說(shuō)明性的，而并非打算以任何方式來(lái)限制本公開內(nèi)容的剩余部 分。將具有6861b (311kg)至9341b (424kg)起始體重/動(dòng)物的Angus小母牛和Angus 雜交的閹割小公牛隨機(jī)分成以下的處理組，如表1中所示1)未加藥的，陰性對(duì)照(閹割小公牛和小母牛)2) Zi lmax 、Rumens in 和Tylan (閹割小公牛和小母牛)。配制c型飼
料以含有6. Sg/噸(7. 5mg/kg)鹽酸齊帕特羅、40g/噸(44mg/kg)莫能菌素鈉和IOg/噸 (llmg/kg)磷酸泰樂菌素，以90%干物質(zhì)(“DMB”)為基礎(chǔ)。3) Zi lmax , Rumensin ^ Tylan 和MGA (只有小母牛)。配制 c 型飼
料以含有6. Sg/噸(7. 5mg/kg)鹽酸齊帕特羅、40g/噸(44mg/kg)莫能菌素鈉和IOg/噸 (llmg/kg)磷酸泰樂菌素，基于90% DMB ；并且醋酸美侖孕酮的水平為在22. 51b (10. 2kg) C 型飼料中傳送0. 50mg醋酸美侖孕酮。
15
表 1處理組 在完全的丸狀C型飼料中口服給予四種測(cè)試物質(zhì)，并且比較顯示于表2中表 2C型飼料比較 對(duì)于處理組(S卩，組2和3)，將活性成分與C型飼料混合。使用常規(guī)的飼料制造程 序在商業(yè)飼料生產(chǎn)設(shè)備上制備未加藥和加藥的飼料。對(duì)飼料進(jìn)行配制以滿足或超過(guò)用于精制牛肉牛的1996NRC推薦。A.體重增力口如以下的表3中所示，在處理階段過(guò)程中，與在處理階段過(guò)程中，與預(yù)處理的未 加藥的飼喂期中觀察到的增加相比，研究動(dòng)物的平均日體重增加在處理組1 (未加藥的)、
2(Zilmax 、Rumensin 和Tylan )和3(Zilmax 、Rumensin 、Tylan 和
MGA )中各自增加了 9%、92%和202%。表 3個(gè)體的體重增加 *處理(加藥)階段與預(yù)處理(未加藥)階段相比的平均日體重增加的改變B. C型飼料消耗按照圍欄計(jì)算在開始加藥飼養(yǎng)之前7天的過(guò)程中平均日未加藥消耗(參見表4)。 在該階段的過(guò)程中，小母牛和閹割小公牛各自給予22. 51b (10. 2kg)和25. Olb (11. 4kg) as-fed飼料/動(dòng)物/天。基于該階段過(guò)程中給予的未加藥飼料89. 08%的平均干物質(zhì)量， 這些量各自等于所給予飼料90% DMB的22. 271b (10. 11kg)和24. 741b (11. 23kg)。通過(guò)從 所給予的飼料減去校正至90% DMB的未食用飼料，該7天期的過(guò)程中的小母牛和閹割小公 牛各自的平均日飼料消耗各自為21. 471b (9. 75kg)和20. 521b (9. 32kg)的90%干物質(zhì)飼料 /動(dòng)物/日。表 4基于90%干物質(zhì)計(jì)算的加藥飼養(yǎng)前7天的未加藥飼料消耗
)20. 61 lb (9. 36kg)22.88 lb (10. 39kg)18.15 lb (8.24kg) 還對(duì)于研究的Zi lmax 處理(巧天)和停藥(3天)時(shí)間段按照處理組、圍欄和 性別計(jì)算了平均日飼料消耗。結(jié)果顯示于表5和6中。在這些階段的過(guò)程中，小母牛和閹割小公牛各自再次給予22. 51b (10. 2kg)和25. Olb (11. 4kg) as-fed飼料/動(dòng)物/天。通過(guò) 使用這些階段過(guò)程中給予的C型飼料的平均干物質(zhì)百分比，計(jì)算基于90% DMB給予的飼料 量。然后從給予的飼料減去校正至90% DMB的未消耗飼料來(lái)計(jì)算基于90% DMB的平均日 飼料消耗。在組合的Zilmax 處理階段和停藥階段過(guò)程中的處理組ι、2和3的消耗各自 為 22. 921b (10. 40kg) ,21. 241b (9. 64kg)和 21. 351b (9. 69kg)飼料(90% DMB)/動(dòng)物 / 日。表 5基于90%干物質(zhì)基礎(chǔ)計(jì)算的Zi lmax 處理階段(!5天)和停藥階段(3天)過(guò)程
中的日飼料消耗 氺氺氺氺氺氺氺氺氺本專利(包括權(quán)利要求書)中的詞語(yǔ)“包括(comprise、comprises和 comprising) ”解釋為包括性的，而不是排他性的。這種解釋旨在與依據(jù)美國(guó)專利法給出的 這些詞語(yǔ)的解釋相同。術(shù)語(yǔ)“藥物學(xué)上可接受的”作為形容詞使用來(lái)表示適用于藥品中的修飾名詞。例 如，當(dāng)用于描述鹽或載體材料時(shí)，其表征對(duì)預(yù)期受體動(dòng)物的有害性沒有到不利影響超過(guò)所 述鹽或載體材料益處程度的鹽或載體材料。本專利有時(shí)提及基于含有大約90%干物質(zhì)的飼料的動(dòng)物飼料中各種成分的濃度。 這源于許多典型動(dòng)物飼料中的干物質(zhì)含量大約為90%的事實(shí)。這對(duì)于家畜飼料，如用于牛 動(dòng)物的飼料特別如此。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到可以調(diào)節(jié)這些濃度來(lái)說(shuō)明飼料中的其他干物質(zhì)百分比。 為了說(shuō)明，如果將所需的成分濃度描述為基于具有90%干物質(zhì)的飼料的特定濃度，則在不 含水飼料中的所需濃度將是除以0. 9的特定濃度。以上優(yōu)選實(shí)施方案的詳述只意欲使本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員熟知本發(fā)明、其原理及 其實(shí)際應(yīng)用，使得本領(lǐng)域的其他技術(shù)人員可以以各種形式改變和應(yīng)用本發(fā)明，因?yàn)樗鼈兛?能最適于特定用途的需求。因此，本發(fā)明不限于以上的實(shí)施方案，并且可以進(jìn)行各種改變。
權(quán)利要求
用于改善動(dòng)物飼料利用率或提高體重增加速率的方法，其中該方法包括將一定量的齊帕特羅(或其鹽)和一定量的醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合并時(shí)足以 在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)改善動(dòng)物的平均日飼料利用率，這種提高是相對(duì)于在其他基本上 相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸 美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日飼料利用率。
3.權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量 合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)將動(dòng)物的平均日體重增加提高至少約100%，這種提 高是基于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥之前 的那周期間實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。
4.權(quán)利要求1至3任一項(xiàng)的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量 合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)提高動(dòng)物的平均日體重增加，這種提高是相對(duì)于在其 他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒有 任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。
5.權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)的方法，其中齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮的量合 并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)將動(dòng)物的平均日體重增加提高至少約1. 2倍，這種提高 是基于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或 其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。
6.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)和至少一部 分醋酸美侖孕酮在單個(gè)制劑中給藥。
7.權(quán)利要求1至5任一項(xiàng)的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)和至少一部 分醋酸美侖孕酮在分開的制劑中給藥。
8.權(quán)利要求1至7任一項(xiàng)的方法，其中將至少一部分齊帕特羅(或其鹽)或至少一部 分醋酸美侖孕酮口服給藥。
9.權(quán)利要求1至8任一項(xiàng)的方法，其中將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮口服給藥。
10.權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)的方法，其中該方法包括給藥鹽酸齊帕特羅。
11.權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥至少一種附加的類固
12.權(quán)利要求1至11任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥醋酸群勃龍。
13.權(quán)利要求1至12任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥折侖諾、雌二醇或雌二醇苯甲酸酯。
14.權(quán)利要求1至13任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥至少一種離子載體。
15.權(quán)利要求1至14任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥莫能菌素(或其鹽)。
16.權(quán)利要求1至15任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥莫能菌素鈉。
17.權(quán)利要求1至16任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥至少一種抗生素。
18.權(quán)利要求1至17任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥泰樂菌素(或其鹽)。
19.權(quán)利要求1至18任一項(xiàng)的方法，其中該方法進(jìn)一步包括給藥磷酸泰樂菌素或酒石 酸泰樂菌素。
20.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中動(dòng)物是牛動(dòng)物。
21.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中動(dòng)物是豬動(dòng)物。
22.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中動(dòng)物是家禽。
23.權(quán)利要求1至19任一項(xiàng)的方法，其中動(dòng)物是魚。
24.一種組合物，其中該組合物包括齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮。
25.權(quán)利要求24的組合物，其中該組合物包含鹽酸齊帕特羅。
26.權(quán)利要求24和25任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自類固 醇、離子載體和抗生素的附加成分。
27.權(quán)利要求24至26任一項(xiàng)的組合物，其中該組合物進(jìn)一步包含一種或多種選自醋酸 群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽 的附加成分。
28.用于改善反芻動(dòng)物的飼料利用率或提高體重增加速率的反芻動(dòng)物飼料，其中該飼 料包含與至少一種載體材料混合的權(quán)利要求24至27任一項(xiàng)的組合物。
29.權(quán)利要求28的反芻動(dòng)物飼料，其中飼料中存在的齊帕特羅(或其鹽)量和醋酸美 侖孕酮量合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)改善動(dòng)物的平均日飼料利用率，這種改善是 相對(duì)于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或 其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日飼料利用率。
30.權(quán)利要求28和29任一項(xiàng)的反芻動(dòng)物飼料，其中飼料中存在的齊帕特羅(或其鹽) 的量和醋酸美侖孕酮的量合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)提高動(dòng)物的平均日體重增 加，這種提高是相對(duì)于在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的 齊帕特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。
31.用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物的藥盒，其中該藥盒包含包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型；和一種或多種以下的物質(zhì)包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?，用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書，和用于將至少一部分齊帕特羅劑型與醋酸美侖孕酮混合的說(shuō)明書。
32.權(quán)利要求31的藥盒，其中該藥盒包括包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬停R帕特羅劑型中的齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬椭械拇姿崦纴鲈型?量合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)改善動(dòng)物的平均日飼料利用率，這種改善是相對(duì)于 在其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予齊帕特羅劑型中的該量齊帕 特羅(或其鹽)而沒有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日飼料利用率。
33.權(quán)利要求31至32任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒包括包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?，齊帕特羅劑型中的齊帕特羅(或其鹽)的量和醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬椭械拇姿崦纴鲈型?量合并時(shí)足以在至少約3天的時(shí)間段內(nèi)提高動(dòng)物的平均日體重增加，這種提高是相對(duì)于在 其他基本上相同的飼養(yǎng)條件下在相同的時(shí)間量?jī)?nèi)通過(guò)給予該量的齊帕特羅(或其鹽)而沒 有任何醋酸美侖孕酮實(shí)現(xiàn)的平均日體重增加。
34.權(quán)利要求31至33任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒包含用于口服給藥至少一部分齊帕特 羅劑型或包含醋酸美侖孕酮的醋酸美倫孕酮?jiǎng)┬偷恼f(shuō)明書。
35.權(quán)利要求31至34任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒包含用于口服給藥齊帕特羅劑型和包 含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬偷恼f(shuō)明書。
36.權(quán)利要求31至35任一項(xiàng)的藥盒，其中齊帕特羅劑型包含鹽酸齊帕特羅。
37.權(quán)利要求31至36任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒進(jìn)一步包含 一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的附加成分；或用于給藥一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的成分的說(shuō)明書。
38.權(quán)利要求31至37任一項(xiàng)的藥盒，其中藥盒進(jìn)一步包含一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素 鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的附加成分；或用于給藥一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫 能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的成分的說(shuō)明書。
39.權(quán)利要求31至38任一項(xiàng)的藥盒，其中動(dòng)物是牛動(dòng)物。
40.權(quán)利要求31至38任一項(xiàng)的藥盒，其中動(dòng)物是豬動(dòng)物。
41.用于將齊帕特羅(或其鹽)和醋酸美侖孕酮給藥于動(dòng)物的藥盒，其中藥盒包括 包含醋酸美侖孕酮的醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?；和一種或多種以下的物質(zhì)包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型，用于將醋酸美侖孕酮和齊帕特羅(或其鹽)給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書，和 用于將至少一部分醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬团c齊帕特羅(或其鹽)混合的說(shuō)明書。
42.權(quán)利要求41的藥盒，其中該藥盒包括用于口服給藥至少一部分醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?或包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型的說(shuō)明書。
43.權(quán)利要求41和42任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒包括用于口服給藥醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬?和包含齊帕特羅(或其鹽)的齊帕特羅劑型的說(shuō)明書。
44.權(quán)利要求41至43任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒進(jìn)一步包括 一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的附加成分；或用于給藥一種或多種選自類固醇、離子載體和抗生素的成分的說(shuō)明書。
45.權(quán)利要求41至44任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒進(jìn)一步包括一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫能菌素 鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的附加成分；用于給藥一種或多種選自醋酸群勃龍、折侖諾、雌二醇、雌二醇苯甲酸酯、莫能菌素、莫 能菌素鹽、泰樂菌素和泰樂菌素鹽的成分的說(shuō)明書。
46.權(quán)利要求41至45任一項(xiàng)的藥盒，其中該藥盒包括以下的一種或多種物質(zhì) 包含鹽酸齊帕特羅的齊帕特羅劑型，用于將醋酸美侖孕酮和鹽酸齊帕特羅給藥于動(dòng)物的說(shuō)明書，和 用于將至少一部分醋酸美侖孕酮?jiǎng)┬团c鹽酸齊帕特羅混合的說(shuō)明書。
47.權(quán)利要求41至46任一項(xiàng)的藥盒，其中動(dòng)物是牛動(dòng)物。
48.權(quán)利要求41至46任一項(xiàng)的藥盒，其中動(dòng)物是豬動(dòng)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于促進(jìn)動(dòng)物生長(zhǎng)和提高飼料利用率的方法，且更具體地，涉及包含齊帕特羅(及其鹽)和醋酸美侖孕酮的組合。包括將這樣的組合給藥于動(dòng)物的治療方法、包含這樣的組合的組合物、這樣的組合用于制備藥物的用途和使用這樣的組合的藥盒也包括在本發(fā)明內(nèi)。
文檔編號(hào)A23K1/165GK101918001SQ200880124647
公開日2010年12月15日 申請(qǐng)日期2008年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月6日
發(fā)明者A·夏普, C·謝爾頓, D·E·布拉德利, J·L·蒙哥馬利, M·A·彼得森, M·I·雷 申請(qǐng)人:英特威國(guó)際有限公司