專利名稱：四氫呋喃并吡啶酮的制作方法
四氫呋喃并吡啶酮
背景技術(shù)：
細(xì)胞和組織的供氧不足與貧血(其定義為血液的氧載運(yùn)能力缺乏)和局部缺血 (其中血管的狹窄或堵塞引起供血受到限制)有關(guān)。貧血可以由紅細(xì)胞的損失(失血)、過 多的紅細(xì)胞受到破壞(溶血)或紅細(xì)胞生成(由在骨髓中發(fā)現(xiàn)的前體物產(chǎn)生紅細(xì)胞)缺乏 所引起。貧血的癥狀包括虛弱，眩暈，疲勞，蒼白，認(rèn)知功能削弱和生活質(zhì)量普通降低。慢 性和/或嚴(yán)重貧血可以導(dǎo)致心肌、大腦或周圍局部缺血的加重，并且可以導(dǎo)致心力衰竭。將 局部缺血定義為輸入組織或器官的氧絕對或相對不足，并且可以由病癥例如動(dòng)脈粥樣硬 化、糖尿病、血栓栓塞、低血壓等等引起。心臟、腦和腎臟尤其對低供血所引起的缺血性應(yīng)激 反應(yīng)敏感。對于貧血的主要藥理學(xué)治療是給予一些重組體人紅細(xì)胞生成素(EPO)的變體。對 于與腎病有關(guān)的貧血、化療引起的貧血、HIV治療造成的貧血或由于失血造成的貧血，給予 重組ΕΡ0，以便增加激素的供給、補(bǔ)償短缺的紅細(xì)胞和增加血液的氧載運(yùn)能力。EPO補(bǔ)充并 不總是能夠充分促進(jìn)最佳的紅細(xì)胞生成(例如，在缺鐵Processing患者中)，并且具有相關(guān) 的危險(xiǎn)性。已經(jīng)將低氧誘導(dǎo)因子(HIF)確定為細(xì)胞對低氧細(xì)胞反應(yīng)的主要調(diào)節(jié)劑。HIF是異 二聚體基因轉(zhuǎn)錄因子，由高度調(diào)節(jié)的α-亞單元(HIF-α)和結(jié)構(gòu)性(constitutively)表 達(dá)的β-亞單元(HIF-β，亦稱ARNT，或芳香烴受體母核轉(zhuǎn)運(yùn)體)組成。據(jù)報(bào)道，HIF靶基 因與紅細(xì)胞生成的各個(gè)方面有關(guān)(例如，紅細(xì)胞生成素(EPO)和EPO受體)，糖酵解和血管 生成(例如，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF))。涉及鐵吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)和應(yīng)用以及血紅素合成的蛋白 的基因也是HIF的靶向。在正常氧化情況下，HIF-α在與分子氧的反應(yīng)中是底物，該反應(yīng)是由下列物 質(zhì)催化的鐵(II)家族-，2-酮戊二酸鹽-和抗壞血酸鹽-依賴性雙加氧酶(稱為 PHD-1(EGLN2，或產(chǎn)卵異常 9 homolog 2，PHD2 (EGLNl)禾口 PHD3 (EGLN3))。HIF-α 的脯氨酸 殘基是羥基化的(例如，HIF-I α的Pro-402和Pro_564)，并且得到的產(chǎn)物是腫瘤抑制蛋白 von-HippelLindau(涉及蛋白泛素化的E3泛素連接酶多蛋白復(fù)合體的組份)的靶向。在低 氧條件下，HIF-a羥基化反應(yīng)不太有效，并且HIF-α可以與HIF-0進(jìn)行二聚。HIF 二聚體 移至細(xì)胞核中，在其中，它們與HIF靶基因的低氧-響應(yīng)性增強(qiáng)劑成分結(jié)合。已知HIF的細(xì)胞水平可以在低氧條件下和在接觸低氧模擬藥劑之后得到增加。后 者包括但不局限于特異性金屬離子(例如，鈷、鎳、錳)，鐵螯合劑(例如，去鐵胺)和2-酮 戊二酸鹽(ketoglurate)類似物(例如，N-草酰甘氨酸)。本發(fā)明的化合物可以抑制HIF 脯氨酰羥化酶(PHD-l，PHD-2，PHD-3)，并且還可以用來調(diào)節(jié)HIF水平。因此，這些化合物可 用于治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)HIF的病癥或癥狀，例如貧血和局部缺血。作為重組紅細(xì)胞 生成素治療的替代品，本發(fā)明的化合物提供了更簡單和更廣泛的控制貧血的方法。本發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物，
其抑制HIF脯氨酰羥化酶，涉及它們增加紅細(xì)胞生成素的內(nèi)原性產(chǎn)生的用途，和 治療與紅細(xì)胞生成素內(nèi)原性產(chǎn)生的降低有關(guān)的病癥(例如貧血和類似癥狀)的用途，以及 包含這種化合物和藥物載體的藥物組合物。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供了式I的化合物和其可藥用鹽和溶劑化物
OH ο R( R3
其中
X、Y或W中的一個(gè)是0，且其它兩個(gè)部分是-CR4R5和-CR6R7 ； R8選自氫，任選被羥基、-SH、-NH2或-CO2H取代的Cp6烷基，和任選被羥 基、-SH、-NH2或-CO2H取代的C3_6環(huán)烷基；η 是 0、1 或 2;R1 選自 -C1-ιη 焼基，
烯基， 環(huán)烯基， 炔基， 焼基方基， 烷基雜環(huán)基， 0 焼基 _C0-10 全氟代Ch6烷基；
其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自


-C2--C5--C2--C0--C0--C0-
任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代基取代；R2和R3獨(dú)立地選自氫，苯基，雜環(huán)基和-C1,烷基，其中C1,烷基是未取代的或 被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，且苯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、羥基、C1,烷基 和-OC1,烷基的取代基取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫，氰基，氧代，-C1-Cltl烷基，_C2_1(1烯基，_C3_1(1環(huán)烷 基，-(Chci烷基)芳基，(Cchici烷基)雜環(huán)基，-C5,環(huán)烯基，-C2,炔基，-SOn(CHci烷基) 和-SOn芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)
9取代基R9取代，和 任選地，一組取代基，R4和R5、或R6和R7，連結(jié)在一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)取代 基R9取代的5至8個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)是具有0、1或2個(gè)雜原子的部分或完全不飽和 的環(huán)，該雜原子獨(dú)立地選自-NR6-、-0-和-S (O)n-； R9選自鹵素，羥基，氧代，氰基，芳基，雜環(huán)基，-Cu烷基，0 (C = 0) ^CV6烷基，-CV6 烷氧基，-0 (0_1} (C1,)全氟烷基，芳氧基，雜環(huán)基氧基，-CO2Ra，-NRbRc, -CONRbRc, -OCO2Ra，-OCO NRbRc, -NRdCO2Ra，-NRdCONRbRc, -SCch6烷基和-S (O)nRd，其中所述芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、 雜環(huán)基氧基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基Rw取代；R10選自羥基，芳基，雜環(huán)基，鹵素，-Cp6烷基，Cp6烷氧基，鹵素，CO2H,氰基，0 (C = 0) CH1Ch6烷基，NO2,三氟甲氧基，三氟乙氧基，-O(M) (C1,)全氟烷基，Cchici烷基氨基羰基氨 基，Cchici烷基氧基羰基氨基 Co-10 焼基，C0-10 烷基羰基氨基 Co-10 焼基，C0-10 烷基氨基磺酰氨基 Cchici烷基，Cchici烷基磺酰氨基Cchici烷基，Cchici烷基磺?；?，Cchici烷基氨基磺?；珻chici烷胺基 羰基，-(C = 0) N(C0_6 烷基)2，-S (C0_6 烷基)和 NH2 ；Ra選自氫；-C1,烷基，-(C1^6烷基)C3_8環(huán)烷基；和_和_6烷基)苯基；和Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地選自氫，-C1,烷基，-C3_1(1環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基，其中所述 烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基Rki取代。本發(fā)明化合物的說明性但非限制性例子是下列N- {[ (1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)_4_羥基_2_氧代_1，2，5，7-四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-4-[4-(三氟甲基)芐基]_1，2，5，7_四氫呋喃并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4-羥基-2-氧代-1-{ [6-(三氟甲基)吡啶_3_基]甲基} _1，2，5，7_四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4_羥基-2-氧代-1-(噠嗪-3-基甲基)-1，2，5，7_四氫呋喃并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[ (5-苯基-1，2，4-噴、二唑-3-基)甲基]_1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-4-[4-(三氟甲氧基)芐基]_1，2，5，7_四氫呋喃并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-1-[ (5-甲基吡嗪-2-基)甲基_2_氧代_1，2，5，7-四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[4_羥基-l-(4-異丙氧基芐基)-2_氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({1_[ (6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[ 1- (4-溴芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶_3_基] 羰基)甘氨酸；N- {[1- (2，3- 二氫-IH-茚_2_基甲基)_4_羥基_2_氧代_1，2，5，7-四氫呋喃并 [3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；
Ν-({1-[(5-氯吡嗪-2-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-5-甲基-2-氧代-4-[4-(三氟甲基)芐基]_1，2，5，7_四氫呋喃并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4-羥基-5-甲基-2-氧代-1-{ [6-(三氟甲基)吡啶_3_基]甲基}_1，2，5， 7_四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-(4-溴-2-氟芐基)-4_羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3,4-b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸； N- {[ 1- (3-氯芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基] 羰基}甘氨酸；N-{[1-(4-二氟甲氧基芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；^({4-羥基-2-氧代-1-[3_(1!1-吡唑-1-基)芐基]_1，2，5，7_四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4_羥基-2-氧代-l-{[6-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}_1，2，5， 7_四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(4-羥基-1-{[1-(2-甲基苯基)-IH-吡唑-3-基]甲基} _2_ 氧代 _1，2，5， 7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^({4-羥基-1-[(5-甲基-2-苯基_2!1-1，2，3-三唑-4-基)甲基]_2_ 氧代 _1， 2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[1-(4-氟苯基)_1!1-吡唑-3-基]甲基 _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7-四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(1，3-噻唑-2-基)芐基]_1，2，5，7_ 四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4_羥基-2-氧代-l-[4-(2，2，2-三氟乙氧基)芐基]_1，2，5，7_四氫呋喃并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[ (1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羥基_7，7_ 二甲基 _2_氧代 _1，2，5，7-四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基)甘氨酸；N-[(l-{[4-(2，4-二氯苯基)-1，3_ 噻唑-2-基]甲基)_4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2， 5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N- [ (1- {[4- (2-氯苯基)-1，3-噻唑 _2_ 基]甲基)_4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；Ν-({1-[2' _氯苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7_四氫呋喃并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-(2-氯苯基)吡啶-3_基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[4' _氯苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7_四氫呋喃并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[4' _氟苯基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7_四氫呋喃并[3，4_b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(4_ 羥基-2-氧代-l-{[2' - (1H-吡唑-基)聯(lián)苯 _4_ 基]甲基} _1，2，5， 7_四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(4-羥基-2-氧代-1_{[2'-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1，2，5，7_四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(4-羥基-1_{[2' _(2，2，2_三氟乙氧基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-2_氧代_1，2， 5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[2' ,4' -二氯聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(4-羥基-1_{[2' _(甲氧羰基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-2_氧代-1，2，5，7-四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[2'-氯-4' _ 氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫 呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[2'-氯-3-氟聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[2'-氯 _3，4' -二氟聯(lián)苯 _4_基)甲基]_4_羥基_2_氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-({2' _( 二乙基氨基)羰基]-3-氟聯(lián)苯-4-基}甲基)_4_羥基_2_氧 代-1，2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[ (6-苯基吡啶-3-基)甲基]_1，2，5，7_四氫呋喃并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-[(1_{ [6-(3，5-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(4-羥基-1-{ [6-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)吡啶_3_基)甲基}_2_氧代_1， 2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(1_{ [6-(2，4-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(1_{ [6-(2，5-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4_羥基-2-氧代-l-({6-[2，2，2-三氟乙氧基)苯基]吡啶_3_基}甲基]_1， 2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[4-羥基-2-氧代-1-( {6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶_3_基}甲基)_1，2， 5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-{[4-羥基-2-氧代-1-( {6-[2-(三氟甲氧基)苯基]吡啶_3_基}甲基)_1， 2，5，7-四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；^[(1-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3_基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(l-{[6-(2-氯-4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5， 7_四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；
N-[(1_{ [5-(2，4-二氟苯基)吡嗪-2-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(1_{ [5-(3，4-二氟苯基)吡嗪-2-基]甲基} _4_ 羥基 _2_ 氧代 _1，2，5，7_ 四 氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^[(1-{[5-(2-氯苯基)吡嗪-2_基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫呋 喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(1_{ [5-(2-三氟甲氧基苯基)吡嗪-2-基]甲基} _4_羥基_2_氧代_1，2，5， 7_四氫呋喃并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸，和其可藥用鹽和溶劑化物。除非在注釋的情況下，否則本文使用的術(shù)語“烷基”包括具有指定數(shù)目碳原子的支 鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)，包括所有的異構(gòu)體。在整個(gè)說明書中使用通常使用的烷基縮寫， 例如，甲基可以由“Me”或CH3代表，乙基可以由"Et"或CH2CH3代表，丙基可以由“Pr”或 CH2CH2CH3代表，丁基可以由“Bu”或CH2CH2CH2CH3代表，等等。例如“(^6烷基”(或"C1-C6烷 基”)，是指具有指定碳原子數(shù)目的直鏈或支鏈烷基，包括所有的異構(gòu)體。Cp6烷基包括所有 己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體，以及正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。"(V4烷基” 是指正、異、仲和叔丁基，正和異丙基，乙基和甲基。術(shù)語“亞烷基”是指具有指定碳數(shù)、并且 具有兩個(gè)端部鏈連接的支鏈和直鏈飽和脂肪烴基團(tuán)，包括所有的異構(gòu)體。為了舉例說明，術(shù) 語“未取代的A-C4亞烷基-B”表示A-CH2-CH2-CH2-CH2-B。術(shù)語“烷氧基”表示具有標(biāo)明數(shù) 目碳原子(通過氧橋連接)的直鏈或支鏈烷基。除非另外具體說明僅僅為“未取代的”或“取代的”，或當(dāng)列舉取代基時(shí)，否則，烷 基(作為獨(dú)立原子團(tuán)或作為原子團(tuán)例如烷氧基、烷硫基和芳烷基的一部分)是未取代的，或 在每個(gè)碳原子上被1至3個(gè)下列取代基取代鹵素，C1-C2tl烷基，CF3, NH2, N(C1-C6烷基)2， NO2,氧代，CN, N3, -OH, -0 (C1-C6 烷基)，C3-C10 環(huán)烷基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，(C0-C6 烷基) S (0)。_2_，(C0-C6 烷基)S (0)。_2 (C0-C6 烷基)-，(C0-C6 烷基)C (0) NH-，H2N-C (NH) -，-0 (C1-C6 烷 基)CF3, (Ctl-C6 烷基)C(O)-，(Ctl-C6 烷基)OC(O)-，(Ctl-C6 烷基)0 (C1-C6 烷基)-，(C0-C6 燒 基)C (0)卜2 (C0-C6 烷基)-，(C0-C6 烷基)OC (0) NH-，-NH (C1-C6 烷基)NHC (0) NH (C1-C6 烷基)， NHC (0) OC1-C6 烷基，-NH (C1-C6 烷基)NHSO2 (C1-C6 烷基)，-(C0-C6 烷基)NHSO2 (C1-C6 烷基)， 芳基，芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，鹵素_芳基，鹵素_芳烷基，鹵素-雜環(huán)，鹵素-雜環(huán)烷基，氰 基_芳基，氰基_芳烷基，氰基_雜環(huán)和氰基_雜環(huán)烷基。在表達(dá)例如"Cch6烷基”中使用的術(shù)語“C/是指直接共價(jià)鍵；或當(dāng)術(shù)語在取代基的 末端出現(xiàn)時(shí)，Cch6烷基是指氫或CV6烷基。類似地，當(dāng)定義基團(tuán)中的若干原子存在的整數(shù)等
于零時(shí)，這指的是與其相鄰的原子直接通過鍵連接。例如，在結(jié)構(gòu)，其中S是等術(shù)語“C3_8環(huán)烷基”(或“(3_(8環(huán)烷基”)是指具有3至8個(gè)總碳原子的烷烴的環(huán) (即，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，或環(huán)辛基)。術(shù)語“C3_7環(huán)烷基”、“c3_6環(huán)烷 基”、“c5_7環(huán)烷基”等等具有類似的含義。術(shù)語”鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者稱為氟(F)，氯(Cl)，溴(Br)
于0、1或2的整數(shù)，當(dāng)S是0時(shí)，結(jié)構(gòu)是和碘⑴)。術(shù)語“芳基”是指芳族單和多碳環(huán)系統(tǒng)，其中多環(huán)系中的單獨(dú)的碳環(huán)是稠合的，或 通過單鍵彼此連接。合適的芳基包括苯基，萘基，2，3- 二氫-IH-茚基和聯(lián)苯。除非另有陳述，否則，本文使用的術(shù)語“碳環(huán)”(和其變體例如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)”) 是指⑴仏至仏單環(huán)的飽和或不飽和環(huán)，或出)(7至(12雙環(huán)飽和或不飽和環(huán)系。(ii)中 的每個(gè)環(huán)獨(dú)立于另一個(gè)環(huán)，或與另一個(gè)環(huán)稠合，并且每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的。碳環(huán)可以在 任何碳原子處與分子的其余部分連接，只要產(chǎn)生穩(wěn)定化合物即可。稠合的雙環(huán)碳環(huán)是碳環(huán) 的亞組；即，術(shù)語“稠合的雙環(huán)碳環(huán)”泛指C7至Cltl雙環(huán)系統(tǒng)，其中每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的， 并且兩個(gè)相鄰碳原子被環(huán)系中的每個(gè)環(huán)所共有。稠合的雙環(huán)碳環(huán)(其中一個(gè)環(huán)是飽和的， 另一個(gè)是飽和的)是飽和雙環(huán)系統(tǒng)。稠合的雙環(huán)碳環(huán)(其中一個(gè)環(huán)是苯環(huán)，另一個(gè)是飽和 的)是不飽和雙環(huán)系統(tǒng)。稠合的雙環(huán)碳環(huán)(其中一個(gè)環(huán)是苯環(huán)，另一個(gè)是不飽和的)是不 飽和環(huán)系。飽和碳環(huán)也稱為環(huán)烷基環(huán)，例如，環(huán)丙基，環(huán)丁基，等等。除非另作說明，否則，碳 環(huán)是未取代的或被下列取代(；_6烷基亞組是其中一個(gè)環(huán)是苯環(huán)、另一個(gè)環(huán)是飽和或不飽和 的那些雙環(huán)碳環(huán)，通過可產(chǎn)生穩(wěn)定化合物的任何碳原子連接。這種亞組的代表性的例子包 括下列術(shù)語“雜環(huán)”(和其變體例如“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”)泛指⑴穩(wěn)定的4至8元 飽和或不飽和單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7至12元雙環(huán)系統(tǒng)，其中(ii)中的每個(gè)環(huán)獨(dú)立于另一 個(gè)或多個(gè)環(huán)，或與其稠合，并且每個(gè)環(huán)是飽和或不飽和的，和單環(huán)或雙環(huán)系統(tǒng)含有一個(gè)或多 個(gè)選自N、0和S的雜原子(例如，1至6個(gè)雜原子，或1至4個(gè)雜原子)，其余的是碳原子 (單環(huán)典型地含有至少一個(gè)碳原子，和環(huán)系典型地含有至少兩個(gè)碳原子)；其中任選將任何 一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子氧化，任選將任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子季銨化。除非另作說明，否 則可以在任何的雜原子或碳原子處連接該雜環(huán)，條件是，該連接產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。除非另作說 明，否則，當(dāng)雜環(huán)具有取代基時(shí)，應(yīng)該理解，取代基可以與環(huán)中的任何原子連接，無論雜原子 或碳原子，條件是，得到穩(wěn)定的化學(xué)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)部分的非限制性例子包括但不局限于下列氮雜苯并咪唑，苯并咪唑基，苯并 呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并 W惡唑基，咔唑基，咔啉基，苯并二氫吡喃基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲 嗪基(indolazinyl)，吲唑基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異氮茚基，異喹啉基，異 噻唑基，異ρ惡唑基，萘吡啶基(naphthpyridine)，”惡二唑基，”惡唑基，噴唑啉，異”惡唑啉，氧 雜環(huán)丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯 基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基， 噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，氮丙啶基，1，4- 二％燒基，六氫氮雜革.基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基， 二氫苯并*惡唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異*惡唑基，二氫異噻唑基，二 氫*惡二唑基，二氫W惡唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，四氫喹啉基，四氫異喹啉 基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻 吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲二氧基苯甲酰基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四 氫喹啉基，2，3- 二氫苯并呋喃基，2，3- 二氫苯并-1，4- 二氧雜環(huán)己烯基(dioxinyl)，咪唑并 (2,1-b) (1,3)噻唑和苯并1，3-二氧雜環(huán)戊烯基。飽和雜環(huán)形成雜環(huán)的雜環(huán)亞組；即，術(shù)語“飽和雜環(huán)”泛指整個(gè)環(huán)系(無論是單或 多環(huán))是飽和的上述雜環(huán)。術(shù)語“飽和雜環(huán)”是指4至8元飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7至12元雙 環(huán)系統(tǒng)，其由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子組成。代表性的實(shí)例包括哌啶基， 哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，ρ惡唑烷基，異W惡唑烷基，嗎啉基，硫 嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基和四氫呋喃基(或四氫呋喃基)。雜芳烴形成雜環(huán)的另一個(gè)雜環(huán)亞組；即，術(shù)語“雜芳烴”(或者“雜芳基”)泛指整 個(gè)環(huán)系(無論是單或多環(huán))是芳香環(huán)系統(tǒng)的上述雜環(huán)。術(shù)語“雜芳烴環(huán)”指的是5或6元 單環(huán)芳香環(huán)或7至12元雙環(huán)，其由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜原子組成。在含 有至少一個(gè)氮原子取代的雜芳基環(huán)(例如，吡啶)的情況下，這種取代可以是導(dǎo)致N-氧化 物形成的那些取代。雜芳烴環(huán)的代表性的例子包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪 基，噻吩基(或噻吩基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基嚴(yán)惡唑基，異唑 基7惡二唑基，噻唑基，異噻唑基和噻二唑基。雙環(huán)雜環(huán)的代表性的例子包括苯并三唑基，卩引哚基，異氮茚基，卩引唑基，二氫吲哚 基，異二氫氮茚基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌琳基，苯并二氫吡喃基，異苯并二氫吡喃基，四氫 喹啉基，喹啉基，四氫異喹啉基，異喹啉基，2，3- 二氫苯并呋喃基，2，3- 二氫苯并-1，4- 二氧
S
雜環(huán)己烯基(dioxinyl) (S卩，Q；’)，咪唑并(2，丨吐)(丨，3)噻唑，(即，和苯并
1，3-二氧雜環(huán)戊烯基(即，Q〉)。在本文的某些背景下，Q〉或者被稱為具有與兩個(gè) 相鄰碳原子連接的亞甲基二氧基取代基的苯基。術(shù)語“芳烷基”和“烷基芳基”包括烷基部分，其中烷基如上所述，并且包括芳基部 分，其中芳基如上所述。芳烷基的例子包括但不局限于芐基，苯乙基，苯丙基，萘基甲基和 萘基乙基。烷基芳基的例子包括但不局限于甲苯，乙苯，丙苯，甲基吡啶，乙基吡啶，丙基吡 啶和丁基吡啶。除非另外具體說明僅僅為“未取代的”或“取代的”，或當(dāng)具體列舉取代基時(shí)，否 則，環(huán)烷基、芳基(包括苯基)和雜環(huán)(包括雜芳基)基團(tuán)是未取代的或取代的。本文使 用的術(shù)語“取代的C3-Cltl環(huán)烷基”、“取代的芳基(包括苯基)，，和“取代的雜環(huán)”包括除 了與化合物的其余部分的連結(jié)點(diǎn)之外，還含有1至3個(gè)取代基的環(huán)狀基團(tuán)。優(yōu)選，取代基 選自下列基團(tuán)，其包括但不局限于鹵素，C1-C2tl燒基，CF3, NH2, MC1-C6烷基)2，NO2,氧代， CN, N3, -OH, -0 (C1-C6 烷基)，C3-Cltl 環(huán)烷基，C2-C6 烯基，C2-C6 炔基，(Ctl-C6 烷基)S (0)。_2_，芳 基-S (0)。_2_，(C0-C6 烷基)S (0)。_2 (C0-C6 烷基)-，(C0-C6 烷基)C (0) NH-, H2N-C (NH) -，-0 (C「C6 烷基)CF3, (C0-C6 烷基)C (0) -，(C0-C6 烷基)OC (0) -，(C0-C6 烷基)2NC (0) - (C0-C6 烷基)0 (C「C6
15烷基)-，(C0-C6烷基)C (O)H (Ctl-C6烷基)-，(Ctl-C6烷基)OC(O)NH-,芳基，芳烷基，雜環(huán)基， 雜環(huán)基烷基，鹵素_芳基，鹵素_芳烷基，鹵素-雜環(huán)，鹵素-雜環(huán)基烷基，氰基_芳基，氰 基_芳烷基，氰基_雜環(huán)和氰基_雜環(huán)基烷基。除非明確表明與此相反，否則，“不飽和”環(huán)是部分或完全不飽和環(huán)。例如，“不飽 和單環(huán)C6碳環(huán)”是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。除非明確地表明與此相反，否則，本文引用的所有范圍包括端值在內(nèi)。例如，描述 成含有“1至4個(gè)雜原子”的雜環(huán)是指雜環(huán)可以含有1、2、3或4個(gè)雜原子。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自-C1,烷基，-Cchici烷基芳基，-Cchici烷基雜環(huán) 基；-Cchiq烷基_C3_1Q環(huán)烷基和全氟代CV6烷基。在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)施方案亞組中，R1選自-Cchici烷基芳基和-Cchici烷基雜環(huán) 基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1中的芳基部分選自苯基，萘基，苯基，四氫-萘基， 茚滿基，2，3- 二氫-IH-茚基或聯(lián)苯基。在該實(shí)施方案的一個(gè)實(shí)施方案亞組中，R1中的芳基部分選自苯基，聯(lián)苯基和2，
3- 二氧弗基。R1中的雜環(huán)基部分包括但不局限于下列氮雜苯并咪唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃 基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并P惡 唑基，咔唑基，咔啉基，苯并二氫吡喃基，噌琳基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲嗪 基，吲唑基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異氮茚基，異喹啉基，異噻唑基，異”惡唑基， 萘吡啶基，ρ惡二唑基廣惡唑基，螺唑啉基，異”惡唑啉基(isoxazolinyl)，氧雜環(huán)丁烷基，吡 喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基， 喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑并吡啶基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基， 氮雜環(huán)丁烷基，氮丙啶基，1，4- 二τ惡烷基，六氫氮雜革.基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉 基，硫嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二氫苯并噻吩基，二氫苯并”惡唑基，二氫 呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異ρ惡唑基，二氫異噻唑基，二氫Ρ惡二唑基，二氫-惡唑 基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，四氫喹啉基，四氫異喹啉基，二氫嘧啶基，二氫吡 咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫 氮雜環(huán)丁烷基，亞甲二氧芐基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫喹啉基，2，3-二氫苯并呋喃 基，2，3_ 二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烯基，咪唑并(2，l-b)(l，3)噻唑，嘧啶基苯基，吡啶基 苯基和苯并1，3-二氧雜環(huán)戊烯基。R1中的雜環(huán)基部分包括但不局限于下列氮雜苯并咪唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃 基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻吩基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并”惡唑基，咔唑基， 咔啉基，呋喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲嗪基(indolazinyl)，吲唑基，異苯并呋喃 基，異氮茚基，異喹啉基，異噻唑基，異嘴唑基，萘吡啶基，噪二唑基，噴唑基，噴唑啉基，異 w惡唑啉基(isoxazolinyl)，氧雜環(huán)丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，噠嗪基，吡啶 基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，四氫吡喃基，四唑基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三 唑基，氮雜環(huán)丁烷基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，二氫苯并咪唑基，亞甲 二氧芐基，四氫呋喃基，四氫噻吩基，四氫喹啉基，嘧啶基苯基，吡啶基苯基。
16
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1中的雜環(huán)基部分選自吡啶基，苯基，噻唑基廣惡二唑基， 苯并噻唑基，w惡唑基，苯并噻吩基，吡唑基，吡嗪基和吡啶基。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R1選自
權(quán)利要求
式I的化合物和其可藥用鹽和溶劑化物其中X、Y或W中的一個(gè)是O，其它兩個(gè)部分是 CR4R5和 CR6R7；R8選自氫，任選被羥基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C1 6烷基，和任選被羥基、 SH、 NH2或 CO2H取代的C3 6環(huán)烷基；n是0、1或2；R1選自 C1 10烷基， C2 10烯基， C5 10環(huán)烯基， C2 10炔基， C0 10烷基芳基， C0 10烷基雜環(huán)基， C0 10烷基 C0 10環(huán)烷基，和全氟代C1 6烷基；其中在R1中，所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烯基、芳基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)基和環(huán)烷基各自任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代基取代；R2和R3獨(dú)立地選自氫，苯基，雜環(huán)基和 C1 10烷基，其中C1 10烷基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，苯基是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自氟、氯、羥基、C1 10烷基和 OC1 10烷基的取代基取代；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫，氰基，氧代， C1 C10烷基， C2 10烯基， C3 10環(huán)烷基， (C1 10烷基)芳基，(C0 10烷基)雜環(huán)基， C5 10環(huán)烯基， C2 10炔基， SOn(C1 10烷基)和 SOn芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代，和任選地，一組取代基，R4和R5、或R6和R7，連結(jié)在一起形成任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R9取代的5至8個(gè)原子的環(huán)，其中所述環(huán)是具有0、1或2個(gè)雜原子的部分或完全不飽和的環(huán)，該雜原子獨(dú)立地選自 NR6 、 O 和 S(O)n ；R9選自鹵素，羥基，氧代，氰基，芳基，雜環(huán)基， C1 6烷基，O(C＝O)0 1C1 6烷基， C1 6烷氧基， O(0 1)(C1 10)全氟烷基，芳氧基，雜環(huán)基氧基， CO2Ra， NRbRc， CONRbRc， OCO2Ra， OCONRbRc， NRdCO2Ra， NRdCONRbRc， SC0 6烷基和 S(O)nRd，其中所述芳基、雜環(huán)基、烷氧基、芳氧基、雜環(huán)基氧基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R10取代；R10選自羥基，芳基，雜環(huán)基，鹵素， C1 6烷基，C1 6烷氧基，鹵素，CO2H，氰基，O(C＝O)0 1C1 6烷基，NO2，三氟甲氧基，三氟乙氧基， O(0 1)(C1 10)全氟烷基，C0 10烷基氨基羰基氨基，C0 10烷基氧基羰基氨基C0 10烷基，C0 10烷基羰基氨基C0 10烷基，C0 10烷基氨基磺酰氨基C0 10烷基，C0 10烷基磺酰氨基C0 10烷基，C0 10烷基磺?；?，C0 10烷基氨基磺?；?，C0 10烷胺基羰基， (C＝O)N(C0 6烷基)2， S(C0 6烷基)和NH2；Ra選自氫； C1 10烷基， (C1 6烷基)C3 8環(huán)烷基；和 (C1 6烷基)苯基；和Rb、Rc和Rd各自獨(dú)立地選自氫， C1 10烷基， C3 10環(huán)烷基，芳基和雜環(huán)基，其中所述烷基、環(huán)烷基、芳基和雜環(huán)基任選被一個(gè)或多個(gè)取代基R10取代。FPA00001207233400011.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是0，Y是-CR4R5,和W是-CR6R7。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是0，X是-CR4R5,和W是-CR6R7。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中W是0，X是-CR4R5,和X是-CR6R7。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-Cchici烷基芳基和-Cchici烷基雜環(huán)基。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中-Cchici烷基芳基是-Ch烷基芳基，芳基部分選自苯基，萘 基，四氫萘基，茚滿基，聯(lián)苯基和2，3- 二氫茚基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中基團(tuán)-C「3烷基芳基選自-C「3烷基苯基，-Ch烷基聯(lián)苯 基和-Cu烷基2，3- 二氫茚基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中-Cchici烷基雜環(huán)基是-Ch烷基雜環(huán)基，雜環(huán)基部分選自 氮雜苯并咪唑基，苯并咪唑基，苯并呋喃基，苯并呋咱基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻 吩基，苯并噻唑基，苯并噻吩基，苯并ρ惡唑基，咔唑基，咔啉基，苯并二氫吡喃基，噌琳基，呋 喃基，咪唑基，二氫吲哚基，吲哚基，吲嗪基，吲唑基，異苯并呋喃基，異苯并二氫吡喃基，異 氮茚基，異喹啉基，異噻唑基，異嚙唑基，萘吡啶基，噃二唑基，嶠唑基，噹唑啉基，異噃唑 啉基(isoxazolinyl)，氧雜環(huán)丁烷基，吡喃基，吡嗪基，吡唑基，噠嗪基，吡啶并吡啶基，噠嗪 基，吡啶基，嘧啶基，吡咯基，喹唑啉基，喹啉基，喹喔啉基，四氫吡喃基，四唑基，四唑并吡啶 基，噻二唑基，噻唑基，噻吩基，三唑基，氮雜環(huán)丁烷基，氮丙啶基，1,4- 二-惡烷基，六氫氮雜 革.基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，嗎啉基，硫嗎啉基，二氫苯并咪唑基，二氫苯并呋喃基，二 氫苯并噻吩基，二氫苯并”惡唑基，二氫呋喃基，二氫咪唑基，二氫吲哚基，二氫異*惡唑基，二 氫異噻唑基，二氫ρ惡.二唑基，二氫-惡唑基，二氫吡嗪基，二氫吡唑基，二氫吡啶基，四氫喹啉 基，四氫異喹啉基，二氫嘧啶基，二氫吡咯基，二氫喹啉基，二氫四唑基，二氫噻二唑基，二氫 噻唑基，二氫噻吩基，二氫三唑基，二氫氮雜環(huán)丁烷基，亞甲二氧芐基，四氫呋喃基，四氫噻 吩基，四氫喹啉基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并-1，4-二氧雜環(huán)己烯基，咪唑并(2， 1-b) (1,3)噻唑，嘧啶基苯基，吡啶基苯基和苯并1，3-二氧雜環(huán)戊烯基。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中-CV3烷基雜環(huán)基和雜環(huán)基部分選自噴哚基，吡啶基，苯 基，噻唑基，三唑基，噴二唑基，苯并噻唑基^惡唑基，苯并噻吩基，吡唑基，吡嗪基，噠嗪基 和吡啶基。
10.權(quán)利要求5的化合物，其中R8是氫。
11.選自下列的化合物N- ({1-[ (6-氯代吡啶-3-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (4-溴芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N- {[1- (4-氰芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶_3_基}羰基)甘氨酸；N-[(4-羥基-2-氧代-1-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-1，2，5，7_四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^({4-羥基-1-[4-(甲基磺酰基)芐基]-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶_3_基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸N-{[4-羥基-l-(4-異丙基芐基)-2_氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基] 羰基}甘氨酸；N-N-I-(4-叔丁基芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶-3-基] 羰基}甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-1-[ (5-苯基-1，2，4-嶠二唑_3_基)甲基]-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (1，3-苯并噻唑-2-基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-溴苯基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-({1-[3-氟-5-(三氟甲基)芐基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (3-氯芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；N-{[1_(4-氯-2-甲基芐基)-4_羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[1- (4-氯芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡啶_3_基]羰 基}甘氨酸；Ν-{[1-(4-乙基芐基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b]批啶_3_基]羰基}甘氨酸；N- ({1- [4-氯-3-(三氟甲基)芐基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-{[1-(3，4-二氯芐基)-4_羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b]批啶_3_基] 羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[ (2-苯基-1，3-嚅唑-4-基)甲基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1- (1-苯并噻吩-2-基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(1H-吡唑-1-基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({4-羥基-2-氧代-l-[ (1-苯基-IH-吡唑-4-基)甲基]-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^({4-羥基-1-[(4'-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基]-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[5-(2-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4-(1H-吡唑-5-基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙?；?lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；Ν-({1-[(4'-氯聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4-b] 吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- ({1-[4- (3，5- 二甲基-IH-吡唑-4-基)芐基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(4-氟苯氧基)芐基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({1-[4-(4-氯苯氧基)芐基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；Ν-({1-[(4'-乙氧基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-l-[4-(2-噻吩基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(4-羥基-2-氧代-1-{[4' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]甲基}-1，2，5，7_四氫 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；Ν-{[1-({2' _[( 二乙基氨基)羰基]聯(lián)苯-4-基}甲基)-4_羥基-2-氧代_1，2，5， 7-四氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-2-氧代-1-[4‘ _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-(3-氯苯基)吡啶鐓-3-基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；N-[ (1-{[6- (4-氟苯基)吡啶輸_ -3-基]甲基} -4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；^[(1-{[6-(2-氯苯基)吡啶錯(cuò)-3-基]甲基}-4_羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；N-({4-羥基-2-氧代-1-[3' _(三氟甲氧基)聯(lián)苯-4-基]-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^[(1-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羥基-2-氧代-1-({6-[4-(三氟甲基)苯基]吡啶鐵_3_基}甲基)-1，2，5， 7-四氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；N-{[4-羥基-2-氧代-1-({6-[2-(三氟甲基)苯基]吡啶镥_3_基}甲基)-1，2，5， 7-四氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；Ν-({1-[(3'-氰基聯(lián)苯-4-基)甲基]-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[4-羥基-1- ({6- [2-(甲硫基)苯基]吡啶錯(cuò)-3-基}甲基)-2-氧代-1，2，5，7-四 氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；N-[(4-羥基-1- {[6- (2-甲基苯基)吡啶錫-3-基]甲基} -2-氧代-1，2，5，7-四氫 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；N-{[4-羥基-2-氧代-1-({6-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶錫_3_基}甲基)_1，2， 5，7-四氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸三氟乙酸鹽；N-[ (1-{[6- (2-乙基苯基)吡啶錯(cuò)-3-基]甲基} -4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫 噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；N-[ (1-{[6- (2，5- 二氟苯基)吡啶鐓-3-基]甲基} -4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四 氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸三氟乙酸鹽；N-{[4-羥基-2-氧代-1-(4-喹啉像i-5-基芐基)-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸氯化物；^[(1-{[5-(2-氯苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-[(4-羥基-1-{ [5-(2-甲基苯基)吡嗪-2-基]甲基}-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；^{[4-羥基-1-({5-[2-(甲硫基)苯基]吡嗪-2-基}甲基)-2_氧代-1，2，5，7-四 氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-[(1_{ [5-(2，5-二氟苯基)吡嗪-2-基]甲基}-4-羥基-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基)羰基]甘氨酸；N-{[4-羥基-2-氧代-1-( {5-[2-(三氟甲基)苯基]吡嗪-2-基}甲基)-1，2，5，7-四 氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；^({4-羥基-1-[(4'-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基]-6，6-二氧代-2-氧代-1，2，5，7-四 氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；^({4-羥基-1-[(4'-甲基聯(lián)苯-4-基)甲基]-6-氧代-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻 吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-{[1-(4-氯芐基)-4-羥基-6，6-二氧代-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b]吡 啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- {[4-羥基-1- (4-異丙芐基)-6，6- 二氧代-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3，4_b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N- ({4-羥基-6,6- 二氧代-2-氧代-1-[ (4-苯基-1，3-噻唑-2-基)甲基]-1，2，5， 7-四氫噻吩并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N-({4-羥基-6，6- 二氧代-2-氧代-1-[4-(三氟甲基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩并 [3,4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸；N- {[1-(聯(lián)苯-4-基甲基)-4-羥基-6,6- 二氧代-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3， 4-b]吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；N-({4-羥基-6，6- 二氧代-2-氧代-1-[4-(三氟甲氧基)芐基]-1，2，5，7-四氫噻吩 并[3，4-b]吡啶-3-基}羰基)甘氨酸； N-{[1-(4-乙基芐基)-4-羥基-6,6- 二氧代-2-氧代-1，2，5，7-四氫噻吩并[3,4-b] 吡啶-3-基]羰基}甘氨酸；和 其可藥用鹽和溶劑化物。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
13.在哺乳動(dòng)物中增加紅細(xì)胞生成素的內(nèi)原性產(chǎn)生的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng) 物可有效增加紅細(xì)胞生成素內(nèi)原性產(chǎn)生的數(shù)量的權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶 劑化物。
14.預(yù)防或治療哺乳動(dòng)物貧血的方法，該方法包括給予哺乳動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1 的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物。
15.權(quán)利要求1的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于 治療HIF脯氨酰羥化酶所介導(dǎo)的病癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及四氫呋喃并吡啶酮化合物，其用作HIF脯氨酰羥化酶抑制劑，治療貧血和類似的病癥。
文檔編號(hào)A01N43/90GK101951777SQ200980106230
公開日2011年1月19日 申請日期2009年2月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月25日
發(fā)明者J·G·麥科伊, J·J·黑爾, V·J·科蘭德里 申請人:默沙東公司