專利名稱：單磷酸腺苷活化蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
單磷酸腺苷活化蛋白激酶調(diào)節(jié)劑相關(guān)文章本申請要求享有申請日為2008年2月4日的美國臨時申請No. 61/026001的權(quán)益 以及申請日為2008年5月7日的美國臨時申請No. 61/051200的權(quán)益，上述文獻(xiàn)中的全部 內(nèi)容均在本發(fā)明中被引入作為參考。
背景技術(shù)：
單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在各種不同的細(xì)胞中扮演著細(xì)胞內(nèi)代謝傳感器 的角色，在其中，它對所述的單磷酸腺苷(AMP)與三磷酸腺苷(ATP)的比值的變化進(jìn)行監(jiān)控 并且對上述比值的變化進(jìn)行應(yīng)答(參見Hardie等人于1998年在Annu. Rev. Biochem.《生物 化學(xué)年鑒》67 821-855中發(fā)表的文章)。當(dāng)所述的單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)被活化 時，所述的酶使許多的蛋白質(zhì)底物發(fā)生了磷酸化，從而減少了所述細(xì)胞對三磷酸腺苷(ATP) 的進(jìn)一步的使用。單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是一種異源三聚復(fù)合體，由一個催化亞 單元(α)以及兩個相互關(guān)聯(lián)的亞單元(β以及Y)構(gòu)成的。為了使所述的α催化亞單位 發(fā)揮最佳的活性，所述的β亞單位以及所述的Y亞單位均是必需的。所述的單磷酸腺苷 活化蛋白激酶(AMPK)復(fù)合體具有進(jìn)化保守性并且同樣可以在酵母以及植物中得到它。哺 乳動物的單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)是由亞單位的各種不同的同源異構(gòu)體組成的 α 1, α 2，β 1, β 2，γ 1, γ 2，以及 γ 3 (參見 Hardie 以及 Hawley 于 2001 年在 BioEssays 《生物學(xué)論文集》23 1112-1119中發(fā)表的文章)。不同的同源異構(gòu)亞單位的組合在體內(nèi)的 活化是不同的，并且最有可能的是在底物的利用方面也存在差異。在所有的組織中發(fā)現(xiàn)了 單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)的活性，所述的組織包括肝臟，腎臟，肌肉，肺臟，以及大 腦(參見Cheung等人于2000年在Biochem. J.《生物化學(xué)雜志》346 =659-669中發(fā)表的文 章)。單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)被公認(rèn)為是脂質(zhì)生物合成途徑中的一種主要 的調(diào)節(jié)劑，這是因為所述的單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在關(guān)鍵酶的磷酸化以及滅活 中所起到的作用，其中所述的關(guān)鍵酶是例如乙?；?輔酶A羧化酶，脂肪酸合成酶(參見 Hardie以及Carling于1997年在Eur. J. Biochem.《歐洲生物化學(xué)雜志》246 :259_273中 發(fā)表的文章)。更多新近的著作指出單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在代謝的調(diào)節(jié)方面 具有更為廣泛的作用(參見Winder以及Hardie于1 999年在Am. J. Physiol.《美國生理 學(xué)雜志》277 =El-IO中發(fā)表的文章)；這包括脂肪酸的氧化，肌肉的葡萄糖吸收，環(huán)單磷酸 腺苷(cAMP)刺激性糖異生基因的表達(dá)，以及與肝臟的脂質(zhì)生成相關(guān)的葡萄糖刺激性基因 的表達(dá)，其中所述的環(huán)單磷酸腺苷(cAMP)刺激性糖異生基因是例如磷酸烯醇式丙酮酸羧 激酶(PEPCK)以及葡萄糖-6-磷酸酶(G6Pase)，所述的與肝臟的脂質(zhì)生成相關(guān)的葡萄糖刺 激性基因包括脂肪酸合成酶，Spot-14，以及L-型丙酮酸激酶。單磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK)的慢性活化作用同樣能夠誘導(dǎo)所述的肌肉己糖激酶以及葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(Glut4) 的表達(dá)，對大量的運(yùn)動訓(xùn)練所具有的作用進(jìn)行模擬(參見Holmes等人于1999年在J. Appl. Phiysiol.《應(yīng)用生理學(xué)雜志》87 1990-1995中發(fā)表的文章)。
單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)對糖代謝中的所述關(guān)鍵酶進(jìn)行磷酸化作用并且 對所述關(guān)鍵酶所具有的活性進(jìn)行修飾。事實上，單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)在脂質(zhì)生 成方面起到了重要的作用，這是因為它通過對乙?；?輔酶A羧化酶以及3-羥基-3-甲基 戊二酰輔酶A還原酶(HMG coA reductase)進(jìn)行滅活來抑制所述的脂肪酸以及膽固醇的合 成。單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)減少了所述的脂肪酸合成酶(FAS)的表達(dá)，其中所述 的脂肪酸合成酶(FAS)控制著所述的三甘油酸酯的合成。除此之外，單磷酸腺苷活化蛋白 激酶(AMPK)減少了所述的磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)關(guān)鍵酶之一的表達(dá)，這可以 通過所述的葡萄糖的肝臟生成的抑制作用中自身的顯現(xiàn)出來。單磷酸腺苷活化蛋白激酶 (AMPK)通過促進(jìn)所述的葡萄糖向所述的骨骼肌肉的轉(zhuǎn)運(yùn)來加速所述的血液葡萄糖的清除。 所有這些特性一并使得單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)成為糖尿病的治療中以 及與此相關(guān)的代謝障礙的治療中的一個選擇目標(biāo)，對于單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK) 的藥理學(xué)活化劑的尋找因此成為那些病理學(xué)治療的基礎(chǔ)價值(參見Winder以及Hardie于 1999年在Am. J. Physiol.《美國生理學(xué)雜志》277 =El-IO中發(fā)表的文章)。化合物例如5-氨基咪唑基-4-羧胺-1 ( β ) -D-呋喃核糖(AICAR)以及甲福明二 甲雙胍已經(jīng)表現(xiàn)出能夠?qū)w內(nèi)高濃度的單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)進(jìn)行活化(參見 Bergeron, R.等人(于2001年)在Diabetes《糖尿病》50 :1076中發(fā)表的文章Effect of 5_a minoimidazole-4-carboxamide-l(β)-D-ribofuranoside infusion on in vivo glucose metabolism in lean and obese Zucker rats〈〈5_ 氨基咪唑基 _4_ 羧胺 _1 ( β ) _D_ 呋喃 核糖的輸注對瘦弱的Zucker大鼠以及肥胖的Zucker大鼠的體內(nèi)葡萄糖代謝所產(chǎn)生的作 用》;Song，S.M·等人(于2002年)在Diabetologia《糖尿病學(xué)會學(xué)會志》45 :56中發(fā)表的 文章 5-Aminoimidazole-4_carboxamide ribonucleoside treatment improves glucose homeostasis in insulin-resistant diabeted (ob/ob)mice 〈〈5_ M 基味 P坐基 幾月安 核糖核苷治療改善患有胰島素抵抗性糖尿病(ob/ob)小鼠的葡萄糖動態(tài)平衡》；Halseth， Α. Ε.等人(于2002年)在Biochem. And Biophys. Res. Comm.《生物化學(xué)及生物物理學(xué) 研究通訊〉〉294 :798 中發(fā)表的文章 Acute and chronic treatment of ob/ob and db/db mice with AICAR decreases blood glucose concentrations《使用 5_ 氨基咪唑基 _4_ 羧 胺-1 ( β ) -D-呋喃核糖(AICAR)對ob/ob小鼠以及db/db小鼠進(jìn)行的急性治療以及慢性 治療對血液葡萄糖濃度的降低》；Buhl, Ε. S.等人(于2002年)在Diabetes《糖尿病》51 2199 中發(fā)表的文章Long-term AICAR administration reduces metabolic disturbances and lowers blood pressure in rats displaying feature of the insulin resistance Syndr0me《5-氨基咪唑基-4-羧胺-I(i3)-D-呋喃核糖(AICAR)的長期施用在顯現(xiàn)出胰島 素抵抗綜合癥特征的大鼠中對代謝干擾的減輕以及對血壓的降低》)。甲福明二甲雙胍能夠 對患有2型糖尿病的宿主的骨骼肌肉內(nèi)的單磷酸腺苷活化蛋白激酶的活性進(jìn)行增強(qiáng)(參見 (于2002年)在Diabetes《糖尿病》51 2074中發(fā)表的文章)，盡管需要確定這種抗糖尿 病作用對于這種活化作用的依賴達(dá)到了何種程度。與瘦素以及脂聯(lián)素一致，所述的甲福明 二甲雙胍的刺激性作用是間接的經(jīng)由一種上游激酶的活化作用而產(chǎn)生的(參加Zhou，G.等 人(于2001年)在J. of Clin. Invest.《臨床研究雜志》108 1167中發(fā)表的文章Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action 〈<Hi^— 舌U 蛋白激酶在甲福明二甲雙胍的作用機(jī)制中所起到的作用》)。
不能滿足于近來的進(jìn)展，對于更加有效的單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)調(diào)節(jié) 劑的需求仍然存在。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明提供了一種化合物，所述的化合物具有結(jié)構(gòu)式I或者II所示的一般
結(jié)構(gòu)
權(quán)利要求
一種由結(jié)構(gòu)式I或者II所表示的化合物以及所述化合物的鹽類，其中X1 X4各自獨立的選自由C，CR1，O，S，或者N所組成的組中，其中R1是氫或者是電子釋放基團(tuán)；Y1是O，S，N或者NH；Y2 Y3各自獨立的選自由C，CR1，O，S，N或者NH所組成的組中；各自獨立的選自由下列基團(tuán)所組成的組中異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)；其中Z是O，N或者NH；并且以及各自獨立的選自由下列基團(tuán)所組成的組中芳基，被取代的芳基，異芳基，被取代的異芳基，雜環(huán)，被取代的雜環(huán)，環(huán)烷基，被取代的環(huán)烷基，環(huán)烯基以及被取代的環(huán)烯基。FPA00001213689700011.tif,FPA00001213689700012.tif,FPA00001213689700013.tif,FPA00001213689700014.tif
2.
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物以及所述化合物的鹽類，其中R3是 氫，-CN，-CHN0H, -CONH2 或者-CHO。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物以及所述化合物的鹽類，其中R1是氫或者是一種吸電子基團(tuán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物以及所述化合物的鹽類，其中Ar2是2-羥基苯基或者是2，6-二羥基苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物以及所述化合物的鹽類，其中Ar2是2-羥基異芳基或 者是0，ο-二羥基異芳基。
7.一種由結(jié)構(gòu)式I或者II所表示的化合物者 或
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物以及所述化合物的鹽類，其中 Ar2是2-羥基苯基或者是2，6- 二羥基苯基。
9.一種由結(jié)構(gòu)式I或者II所表示的化合物
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式(III)所表示
11.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式(IV)所表示
12.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式(V)所表示
13.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其由結(jié)構(gòu)式(VI)所表示
14.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其選自在所述的表格A中描繪的所述化合物以及上 述化合物的鹽類 表格A
15. 一種化合物，選自5-(2，6-二羥基二苯基)-IH-吲哚基-3-腈，5-(2，6-二羥基二 苯基)-1H-吲哚基-3-羧胺，5- (6- (2-羥基苯基)吡啶-3-基)-IH-吲哚基_3_甲醒，以及5-(6-(2_羥基苯基)噠嗪-3-基)-IH-吲哚基-3-甲醛，以及上述化合物的鹽類。
16.一種藥物組合物，其中包括治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及所述 化合物的鹽類，以及藥物可接受性的載體。
17.一種用于調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的單磷酸腺苷活化蛋白激酶的方法，所述的方法包括向所 述的有此需要的宿主施用治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及所述化合物的 鹽類。
18.一種用于治療宿主的糖尿病的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施 用治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及所述化合物的鹽類。
19.一種用于治療宿主的肥胖癥的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施 用治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及所述化合物的鹽類。
20.一種用于治療宿主的癌癥的方法，所述的方法包括向所述的有此需要的宿主施用 治療有效劑量的權(quán)利要求1中所述的化合物以及所述化合物的鹽類。
全文摘要
本發(fā)明涉及到結(jié)構(gòu)式(I)或者(II)中所示的化合物及其藥物可接受性鹽類、酯類以及前體藥物，其中所述的化合物及其藥物可接受性鹽類、酯類以及前體藥物可以作為單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)調(diào)節(jié)劑，用來對宿主的糖尿病、肥胖癥以及癌癥進(jìn)行有效的治療。
文檔編號A01N31/04GK101959404SQ200980107550
公開日2011年1月26日 申請日期2009年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月4日
發(fā)明者H-O·基姆, N·C·比恩博格, N·P·皮特, P·D·塞爾高卡, S·B·拉卓爾, 劉洪 , 尚海波, 殷攀, 王青鵬 申請人:墨丘瑞醫(yī)療有限公司