專利名稱：用于降低尿酸的化合物和方法
用于降低尿酸的化合物和方法
背景技術(shù)：
尿酸水平升高引發(fā)的疾病分為兩種主要類型尿酸晶體沉淀引發(fā)的紊亂和與可溶 性尿酸的病理作用有關(guān)的疾病。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是前一類型的常見(jiàn)實(shí)例。尿酸鹽晶體在腎臟 中的沉積也是腎功能障礙的常見(jiàn)原因?？扇苄阅蛩崴降纳吲c包括心血管疾病和腎病在 內(nèi)的多種紊亂有關(guān)。痛風(fēng)最常見(jiàn)地表現(xiàn)為造成輕度疼痛至劇痛的體內(nèi)一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)的炎癥。這些情 況可以是陣發(fā)性的和/或慢性的。痛風(fēng)可隨時(shí)間推移而造成軟骨和骨的破壞、尿酸晶體沉 積物的累積、腎臟疼痛和功能障礙，以及腎結(jié)石。痛風(fēng)還會(huì)影響其它器官。痛風(fēng)是由高尿酸血癥和繼而尿酸晶體在組織、關(guān)節(jié)、腎臟和其它器官中形成和沉 積所引發(fā)的。尿酸來(lái)自正常的細(xì)胞代謝以及來(lái)自某些類型的食物和飲料。過(guò)高水平的尿酸 是過(guò)量尿酸生成、腎臟的清除受損(或是過(guò)量生成與清除受損的組合)的結(jié)果，還是一些為 了其它健康狀況而服用的藥物形式的結(jié)果(實(shí)例包括利尿劑、吡嗪酰胺、環(huán)孢菌素、低劑量 阿司匹林、煙酸和左旋多巴)。許多類型的健康狀況也加劇高尿酸血癥和痛風(fēng)，包括酒精中 毒、白血病、淋巴瘤、肺癌、腫瘤溶解綜合征、吸煙、銀屑病、肥胖、腎功能障礙、充血性心力衰 竭、饑餓、貧血、高血壓、糖尿病、不動(dòng)(immobility)、雷-納(二氏)綜合征、唐氏綜合征，以 及甲狀腺和甲狀旁腺功能障礙。按照愈發(fā)嚴(yán)重的癥狀，痛風(fēng)一般分成四種類型1)無(wú)癥狀。血液中的尿酸水平升高，但是沒(méi)有明顯癥狀。2)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎通常在一個(gè)關(guān)節(jié)(一般是大腳趾)中突發(fā)癥狀，并隨后牽 連其它關(guān)節(jié)。癥狀包括疼痛、腫脹、發(fā)紅、發(fā)熱。3)發(fā)作間期痛風(fēng)痛風(fēng)發(fā)作之間的無(wú)癥狀階段。4)慢性痛風(fēng)石性痛風(fēng)一種慢性疾病，可能包括頻繁發(fā)作、連續(xù)性關(guān)節(jié)輕度疼痛 和發(fā)炎、軟骨和骨的破壞、尿酸晶體沉積物的累積、腎功能障礙和腎結(jié)石。目前用于治療急性癥狀痛風(fēng)的藥物包括非留體抗炎藥、秋水仙素和皮質(zhì)類固醇。 所有這些藥物均會(huì)產(chǎn)生輕度至嚴(yán)重的副作用。用于這些急性癥狀的其它治療方法正處于研 究當(dāng)中，包括針對(duì)諸如白細(xì)胞介素-1等炎性細(xì)胞因子的抗體和拮抗劑。為了嘗試通過(guò)降低尿酸的水平來(lái)降低以后發(fā)作的發(fā)病率或嚴(yán)重程度，使用了其它 類型的藥物。三種主要的藥物分類是黃嘌呤氧化酶抑制劑(例如別嘌呤醇)，所述抑制 劑減少由黃嘌呤產(chǎn)生的尿酸；排尿酸劑(例如苯磺唑酮、丙磺舒、苯溴馬隆和氯沙坦)，所述 排尿酸劑用于通過(guò)抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子I(URATl)(也參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公報(bào)第2007/0010670 號(hào)，2007年1月11日公布(Japan Tobacco Inc.))或尿酸重吸收的其它成分來(lái)抑制分 泌的尿酸在腎小管中的重吸收從而改善尿酸的排泄；和尿酸酶，所述尿酸酶例如聚乙二 醇化尿酸酶，如PURICASE (Savient的聚乙二醇化重組哺乳動(dòng)物尿酸酶)。這些藥物也常 常導(dǎo)致明顯的、不利的副作用。例如，已有報(bào)道別嘌呤醇每年在歐洲導(dǎo)致至少100例重 癥多行紅斑(Stevens-Johnson) /中毒性表皮壞死松解癥和大約30例死亡(Halevy等， Allopurinol is the most common cause of Stevens-Johnson syndrome and toxicepidermal necrolysis in Europe and Israel. J Am Acad Dermatol. 58 (1) 25 ~ 32, 2008)。丙磺舒(probenicid)和苯溴馬隆由于其不利的副作用(例如苯溴馬隆情況中的肝 功能衰竭等)而已經(jīng)在很多國(guó)家的市場(chǎng)上受到取締。據(jù)報(bào)道，患者在服用這些藥物時(shí)的順 應(yīng)性極差(A. A. Reidel 等,“Compliance with Allopurinol Therapy among Managed Care Enrollees with Gout :A Retrospective Analysis of Administrative Claims. ”Journal of Rheumatology 2004 ；31 1575 1581)，這大概是因?yàn)楦弊饔煤?或缺乏成效。在美國(guó)有超過(guò)五百萬(wàn)的人患有痛風(fēng)(National Health and Nutrition Examination Survey 111，1988 1994)。據(jù)報(bào)道，1999年在美國(guó)高尿酸血癥和痛風(fēng)的 患病率為每1000人中有41個(gè)，在英國(guó)則是每1000人中有14個(gè)(T. R. Mikuls等，“Gout Epidemiology :Results for the UK General Practice Research Database,1990 1999. "Annals of the Rheumatic Diseases 2005 ;64 :267 272)。隨后的報(bào)道表明在美 國(guó)、英國(guó)和其它國(guó)家的患病率一直在穩(wěn)步攀升(K. L. Wallace等，“Increasing Prevalence of Gout and Hyperuricemia over IOYears Among Older Adults in a Managed Care Population. "Journal of Rheumatology 2004 ;31 :1582 1587)。最近的數(shù)據(jù)表明遠(yuǎn)遠(yuǎn) 超過(guò)五百萬(wàn)美國(guó)人現(xiàn)在已被診斷為患有痛風(fēng)(E. Krishnan等，“Gout in Ambulatory Care Settings in the United States. "Journal of Rheumatology 2008 ；35 (3) :498 501)。高尿酸血癥和痛風(fēng)在器官移植接受者中是特別重要的課題(Stamp，L.等， "Gout in solid organ transplantation :a challenging clinical problem，，， Drugs (2005) 65 (18) :2593 2611)。腎移植患者的尿酸通常較高，而常見(jiàn)的免疫抑制藥 物(如環(huán)孢菌素)會(huì)導(dǎo)致特別嚴(yán)重的高尿酸血癥。在移植患者中，別嘌呤醇是禁用的，這 是因?yàn)槠渑c一些諸如咪唑硫嘌呤等免疫抑制劑的相互作用，還因?yàn)榻Y(jié)合所導(dǎo)致的骨髓衰 竭。此外，較高的尿酸可能造成移植失敗(Armstrong, K. Α.等，“Does Uric Acid Have a Pathogenetic Role in Graft Dysfunction and Hypertension in Renal Transplant Pa tients ？ ”Transplantation (2005) 80 (11) : 1565 1571)。因此，特別迫切地需要減少移植 接受者的高尿酸血癥的安全藥劑。與較高可溶性尿酸有關(guān)的疾病常常涉及血管問(wèn)題高血壓(Simdstrom等， Relations of serum uric acid to longitudinal blood pressure tracking and hypertension incidence. Hypertension. 45 (1) :28 33，2005)、高血壓前期(Syamela， S.等，Association between serum uric acid and prehypertension among US adults. J Hypertens.25(8) 1583 1589，(2007))、動(dòng)脈粥樣硬化(Ishizaka 等，Association between serum uric acid， metabolic syndrome, and carotid atherosclerosis in Japanese individuals. Arterioscler Thromb Vasc Biol. (5) 1038 44,2005)Λ 夕卜周動(dòng)脈病變(Shankar，Α.等，Association between serum uric acid level and peripheral artery disease. Atherosclerosis doi 10 :1016，2007)、血管炎(Zoccali 等，Uric acid and endothelial dysfunction in essential hypertension. J Am Soc Nephrol. 17(5) : 1466 71，2006)、心力衰竭(Strasak，A. M.等，Serum uric acid and risk of cardiovascular mortality :A prospective, long-term study of 83，683Austrian men，Clin Chem. 54(2)273 ~ 284,2008 ；Pascual-Figal, Hyperuricaemia and long-term outcome after hospital discharge in acute heart failure patients. Eur J Heart
9Fail. 20060ct23 ； [Epub ahead of print] ；Cengel, Α.等，"Serum uric Acid Levels as a Predictor of In—hospital Death in Patients Hospitalized for Decompensated Heart Failure. ” Acta Cardiol. (Oct. 2005)60(5) 489 492)、 月Λ M M (Strasak, Α. Μ.等；Bos等，Uric acid is a risk factor for myocardial infarction and stroke the Rotterdam study. Stroke. 2006Jun ；37 (6) : 1503 7)、腎功能障礙(Cirillo 等，Uric Acid，the metabolic syndrome, and renal disease. J Am Soc Nephrol. 17(12Suppl 3) S165 8,2006 ；Ζ.Avram and Ε. Krishnan, Hyperuricemia-where nephrology meets rheumatology. Rheumatology (Oxford), 47 (7) :960 964，2008)以及中風(fēng)(Bos 等，2006)。 尿酸直接引發(fā)內(nèi)皮功能障礙(Kanellis，等，Uric acid as a mediator of endothelial dysfunction, inflammation, and vascular disease. Semin Nephrol. 25 (1) :39 42， 2005 ;Khosla等，Hyperuricemia induces endothelial dysfunction. Kidney Int.67 (5) 1739 42，2005)。在兒童和青少年中，早發(fā)型原發(fā)性高血壓與升高的血清尿酸有關(guān)，使用 別嘌呤醇降低尿酸會(huì)使這些患者的血壓降低(Feig and Johnson,The role of uric acid in pediatric hypertension. J Ren Nutrition 17(1) :79 83,2007 ;D. I. Feig等，Effect of allopurinol on blood pressure of adolescents with newly diagnosed essential hypertension. JAMA 300(8) :924 932，2008)。Feig等也聲稱，雖然這是一種新型治療方 法，但是用于降低尿酸的現(xiàn)有藥物的副作用可能會(huì)限制或阻礙它們的使用。高尿酸血癥在 所有這些疾病中是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。 較高的可溶性尿酸也與炎癥反應(yīng)有關(guān)，或直接誘發(fā)炎癥反應(yīng)。例如，尿酸經(jīng)由 有機(jī)酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，尤其是尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子URATl而被轉(zhuǎn)運(yùn)至血管平滑肌細(xì)胞中，隨后刺激血 管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生C反應(yīng)蛋白、MCP-I和其它細(xì)胞因子，由此刺激了與動(dòng)脈粥樣硬化有 關(guān)的增生禾口其它變化(Price 等，Human vascular smooth muscle cells express a urate transporter. J Am Soc Nephrol. 17 (7) 1791 5, 2006 ；Kang 等，Uric acid causes vascular smooth muscle cell proliferation by entering cells via a functional urate transporter. Am J Nephrol. 200525(5) :425 33(2005) ；Yamamoto 等，Allopurinol reduces neointimal hyperplasia in the carotid artery ligation model in spontaneously hypertensive rats. Hypertens. Res. 29(11)915 921，2006)， 剌激人類單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-I β、IL-6和TNF-α，造成在注入給小鼠時(shí)TNF-α的顯著增 多，激活內(nèi)皮細(xì)胞和血小板并提高血小板粘附(Coutinho等，“Associations of Serum Uric Acid with Markers of Inflammation， Metabolic Syndrome, and Subclinical Coronary Atherosclerosis，，，Amer· J· Hypertens· (2007)20 :83 89 ；Levya,F.，等，"Uric Acid in Chronic Heart Failure :A Marker of Chronic Inflammation，，，Eur. Heart J. (1998) 19(12) :1814 1822.)。尿酸也顯示出抑制內(nèi)皮一氧化氮的生物利用度并激活腎 素-血管緊張素系統(tǒng)(T· S· Perlstein 等，Uric acid and the state of the intrarenal renin-angiotensin system in humans. Kidney International. 66 :1465 1470，2004)。 Inokuchi等指出白細(xì)胞介素18(IL-18)和其它炎性劑反映了與痛風(fēng)有關(guān)的局部炎癥，并指 出尿酸鹽晶體加快了 IL-18 的激活(T. Inokuchi 等，Plasma IL_18and other inflammatory cytokines in patients with gouty arthritis and monosodium urate monohydrate crystal-induced secretion of IL-18. Cytokine. 33(1) :21 27，206)，這似乎在腎衰竭中有引發(fā)作用。在本身并未患有痛風(fēng)而僅僅具有較高的尿酸水平的人群中IL-18和其它 細(xì)胞因子也明顯升高(C. Ruggiero 等，Uric acid and inflammatory markers. European Heart Journal. 27 :1174 1181,2006)。高尿酸血癥也與認(rèn)知障礙以及其它形式中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙有關(guān)(Schretlen， D. J.等，“Serum Uric Acid and Cognitive Function in Community-Dwelling Older Adults，，，Neuropsychology (Jan. 2007) 21 (1) 136 140 ；Watanabe, S.，等，"Cerebral Oxidative Stress and Mitochondrial Dysfunction in Oxonate-Induced Hyperuricemic Mice”，J. Health Science(2006)52 730 737)。較高的血清尿酸水平也與增大的癌癥和癌癥死亡率的風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。(Strasak，AM等， (2007)Serum uric acid and risk of cancer mortality in a large prospective male cohort. Cancer Causes Control 18 (9)1021 1029 ;Strasak，AM 等，(2007)The role of serum uric acid as an antioxidant protecting against cancer-prospective study in more than 28，000 older Austrian women. Annals Oncol 18 (11) 1893 ~ 1897 ；Jee, SA 等,(2004)Serum uric acid and risk of death from cancer, cardiovascular disease or all causes in men Eur. J. Cardiovascular Prev· Rehab· 11(3)185 191)。較高的尿酸水平也與糖尿病前期、胰島素抵抗、2型糖尿病的發(fā)展以及患有糖 尿病的人群中的多種不利疾病(例如外周動(dòng)脈病變、中風(fēng)和較高的死亡風(fēng)險(xiǎn))增加的 可會(huì)邑 生有關(guān)(Ioachimescu，A. G.等，(2007) Serum uric acid, mortality and glucose control in patients with Type 2diabetes mellitus :a PreCIS database study Diabet. Med. 24(12) 1369 1374 ;Perry，I. J.等，(1995) Prospective study of risk factors for development of non-insulin dependent diabetes in middle aged British men BMJ 310 (6979) 560 564 ;Chien，K-L 等，(2008)Plasma uric acid and the risk of Type 2diabetes in a Chinese community Clin. Chem. 54(2)310 316 ； Sautin, Y. Y.等，(2007)Adverse effects of the classic antioxidant uric acid in adipocytes :NADPHoxidase_mediated oxidative/nitrosative stress Am. J. Physiol. Cell Physiol. 293 :C584 ~ C596 ；Tseng, C. H. (2004)Independent association of uric acid levels with peripheral artery disease in Taiwanese patients with Type 2diabetes Diabet. Med. 21 (7)724 729 ；Lehto, S.等，(1998) Serum uric acid is a strong predictor of stroke in patients with non-insulin dependent diabetes mellitus Stroke 29 :635 639)。較高的尿酸水平是雷-納(二氏)綜合征的限定特征。具有睡眠呼吸暫?；蛩?眠呼吸紊亂的人群也具有升高的尿酸(Saito，H.等，Tissue hypoxia in sleep apnea syndrome assessed by uric acid and adenosine. Chest 122:1686 1694,2002 ； Verhulst, S.L，等，Sleep-disordered breathing and uric acid in overweight and obese children and adolescents. Chest 132 :76 80，2007)0較高的尿酸與子癇前期有關(guān)(Bainbridge，S.A.and Roberts，J. Μ.，Uric acid as a pathogenic factor in preeclampsia. Placenta Dec.172007epub ahead of print)0在醫(yī)療上非常需要一種新型藥物，該藥物能夠安全、方便且有效地治療和預(yù)防與 血尿酸的升高有關(guān)的紊亂，而無(wú)論這些疾病是由于尿酸結(jié)晶所致的，還是由于可溶性尿酸
11的超常水平(無(wú)論是基于個(gè)體還是基于人群的標(biāo)準(zhǔn))的作用所致的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的某些治療應(yīng)用。
權(quán)利要求
一種用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增大哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄的方法，所述方法包括以有效降低所述對(duì)象血液中尿酸濃度或增大所述對(duì)象的尿酸排泄的量對(duì)所述對(duì)象施用式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽其中m為0、1、2、3或4；n為0或1；m+n不大于4；t為0或1；q為0或1；r為0、1或2；R6是氫、甲基或乙基且R12是氫或甲基，或者R6是羥基且R12是氫，或者R6是O且不存在R12，或者R6和R12合起來(lái)是 CH2CH2 ；R7是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基；R8和R9中的一個(gè)是具有1～3個(gè)碳原子的烷基，另一個(gè)是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基；R10是氫、鹵素、具有1～3個(gè)碳原子的烷基或具有1～3個(gè)碳原子的烷氧基；X是C(O)，且r為0，t為0；或X是NH(R11)，其中R11是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基；A是不具有取代基的苯基或者是取代有選自下述基團(tuán)中的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)的苯基，所述基團(tuán)為鹵素、羥基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基；或者A是具有1或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)環(huán)碳與式I的化合物的其余部分共價(jià)連接；或者A是具有3～6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基，或者有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地單取代有甲基或乙基。FPA00001221947400011.tif
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中A是具有取代基或不具有取代基的苯基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中A是2，6-二甲基苯基。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中r是1，t是0，并且q是0。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中Rltl是甲氧基。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物由式IA表示
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物由式IAl表示
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中R1是甲基，并且R5是甲基。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組 4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；3-(2,6-二甲基芐氧基)-苯乙酸；和4-3-(2,6- 二甲基芐氧基)-苯基)-4-羥基丁酸。
10.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物是2-(3- (2,6- 二甲基芐氧基)-4-甲基苯基)乙酸。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸； 4- (3- (2-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4- (3- (2-氟-6-甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4- (3- (2,6- 二甲基芐氧基)苯基)-2，2- 二甲基-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸；3-(3- (2,6- 二甲基芐氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯；5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-5-氧代戊酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2_氧代乙酸； 5-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)戊酸；3-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸； 2-(3-(2，6-二氟芐氧基)苯基)乙酸；4-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸； 2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸；2- (3- (4-三氟甲基)芐氧基)苯基)乙酸； 2-(3-(2，4-雙(三氟甲基)芐氧基)苯基)乙酸； 2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸； 2-(3-(3，5-二甲基芐氧基)苯基)乙酸； 2-(3-(2，4-二甲基芐氧基)苯基)乙酸； 2-(3-(2，6-二甲氧基芐氧基)苯基)乙酸； 2_(3-(芐氧基)苯基)乙酸； 2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2_甲基丙酸；1-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)環(huán)丙烷羧酸；和2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-氟苯基)乙酸。
12.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組 4_ (3-(環(huán)丙基甲氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；和 2-(3-(2-氯-6-甲基芐氧基)苯基)乙酸。
13.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物選自由下列化合物組成的組 4-氧代_4-(4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基)丁酸；4- (4-(芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，6-二氟芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，5-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4-(4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；4- (4- (2,6- 二甲基芐氧基)-3-甲氧基苯基)-4-氧代丁酸；2-(4-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)乙酸；和2-(2-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)乙酸。
14.一種用于治療或預(yù)防選自由下列疾病組成的組的疾病的方法痛風(fēng)、高尿酸血癥、 未達(dá)到通常確診為高尿酸血癥的水平的較高尿酸水平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、 患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙和早發(fā)型原發(fā)性高血壓，所述方法包括如 權(quán)利要求1所述的方法。
15.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述對(duì)象是人類。
16.如權(quán)利要求1所述的方法，所述方法還包括以有效降低所述對(duì)象血液中的尿酸濃 度或增大所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量對(duì)所述對(duì)象施用一種或多于一種的其它降尿酸藥 物。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其它降尿酸藥物選自由黃嘌呤氧化酶抑制 齊IJ、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-ι抑制劑、尿酸酶和抑制素組成的組。
18.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述其它降尿酸藥物以低于單獨(dú)施用時(shí)的常用治 療劑量的量施用。
19.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述式I的化合物或其鹽與所述一種或多于一種 的其它降尿酸藥物混合在一起以形成混合物，并將所述混合物施用給所述對(duì)象。
20.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述式I的化合物或其鹽與所述一種或多于一種 的其它降尿酸藥物并未混合在一起形成混合物，而是獨(dú)立地施用給所述對(duì)象。
21.如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述式I的化合物或其鹽配制成用于口服施用。
22.—種生物活性劑在制造藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的 尿酸濃度或增大哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄，其中所述生物活性劑是權(quán)利要求1 13中任一 項(xiàng)所述的式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
23.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中將所述藥物配制成用于口服施用。
24.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中將所述量選擇為使得所述藥物對(duì)哺乳動(dòng)物對(duì)象的施用實(shí)現(xiàn)治療或預(yù)防選自由下列疾病組成的組的疾病痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診 為高尿酸血癥的水平的較高尿酸水平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、患心血管疾病的 風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙和早發(fā)型原發(fā)性高血壓。
25.如權(quán)利要求22所述的應(yīng)用，其中將所述藥物配制成用于以有效降低所述對(duì)象血液 中的尿酸濃度或增大所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量與一種或多于一種的其它降尿酸藥物 組合施用。
26.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述其它降尿酸藥物選自由黃嘌呤氧化酶抑制 齊 、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-ι抑制劑、尿酸酶和抑制素組成的組。
27.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述其它降尿酸藥物以低于單獨(dú)施用時(shí)的常用治 療劑量的量施用。
28.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述藥物包含以混合物形式混合在一起的所述式 I的化合物或其鹽和所述一種或多于一種的其它降尿酸藥物。
29.如權(quán)利要求25所述的應(yīng)用，其中所述式I的化合物或其鹽與所述一種或多于一種 的其它降尿酸藥物并未以混合物的形式混合在一起。
30.一種藥物組合物，所述藥物組合物用于降低哺乳動(dòng)物對(duì)象血液中的尿酸濃度或增 大哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸排泄，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1 13中任一項(xiàng)所述的式I的 化合物或其藥學(xué)可接受的鹽。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，所述藥物組合物用于治療或預(yù)防選自由下列疾 病組成的組的疾病痛風(fēng)、高尿酸血癥、未達(dá)到通常確診為高尿酸血癥的水平的較高尿酸水 平、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)、腫瘤溶解綜合征、認(rèn)知障礙和 早發(fā)型原發(fā)性高血壓。
32.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，所述藥物組合物配制成用于以有效降低所述對(duì) 象血液中的尿酸濃度或增大所述對(duì)象的尿酸排泄的組合量與一種或多于一種的其它降尿 酸藥物組合施用。
33.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述其它降尿酸藥物選自由黃嘌呤氧化酶 抑制劑、排尿酸劑、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子-ι抑制劑、尿酸酶和抑制素組成的組。
34.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述其它降尿酸藥物以低于單獨(dú)施用時(shí)的 常用治療劑量的量施用。
35.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中藥物包含以混合物形式混合在一起的所述 式I的化合物或其鹽和所述一種或多于一種的其它降尿酸藥物。
36.如權(quán)利要求32所述的藥物組合物，其中所述式I的化合物或其鹽與所述一種或多 于一種的其它降尿酸藥物并未以混合物的形式混合在一起。
37.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物，所述藥物組合物配制成用于口服施用。
38.2- (3- (2,6- 二甲基芐氧基)-4-甲基苯基)乙酸，或其藥學(xué)可接受的鹽。
39.一種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，所述化合物選自由下列化合物組成的組2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-甲氧基苯基)乙酸；3-(3- (2,6- 二甲基芐氧基)苯基)-3-氧代丙酸甲酯；2-(3-(2，6-二氟芐氧基)苯基)乙酸；4-(3-(2，6-二氯芐氧基)苯基)-4-氧代丁酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸；2- (3- (4-三氟甲基)芐氧基)苯基)乙酸；2-(3-(2，6-二甲 基芐氧基)苯基)丁酸；2-(3-(3，5-二甲基芐氧基)苯基)乙酸；2-(3-(2，4-二甲基芐氧基)苯基)乙酸；2-(3-(2，6-二甲氧基芐氧基)苯基)乙酸；2_(3-(芐氧基)苯基)乙酸；2-(2-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)乙酸2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丙酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)丁酸；2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)-2_甲基丙酸；1-(3-(2，6-二甲基芐氧基)苯基)環(huán)丙烷羧酸；2-(3- (2-氯-6-甲基芐氧基)苯基)乙酸；和 2-(3-(2，6-二甲基芐氧基)-4-氟苯基)乙酸。
全文摘要
通過(guò)施用式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽降低了哺乳動(dòng)物對(duì)象的尿酸并增大其尿酸排泄。式(I)中，m為0、1、2、3或4；n為0或1；m+n不大于4；t為0或1；q為0或1；r為0、1或2。R6是氫、甲基或乙基且R12是氫或甲基，或者R6是羥基且R12是氫，或者R6是O且R12不存在，或者R6和R12連起來(lái)是-CH2CH2-。R7是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基。R8和R9其中之一是具有1～3個(gè)碳原子的烷基，而另一個(gè)是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基。R10是氫、鹵素、具有1～3個(gè)碳原子的烷基或具有1～3個(gè)碳原子的烷氧基。X是C(O)，r為0，t為0；或X是NH(R11)，其中R11是氫或具有1～3個(gè)碳原子的烷基。A是不具有取代基的苯基或者是具有選自下述基團(tuán)中的1個(gè)或2個(gè)基團(tuán)作為取代基的苯基鹵素、羥基、甲基、乙基、全氟甲基、甲氧基、乙氧基和全氟甲氧基；或者A是具有1或2個(gè)選自N、S和O的環(huán)雜原子的五元或六元雜芳環(huán)，所述雜芳環(huán)通過(guò)環(huán)碳與式I的化合物的剩余部分共價(jià)連接；或者A是具有3～6個(gè)環(huán)碳原子的環(huán)烷基，其中所述環(huán)烷基不具有取代基或者一個(gè)或兩個(gè)環(huán)碳獨(dú)立地被甲基或乙基單取代。具有降尿酸效果的式(I)化合物用來(lái)治療或預(yù)防各種疾病，包括痛風(fēng)、高尿酸血癥、不滿足通常證明為高尿酸血癥診斷的水平的尿酸水平的升高、腎功能障礙、腎結(jié)石、心血管疾病、發(fā)展心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)和認(rèn)知障礙。所述式(I)為。
文檔編號(hào)A01N43/08GK101969773SQ200980108707
公開(kāi)日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2009年3月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月13日
發(fā)明者拉馬錢德蘭·阿魯?shù)洛X德蘭, 沙林·夏爾馬, 詹姆斯·鄧恩·奧尼爾, 邁克爾·K·巴納特, 里德·W·馮博斯特爾 申請(qǐng)人:維爾斯達(dá)醫(yī)療公司