專利名稱：雙藥效團(tuán)-pde4-毒蕈堿拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其鹽、其制備方法、在這些方法中使用的中間體 和含有該化合物或鹽的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物或其鹽在治療中的用途，例 如，作為磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制劑和作為毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)的拮抗 劑，和用于治療和/或預(yù)防呼吸系統(tǒng)疾病，包括抗炎性和過敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)，哮喘，鼻炎(例如過敏性鼻炎)，特應(yīng)性皮炎或牛皮癬。
背景技術(shù)：
從外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿，通過與兩類主要的乙 酰膽堿受體-煙堿和毒蕈堿性乙酰膽堿受體的相互作用，影響很多不同生物學(xué)過程。毒 蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)屬于具有7個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域的G-蛋白偶聯(lián)受體的超家族。 mAChRs有五個(gè)亞型，稱為M1-M5，每個(gè)亞型是不同基因的產(chǎn)物。這五個(gè)亞型中的每一個(gè)顯示 了獨(dú)特的藥理學(xué)性能。毒蕈堿性乙酰膽堿受體廣泛地分布在脊椎動物的器官中，并且這些 受體可以介導(dǎo)抑制和興奮作用。例如，在呼吸道中存在的平滑肌中，M3mAChRs介導(dǎo)收縮反 應(yīng)。綜述參見 Caulfield(1993 Pharmac. Ther. 58 :319_79)。在肺中，mAChRs位于氣管和支氣管平滑肌、粘膜下層的腺體和副交感神經(jīng)節(jié)中。毒 蕈堿性受體在副交感神經(jīng)節(jié)中密度最大，然后其密度從粘膜下層的腺體至氣管平滑肌然后 是支氣管平滑肌下降。毒蕈堿性受體在肺泡中幾乎沒有。mAChR在肺中的表達(dá)和功能的綜 述請參見 Fryer 和 Jacoby (1998 Am J Respir Crit CareMed 158(5, pt 3) S 154-60)。已經(jīng)確定mAChRs的三種亞型，Ml、M2和M3mAChRs在肺中是重要的。M3mAChRs位 于氣道平滑肌，介導(dǎo)肌肉收縮。通過與興奮的G蛋白Gq/ll(Gs)結(jié)合，M3 mAChRs的興奮活 化磷脂酶C，引發(fā)磷脂?；〈?4，5- 二磷酸酯的釋放，導(dǎo)致收縮蛋白的磷酸化。在肺粘膜 下層的腺體上也發(fā)現(xiàn)有M3 mAChRs。該M3 mAChRs種群的興奮導(dǎo)致粘液分泌。M2 mAChRs占?xì)獾榔交∩夏憠A能受體總量的大約50-80%。盡管精確的功能 還不知道，但它們通過抑制cAMP的產(chǎn)生來抑制氣道平滑肌的兒茶酚胺能舒張。神經(jīng)元M2 mAChRs位于節(jié)后副交感神經(jīng)。在正常生理學(xué)條件下，神經(jīng)元M2 mAChRs提供對乙酰膽堿從 副交感神經(jīng)釋放的緊密控制。已證明在一些物種的肺中的交感神經(jīng)上也出現(xiàn)了抑制性M2 mAChRs。這些受體抑制去甲腎上腺素的釋放，因此降低對肺的交感神經(jīng)輸入。Ml mAChRs存在于肺副交感神經(jīng)節(jié)中，在那里它們起作用來提高神經(jīng)傳遞。這些受 體也位于外周肺實(shí)質(zhì)，然而它們在外周肺實(shí)質(zhì)中的功能還是未知的。在很多不同的病理生理學(xué)狀態(tài)中注意到肺中的毒蕈堿性乙酰膽堿受體功能異常。 具體地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)中，炎性病癥導(dǎo)致支持肺平滑肌的副交感神經(jīng) 上抑制性M2毒蕈堿性乙酰膽堿自身受體功能喪失，隨著迷走神經(jīng)興奮引起乙酰膽堿釋放 增加(Fryer 等 1999 Life Sci64 (6_7) 449-55)。該 mAChR 功能障礙導(dǎo)致由 M3 mAChRs 興奮 增加介導(dǎo)的氣道高反應(yīng)性和高應(yīng)答性。最近的文獻(xiàn)集中在肺中的非神經(jīng)元膽堿能系統(tǒng)上，在這些文獻(xiàn)中，存在支持毒蕈 堿性受體在介導(dǎo)呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘和COPD中的免疫調(diào)節(jié)和炎性功能中的作用的新興文獻(xiàn)。據(jù)報(bào)道，膽堿能信號的許多組成部分包括在肺的炎性和固有細(xì)胞之內(nèi)，包括在淋 巴細(xì)胞、肺泡巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞和上皮細(xì)胞上的毒蕈堿性受體表達(dá)。目前，乙酰膽堿只 是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞介質(zhì)的觀點(diǎn)受到挑戰(zhàn)，因?yàn)榇嬖诒砻髌湓谒拗鞣烙蜌獾?炎癥中具有整體作用的確定證據(jù)。全部綜述參見Gwilt等人，2007 (Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways :An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation ？ Pharmacol. Ther. 2007 ；115 :208_222)禾口 Kummer & Lips 2006(Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to COPD pathology. Drug Discovery Today :Disease Mechanisms2006 ；3 47-52)。這種新興科學(xué)的結(jié)論是抗膽堿能拮抗劑的本質(zhì)可以具有更寬范圍的治療呼吸系 統(tǒng)疾病的潛力，具有抗炎性和疾病改善活性，以及它們作為支氣管擴(kuò)張藥的非常確切的應(yīng) 用性。COPD是一個(gè)不嚴(yán)密的術(shù)語，包括有慢性支氣管炎、慢性細(xì)支氣管炎和肺氣腫在內(nèi) 的多種進(jìn)行性健康問題，并且它是世界上死亡率和發(fā)病率的主要原因。吸煙是COPD進(jìn)展 的主要危險(xiǎn)因素；僅在美國就有將近五千萬人吸煙，并且估計(jì)每天有3，000人養(yǎng)成該習(xí)慣。 因此，到2020年，預(yù)期COPD將列入世界范圍健康負(fù)擔(dān)的前五位。吸入式抗膽堿能藥物治 療目前被認(rèn)為是一線治療COPD的“金標(biāo)準(zhǔn)” (Pauwels等，2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 1256-1276)。盡管有大量的證據(jù)支持使用抗膽堿能藥療法來治療氣道高反應(yīng)性疾病，但是可 得到的臨床上用于肺適應(yīng)癥的抗膽堿能化合物相對較少。異丙托溴胺(Atrovent ;和 Combivent ，與沙丁胺醇聯(lián)用)是當(dāng)前市場上用于治療氣道高反應(yīng)性疾病的少有的吸入 式抗膽堿能藥物之一。盡管該化合物是有效的抗毒蕈堿劑，但它作用時(shí)間短，并且因此為了 緩解COPD病人，必須每天給藥多達(dá)4次。最近在許多國家批準(zhǔn)了長效抗膽堿能藥噻托溴銨 (Spiriva )。由于mAChRs廣泛分布在整個(gè)身體中，能夠?qū)粑蓝ㄎ缓?或局部地施用抗膽堿 能藥是尤其有利的，這將允許應(yīng)用較低的藥物劑量。而且，能夠設(shè)計(jì)具有較長作用時(shí)間的局 部活性藥物，尤其是保持在受體上或由肺來容納，將會避免在使用全身性抗膽堿能藥時(shí)可 見到的不想要的副作用。WO 2004/091482描述了具有抗毒蕈堿性受體活性的二聚雙環(huán)胺衍生物
其中，尤其是，X代表式(d)或(e)的基團(tuán) -
權(quán)利要求
下式的化合物或其可藥用鹽其中LINK是((CReRe)s3 (CRf＝CRf)v1 (CRgRg))s4 X2 ((CReRe)t2 (CRf＝CRf)v2 (CRgRg))t3；X2選自任選取代的C1 10烷基、任選取代的C3 C7環(huán)烷基環(huán)、以及包含在任選取代的C3 C7螺環(huán)中的C1烷基；X1是氧或N(R4a)；R4a是氫或C1 2烷基；R5a是氫或C1 2烷基；Z選自C(O)、S(O)q、C(O)NH和C(O)O；Z1選自C(O)、S(O)q、HNC(O)和OC(O)；n是具有1、2或3的數(shù)值的整數(shù)；q是0或具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；v是具有1至5的數(shù)值的整數(shù)；v1是0 5；v2是0 5；s3是0 5；s4是0 5；t2是0 5；t3是0 5；Re、Rf和Rg在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C1 4烷基；R1選自C1 3烷基、 CH2 C1 2氟代烷基和 CH2CH2OH；R2選自氫原子、C1 4烷基、C1 2氟代烷基、環(huán)丙基、環(huán)丁基和(環(huán)丙基)甲基 ；R3選自任選取代的C4 7環(huán)烷基，任選取代的單不飽和的 C5 7環(huán)烯基，任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基，以及子式(dd)和(ee)的雙環(huán)基團(tuán)；n1是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；n2是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；Y是O，S，SO2或NR10a；R10a是氫原子(H)、甲基、C(O)NH2、C(O) 甲基、或C(O) C1氟代烷基；Y1、Y2和Y3獨(dú)立地是CH2或氧，條件是Y1、Y2和Y3中的至多一個(gè)是氧；并且其中當(dāng)R3是C4 7環(huán)烷基時(shí)，則該C4 7環(huán)烷基在環(huán)碳上任選被一或兩個(gè)獨(dú)立地選自下列的取代基取代氧代(＝O)；OH；甲氧基；C1氟代烷氧基；NH2；C1 2烷基；C1氟代烷基； CH2OH； CH(Me)OH； CH2CH2OH； CH2NH2； C(O)OH； C(O)NHR24，其中R24是H或甲基； C(O)甲基；氟；肟基(＝N OH)；或(C1 2烷氧基)亞氨基(＝N OR26，其中R26是C1 2烷基)；并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH2取代基不與式(I)的 NH 基團(tuán)所鍵合的R3環(huán)碳鍵合；并且C4 7環(huán)烷基的環(huán)碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、 CH2OH、 CH(Me)OH、 CH2CH2OH、 CH2NH2或 C(O)OH取代基在R3環(huán)丁基環(huán)的3 位上；或在R3環(huán)戊基環(huán)的3 或4 位上；或在R3環(huán)己基環(huán)的3 、4 或5 位上；或在R3環(huán)庚基環(huán)的3 、4 、5 或6 位上；并且如果C4 7環(huán)烷基在環(huán)碳上被 C(O)NHR24或 C(O)甲基取代基取代，那么它在R3環(huán)丁基環(huán)的3 位上；或在R3環(huán)戊基環(huán)的3 或4 位上；或在R3環(huán)己基環(huán)的4 位上；或在R3環(huán)庚基環(huán)的3 、4 、5 或6 位上(其中，在這方面，認(rèn)為R3環(huán)烷基環(huán)的1 位是與式(I)中的 NH 的連接點(diǎn)，也就是連接式(I)中的 NH 的環(huán)原子)；并且其中，當(dāng)R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基時(shí)，則R3是子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基，其在環(huán)碳上任選被一或兩個(gè)氧代(＝O)取代基取代；并且其中，當(dāng)R3是任選取代的單不飽和的 C5 7環(huán)烯基時(shí)，則該環(huán)烯基在環(huán)碳上任選被一個(gè)氟或甲基取代基取代，并且與式(I)的 NH 基團(tuán)鍵合的R3環(huán)碳不參與該環(huán)烯基雙鍵的構(gòu)成；Ar1和Ar2獨(dú)立地選自任選取代的苯基和任選取代的單環(huán)雜芳基；R6是NR7R8，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的雜環(huán)基R6是含有一或兩個(gè)氮的任選取代的C5 C7元環(huán)，或相應(yīng)的含有一或兩個(gè)氮的雙環(huán)；或嗎啉代，1 氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛 3 基；或8 甲基 8 氮雜雙環(huán)[3.2.1]辛 3 基；R9選自氫、任選取代的C1 6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；R9a選自氫、任選取代的C1 6烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；Rd在各種情況下獨(dú)立地選自氫、羥基、任選取代的C1 6烷基、氨基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 2烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基、任選取代的雜芳基、任選取代的雜芳基C1 2烷基、＝O、C(O)C1 2烷基、OC(O)R17和C(O)N(R10)2；R15和R16在各種情況下各自獨(dú)立地選自氫或C1 4烷基；R17在各種情況下獨(dú)立地選自任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra在各種情況下獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基 C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra1在各種情況下獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、羥基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、OC(O)R17、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb在各種情況下獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb1在各種情況下獨(dú)立地選自氫、鹵素、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基、任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基、C1 4烷氧基、NR15R16、NR15R16C1 4烷基、S(O)qC1 4烷基、羥基、＝O、 CH(O)、C(O)2C1 4烷基、OC(O)R17、C(O)N(R10)2、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rc在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C1 4烷基；R10在各種情況下獨(dú)立地選自氫或C1 4烷基；R13a選自氫、C1 2烷基；R13獨(dú)立地選自氫、C1 2烷基、 CH2OH、 CH(CH3)OH、 CH2CH2OH、OH和＝O；X是(C(R13))p，或(CReRe)s1 X2 (CRfRf)s2；X2是NR13a、O、S(O)m或C(O)；m是0或具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；p是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；s是0，或具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；s1是0，或具有1至2的數(shù)值的整數(shù)；s2是0，或具有1至2的數(shù)值的整數(shù)，條件是當(dāng)R6是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的雜環(huán)基，且X2是NR13a、O或S(O)m，且m是0或1時(shí)，則s2是1或2，或X是(CH(R13))p；t是具有1至4的數(shù)值的整數(shù)；t1是0或具有1至4的數(shù)值的整數(shù)；R4和R5各自獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的C3 C7環(huán)烷基、任選取代的C3 C7環(huán)烷基C1 4烷基、任選取代的雜環(huán)基、任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基、任選取代的烯基、任選取代的芳基、任選取代的芳基C1 4烷基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；R7選自氫或任選取代的C1 4烷基；R8是(CRd1Rd1)t NR11R12或(CRd1Rd1)t1 R14；Rd1在各種情況下獨(dú)立地選自氫、任選取代的C1 4烷基、任選取代的芳基、任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)基；或R14選自C1 4烷基、C3 C6環(huán)烷基、任選取代的雜環(huán)基和任選取代的雜芳基部分；R11和R12獨(dú)立地選自氫或C1 4烷基。FPA00001233653300011.tif,FPA00001233653300021.tif,FPA00001233653300031.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是NR7R8，和R8是(CRdlRdl)tl-R140
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R14是乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、任選取代的 哌啶基、任選取代的氧代_六氫-IH-氮雜革、任選取代的3 ‘ -[ (1-氮雜雙環(huán)-[2. 2. 2] 辛-3-基、任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(11)、 (mm)或(nn)的雜環(huán)基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是含有一或兩個(gè)氮的任選取代的C5-C7 元環(huán)，或相應(yīng)的含有一或兩個(gè)氮的雙環(huán)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是子式D Vi^pbRa Ra RbKbN-R。的雜環(huán)基，Ra是氫，s = 1或2，Rb是氫或甲基，和R9是氫或甲基。Rcv .Rc
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是子式Ra是氫，Rb是氫，Rc是氫，和R9是氫。.N-R9的雜環(huán)基，Ra
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R6是子式、( N-Rqa的雜環(huán)基，
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是C"烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中R1是乙基。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是Cy烷基。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R2是乙基。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或 (cc)的雜環(huán)基，或子式(dd)或(ee)的雙環(huán)基團(tuán)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中R3是嗎啉代。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar1和Ar2獨(dú)立地是任選取代的苯基。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中々巧是苯基，Ar1是苯基或被鹵素、烷基、 烷氧基或氰基取代的苯基。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中Z和Z1兩個(gè)都是C(O)。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是任選取代的C1,烷基。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是-CH2-、-CH2CH2-,-C (CH3) (CH3)-、-C (H) (H) (CH2CH2CH2CH3) -> -CH2CH2CH2-, C (H) (H) (CH2CH3)-、-C (H) (CH3)-C(H) (CH3)-、 C (H) (CH2- (CH3) (CH3))、-C (H) (OH) -C (H) (OH)-或-CH2-C (H) (CH3) -CH2-。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中vl、v2、si、s2、t2和t3都是零。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是C3-C7環(huán)烷基環(huán)。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是環(huán)丙基、環(huán)丁基或環(huán)己基環(huán)。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X2是包含在任選取代的C3-C7螺環(huán)中的 C1焼基。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中X1是則！^)。
25.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的化合物，其中ν是1。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其是N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，2-二 甲基丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二酰 胺；2-丁基-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]戊二酰 胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]丙二酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丁二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2-(l-甲基乙基)丙二酰胺；2-丁基-Ν-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2Η-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，3-二 甲基丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，3-二羥基丁二酰胺；(1S，2R)-N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃 _4_ 基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]-1，2-環(huán)己二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-3-甲 基戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-氟-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1_環(huán)丙二甲 酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-(甲氧基)-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1_環(huán)丙二甲 酰胺；N1-Ge-氯-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基PN1-IHe-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-1，1_環(huán)丙 二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-甲基-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1_環(huán)丙二 甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-NL({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1_環(huán)丙二甲酰胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ge-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-1，1_環(huán)丙二 甲酰胺；NL({3' -[(lS，4S)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-1，1-環(huán)丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基l-N1-!^ -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-1，1_環(huán)丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ue-氟-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-1，1_環(huán)丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ue-(甲氧基)-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-1，1_環(huán)丙二甲酰胺； N1-Re-氯-3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基I-N1-I^e-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}_1，1_環(huán)丙二甲酰胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Re-甲基-3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-1，1_環(huán)丙二甲酰胺；N1-[(6-氯-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-N1-{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-1，1_環(huán) 丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Re-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-1，1_環(huán)丙二甲酰胺； N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基I-N1-Ke-甲基-3' -{[(2R)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基甲基-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]-2-甲基丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2-丙 基丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2_乙基-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]-2-甲基丙二酰胺；N4-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，2-二 甲基丁二酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N4-[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，2-二 甲基丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基) 丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-嗎啉基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -[(3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' _{[1，6_ 二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[3' _(2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚-2-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(3，5_ 二甲基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -({4-[2-(甲氧基)乙基]-1-哌嗪基}甲基)-3_聯(lián)苯基]甲 基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -({4-[2-( 二甲基氨基)乙基]-1-哌嗪基}甲基)-6-氟-3-聯(lián)苯基] 甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[甲基(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基] 戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2，2，6，6_四甲基-4-哌啶基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]戊二酰胺；N- {[ {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(4-嗎啉基)-1_哌啶基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]戊二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' _[(2，3，5，6_四甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶_5_基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(2-嘧啶基)-1_哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]戊二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(1札4幻-5-(苯基甲基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基] 甲基} -3-聯(lián)苯基)甲基]戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-嘧啶基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(2-嘧啶基氨基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(3-氧代-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(2札5幻-2，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯(lián)苯基)甲基] 戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[4-(1_甲基乙基)-1_哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]戊 二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基} 甲基)戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯(lián)苯基) 甲基]戊二酰胺；N-{[3 ‘ -(2,5- 二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基甲基)_6_氟-3-聯(lián)苯基]甲 基} -N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}戊二酰胺；N-{[3 ‘ -(2，5_ 二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚-2-基甲基)_6_氟-3-聯(lián)苯基]甲 基} -N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(4-嗎啉基甲基)-3-聯(lián)苯基]甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}戊二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰 胺；N-{[6-氯-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}_N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氯-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-[(6-氯-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-({6-氯-3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N ‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-[(6-氯-3' -{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-[(6-氯-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[3 ‘ _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲 基} -N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰胺；N-{[3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚 _2_ 基甲基]_6_(甲氧基)-3_ 聯(lián)苯 基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基] 甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6_甲基-3-聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-卩比咯烷基]甲基}-6_甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二 酰胺；N-({3' -[(1札41 )-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丙二 酰胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-({3' -[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰 胺；N-({6-氯-3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺； N-[(6-氯-3 ‘ -{[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]甲基}_3_聯(lián)苯基)甲 基]-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺；N-({3' -[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯(lián)苯基) 甲基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰胺； N-[(6-氯-3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]-N' - {[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _({6-(甲氧基)-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯(lián) 苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯(lián) 苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜簞-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺；N-({3' -[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}丙二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲基)丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_甲基-3-聯(lián)苯 基)甲基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-甲基-3-聯(lián)苯基)甲 基]丙二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二酰 胺；N-{[6-氯-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氯-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-[(6-氯-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-({6-氯-3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-[(6-氯-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-[(6-氯-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二酰 胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2. 2. 1]庚-2-基甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲基}丁二酰胺；N-{[3 ‘ _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲 基} -N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基] 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基] 丁二酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-吡咯烷基]甲基}-6-氟-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-{[3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚 _2_ 基甲基]_6_(甲氧基)-3_ 聯(lián)苯 基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡 啶-5-基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基] 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _(六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基甲基)-6_甲基-3-聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-[(3' _{[(3S)-3-氨基-1-卩比咯烷基]甲基}-6_甲基-3-聯(lián)苯基)甲基]-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]丁二 酰胺；N-({3' -[(1札41 )-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(2S)-2-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]丁二 酰胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]甲基} 丁二酰胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-({3' -[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-6-氯-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰 胺；N-({6-氯-3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基_4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰胺；N-[(6-氯-3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲 基]-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-{[6-氯-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰胺；N-[(6-氯-3 ‘ -{[(3R，5S)-3，5- 二甲基-1-哌嗪基]甲基}_3_聯(lián)苯基)甲 基]-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基] 甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯基} 甲基)丁二酰胺；N-({3' -[(4-乙酰基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二 乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-氟-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_氟-3-聯(lián)苯基) 甲基]丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-氟-3-聯(lián)苯基)甲基] 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _({6-(甲氧基)-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜革-1-基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯(lián) 苯基]甲基}丁二酰胺；N-{[3' -[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1， 6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-(甲氧基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二 酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6-(甲氧基)-3_聯(lián) 苯基]甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-(甲氧基)-3-聯(lián)苯基] 甲基}丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(4-甲基六氫-1H-1，4-二氮雜簞-1-基)甲基]-3-聯(lián)苯 基}甲基)丁二酰胺；N-({3' -[(4-乙?；?1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} 丁二酰 胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲基)丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[[2-( 二甲基氨基)乙基](甲基)氨基]甲基}-6_甲基-3-聯(lián)苯 基)甲基]丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(1-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基} 丁二酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3札5幻-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-6-甲基-3-聯(lián)苯基)甲 基]丁二酰胺；N1- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基I-N1-Ke-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-1，1-環(huán) 丙二甲酰胺；或其可藥用的鹽。
27.藥物組合物，其包含根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物和可藥用載體或 稀釋劑。
28.治療有此需要的患者中的哮喘、慢性阻塞性肺病的方法，該方法包括給藥于所述患 者有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的式(I)化合物。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中將所述化合物與至少一種另外的治療劑一起給藥于 哺乳動物。
30.根據(jù)權(quán)利要求29的方法，其中至少一種另外的治療劑是皮質(zhì)類留醇或長效β激動劑。
31.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式(I)化合物，其用于治療。
32.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的式(I)化合物，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至26中任一項(xiàng)的式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于 治療呼吸系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物和它們在治療呼吸系統(tǒng)疾病中的用途，包括抗炎性疾病和過敏性疾病，例如，慢性阻塞性肺病(COPD)，哮喘，鼻炎(例如過敏性鼻炎)，特應(yīng)性皮炎或牛皮癬。
文檔編號A01N43/42GK101983009SQ200980111884
公開日2011年3月2日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月6日
發(fā)明者萬澤紅, 嚴(yán)洪興, 林國良, 詹姆斯·F·卡拉漢 申請人:葛蘭素集團(tuán)有限公司