專利名稱：雙藥效團-pde4-毒蕈堿拮抗劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物或其鹽、其制備方法、在這些方法中使用的中間體 和含有該化合物或鹽的藥物組合物。本發(fā)明還涉及這些化合物或其鹽在治療中的用途，例 如，作為磷酸二酯酶IV型(PDE4)的抑制劑和作為毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)的拮抗 劑，和用于治療和/或預防呼吸系統(tǒng)疾病，包括抗炎性和過敏性疾病，例如慢性阻塞性肺病 (C0PD)，哮喘，鼻炎(例如過敏性鼻炎)，特應性皮炎或牛皮癬。
背景技術：
從外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元釋放的乙酰膽堿，通過與兩類主要的乙 酰膽堿受體-煙堿和毒蕈堿性乙酰膽堿受體的相互作用，影響很多不同生物學過程。毒 蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)屬于具有7個跨膜結構域的G-蛋白偶聯(lián)受體的超家族。 mAChRs有五個亞型，稱為M1-M5，每個亞型是不同基因的產(chǎn)物。這五個亞型中的每一個顯示 了獨特的藥理學性能。毒蕈堿性乙酰膽堿受體廣泛地分布在脊椎動物的器官中，并且這些 受體可以介導抑制和興奮作用。例如，在呼吸道中存在的平滑肌中，M3 mAChRs介導收縮反 應。綜述參見 Caulfield(1993Pharmac. Ther. 58 :319_79)。在肺中，mAChRs位于氣管和支氣管平滑肌、粘膜下層的腺體和副交感神經(jīng)節(jié)中。毒 蕈堿性受體在副交感神經(jīng)節(jié)中密度最大，然后其密度從粘膜下層的腺體至氣管平滑肌然后 是支氣管平滑肌下降。毒蕈堿性受體在肺泡中幾乎沒有。mAChR在肺中的表達和功能的綜 述請參見 Fryer 和 Jacoby(1998 Am J Respir Crit CareMed 158(5, pt 3) S 154-60)。已經(jīng)確定mAChRs的三種亞型，M1、M2和M3mAChRs在肺中是重要的。M3 mAChRs位 于氣道平滑肌，介導肌肉收縮。通過與興奮的G蛋白Gq/ll(Gs)結合，M3mAChRs的興奮活 化磷脂酶C，引發(fā)磷脂?；〈?4，5- 二磷酸酯的釋放，導致收縮蛋白的磷酸化。在肺粘膜 下層的腺體上也發(fā)現(xiàn)有M3 mAChRs。該M3 mAChRs種群的興奮導致粘液分泌。M2 mAChRs占氣道平滑肌上膽堿能受體總量的大約50-80%。盡管精確的功能 還不知道，但它們通過抑制cAMP的產(chǎn)生來抑制氣道平滑肌的兒茶酚胺能舒張。神經(jīng)元M2 mAChRs位于節(jié)后副交感神經(jīng)。在正常生理學條件下，神經(jīng)元M2 mAChRs提供對乙酰膽堿從 副交感神經(jīng)釋放的緊密控制。已證明在一些物種的肺中的交感神經(jīng)上也出現(xiàn)了抑制性M2 mAChRs。這些受體抑制去甲腎上腺素的釋放，因此降低對肺的交感神經(jīng)輸入。Ml mAChRs存在于肺副交感神經(jīng)節(jié)中，在那里它們起作用來提高神經(jīng)傳遞。這些受 體也位于外周肺實質(zhì)，然而它們在外周肺實質(zhì)中的功能還是未知的。在很多不同的病理生理學狀態(tài)中注意到肺中的毒蕈堿性乙酰膽堿受體功能異常。 具體地，在哮喘和慢性阻塞性肺疾病(C0PD)中，炎性病癥導致支持肺平滑肌的副交感神經(jīng) 上抑制性M2毒蕈堿性乙酰膽堿自身受體功能喪失，隨著迷走神經(jīng)興奮引起乙酰膽堿釋放 增加(Fryer 等 1999 Life Sci64 (6_7) 449-55)。該 mAChR 功能障礙導致由 M3 mAChRs 興奮 增加介導的氣道高反應性和高應答性。最近的文獻集中在肺中的非神經(jīng)元膽堿能系統(tǒng)上，在這些文獻中，存在支持毒蕈 堿性受體在介導呼吸系統(tǒng)疾病例如哮喘和C0PD中的免疫調(diào)節(jié)和炎性功能中的作用的新興文獻。據(jù)報道，膽堿能信號的許多組成部分包括在肺的炎性和固有細胞之內(nèi)，包括在淋 巴細胞、肺泡巨噬細胞、肥大細胞和上皮細胞上的毒蕈堿性受體表達。目前，乙酰膽堿只 是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)傳遞介質(zhì)的觀點受到挑戰(zhàn)，因為存在表明其在宿主防御和氣道 炎癥中具有整體作用的確定證據(jù)。全部綜述參見Gwilt等人，2007 (Gwilt CR.等人，The non-neuronal cholinergic system in the airways :An unappreciated regulatory role in pulmonary inflammation ？ Pharmacol. Ther. 2007 ；115 :208_222)禾口 Kummer & Lips 2006(Kummer W and Lips KS. Non-neuronal acetylcholine release and its contribution to C0PD pathology. Drug Discovery Today :Disease Mechanisms 2006 ；3 47-52)。這種新興科學的結論是抗膽堿能拮抗劑的本質(zhì)可以具有更寬范圍的治療呼吸系 統(tǒng)疾病的潛力，具有抗炎性和疾病改善活性，以及它們作為支氣管擴張藥的非常確切的應 用性。C0PD是一個不嚴密的術語，包括有慢性支氣管炎、慢性細支氣管炎和肺氣腫在內(nèi) 的多種進行性健康問題，并且它是世界上死亡率和發(fā)病率的主要原因。吸煙是C0PD進展 的主要危險因素；僅在美國就有將近五千萬人吸煙，并且估計每天有3，000人養(yǎng)成該習慣。 因此，到2020年，預期C0PD將列入世界范圍健康負擔的前五位。吸入式抗膽堿能藥物治 療目前被認為是一線治療C0PD的“金標準” (Pauwels等，2001 Am. J. Respir. Crit. Care Med. 163 :1256-1276)。盡管有大量的證據(jù)支持使用抗膽堿能藥療法來治療氣道高反應性疾病，但是可 得到的臨床上用于肺適應癥的抗膽堿能化合物相對較少。異丙托溴胺(Atrovent ;和 Combivent ，與沙丁胺醇聯(lián)用)是當前市場上用于治療氣道高反應性疾病的少有的吸入 式抗膽堿能藥物之一。盡管該化合物是有效的抗毒蕈堿劑，但它作用時間短，并且因此為了 緩解C0PD病人，必須每天給藥多達4次。最近在許多國家批準了長效抗膽堿能藥噻托溴銨 (Spiriva )。由于mAChRs廣泛分布在整個身體中，能夠?qū)粑蓝ㄎ缓?或局部地施用抗膽堿 能藥是尤其有利的，這將允許應用較低的藥物劑量。而且，能夠設計具有較長作用時間的局 部活性藥物，尤其是保持在受體上或由肺來容納，將會避免在使用全身性抗膽堿能藥時可 見到的不想要的副作用。W0 2004/091482描述了具有抗毒蕈堿性受體活性的二聚雙環(huán)胺衍生物
權利要求
下式的化合物或其可藥用鹽其中LINK是((CReRe)s3 (CRf＝CRf)v1 (CRgRg))s4 X3 ((CReRe)t2 (CRf＝CRf)v2 (CRgRg))t3；X1是氧，或N(R4a)；X3是任選取代的雜芳環(huán)；R4a是氫、甲基或乙基；R5a是氫、甲基或乙基；Z選自C(O)，S(O)q，C(O)NH和C(O)O；Z1選自C(O)，S(O)q，HNC(O)和OC(O)；n是具有1、2或3的數(shù)值的整數(shù)；m是0或者具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；q是0或者具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；v是具有1 5的數(shù)值的整數(shù)；v1是0或者1 5的整數(shù)；v2是0或者1 5的整數(shù)；s3是0或者1 5的整數(shù)；s4是0或者1 5的整數(shù)；t2是0或者1 5的整數(shù)；t3是0或者1 5的整數(shù)；Re、Rf和Rg在各種情況下各自獨立地選自氫或C1 4烷基；R1選自C1 3烷基， CH2 C1 2氟代烷基和 CH2CH2OH；R2選自氫原子，C1 4烷基，C1 2氟代烷基，環(huán)丙基，環(huán)丁基和(環(huán)丙基)甲基 ；R3選自任選取代的C4 7環(huán)烷基，任選取代的單不飽和的 C5 7環(huán)烯基，任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基，和子式(dd)和(ee)的雙環(huán)基；n1是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；n2是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；Y是O，S，SO2或NR10a；R10a是氫原子(H)，甲基，C(O)NH2，C(O) 甲基，或C(O) C1氟代烷基；Y1、Y2和Y3獨立地是CH2或氧，條件是Y1、Y2和Y3中的至多一個是氧；并且其中當R3是C4 7環(huán)烷基時，則該C4 7環(huán)烷基在環(huán)碳上任選被一或兩個獨立地選自下列的取代基所取代氧代(＝O)；OH；甲氧基；C1氟代烷氧基；NH2；C1 2烷基；C1氟代烷基； CH2OH； CH(Me)OH； CH2CH2OH； CH2NH2； C(O)OH； C(O)NHR24，其中R24是H或甲基； C(O)甲基；氟；肟基(＝N OH)；或(C1 2烷氧基)亞氨基(＝N OR26，其中R26是C1 2烷基)；并且其中任何OH、甲氧基、氟代烷氧基或NH2取代基不與式(I)的 NH 基團所鍵合的R3環(huán)碳鍵合；并且C4 7環(huán)烷基的環(huán)碳上的任何OH、甲氧基、氟代烷氧基、 CH2OH、 CH(Me)OH、 CH2CH2OH、 CH2NH2或 C(O)OH取代基在R3環(huán)丁基環(huán)的3 位上；或在R3環(huán)戊基環(huán)的3 或4 位上；或在R3環(huán)己基環(huán)的3 、4 或5 位上；或在R3環(huán)庚基環(huán)的3 、4 、5 或6 位上；并且如果C4 7環(huán)烷基在環(huán)碳上被 C(O)NHR24或 C(O)甲基取代基取代，那么它在R3環(huán)丁基環(huán)的3 位上；或在R3環(huán)戊基環(huán)的3 或4 位上；或在R3環(huán)己基環(huán)的4 位上；或在R3環(huán)庚基環(huán)的3 、4 、5 或6 位上(其中，在這方面，認為R3環(huán)烷基環(huán)的1 位是與式(I)中的 NH 的連接點，也就是連接式(I)中的 NH 的環(huán)原子)；并且其中，當R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基時，則R3是子式(aa)、(bb)或(cc)的雜環(huán)基，其在環(huán)碳上任選被一或兩個氧代(＝O)取代基取代；并且其中，當R3是任選取代的單不飽和的 C5 7環(huán)烯基時，則該環(huán)烯基在環(huán)碳上任選被一個氟或甲基取代基取代，并且與式(I)的 NH 基團鍵合的R3環(huán)碳不參與該環(huán)烯基雙鍵的構成；Ar1和Ar2獨立地選自任選取代的苯基和任選取代的單環(huán)雜芳基；R6是NR7R8，或子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、(kk)、(ll)、(mm)或(nn)的雜環(huán)基R6是含有一或兩個氮的任選取代的C5 C7元環(huán)；或相應的含有一或兩個氮的雙環(huán)；R9選自氫，任選取代的C1 6烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 2烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1 2烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；R9a選自氫，任選取代的C1 6烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 2烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1 2烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基和C(O)C1 2烷基；Rd在各種情況下獨立地選自氫，羥基，任選取代的C1 6烷基，氨基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 2烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 2烷基，任選取代的雜芳基，任選取代的雜芳基C1 2烷基，＝O，C(O)C1 2烷基，OC(O)R17和C(O)N(R10)2；R15和R16在各種情況下各自獨立地選自氫或C1 4烷基；R17在各種情況下獨立地選自任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra在各種情況下獨立地選自氫，任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基 C1 4烷基，C1 4烷氧基，NR15R16C1 4烷基，S(O)qC1 4烷基，＝O， CH(O)，C(O)2C1 4烷基，C(O)N(R10)2，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Ra1在各種情況下獨立地選自氫，鹵素，任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基，C1 4烷氧基，NR15R16，NR15R16C1 4烷基，S(O)qC1 4烷基，羥基，＝O， CH(O)，C(O)2C1 4烷基，OC(O)R17，C(O)N(R10)2，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb在各種情況下獨立地選自氫，任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基，C1 4烷氧基，NR15R16C1 4烷基，S(O)qC1 4烷基，＝O， CH(O)，C(O)2C1 4烷基，C(O)N(R10)2，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rb1在各種情況下獨立地選自氫，鹵素，任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基，任選取代的C3 7環(huán)烷基C1 4烷基，C1 4烷氧基，NR15R16，NR15R16C1 4烷基，S(O)qC1 4烷基，羥基，＝O， CH(O)，C(O)2C1 4烷基，OC(O)R17，C(O)N(R10)2，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；Rc在各種情況下獨立地選自氫或C1 4烷基；R10在各種情況下獨立地選自氫或C1 4烷基；R13a選自氫或C1 2烷基；R13獨立地選自氫，C1 2烷基， CH2OH， CH(CH3)OH， CH2CH2OH，OH和＝O；X是(C(R13))p或(CReRe)s1 X2 (CRfRf)s2，X2是NR13a，O，S(O)m或C(O)；s是0，或者具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；s1是0，或者具有1至2的數(shù)值的整數(shù)；s2是0，或者具有1至2的數(shù)值的整數(shù)，條件是當R6是子式(ff)、(ii)、(jj)和(ll)的雜環(huán)基，和X2是NR13a、O或S(O)m且m是0或1時，則s2是1或2，或X是(CH(R13))p；p是具有1或2的數(shù)值的整數(shù)；t是具有1至4的數(shù)值的整數(shù)；t1是0或具有1至4的數(shù)值的整數(shù)；R11和R12獨立地選自氫或C1 4烷基；R4和R5各自獨立地選自氫，任選取代的C1 4烷基，任選取代的C3 C7環(huán)烷基，任選取代的C3 C7環(huán)烷基C1 4烷基，任選取代的雜環(huán)基，任選取代的雜環(huán)基C1 4烷基，任選取代的烯基，任選取代的芳基，任選取代的芳基C1 4烷基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜芳基C1 4烷基；R7選自氫或任選取代的C1 4烷基；R8是(CRd1Rd1)t NR11R12或(CRd1Rd1)t1 R14；Rd1在各種情況下獨立地選自氫，任選取代的C1 4烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基和任選取代的雜環(huán)基；和R14選自C1 4烷基，C3 C6環(huán)烷基，任選取代的雜環(huán)基和任選取代的雜芳基部分。FPA00001234148300011.tif,FPA00001234148300021.tif,FPA00001234148300031.tif
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R6是NR7R8，且R8是(CRdRd)t_NRnR12或(CRdRd) tl-R14。
3.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R14是乙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、 任選取代的哌啶基、任選取代的氧代_六氫-IH-氮雜革、任選取代的3 ‘ -[ (1-氮雜雙 環(huán)-[2. 2. 2]辛-3-基、任選取代的吡啶基或任選取代的嘧啶基。
4.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是子式(ff)、(gg)、(hh)、(ii)、(jj)、 (kk)、(11)、(mm)或(nn)的雜環(huán)基。
5.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是含有一或兩個氮的任選取代的 C5-C7元環(huán)；或相應的含有一或兩個氮的雙環(huán)。Ra RbK
6.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是子式
7.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是子式
8.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R6是子式
9.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R1是C"烷基。
10.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R1是乙基。
11.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R2是Cy烷基。
12.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R2是乙基。
13.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是任選取代的子式(aa)、(bb)或 (cc)的雜環(huán)基，或子式(dd)或(ee)的雙環(huán)基。
14.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R3是嗎啉代。
15.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中Ar1和Ar2獨立地是任選取代的苯基。
16.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中Ar2是苯基，且Ar1是苯基或被鹵素、烷 基、烷氧基或氰基取代的苯基。
17.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中Z和Z1都是C(O)。
18.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中X3是選自下列的任選取代的雜芳基 吡啶、嘧啶、呋喃、噻吩基、吡咯、1，4- 二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡咯和苯并咪唑。
19.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中X3是任選取代的2-吡啶基、3-吡啶基 或4-吡啶基。
20.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中X3是任選取代的呋喃、噻吩基、嘧啶、吡 咯環(huán)、1，4-二氧雜環(huán)己二烯并[2，3-c]吡咯或苯并咪唑。
21.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中s2、vl、s4、t2、v2和t3都是0。
22.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中X1是則1^)。
23.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中R4a是氫或甲基。
24.根據(jù)前述權利要求中任一項的化合物，其中ν是1。
25.根據(jù)權利要求1的化合物，所述化合物為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，6-吡 啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]批啶_5_基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，6-吡 啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-3，4-雙 (甲氧基)_2，5-呋喃二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]批啶_5_基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，3-二氫-6H-[1，4] 二氧雜環(huán)己二烯并[2,3-c]吡咯-5，7-二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-2，5-噻 吩二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-3，5-吡 啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]-3，5-吡 啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]批啶_5_基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-氟-3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-{[6-氯-3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-N' -{[1，6-二乙基-4-(四 氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基} _2，6-吡啶二甲酰胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[6-甲基-3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2. 1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(6-甲基-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2， 6-吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2， 6-吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(1-哌嗪基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' _{[(3R)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2，6-吡啶二 甲酰胺；N-({3 ‘ -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基]-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -[(3' -{[(3R，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2， 6-吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基]甲基}-N' -[(3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2，6-吡啶二 甲酰胺；N2- {[1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N4-[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]_2，4_吡 啶二甲酰胺；N-({6-氯-3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]甲基}_2，6_吡啶 二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-2，6_吡啶二甲酰 胺；N4-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N2-[(6-氟-3' _{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3-聯(lián)苯基)甲基]_2，4_吡 啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-氟-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-2，6_吡啶二 甲酰胺；N-({6-氯-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-N' -{[1，6-二乙 基-4_(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶_5_基]甲基}_2，6_吡啶 二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({6-甲基-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-2，6_吡啶 二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _({6-(甲氧基)-3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-2， 6-吡啶二甲酰胺；N-({3' -[(1S，4S)_2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基甲基]-6-甲基-3-聯(lián)苯基}甲 基)-N‘ - {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基} -2，6-吡啶二甲酰胺鹽酸鹽；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-1Η-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' _[(6-(甲氧基)-3' -{[(3S)-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}-3_聯(lián)苯基)甲基]-2， 6-吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[3' -(4-哌啶基甲基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-3，5_吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(1-甲基-4-哌啶基)甲基]-3-聯(lián)苯基}甲基)-2，6_吡啶二甲酰 胺； N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -{[2-(3-{[(3幻-3-甲基-1-哌嗪基]甲基}苯基)-4-吡啶基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺；N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)-IH-吡唑并[3，4_b]吡啶-5-基] 甲基}-N' -({3' -[(4-甲基-六氫-1H-1，4-二氮雜
26.根據(jù)權利要求1的化合物，其為N- {[ 1，6- 二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' -{[6-甲基-3' _(1_哌嗪基甲基)_3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其鹽。
27.根據(jù)權利要求26的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' -{[6-甲基-3' _(1_哌嗪基甲基)_3_聯(lián) 苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺。
28.根據(jù)權利要求26的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' -{[6-甲基-3' _(1_哌嗪基甲基)_3_聯(lián) 苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺或其可藥用鹽。
29.根據(jù)權利要求26的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-IH-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' -{[6-甲基-3' _(1_哌嗪基甲基)_3_聯(lián) 苯基]甲基}-2，6-吡啶二甲酰胺鹽酸鹽。
30.根據(jù)權利要求1的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' _(4_哌啶基甲 基)-3-聯(lián)苯基]甲基} _2，6-吡啶二甲酰胺或其鹽。
31.根據(jù)權利要求30的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' _(4_哌啶基甲 基)-3_聯(lián)苯基]甲基}-2，6_吡啶二甲酰胺。
32.根據(jù)權利要求30的化合物，其為N-{[1，6-二乙基-4-(四氫-2H-吡喃-4-基氨 基)-1Η-吡唑并[3，4-b]吡啶-5-基]甲基}-N' _{[6-(甲氧基)-3' _(4_哌啶基甲 基)-3-聯(lián)苯基]甲基} -2，6-吡啶二甲酰胺或其可藥用鹽。
33.藥物組合物，其包含根據(jù)權利要求1-32中任一項的化合物和可藥用載體或稀釋劑。
34.治療有此需要的患者中的呼吸系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給藥所述哺乳動物有 效量的根據(jù)權利要求1-32中任一項的化合物。
35.根據(jù)權利要求34的方法，其中呼吸系統(tǒng)疾病是哮喘、慢性阻塞性肺病或鼻炎。
36.根據(jù)權利要求34的方法，其中給藥于所述患者另一種治療劑，其是皮質(zhì)類留醇或 長效β激動劑。
37.權利要求1-32中任一項所要求保護的式(I)化合物，其用于治療。
38.根據(jù)權利要求1-32中任一項的式(I)化合物，其用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
39.根據(jù)權利要求1-32中任一項的式(I)化合物在制備藥物中的用途，該藥物用于治 療呼吸系統(tǒng)疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式(I)化合物及其可藥用鹽、藥物組合物以及它們作為對PDE4和毒蕈堿性乙酰膽堿受體(mAChRs)具有抑制活性的雙生色團的用途，并因此可用于治療呼吸系統(tǒng)疾病。
文檔編號A01N43/56GK101990401SQ200980112357
公開日2011年3月23日 申請日期2009年2月5日 優(yōu)先權日2008年2月6日
發(fā)明者萬澤紅, 嚴洪興, 林國良, 詹姆斯·F·卡拉漢 申請人:葛蘭素集團有限公司