專利名稱：局部殺體外寄生蟲劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含昆蟲生長調(diào)節(jié)劑的局部施藥用殺體外寄生蟲劑組合物，及其 在減少或抑制體外寄生蟲成熟的處理方法中的用途。具體而言，所述局部組合物可以用在 減少或抑制寄生于動物身上的蚤類和蜱類成熟的處理方法中。
背景技術(shù)：
諸如烯蟲酯、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、苯氧威、吡丙醚、環(huán)丙氨嗪、氟脲殺(dimilin) 和雙苯氟脲等昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(IGR)是一類抑制殼質(zhì)合成或抑制寄生蟲由不成熟階段(如 卵和幼蟲)發(fā)展為成蟲的殺蟲劑。可使用昆蟲生長調(diào)節(jié)劑處理的常見體外寄生蟲包括蚤類和蜱類，例如，蚤目和貓 櫛頭蚤和犬櫛頭蚤、如致癢蚤等人蚤、如印鼠客蚤等鼠蚤和如牛和狗的那些蜱類(前者例 如為微小牛蜱，后者例如為血紅扇頭蜱)。已知的局部殺體外寄生蟲劑組合物可以為點涂(spot-on)產(chǎn)品的形式。通常，僅 將幾毫升此類含有殺體外寄生蟲劑的點涂產(chǎn)品施用在動物背部的局部區(qū)域上。施藥24小 時后，動物的整個皮膚表面都受到所述殺體外寄生蟲劑的保護(hù)。據(jù)信，該殺蟲劑在施用后即 刻吸附在皮膚表面上并溶解在皮膚皮脂中，并從該處通過擴(kuò)散而沿表面?zhèn)鞑ァ?jù)信，殺蟲劑 的蓄積處形成在皮脂腺中，由此提供長期的藥物供應(yīng)，例如提供6周 8周的保護(hù)。含對蜱類有效的烯蟲酯的制劑的實例包括美國專利第5，194，264號，其中描述了 水性/極性溶劑烯蟲酯組合物。美國專利第6，492，419號公開了一種昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(IGR) 處于賦形劑中的組合物，所述賦形劑包含懸浮劑、陰離子表面活性劑、非離子表面活性劑或 其混合物，和水性載體。現(xiàn)存的一種烯蟲酯-氟蟲腈組合點涂產(chǎn)品(Frontline Plus)將這兩種產(chǎn)品溶解 在乙醇和多種輔料中，所述輔料包括為了獲得穩(wěn)定性且抑制特別是在動物皮膚表面上的活 性物的結(jié)晶所需的聚維酮、二乙二醇單乙醚和抗氧化劑。已知的制劑通常需要溶劑的混合物和/或存在一種或多種結(jié)晶抑制劑，以提供防 止其中活性物(IGR)從經(jīng)處理的動物的皮膚表面析出晶體的穩(wěn)定的組合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種包含昆蟲生長調(diào)節(jié)劑(特別是烯蟲酯)的用于對 人類或動物施用的穩(wěn)定的局部組合物，所述組合物優(yōu)選不需在溶劑體系中存在佐劑和/或 結(jié)晶抑制劑，并且在已處理數(shù)周的人類或動物的表面上還提供有效水平的殺蟲活性。本發(fā)明的第一方面提供了一種包含昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和至少一種C6-C12中鏈甘油三 酯的局部殺體外寄生蟲劑組合物，其中，所述組合物包含相對于總組合物至少為60% (重 量/體積，w/v)的甘油三酯。本發(fā)明的第二方面提供了一種在以治療法處理人體或動物體的方法中使用的如 本文所述的組合物。
本發(fā)明的第三方面提供了在減少或抑制動物皮膚上的體外寄生蟲幼蟲成熟的處 理方法中使用的如本文所述的組合物，其中，將所述組合物在局部施用在動物的皮膚上。本發(fā)明的第四方面提供了本文所述的組合物用于減少或抑制動物皮膚上或動物 環(huán)境中的外寄生蟲幼蟲成熟中的應(yīng)用。本發(fā)明的第五方面提供了一種試劑盒，所述試劑盒在同一包裝體中分別包含至少 一個含有本文所述的組合物的容器和至少一個含有選自抗氧化劑和其它活性物中的至少 一種佐劑的容器。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，通過使用包含至少為60% (w/v)的至少一種C6-C12中鏈甘 油三酯的溶劑，可以生產(chǎn)穩(wěn)定的局部組合物，而無需包含額外的佐劑或其它結(jié)晶抑制劑。形 成不含結(jié)晶抑制劑的穩(wěn)定的局部組合物是有利的，因為該產(chǎn)品可以更容易、更迅速和更低 廉地進(jìn)行生產(chǎn)，同時仍能提供用于減少或清除體外寄生蟲的高效且有效的局部組合物。意 外地發(fā)現(xiàn)，即使沒有額外的結(jié)晶抑制劑存在，所述組合物在施用后也不會在動物的皮膚上 結(jié)晶。還發(fā)現(xiàn)，這些組合物具有良好的可貯藏能力。此外，這些組合物不對施用部位的皮膚 產(chǎn)生刺激，或者只對施用部位的皮膚產(chǎn)生較低的刺激。
具體實施例方式本文限定的每一方面可以與任何一個或多個其它方面相結(jié)合，除非明確指出了相 反的情況。特別是，指明為優(yōu)選或有利的任何特征可以與一個或多個任何其它指明為優(yōu)選 或有利的特征相結(jié)合。優(yōu)選的是，昆蟲生長調(diào)節(jié)劑選自烯蟲酯、烯蟲乙酯、烯蟲炔酯、苯氧威、吡丙醚、環(huán) 丙氨嗪、氟脲殺和雙苯氟脲及其兩種以上的混合物。最優(yōu)選的是，昆蟲生長調(diào)節(jié)劑為烯蟲酯。昆蟲生長調(diào)節(jié)劑可以0. 100% (重量/體積，w/v)存在，優(yōu)選為以 40% (w/v)存在，更優(yōu)選為5% 20% (w/v)，最優(yōu)選為8% 15% (w/v)，進(jìn)而更優(yōu)選為以12% (w/v)存在。本文所用的術(shù)語"C6-C12中鏈甘油三酯”包括所有藥學(xué)或獸醫(yī)可接受的飽和或不飽 和脂肪族甘油三酯，所述甘油三酯的鏈中具有6 12個碳原子。C6-C12中鏈甘油三酯可以是單一的甘油三酯，也可以是兩種以上的混合物。實例為 C6、C8、C10和/或C12鏈甘油三酯。適合的甘油三酯為neobee油、椰子油和棕櫚仁油。優(yōu)選的是，中鏈甘油三酯衍生自棉籽油。優(yōu)選的是，組合物包含至少80% (w/v)、更優(yōu)選至少90% (w/v)的至少一種中鏈甘 油三酯。組合物可以包含相對于全部組合物至少80% (w/v)、更優(yōu)選至少90% (w/v)的特 定中鏈甘油三酯，例如C6、C8、C10或C12鏈甘油三酯。組合物可以包含相對于全部組合物至 少80% (w/v)、更優(yōu)選至少90% (w/v)的至少兩種或更多種中鏈甘油三酸酯。優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物為非水性組合物。優(yōu)選組合物包含相對于全部組合物 為小于(w/v)、更優(yōu)選小于0.5% (w/v)的水。最優(yōu)選的是，組合物不含任何水。局部組合物中可以存在其它適用溶劑。適用的其它溶劑包括但不限于丙酮、乙腈、 苯甲醇、丁基二甘醇、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、二丙二醇正丁醚、乙醇、異丙醇、甲醇、 乙二醇單乙醚、乙二醇單甲醚、單甲基乙酰胺、二丙二醇單甲醚、液態(tài)聚氧乙二醇、丙二醇、
42-吡咯烷酮，特別是N-甲基吡咯烷酮、二乙二醇單乙醚、乙二醇、鄰苯二甲酸二乙酯及其兩 種以上的混合物。優(yōu)選的附加溶劑為乙醇、異丙醇、苯甲醇或丁醇。優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物不含結(jié)晶抑制劑。這具有下述優(yōu)點組合物可以更低廉 且更高效地進(jìn)行制備，同時仍然保持有效。有利的是，本發(fā)明的組合物包含相對于全部組合物為小于25% (w/v)，更優(yōu)選為 小于10% (w/v)，更優(yōu)選為小于(w/v)的結(jié)晶抑制劑。本文所用的術(shù)語“結(jié)晶抑制劑”可以用來指代抑制昆蟲生長抑制劑在組合物中形 成晶體的試劑或物質(zhì)。結(jié)晶抑制劑優(yōu)選符合以下測試其中，20°C下將IOml包含10% (w/ ν)抑制劑的組合物放置在玻璃載玻片上，保持24小時。然后以肉眼觀察該載玻片?？山邮?的抑制劑是它的加入使得生成了很少晶體或者未生成晶體的那些抑制劑，所述情況具體是 少于10個晶體、優(yōu)選少于5個晶體、更優(yōu)選為0個晶體。本文所用的術(shù)語“結(jié)晶抑制劑”不 包括脂肪酸或C4-C24脂肪族酸。在一個替代性實施方式中，本發(fā)明的組合物可以包含至少一種結(jié)晶抑制劑。合適 的結(jié)晶抑制劑是本領(lǐng)域中已知的，包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙酸乙烯酯和 乙烯基吡咯烷酮的共聚物、聚乙二醇、苯甲醇、甘露醇、甘油、山梨醇、聚氧乙烯化山梨聚糖 酯；卵磷脂、羧甲基纖維素鈉、如甲基丙烯酸酯等丙烯酸衍生物、烷基硫酸鹽，特別是十二烷 基硫酸鈉和十六烷基硫酸鈉；十二烷基苯磺酸鈉、二辛基磺基琥珀酸鈉；陽離子表面活性 劑，如式N+R' R”R”’ R””Y_的水溶性季銨鹽，其中基團(tuán)R為烴基(可選的是經(jīng)羥基化的)，并 且Γ為諸如鹵化物、硫酸鹽和磺酸鹽陰離子等強酸的陰離子；十六烷基三甲基溴化銨為可 使用的陽離子表面活性劑，基團(tuán)R可選為經(jīng)羥基化的烴基時的式NR’ R”R”’的銨鹽；十八胺 鹽酸鹽為可使用的陽離子表面活性劑，非離子表面活性劑如可選進(jìn)行聚氧乙烯化的山梨聚 糖酯(特別是聚山梨酸酯80)、聚氧乙烯化烷基醚；聚乙二醇硬脂酸酯、蓖麻油的聚氧乙烯 化衍生物、聚甘油酯、聚氧乙烯化脂肪醇、氧化乙烯和氧化丙烯的共聚物，兩性表面活性劑 如十二烷基取代的甜菜堿化合物，或者優(yōu)選這些結(jié)晶抑制劑中的至少兩種物質(zhì)的混合物。 優(yōu)選的是，結(jié)晶抑制劑為聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、苯甲醇和/或卵磷脂。組合物可以包含選自抗氧化劑和其它活性物中的至少一種佐劑。合適的抗氧化劑包括但不限于丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯、抗壞血 酸、α -、β -或Y -生育酚、偏二亞硫酸鈉、沒食子酸丙酯、硫代硫酸鈉及其兩種以上的混合 物。優(yōu)選的抗氧化劑為丁基羥基茴香醚(BHA)和丁基化羥基甲苯?？寡趸瘎┑募尤肟捎欣?于延長組合物的儲藏壽命。優(yōu)選的是，相對于全部組合物，組合物中抗氧化劑存在的濃度為0.005% (w/v)，更優(yōu)選為 0.01% 0.05% (w/v)。其它活性物可以選自其它苯基吡唑、多殺菌素(spinosad)、非甾體抗炎藥 (NSAID)、甾體抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯、米爾倍霉素肟(milbemycine oxime)、昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、殼 質(zhì)合成抑制劑和RNA抑制劑中的一種或多種。合適的非留體抗炎藥(NSAID)包括但不限于布洛芬、卡洛芬、美洛昔康和對乙酰氨基酚。合適的留體抗炎藥包括但不限于可待因、可的松和氫化可的松。米爾倍霉素肟的實例包括但不限于阿維菌素、伊維菌素、賽拉菌素、莫西菌素、阿巴克丁和多拉克汀。合適的昆蟲生長調(diào)節(jié)劑包括但不限于烯蟲酯、吡丙醚、烯蟲炔酯和苯氧威。殼質(zhì)合成抑制劑的實例包括但不限于殺鈴脲、虱螨脲、氯代氟佐隆 (chlorofluazuron)禾口氟佐隆。其它活性物的適用量取決于采用的活性物。相對于全部組合物，其它活性物存在 的濃度通常為0. 30% (w/v)，優(yōu)選為5% 20% (w/v) 0其它活性物包括可與本發(fā)明的組合物一起噴淋、噴射或涂抹在皮膚上的試劑。這 些活性物包括例如噴霧器所需的常用推進(jìn)氣體，如丙烷、丁烷、二甲醚、CO2或鹵代低級烷基 氣體(例如，鹵代C1-C4烷基)及其兩種以上的混合物。在本發(fā)明的一個實施方式中，組合物由昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和包含至少一種C6-C12中 鏈甘油三酯的溶劑構(gòu)成。本發(fā)明的組合物通常通過簡單混合上述組分制備。有利的是，首先將昆蟲生長調(diào) 節(jié)劑混合至主溶劑中，然后加入其它成分或佐劑。本發(fā)明的組合物通常用于寵物、特別是貓和狗，并且一般通過附著在皮膚上施用 (“點涂”或“澆淋”(pour on)施用)。這通常是針對表面積小于IOcm2 (—般為5cm2 IOcm2)的區(qū)域進(jìn)行的局部施用。組合物可以例如在一個點或兩個以上的點處施用，并優(yōu)選 定位在動物雙肩之間。組合物在附著后擴(kuò)散，特別是擴(kuò)散至動物整個身體各處，然后干燥， 且不會發(fā)生結(jié)晶或改變皮毛的外觀(特別是不存在任何淡白色淤積物或任何積塵外觀)或 手感。本發(fā)明的組合物可以是點涂制劑或噴霧制劑。本發(fā)明的組合物可以是對動物點涂施用的濃縮的乳液、微乳液、懸浮液或溶液的 形式。在次優(yōu)選的實施方式中，組合物可以是澆淋類型的噴霧、乳液、微乳液、懸浮液或溶 液，或者是用于局部施用的油、霜、膏或任何其它流體制劑的形式。本發(fā)明的組合物因其功效、作用速度和動物的毛發(fā)在施用及干燥后宜人的外觀而 特別有利。優(yōu)選的是，對小型動物如貓和狗每4周施用本發(fā)明的組合物，更優(yōu)選每8周或12 周施用本發(fā)明的組合物。對于狗的施用量通常為0. 25ml 3ml，對于貓的施用量通常為0. 25ml 1ml。本發(fā)明的組合物可用于治療人類、大型和小型動物、鳥和爬行動物的昆蟲感染。優(yōu) 選的是，所治療的動物為人類、牛、馬、鳥或小型動物。最優(yōu)選的是其為貓或狗。治療的動物 體型越大，施用組合物的劑量越大。本發(fā)明的組合物特別適用于施用給狗和貓。本發(fā)明的組合物的施用優(yōu)選為對每kg動物體重提供lmg/kg 30mg/kg劑量的昆 蟲生長調(diào)節(jié)劑，更優(yōu)選為5mg/kg 25mg/kg，還更優(yōu)選為10mg/kg 20mg/kg。本發(fā)明的組合物可用于通過消除或減少受感染動物中成熟的體外寄生蟲，并通過 消除或減少對受感染動物的相應(yīng)的刺激(無論程度輕重)，而改善動物皮毛的外觀和質(zhì)地。 本發(fā)明的一個目的是通過減少或消除存在于動物皮毛中的成熟寄生蟲而提供清潔動物皮 毛的非治療性方法。經(jīng)處理的動物具有更好看和觸感更好的毛發(fā)。另外，本發(fā)明的組合物可以作預(yù)防性使用，以抑制或減少如蚤類乃至蜱類等體外 寄生蟲幼蟲的成熟?？墒褂媒M合物使得將經(jīng)處理的動物作為載體使用，從而根除或減少動 物環(huán)境(例如臥墊、地毯、地板和墻壁)中的昆蟲(例如蜱類)。
在一個實施方式中，本發(fā)明提供了一種治療處理方法，可將組合物用在所述處理 方法中，以抑制動物皮膚上的體外寄生蟲幼蟲的成熟，其中所述組合物局部地施用于動物 的皮膚上。此處所述的方法可用于控制體外寄生蟲、特別是蜱類。本發(fā)明的一個方面提供了本文所述的組合物在制造用于抑制或減少動物皮膚上 的體外寄生蟲幼蟲成熟的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明的另一實施方式提供了用于抑制和減少動物皮膚上的體外寄生蟲幼蟲成 熟的方法，所述方法包括將本文限定的局部組合物施用在動物皮膚上。優(yōu)選的是，所述局部 組合物為點涂組合物的形式。優(yōu)選的是，所述組合物施用在動物的雙肩之間。優(yōu)選的是，所 述動物是狗或貓。優(yōu)選的是，所述組合物包含烯蟲酯。優(yōu)選的是，將組合物以單位劑型施用。本發(fā)明的一個方面提供了一種試劑盒，所述試劑盒在同一包裝體中分別包含至少 一個含有如本文所述的組合物的容器和至少一個含有選自抗氧化劑和其它活性物中的至 少一種佐劑的容器。所述其它活性物選自苯基吡唑、多殺菌素、非留體抗炎藥(NSAID)、甾體 抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯、米爾倍霉素肟、其它昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、殼質(zhì)合成抑制劑和RNA抑制劑中 的一種或多種。優(yōu)選的是，其它活性物為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑?？蛇x的是，在施用本發(fā)明的局部組合物的同時、之前或之后，可以向動物皮膚施用 另一活性試劑。所述另一活性試劑施用在動物身上的位置可以與本發(fā)明的組合物所施用的 位置相同或不同。優(yōu)選的是，所述另一活性物為昆蟲生長調(diào)節(jié)劑。其它活性物可選自苯基 吡唑、多殺菌素、非甾體抗炎藥(NSAID)、甾體抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯、米爾倍霉素肟、其它昆蟲生 長調(diào)節(jié)劑、殼質(zhì)合成抑制劑和RNA抑制劑中的一種或多種。所述另一活性物可以同時施用， 也可以交替施用。例如，可以使用雙頭涂藥器施用所述活性物，所述雙頭涂藥器中分別盛放 含有兩種活性物的組合物，而可以同時或交替地控制釋放一種或兩種活性物。參考以下非限制性實施例，本發(fā)明可以得到進(jìn)
制備含有以下濃度(W/V)的本發(fā)明的組合物
實施例1
烯蟲酯12% (w/v)
Neobee 油 q. s.(足量)100%
皮膚耐受性測試
對貓和狗進(jìn)行皮膚耐受性測試。
未觀察到刺激
未觀察到結(jié)晶
權(quán)利要求
1. 一種局部殺體外寄生蟲劑組合物，所述組合物包含昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和至少一種 C6-C12中鏈甘油三酯，其中，所述組合物包含相對于全部組合物至少為60% (w/v)的甘油三
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，所述組合物包含相對于全部組合物至少為80%(w/v) 的甘油三酯。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，所述組合物包含相對于全部組合物至少為90%(w/v) 的甘油三酯。
4.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述組合物由昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和甘油三酯組成。
5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述甘油三酯包含己酸甘油三酯、辛 酸甘油三酯、癸酸甘油三酯或十二酸甘油三酯或其兩種以上的混合物。
6.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述昆蟲生長調(diào)節(jié)劑選自烯蟲酯、烯 蟲乙酯、烯蟲炔酯、苯氧威、吡丙醚、環(huán)丙氨嗪、氟脲殺和雙苯氟脲及其兩種以上的混合物。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述昆蟲生長調(diào)節(jié)劑為烯蟲酯。
8.如權(quán)利要求1 3或5 7中任一項所述的組合物，所述組合物包含選自抗氧化劑 和其它活性物中的至少一種佐劑。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中，所述其它活性物選自苯基吡唑、多殺菌素、非甾 體抗炎藥(NSAID)、留體抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯、米爾倍霉素肟、其它昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、殼質(zhì)合成 抑制劑和RNA抑制劑中的一種或多種。
10.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，其中，所述昆蟲生長調(diào)節(jié)劑以相對于全部 組合物為0. 40% (w/v)的濃度存在。
11.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，所述組合物為動物用點涂或噴霧制劑的 形式。
12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的組合物，所述組合物用于以治療法處理人體或動 物體的方法中。
13.如權(quán)利要求1 11中任一項所述的組合物，所述組合物用在減少或抑制動物皮膚 上的體外寄生蟲幼蟲成熟的處理方法中，其中，將所述組合物局部地施用在所述動物的皮 膚上。
14.權(quán)利要求1 11中任一項所述的組合物在制造用于減少或抑制動物皮膚上的體外 寄生蟲幼蟲成熟的藥物中的應(yīng)用。
15.權(quán)利要求1 11中任一項所述的組合物用于減少或抑制動物皮膚上或動物環(huán)境中 的體外寄生蟲幼蟲成熟中的應(yīng)用。
16.一種試劑盒，所述試劑盒在同一包裝體中分別包含至少一個含有如權(quán)利要求1 11中任一項所述的組合物的容器和至少一個含有選自抗氧化劑和其它活性物中的至少一 種佐劑的容器。
17.如權(quán)利要求16所述的試劑盒，其中，所述其它活性物選自苯基吡唑、多殺菌素、非 甾體抗炎藥(NSAID)、留體抗炎藥、大環(huán)內(nèi)酯、米爾倍霉素肟、其它昆蟲生長調(diào)節(jié)劑、殼質(zhì)合 成抑制劑和RNA抑制劑中的一種或多種。
全文摘要
一種局部殺體外寄生蟲劑組合物，所述組合物包含昆蟲生長調(diào)節(jié)劑和至少一種C6-C12中鏈甘油三酯，其中，所述組合物包含相對于全部組合物至少為60％(w/v)的甘油三酯。
文檔編號A01N47/34GK101998825SQ200980112886
公開日2011年3月30日 申請日期2009年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月12日
發(fā)明者維利·布萊克利, 莉蓮·克勞梅 申請人:奴布盧克實驗室有限公司