專(zhuān)利名稱(chēng)：酪氨酸激酶抑制劑的制作方法
酪氨酸激酶抑制劑
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及的3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶化合物，其為酪氨酸激酶抑制 劑，特別為受體酪氨酸激酶MET的抑制劑，且用于治療細(xì)胞增殖疾病，例如癌癥、增 生、再狹窄、心臟肥大、免疫疾病和炎癥。對(duì)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的研究已經(jīng)產(chǎn)生了癌癥治療中許多有希望的治療抑制的分子 靶。受體酪氨酸激酶(RTK)表示這種治療靶中的重要的一類(lèi)。最近，MET原癌基因家 族成員，受體酪氨酸激酶的亞家族，已經(jīng)引起了對(duì)侵入和轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)合的特別關(guān)注。MET家族包括MET (也稱(chēng)作c_Met)和RON受體，其與大多數(shù)酪氨酸激酶類(lèi)似 可以起致癌基因的作用。已經(jīng)顯示MET在多種惡性腫瘤中是過(guò)度表達(dá)和/或突變。其 中許多位于酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的許多MET活化突變已經(jīng)在多種實(shí)體腫瘤中被檢測(cè)到，并 已經(jīng)牽涉到腫瘤細(xì)胞的侵入和轉(zhuǎn)移。c-Met原-致癌基因編碼MET受體酪氨酸激酶。MET受體是190kDa糖基化的 二聚復(fù)合物，其包含經(jīng)二硫鍵連接到145kDai3鏈的50kDaa鏈。發(fā)現(xiàn)該α鏈?zhǔn)羌?xì)胞外 的，而該β鏈包含細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和細(xì)胞溶質(zhì)結(jié)構(gòu)域。MET被合成為前體， 且蛋白水解地分解以產(chǎn)生成熟的α和β亞單位。其顯示了與參與細(xì)胞_細(xì)胞相互作用 的配體受體家族旗語(yǔ)蛋白(semaphoring)和叢蛋白的結(jié)構(gòu)類(lèi)似性。MET的天然配體是肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)，分散因子家族的二硫化物連接的異 二聚體成員，其主要通過(guò)間質(zhì)細(xì)胞被產(chǎn)生，并以內(nèi)分泌和/或側(cè)旁內(nèi)分泌形式中主要作 用于表達(dá)MET的上皮和內(nèi)皮細(xì)胞。HGF與纖溶酶原具有一些同源性。已知MET經(jīng)肝 細(xì)胞生長(zhǎng)因子(也已知為分散因子，HGF/SF)的刺激在細(xì)胞中產(chǎn)生過(guò)多的生物和生物化 學(xué)效應(yīng)。C-Met信號(hào)傳導(dǎo)的活化可以導(dǎo)致較寬范圍的細(xì)胞應(yīng)答，包括增殖、存活、血 管發(fā)生、傷口愈合、組織再生、分散、流動(dòng)性、侵入和分支形態(tài)形成。HGF/MET信號(hào)傳 導(dǎo)也在大多數(shù)組織，包括軟骨、骨、血管和神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的侵襲性生長(zhǎng)中起主要作用。多種c-Met突變已經(jīng)在多種實(shí)體腫瘤和一些血液惡性腫瘤中被描述。原型c-Met 突變實(shí)例參見(jiàn) hereditary and sporadic human papillary renal carcinoma (遺傳性禾口散發(fā)性的 人乳頭狀腎癌)(Schmidt，L.等，Nat.Tenet.1997，16，68-73 ； Jeffers, M.等，Proc.Nat. Acad.Sci 1997，94，11445-11500)。c_Met突變的其它報(bào)道的實(shí)例包括卵巢癌、兒童肝細(xì) 胞癌、轉(zhuǎn)移性頭頸鱗狀細(xì)胞癌和胃癌。已經(jīng)顯示HGF/MET在頭頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中抑 制失巢凋亡、懸浮_誘導(dǎo)的程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)。MET信號(hào)傳導(dǎo)牽涉多種癌癥，尤其是腎癌。也確定了 MET和結(jié)腸直腸癌之間 的連接膜。結(jié)腸直腸癌發(fā)展期間c-Met表達(dá)的分析顯示對(duì)比50%的分析的癌標(biāo)本表達(dá)的 METmRNA轉(zhuǎn)錄物和蛋白水平比鄰近的正常的結(jié)腸粘膜高5-50倍。另外，當(dāng)與原發(fā)性 腫瘤相比時(shí)，70%的結(jié)腸直腸癌肝轉(zhuǎn)移顯示了 MET過(guò)度表達(dá)。MET也牽涉惡性膠質(zhì)瘤。高級(jí)惡性膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的癌腫。雖 然用外科切除術(shù)、放射治療和化療治療，但平均總存活數(shù)<1.5年，且極少數(shù)患者存活>3 年。人類(lèi)惡性膠質(zhì)瘤頻繁表達(dá)HGF和MET，其可以建立生物學(xué)意義上的自分泌環(huán)。神經(jīng)膠質(zhì)瘤MET表達(dá)與神經(jīng)膠質(zhì)瘤等級(jí)相關(guān)，且人類(lèi)腫瘤樣本的分析顯示惡性膠質(zhì)瘤具有比 低級(jí)膠質(zhì)瘤高7倍的HGF含量。多種研究顯示人類(lèi)膠質(zhì)瘤頻繁地共表達(dá)HGF和MET， 且高水平的表達(dá)與惡性腫瘤發(fā)展關(guān)聯(lián)。進(jìn)一步顯示HGF-MET能夠活化Akt，且在體內(nèi) 和體外保護(hù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞系免于凋亡性死亡。RON與MET享有類(lèi)似的結(jié)構(gòu)，生物化學(xué)特征和生物特征。研究顯示了乳腺癌和 結(jié)腸直腸腺癌的重要部分中RON的過(guò)度表達(dá)，但在正常的乳腺上皮和良性損傷中沒(méi)有。 交聯(lián)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)顯示RON和MET在細(xì)胞表面形成了非共價(jià)復(fù)合物，并在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)中 合作。RON和MET基因在卵巢癌細(xì)胞流動(dòng)和侵入中顯著地共表達(dá)。這表明這兩種相 關(guān)的受體的共表達(dá)可以在腫瘤發(fā)作和發(fā)展過(guò)程中給予對(duì)卵巢癌細(xì)胞的選擇優(yōu)勢(shì)。最近已經(jīng)公布了許多對(duì)MET及其作為致癌基因的作用的評(píng)述Nature Reviews/ Cancer 6 637-645 (2006) ； Cancer and Metastasis Review 22 309-325 (2003)； Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4 915-925(2003) ； Nature Reviews/Cancer 2 289-300(2002)。因?yàn)镠GF/MET信號(hào)傳導(dǎo)的失調(diào)在許多腫瘤中已經(jīng)被牽涉為腫瘤發(fā)生 (tumorgenesis)和疾病發(fā)展的因素，還應(yīng)當(dāng)研究對(duì)于這一重要的PTK分子的治療性抑制的 不同策略。對(duì)抗HGF/MET信號(hào)傳導(dǎo)和對(duì)抗RON/MET信號(hào)傳導(dǎo)的具體的小分子抑制劑 對(duì)于癌癥的治療具有重要的治療價(jià)值，其中Met活性產(chǎn)生侵入/轉(zhuǎn)移表型。發(fā)明概述本發(fā)明涉及3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶衍生物，其用于治療細(xì)胞增殖疾 病，用于治療與MET活性相關(guān)的疾患，并用于抑制酪氨酸激酶MET受體。本發(fā)明的化 合物可以通過(guò)式I和式II說(shuō)明
權(quán)利要求
1.式I化合物或部分氘化的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.式II化合物或部分氘化的式II化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，R1’是R1，其中R1如上面所定義。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1獨(dú)立地選自-C(O)NR11R1^3-8元雜脂 環(huán)基、3-8元雜脂環(huán)基-(3-8元雜脂環(huán)基)、8-10元雜雙環(huán)基、5-7元雜芳基、C6-Cltl 芳基和C2-C6烯基，其中3-8元雜脂環(huán)基、3-8元雜脂環(huán)基-(3-8元雜脂環(huán)基)、8-10 元雜雙環(huán)基、5-7元雜芳基、C6-Cltl芳基和C2-C6烯基用選自以下組成的組的一個(gè)或 多個(gè)部分任選地取代&、Cl、F、-(CH2)nCH(OR11)CH3^ -(CH2)n0Rn> -(CH2) nC (CH3) 20Rn> -(CH2)n(3-8 元雜脂環(huán)基)、-C(0)Rn> -C(0)0Rn> -(CR11R12)nC(O) OR11、-C (O)NR11R12> -(CR11R12)nC (O)NR11R12> -(CH2)nNR1H -S (0)2Rn> -S (O) R11、-S(O)2NR11R12^ -CF3、-CF2H、- (CH2) nNR"C (O) NR11R12、-(CH2)nNR11C(O) OR12、-NR11C(O) R12、-NR11C (O) OR12、-NR11S (O) 2R12、_CN、-NO2 > 氧代、C1-C6 烷 基、C3-C8 環(huán)烴基、-(CH2)n (3-8 元雜脂環(huán)基)、-(CH2)n (5-7 元雜芳基)、-(CH2) n (C6-C10 芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1和4所述的化合物，其中R8和R9組合形成選自以下的環(huán)飽和的 C4-C8環(huán)烴基、不飽和WC5-C8環(huán)烴基、3-8元雜脂環(huán)基、5-7元雜芳基和C6-Cltl芳基， 其中所述環(huán)用選自由以下組成的組的一個(gè)或多個(gè)部分任選地取代&、Cl、F、-(CH2) n0Ru、-C(0)RU、-C (O) OR11、-C(O)NR11R12^ _NRUR12、-S(0)2Ru、-S(O) R11、-S (O) 2NRuR12、-CF3、-CF2H、-NR11C (O) NRuR12、-NR11C (O) R12、-NR11S (O) 2R12、-CN、-NO2> 氧代、C1-C6 烷基、C3-C8 環(huán)烴基、C3-C8 雜脂環(huán)基、 5-7元雜芳基、C6-Cltl芳基、C2-C6烯基和C2-C6炔基；
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的化合物，其中R1獨(dú)立地選自3-8元雜脂環(huán) 基、3-8元雜脂環(huán)基-(3-8元雜脂環(huán)基)、8-10元雜雙環(huán)基、5-7元雜芳基、C6-Cltl芳基和C2-C6烯基，其中3-8元雜脂環(huán)基、3-8元雜脂環(huán)基-(3-8元雜脂環(huán)基)、8-10 元雜雙環(huán)基、5-7元雜芳基、C6-Cltl芳基和C2-C6烯基用選自以下組成的組的一個(gè)或 多個(gè)部分任選地取代&、Cl、F、-(CH2)nCH(OR11)CH3^ -(CH2)nORn> -(CH2) nC (CH3) 2ORn> -(CH2)n(3-8 元雜脂環(huán)基)、-C(0)Rn> -C(0)0Rn> -(CR11R12)nC(O) OR11、-C (O)NR11R12> -(CR11R12)nC (O)NR11R12> -(CH2)nNR1H -S (0)2Rn> -S (O) R11、-S(O)2NR11R12^ -CF3、-CF2H、- (CH2) nNR"C (O) NR11R12、-(CH2)nNR11C(O) OR12、-NR11C(O) R12、-NR11C (O) OR12、-NR11S (O) 2R12、_CN、-NO2 > 氧代、C1-C6 烷 基、C3-C8 環(huán)烴基、-(CH2)n (3-8 元雜脂環(huán)基)、-(CH2)n (5-7 元雜芳基)、-(CH2) n (C6-C10 芳基)、C2-C6烯基和C2-C6炔基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3是H且R4是甲基；或R4是H， 且R3是甲基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述的化合物，其中R3和R4是H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、4和5中任一項(xiàng)所述的化合物，其中R5選自
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述化合物選自6-((5_氯-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基)甲基)喹啉、3-(喹啉-6-基甲基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_5_胺、6-((5_碘-3H_[1，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶_3_基)甲基)喹啉、6-((5-(1-甲基-IH-吡唑-4-基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _3_ 基)甲 基)喹啉、2-(4-(3-(喹啉-6-基甲基)-3H_[l，2，3]三唑并[4，5_d]嘧啶 _5_ 基)-IH-吡 唑-1-基)乙醇。
11.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)中定義的式I或式II的化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
12.權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)中定義的式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于 制備治療哺乳動(dòng)物C-Met相關(guān)疾患的藥物的用途。
13.權(quán)利要求1-10的任一項(xiàng)中定義的式I或式II的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于 制備治療哺乳動(dòng)物癌癥的藥物的用途。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述癌癥選自乳腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、 前列腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、肝癌、胃癌、頭癌、頸癌、黑素瘤、腎癌、白血病、
15. 一種制備權(quán)利要求1或2的化合物的方法，所述方法包括使式VIII的化合物與 R1-Y的化合物反應(yīng)，其中X是Cl或I或&，且Y是鋅酸酯、硼酸、硼酸酯或錫烷
全文摘要
本發(fā)明涉及低分子量和口服可生物利用的3H-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶衍生物，其用于治療細(xì)胞增殖疾病，用于治療與MET活性相關(guān)的疾患，并用于抑制酪氨酸激酶MET。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的組合物，和使用它們治療哺乳動(dòng)物的癌癥的方法。
文檔編號(hào)A01N43/64GK102014631SQ200980115803
公開(kāi)日2011年4月13日 申請(qǐng)日期2009年2月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年3月3日
發(fā)明者俊虎·張 申請(qǐng)人:泰格爾醫(yī)藥科技公司