專利名稱：Rho-激酶抑制劑化合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明總體涉及rho-相關激酶(ROCK)抑制化合物、其鹽及其中間體的合成。本 發(fā)明闡明了(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇、其 鹽及其中間體的合成。
背景技術：
小GTP結合蛋白的rho家族可通過一些細胞外刺激(如生長因子、激素和機械應 力等)激活，并通過在失活的GDP結合形式和激活的GTP結合形式之間的循環(huán)而用作分子 信號轉(zhuǎn)導開關以引發(fā)細胞應答。Mio-激酶(ROCK)用作Mio的關鍵下游介導子，以兩種遍 在表達的亞型存在(ROCK 1和ROCK 2)。ROCK是絲氨酸/蘇氨酸激酶，它們調(diào)節(jié)許多底物 的功能，包括細胞骨架蛋白質(zhì)如內(nèi)收蛋白、膜突蛋白、Na+-H+交換子1 (NHEl)、LIM-激酶和波 形蛋白、收縮蛋白如肌球蛋白輕鏈磷酸酶結合亞基(MYPT-I)、CPI-17、肌球蛋白輕鏈和鈣結 合蛋白(calponin)，微管相關蛋白如Tau和MAP-2，神經(jīng)元生長錐相關蛋白如CRMP-2，信號 轉(zhuǎn)導蛋白如PTEN，轉(zhuǎn)錄因子如血清應答因子(Loirand等，Circ Res 98 =322-334(2006)) ROCK也是I^hoA誘導的細胞轉(zhuǎn)化所需的。作為多種信號轉(zhuǎn)導途徑的關鍵中間介導子，ROCK調(diào) 節(jié)各種細胞現(xiàn)象的組合，包括細胞骨架重排、肌動蛋白應力纖維形成、增殖、趨化作用、胞質(zhì) 分裂、細胞因子和趨化因子分泌、內(nèi)皮或上皮細胞連接完整性、凋亡、轉(zhuǎn)錄激活和平滑肌收 縮。這些細胞作用的結果是ROCK調(diào)節(jié)生理學過程，例如血管收縮、支氣管收縮、組織重塑、 炎癥、水腫、血小板聚集和增殖性疾病。一種很好記載的ROCK活性的例子是平滑肌收縮。在平滑肌細胞中，ROCK介導 鈣致敏和平滑肌收縮。結合G蛋白偶聯(lián)受體的激動劑(去甲腎上腺素、乙酰膽堿、內(nèi)皮縮 血管肽等)通過增加胞質(zhì)Ca2+濃度和收縮元件對Ca2+的敏感性導致收縮。平滑肌收縮劑 的Ca2+-增敏效果歸因于ROCK-介導的MYPT-I的磷酸化，MYPT-I是肌球蛋白輕鏈磷酸酶 (MLCP)的調(diào)節(jié)亞基，抑制MLCP的活性，導致肌球蛋白輕鏈的磷酸化水平提高和平滑肌收縮 (W02005/003101A2, WO 2005/034866A2)。已知許多化合物具有ROCK抑制活性。這些化合物中的一些難以制備并且可能需 要控制其對映異構體純度的過程。這就需要簡單且實用的制備具有高的化學純度和對映異 構體純度的ROCK抑制劑化合物的合成方法。發(fā)明概述本發(fā)明涉及一種實用的高產(chǎn)率合成方法以制備通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、 XII、XIV和XV的化合物。例如，提供了一種制備式VII的化合物的方法，其包括使式I的 化合物與式III的化合物反應以形成式IV的化合物。式IV的化合物可進行化學拆分(得 到手性式V的化合物，該化合物進一步與式VI的化合物反應以形成式VII的化合物)或進 一步與式VI的化合物反應以形成式IX的化合物。然后，式IX的化合物可進行化學拆分以 提供式X的化合物?；蛘?，式XI的化合物可與式II的化合物反應以形成式IX的化合物，式 IX的化合物可進行化學拆分以形成式VII的化合物。此外，在手性還原劑的存在下，式XVI 的化合物可與式II的化合物反應以形成式XII的化合物。如果由于化合物的性質(zhì)無需這種化學拆分，則可省略該步驟以提供制備式XII化合物的過程。所述化合物可用作最終產(chǎn) 物或者用作中間體并經(jīng)進一步修飾以制備其他所需產(chǎn)物。例如，這些化合物可用作rho-激 酶抑制劑化合物，或者用作制備rho-激酶抑制劑化合物的中間體。本發(fā)明也涉及(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧 基)乙醇2，5_ 二羥基苯甲酸鹽；(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙醇2，5- 二羥基苯甲酸鹽，結晶固體形式；(R) -2- (3- ((3-(異喹啉-5-基氨 基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸鹽；(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨 基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇L-酒石酸鹽，固體形式；(R)-3-(異喹啉-5-基 氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸鹽2-丙醇溶劑合物；(R)_3-(異喹 啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸鹽2-丙醇溶劑合物，結晶固體 形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺；(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，結 晶固體形式；(R)-N_(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺琥珀酸鹽；(R)-N-(吡咯烷-3-基)異 喹啉-5-胺琥珀酸鹽，結晶固體形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺延胡索酸鹽； (R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺延胡索酸鹽，結晶固體形式；(R)-N-(吡咯烷-3-基) 異喹啉-5-胺碳酸鹽；(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺碳酸鹽，結晶固體形式； (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸 鹽；(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二 磷酸鹽，結晶固體形式；2-(3-甲?；窖趸?乙基苯甲酸酯；和2-(3-甲?；窖趸?乙 基苯甲酸酯，結晶固體形式。附圖簡要說明


圖1顯示了結晶形式的(R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯 甲酰-D-酒石酸鹽的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖2顯示了結晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺琥珀酸鹽的X-射 線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖3顯示了結晶形式的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺延胡索酸鹽的X-射 線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖4顯示了結晶形式的(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸鹽的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。圖5顯示了結晶形式的(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲 基)苯氧基)乙醇2，5-二羥基苯甲酸鹽的X-射線粉末衍射(XRPD)圖譜。發(fā)明詳述定義除非另外指出，下面的術語存在時通常定義為以下，但不限于以下鹵代取代基取自氟、氯、溴和碘?！巴榛敝钢辨溁蛑ф湹陌?-12個碳原子，更優(yōu)選包含1-8個碳原子，最優(yōu)選包 含1-6個碳原子的基團?！跋┗敝钢辨溁蛑ф湹陌?-12個碳原子，且包含至少一個雙鍵，但可任選包含 一個以上的雙鍵的基團?！叭不敝钢辨溁蛑ф湹陌?-12個碳原子，且包含至少一個三鍵，但可以任選包含一個以上的三鍵，還可任選包含一個或多個雙鍵部分的基團?！巴檠趸敝竿榛?0-基團，其中的烷基按照上面定義，包括任選取代的烷基，也按 照上面定義?！跋┭趸敝赶┗?0-基團，其中烯基按照上面定義，包括任選取代的烯基，也按照 上面定義?！叭惭趸敝溉不?0-基團，其中炔基按照上面定義，包括任選取代的炔基，也按照 上面定義?！胺蓟敝赴?-14個碳原子的不飽和芳族碳環(huán)基團，該基團具有單環(huán)(如，苯基) 或多稠環(huán)(如，萘基或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。“芳基烷基”指芳基-烷基-基團，優(yōu)選在烷基部分包含1-6個碳原子，在芳基部分 包含6-10個碳原子。這種芳基烷基的例子有芐基、苯乙基等?！胺蓟┗敝阜蓟?烯基-基團，優(yōu)選在烯基部分包含2-6個碳原子，在芳基部分 包含6-10個碳原子?！胺蓟不敝阜蓟?炔基-基團，優(yōu)選在炔基部分包含2-6個碳原子，在芳基部分 包含6-10個碳原子?！碍h(huán)烷基”指包含3-12個碳原子的環(huán)狀烷基，其具有單環(huán)或多稠環(huán)，它們可以任選 被1-3個烷基取代。這種環(huán)烷基包括，例如，單環(huán)結構，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、 1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基、2-甲基環(huán)辛基等，或多環(huán)結構如金剛烷基等。“環(huán)烯基”指包含4-12個碳原子的環(huán)狀烯基，其具有單環(huán)或多稠環(huán)和至少一個內(nèi)部 不飽和點，可以任選被1-3個烷基取代。合適的環(huán)烯基的例子包括，例如，環(huán)丁-2-烯基、環(huán) 戊-3-烯基、環(huán)辛-3-烯基等。 “環(huán)烷基烷基”指環(huán)烷基-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子，環(huán)烷基部 分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基烷基的例子有，環(huán)丙基甲基、環(huán)己基乙基等。“環(huán)烷基烯基”指環(huán)烷基-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分包含2-6個碳原子，環(huán)烷基部 分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基烯基的例子有，環(huán)己基乙烯基等?！碍h(huán)烷基炔基”指環(huán)烷基-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分包含2-6個碳原子，環(huán)烷基部 分包含6-10個碳原子。這種環(huán)烷基炔基的例子有，環(huán)丙基乙炔基等。“雜芳基”指單價芳族雜環(huán)基團，包含1-10個碳原子和1-4個在環(huán)內(nèi)的選自氧、氮 和硫的雜原子。這種雜芳基可以有單環(huán)(如，吡啶基或呋喃基)或多稠環(huán)(如，中氮茚基或 苯并噻吩基)?！半s芳基烷基”指雜芳基-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子，雜芳基部 分包含6-10個碳原子。這種雜芳基烷基的例子是吡啶基甲基等?！半s芳基烯基”指雜芳基-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分包含2-6個碳原子，雜芳基部 分包含6-10個碳原子?！半s芳基炔基”指雜芳基-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分包含2-6個碳原子，雜芳基部 分包含6-10個碳原子?！半s環(huán)”指有單環(huán)或多稠環(huán)的飽和或不飽和基團，其包含1-8個碳原子和1-4個在 環(huán)內(nèi)的選自氮、硫或氧的雜原子。這種雜環(huán)基團可以有單環(huán)(如，哌啶基或四氫呋喃基)或 多稠環(huán)(如，二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基或奎寧環(huán)基)。
“雜環(huán)-烷基”指雜環(huán)-烷基-基團，優(yōu)選烷基部分包含1-6個碳原子，雜環(huán)部分包 含6-10個原子。這種雜環(huán)-烷基的例子有，嗎啉代-乙基、吡咯烷基甲基等?！半s環(huán)-烯基”指雜環(huán)-烯基-基團，優(yōu)選烯基部分包含2-6個碳原子，雜環(huán)部分包 含6-10個原子。“雜環(huán)-炔基”指雜環(huán)-炔基-基團，優(yōu)選炔基部分包含2-6個碳原子，雜環(huán)部分包 含6-10個原子。雜環(huán)和雜芳基的例子包括但不限于以下呋喃、噻吩、噻唑、噁唑、吡咯、咪唑、吡 唑、批啶、批嗪、嘧啶、噠嗪、中氮茚、異吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、二氮雜 萘、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、異噻唑、吩嗪、異 噁唑、吩噁嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吡咯烷、二氫吲哚等。除非另有說明，前面基團中被氫占據(jù)的位點還可以被取代基取代，所述取代基例 如但不限于以下羥基，氧代，硝基，甲氧基，乙氧基，烷氧基，取代的烷氧基，三氟甲氧基， 鹵代烷氧基，氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、丁基、烷基，烯基，炔基，取代的烷基，三氟甲 基、鹵代烷基，羥基烷基，烷氧基烷基，硫代，烷硫基，?；然?，烷氧基羰基，羧酰胺基，取 代的羧酰胺基，烷基磺?；榛鶃喕酋；榛酋；被?，亞磺酰氨基，取代的亞磺酰 氨基，氰基，氨基，取代的氨基，烷基氨基，二烷基氨基，氨基烷基，?；被?，脒基，胺肟基 (amidoximo)、氧肟?；?hydroxamoyl)，脲基，取代的脲基，苯基，芳基，取代的芳基，芳氧 基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基，吡啶基，咪唑基，雜芳基，取代的雜芳基，雜芳氧基，雜芳 基烷基，雜芳基烯基，雜芳基炔基，環(huán)丙基、環(huán)丁基，環(huán)戊基、環(huán)己基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基 烷基，取代的環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，吡咯烷基，哌啶基，嗎啉代，雜環(huán)，(雜環(huán))氧基和(雜環(huán))烷 基；優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應理解，當這些取代基上存在開放化合價時，它們可以被烷 基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當碳上存在這種開放化合價時，它們可 以被鹵素、被氧、氮或硫鍵合的取代基進一步取代，當存在多個這種開放化合價時，這些基 團可以直接形成鍵或通過與新的雜原子(優(yōu)選氧、氮或硫)形成鍵，以連接形成一個環(huán)。還 應理解，可以進行上述取代，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子中引入不能接 受的不穩(wěn)定性，否則就是化學上合理的。術語“含雜原子的取代基”指包含至少一個非鹵雜原子的取代基。這種取代基的例 子包括但不限于羥基、氧代、硝基、甲氧基、乙氧基、烷氧基、取代的烷氧基、三氟甲氧基、鹵 代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、硫代、烷硫基、酰基、羧基、烷氧基羰基、羧酰胺基、取代的 羧酰胺基、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基氨基、亞磺酰氨基、取代的亞磺酰氨基、 氰基、氨基、取代的氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、?；被?、脒基、胺肟基、氧肟酰 基、脲基、取代的脲基、芳氧基、吡啶基、咪唑基、雜芳基、取代的雜芳基、雜芳氧基、雜芳基烷 基、雜芳基烯基、雜芳基炔基、環(huán)烷氧基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉代、雜環(huán)、(雜環(huán))氧基和 (雜環(huán))烷基；和優(yōu)選的雜原子是氧、氮和硫。應理解，當這些取代基上存在開放化合價時， 它們可以被烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基和/或雜環(huán)基進一步取代，當碳上存在這種開放化 合價時，它們可以被鹵素、被氧、氮或硫鍵合的取代基進一步取代，當存在多個這種開放化 合價時，這些基團可以直接形成鍵或通過與新的雜原子(優(yōu)選氧、氮或硫)形成鍵，以連接 形成一個環(huán)。還應理解，可以進行上述取代，只要用這些取代基取代氫沒有在本發(fā)明的分子 中引入不能接受的不穩(wěn)定性，否則就是化學上合理的。
“對映異構體”是相互呈鏡像而不重疊的立體異構體?！胺菍τ钞悩嬻w”是相互間不具有鏡像關系的立體異構體(相同結構的異構體只是 在三維-構架不同)。“手性化合物”是在其鏡像上不重疊的化合物。“手性拆分劑”是能夠與外消旋或部分對映異構體富集的堿或酸反應形成非對映 異構的鹽對，以便通過物理化學中的常規(guī)技術(例如過濾或離心)進行分離的光學上富集 的手性酸或手性堿。通過選擇手性拆分劑合適的對映異構體，底物的任一對映異構體可以 以相應的非對映異構的鹽的形式分離?！八帉W上可接受的鹽”是保留了母體化合物的所需生物活性并且不會提供不希望 的毒物學效應的鹽。藥學上可接受的鹽的形式包括源自酸加成或堿加成的不同鹽的各種多 晶以及無定形形式。酸加成鹽可以用無機或有機酸形成。這類酸的說明性但非限制性的 例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、2，5_ 二羥基苯甲酸、萘甲 酸、草酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、己二酸、乳酸、酒石酸、水楊酸、甲磺酸、2-羥基乙 磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、樟腦磺酸和乙磺酸。藥學上可接受的堿加成鹽可以用金屬或有機 反離子形成，包括但不限于以下堿金屬鹽如鈉或鉀鹽；堿土金屬鹽如鎂或鈣鹽；和銨或四 烷基銨鹽，即NX4+(其中X是(V4)?！盎プ儺悩嬻w”是能以一種或多種稱作互變異構形式存在的化合物，通過該化合物 中一個或多個氫原子的遷移并伴隨相鄰雙鍵的重排，互變異構體可以互變。這些互變異構 形式相互之間存在平衡，平衡點取決于化合物物理狀態(tài)的確切特性。應理解，在可能有互變 異構形式的情況下，本發(fā)明涉及所有可能的互變異構形式?！叭軇┖衔铩笔羌映山j合物，其中，化合物與藥學上可接受的助溶劑以特定的比例 結合。助溶劑包括但不限于水、甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇、異丁醇、叔丁醇、丙 酮、甲基乙基酮、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯、二甲苯、乙二醇、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、N-甲 基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺、吡啶、二噁烷和二乙醚。水合物是其中的助 溶劑是水的溶劑合物。應理解，對式I-XVI的化合物的定義包括了所有可能的任何比例的 具有所述活性的水合物和溶劑合物。發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)了一些用于制備可作為終產(chǎn)物或者可作為中間體以便進一步 修飾成為其他所需產(chǎn)物的通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV的化合物的新方法。式VII化合物的制備方法方案1提供了式VII化合物的總體合成。該方法包括(步驟1)使雜環(huán)酮(式I)，5-異喹啉基胺(式II)，pKa< 5的酸(優(yōu)選pKa為 0-2)與還原劑反應形成式III的化合物；(步驟2)使式III的化合物與酸性手性拆分劑反應形成非對映異構的鹽(式 IV)；(步驟3)使所述非對映異構的鹽與堿性水溶液反應以去除酸性手性拆分劑并獲 得游離堿形式的式IV的化合物，使游離堿形式的式IV化合物在脫保護條件下反應形成式 V的化合物；和(步驟4)使式V的化合物與式VI的化合物反應形成式VII的化合物。
方案權利要求
1. 一種制備式VII的化合物的方法，其包括以下步驟(a)使式I化合物、式II化合物、pKa < 5的酸與還原劑反應以形成式III的化合物；
2.如權利要求1所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分劑是酒石酸的(R)-或 (S)-對映異構體，二苯甲酰酒石酸的00-或(S)-對映異構體，二對甲苯酰酒石酸的 (R)-或(S)-對映異構體，樟腦-10-磺酸的(R)-或(S)-對映異構體，或杏仁酸的(R)-或 (S)-對映異構體。
3.一種制備式VII的化合物的方法，其包括以下步驟(a)使式I化合物和式II化合物與還原劑反應以形成式III的化合物；
4.如權利要求3所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分劑是酒石酸的(R)-或 (S)-對映異構體，二苯甲酰酒石酸的00-或(S)-對映異構體，二對甲苯酰酒石酸的 00-或(S)-對映異構體，樟腦-10-磺酸的00-或(S)-對映異構體，或杏仁酸的00-或 (S)-對映異構體。
5.一種制備式VII的化合物的方法，其包括以下步驟(a)使式XI的化合物和式II化合物與還原劑反應以形成式IX的化合物；
6.如權利要求5所述的方法，其特征在于，所述酸性手性拆分劑是酒石酸的(R)-或 (S)-對映異構體，二苯甲酰酒石酸的00-或(S)-對映異構體，二對甲苯酰酒石酸的 (R)-或(S)-對映異構體，樟腦-10-磺酸的(R)-或(S)-對映異構體，或杏仁酸的(R)-或 (S)-對映異構體。
7.一種選自下組的組合物(a) (R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯氧基)乙醇2，5-二羥基苯甲酸鹽，
8.如權利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲基) 苯氧基)乙醇2，5_ 二羥基苯甲酸鹽，其為結晶固體形式。
9.如權利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲基) 苯氧基)乙醇L-酒石酸鹽，其為固體形式。
10.如權利要求7所述的(R)-2-(3-((3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷基)甲基) 苯氧基)乙基苯甲酸酯二磷酸鹽，其為結晶固體形式。
11.一種選自下組的組合物(a) (R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲酰-D-酒石酸鹽2-丙 溶劑合物，
12.如權利要求11所述的(R)-3-(異喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯二苯甲 酰-D-酒石酸鹽2-丙醇溶劑合物，其為結晶固體形式。
13.如權利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，其為結晶固體形式。
14.如權利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，琥珀酸鹽，其為結晶 固體形式。
15.如權利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，延胡索酸鹽，其為結晶固體形式。
16.如權利要求11所述的(R)-N-(吡咯烷-3-基)異喹啉-5-胺，碳酸鹽，其為結晶固 體形式。
17.2-(3-甲?；窖趸?乙基苯甲酸酯
18.如權利要求17所述2-(3-甲酰基苯氧基)乙基苯甲酸酯，其為結晶固體形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備通式III、IV、V、VII、VIII、IX、X、XII、XIV和XV化合物的實用高產(chǎn)率合成方法。這些化合物可用作最終產(chǎn)物，或者可用作中間體并經(jīng)進一步修飾以制備其他所需的產(chǎn)物，如rho-激酶抑制劑。本發(fā)明還涉及某些新型化合物和/或某些化合物的新型固體形式。
文檔編號A01N43/42GK102065689SQ200980123596
公開日2011年5月18日 申請日期2009年5月21日 優(yōu)先權日2008年6月18日
發(fā)明者D·J·斯雷德, J·B·德坎普, P·S·沃森, 佘勁 申請人:印斯拜爾藥品股份有限公司