專利名稱：5-喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及某些5-喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物。本發(fā)明5-喹啉酮和咪唑并嘧啶 尤其適合于增強(qiáng)各種藥理學(xué)藥劑的效能。本發(fā)明化合物尤其可用作耐多藥蛋白I(MRPl)抑 制劑。
背景技術(shù)：
固有或獲得性耐藥性是主要臨床障礙，其限制包括癌癥化學(xué)療法在內(nèi)的多種治療 的效能。對(duì)于癌癥化學(xué)療法，耐多藥性(MDR)是腫瘤細(xì)胞對(duì)多種結(jié)構(gòu)和功能上不同的抗癌 藥物表現(xiàn)或產(chǎn)生耐受性的現(xiàn)象。促進(jìn)MDR的重要因素是某些膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的過表達(dá)，其將化 學(xué)治療藥物泵出細(xì)胞從而降低細(xì)胞內(nèi)濃度并限制化學(xué)療法的臨床有效性。表征最詳細(xì)的負(fù) 責(zé)MDR的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是P-糖蛋白(P-gp)和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的耐多藥蛋白(MRP)家族。ATP結(jié)合盒(ABC)類膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白代表一大家族約50種不同的蛋白，其在原核與真 核有機(jī)體中高度保守并顯示類似功能。已顯示若干種ABC家族成員在腫瘤中過表達(dá)并且參 與耐多藥性。MRP-I是一種經(jīng)常在癌中過表達(dá)的所述轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。對(duì)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制是可增強(qiáng)化學(xué)療法效能的有吸引力的治療策略。在過去二十 年中人們已充分研究了 P-gp并且已在臨床試驗(yàn)中評(píng)估了多種抑制劑。然而，還沒有P-gp 抑制劑獲得FDA的批準(zhǔn)，這主要是由于在與化學(xué)療法組合時(shí)毒性過高并且是由于干擾化學(xué) 療法的藥代動(dòng)力學(xué)所致。關(guān)于MRPl的結(jié)合與轉(zhuǎn)運(yùn)特性，業(yè)內(nèi)所知不多。然而，近期研究表 明可研發(fā)新穎MRPl抑制劑，其可逆轉(zhuǎn)MDR而不干擾化學(xué)療法的藥代動(dòng)力學(xué)。不幸的是，幾 乎沒有已知的MRPl選擇性抑制劑可表現(xiàn)期望效力和選擇性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及由下列各式表示的化合物
權(quán)利要求
1. 一種由下列各式表示的化合物，
2.一種增強(qiáng)藥理學(xué)藥劑的效能的方法，其包含向有需要的患者投與有效量的如權(quán)利要 求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或其溶劑化物、或其前藥。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是癌癥化學(xué)治療藥物。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是長(zhǎng)春花生物堿。
5.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是抗葉酸劑。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是非類固醇消炎藥。
7.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是抗生素。
8.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是抗寄生蟲藥。
9.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述藥理學(xué)藥劑是抗真菌藥。
10.一種醫(yī)藥組合物，其包含有效量的如權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受 的鹽、或其溶劑化物、或其前藥以及醫(yī)藥上可接受的載劑。
11.一種篩選可用作MRP抑制劑的化合物的方法，其包含使樣品化合物暴露于過表達(dá) MRPl的人類小細(xì)胞腫瘤系中，和在不存在與存在亞毒性濃度的醫(yī)藥劑的兩種情況下測(cè)量所 述細(xì)胞的敏感性。
全文摘要
本發(fā)明提供5-喹啉酮和咪唑并嘧啶化合物，其可用于抑制任何作為MRP1底物的治療劑的排出。本發(fā)明還提供鑒別其它MRP1抑制劑的篩選方法。
文檔編號(hào)A01N43/42GK102088852SQ200980126572
公開日2011年6月8日 申請(qǐng)日期2009年7月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月10日
發(fā)明者亞當(dāng)·基頓, 加里·普拉扎, 約瑟夫·A·馬德里, 賈森·惠特 申請(qǐng)人:南方研究所