專利名稱：用于rho激酶抑制和改善學(xué)習(xí)與記憶的化合物的制作方法
用于RHO激酶抑制和改善學(xué)習(xí)與記憶的化合物相關(guān)申請的信息本申請要求2008年5月12日遞交的美國臨時申請?zhí)?1/05沈00的優(yōu)先權(quán)益，其在此通過參照結(jié)合到本文中。背景人的記憶為多基因的認(rèn)知特質(zhì)。約50%的遺傳力估算提示天然存在的遺傳變異性對該基本腦功能具有重要影響。最新的候選基因相關(guān)研究已經(jīng)鑒定了一些對人記憶容量具有顯著影響的遺傳變異。然而，這些研究的成功取決于先存的信息，其限制它們鑒定未識別的基因和分子途徑的潛能。高密度基因分型(genotyping)平臺發(fā)展中的最新進(jìn)展已經(jīng)能夠鑒定某些基因， 特別是擔(dān)負(fù)事件記憶和長時記憶表現(xiàn)的KIBRA基因(Papassotiropoulos等，Science 2006,314,475 ；WO 2007/120955)。然而，仍然沒有可用于患有惡化的事件記憶或長時記憶的患者的治療方法?；贙IBRA被鑒定為信號傳導(dǎo)通路中刺激記憶的中樞蛋白，人們發(fā)現(xiàn)給予rho激酶2 (ROCK)抑制劑，具體地說為法舒地爾，可增強學(xué)習(xí)和記憶能力(Huentelman 等.Behavioral Neuroscience 2009,123,218 ；WO 2008/019395)。為了實現(xiàn)適用于患有惡化的事件記憶或長時記憶的患者的治療，需要優(yōu)選地具有改善的和/或?qū)OCK更具選擇性抑制作用的新化合物。這樣的化合物適用于增強學(xué)習(xí)和記憶力。概述—方面，提供下式I的化合物及其鹽、水合物和溶劑合物
權(quán)利要求
1. 一種式I的化合物其中R1為選自氫、CV6烷基、羥基和鹵素的成員；R2為選自CV6烷基、鹵素、-C(O)-R4, C1^6烷氧基、Cp6鹵代烷基、-C(0)N(R4) R4、-N (R4) -C (0) -R4、-N (R4) R4 和-C (0) OR4 的成員； R3為選自氫和CV6烷基的成員；每一個R4獨立地為選自氫、C1^6烷基和C3_8環(huán)烷基的成員；和 η為0、1或2。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的化合物其中R1為選自氫、CV3烷基和鹵素的成員；R2 為選自 CV3 烷氧基、-C (0) -R4、-C (0) N (R4) R4、-N (R4) -C (0) -R4、-N (R4) R4 和-C (0) OR4 的成員；R3為選自氫和CV3烷基的成員；每一個R4獨立地為選自氫、C"烷基和C3_8環(huán)烷基的成員；和η為O、1或2。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為。烷基。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R2為。烷氧基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其選自
6.權(quán)利要求1的化合物，其選自1- (8-甲基-5-異喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-氯-8-甲氧基-5-異喹啉-磺?；?高哌嗪，1-(1-羥基-8-乙酰基-5-異喹啉-磺?；?高哌嗪，1- (8-乙?；?5-異喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-甲基-8-甲酰胺-5-異喹啉-磺酰基)高哌嗪，1-(1-乙基-8-甲酰胺-5-異喹啉-磺?；?高哌嗪，1-(8-氨基乙?；?5-異喹啉-磺?；?高哌嗪，1-(8-氨基甲基-5-異喹啉-磺酰基)2-甲基-哌嗪，和1-(1-甲基-8-三氟甲基-5-異喹啉-磺?；?2-甲基-哌嗪。
7.一種用于改善患者的記憶的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
8.一種用于在患者中治療rho激酶1和/或2相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
9.一種用于在患者中治療PIM激酶相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的依據(jù)權(quán)利要求1的化合物。
10.權(quán)利要求9的方法，其中所述病癥選自ALL、CLL、AML或CML，霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤。
11.一種用于在患者中治療IRAKI激酶相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述病癥選自感染、動脈粥樣硬化、膿毒病、自身免疫性疾病和癌癥。
13.一種用于在患者中治療與選自 CSNK1E、CSNK1A1L、CSNK1D、MERTK, SLK、IRAKI、 STKlO、MAPKl2、PHKG2、MAPKl 1、MET、AXL、STK32B、AURKC、CLK3、RPS6KA6、PDGFRB、KDR、CDK2的激酶相關(guān)病癥的方法，該方法包括給予有需要的患者治療有效量的下式化合物
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述病癥選自焦慮癥、抑郁癥、雙相性精神障礙、單相性精神障礙及創(chuàng)傷后緊張癥。
15.權(quán)利要求13或14的方法，其中化合物為1-(1-氯-8-甲氧基-5-異喹啉-磺?；?高哌嗪。
全文摘要
本發(fā)明提供式(I)的化合物和通過給予治療有效量的該化合物在患者中改善記憶、抑制rho激酶1或2、抑制PIM激酶或抑制IRAK1激酶的方法。
文檔編號A01N43/42GK102316737SQ200980128033
公開日2012年1月11日 申請日期2009年5月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月12日
發(fā)明者K·尼科利奇, L·納達(dá)斯迪 申請人:安內(nèi)斯蒂克斯公司