專(zhuān)利名稱(chēng)：碳酸酯前藥及其使用方法
碳酸酯前藥及其使用方法相關(guān)申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求于2008年5月20日遞交的發(fā)明名稱(chēng)為“碳酸酯前藥及其使用方法”的 美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)61/054，765的優(yōu)先權(quán)，該申請(qǐng)的內(nèi)容全文引入本文作為參考，就如同在下文 中完整列出那樣。
背景技術(shù)：
一種在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭袦y(cè)試時(shí)具有優(yōu)良的生物活性和安全性的藥物當(dāng)對(duì)人類(lèi)個(gè)體給 藥時(shí)可能會(huì)活性較弱和/或毒性較強(qiáng)。這種不一致的可能原因之一是分子可能無(wú)法以治療 濃度到達(dá)作用靶部位和/或在一種或多種組織中累積到毒性水平。這種體外和體內(nèi)模型之 間以及試驗(yàn)物種和人之間的藥代動(dòng)力學(xué)差異可能明顯限制某些化合物的治療應(yīng)用，對(duì)藥物 開(kāi)發(fā)造成挑戰(zhàn)。理化性質(zhì)、治療有效劑量和給藥途徑均可影響藥物分子的藥代動(dòng)力學(xué)特性。對(duì)于 特定的藥物，治療有效劑量是固定的。盡管如此，如果新的給藥途徑提供了更高的生物利用 度的話(huà)，給藥途徑的變化也可以允許降低的藥物劑量。例如，當(dāng)具有適宜的理化性質(zhì)時(shí)，一 種由于口服生物利用度低而需要高劑量的藥物就可以配制成用于胃腸外給藥的藥物，并且 由于其生物利用度提高，可以以較低的劑量給藥。但是，只有當(dāng)給定藥物分子的理化性質(zhì)適 于新劑型時(shí)，通常才有可能采用不同的給藥途徑。許多現(xiàn)有藥物的固有的理化性質(zhì)限制了 它們口服給藥的應(yīng)用，導(dǎo)致高的劑量和差的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，人們一直在嘗試修飾現(xiàn) 有藥物和/或其制劑的理化性質(zhì)。溶解度差的藥物通常顯示差的生物利用度，這會(huì)阻礙藥物的開(kāi)發(fā)或者需要施用高 的劑量來(lái)達(dá)到治療有效的血液藥物水平。例如，Trieor (非諾貝特)以300mg膠囊的形式 上市。將粒度降低至細(xì)微粉末增加了藥物的溶解度并使得劑量可以降低至200mg。向細(xì)微粉 末中加入表面活性劑所獲得的制劑使得僅用160mg劑量的片劑就獲得了與300mg和200mg 劑量相似的生物利用度。含有藥物的納米顆粒的另一種生物等效制劑可以使有效劑量降至 145mg。因此，通過(guò)增加其溶解度使生物利用度增加，使Trieoi* 的劑量明顯降低(超過(guò)了 100% )0然而，雖然有一些通過(guò)降低粒度而使溶解度改善的例子，但口服給藥的固有條件 (例如胃腸道中有限的含水介質(zhì))可能會(huì)限制某些藥物的生物利用度的提高。用來(lái)增加溶解度的另一項(xiàng)技術(shù)是制備不溶/難溶藥物與易溶分子例如環(huán)糊精的 復(fù)合物。伊曲康唑(Sporanox )、伏立康唑(Vfend )和齊拉西酮(Geodon ) 是成功應(yīng)用該技術(shù)的例子。但是，該應(yīng)用通常需要相對(duì)于要增溶的藥物量而言大大過(guò)量的 環(huán)糊精，并且不能使整個(gè)藥物樣品獲得所需的溶解度增加(例如，IOmg伊曲康唑、200mg伏 立康唑或20mg齊拉西酮的劑量分別需要400mg、3200mg或環(huán)糊精)。雖然不應(yīng)夸大開(kāi)發(fā)新藥物的重要性，但改善現(xiàn)有藥物的理化性質(zhì)的能力仍有其優(yōu) 勢(shì)。因此，對(duì)于改進(jìn)的藥物，例如現(xiàn)有藥物的前藥，仍存在著明顯尚未滿(mǎn)足的需求。本文中提到的所有出版物、專(zhuān)利、專(zhuān)利申請(qǐng)以及其它文獻(xiàn)均全文引入作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明涉及前藥及其在治療中的使用方法。一方面，本發(fā)明提供了一種前藥或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，所述前藥包含(a)母體藥物部分，其中的母體藥物包含羥基 或羧基或兩者，和(b)式-C(O)O-P(O) (OH)2的前藥部分，其中所述前藥部分與母體藥物部 分上的羥基和/或羧基結(jié)合形成碳酸酯部分。在這些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，母體藥 物不是C1-Cf^ (例如，不是甲醇、乙醇或苯酚)。在某些實(shí)施方案中，母體藥物是選自本文 所述的(I)、(II)或(III)組的母體藥物化合物。在某些實(shí)施方案中，前藥是式(IV)的化合物
權(quán)利要求
1.前藥或其可藥用鹽或它們的溶劑化物，其包含(a)母體藥物部分，其中母體藥物包含羥基或羧基；和(b)下式的前藥部分 其中前藥部分與母體藥物部分上的羥基或羧基結(jié)合形成碳酸酯部分。
2.權(quán)利要求1所述的前藥，其中母體藥物包含羥基并且前藥部分與母體藥物部分上的羥基結(jié)合。
3.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的前藥，條件是所述的母體藥物不是甲醇、乙醇或苯酚。
4.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的前藥，其中的母體藥物是選自下列的化合物對(duì)乙酰 氨基酚、氫醌、間甲酚、間苯二酚、對(duì)氯苯酚、愈創(chuàng)木酚、間苯三酚、氯甲酚、對(duì)甲氧酚、酚汞、 水楊酰胺、氯二甲酚、香草醛、氯唑沙宗、麝香草酚、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、苯酚磺酸、對(duì)羥苯丙 酮、間苯二酚、溴克利辛、氯茚醇、羥喹啉、去甲腎上腺素、羥苯乙醇胺、多巴胺、香草醛、去甲 苯福、對(duì)羥基苯甲酸乙酯、氯羥喹、丁香酚、羥苯丙胺、羥多巴胺、四羥醌、腎上腺素、羥甲香 豆素、去氧腎上腺素、二異丙酚、雙碘喹啉、依酚銨、夫洛丙酮、對(duì)羥基苯甲酸丙酯、水楊酸羥 乙酯、左旋異腎上腺素、美芬新、腎上腺酮、二氯羥喹、氯碘羥喹、三合氯喹、四唑氧酚、消旋 腎上腺素、氨基水楊酸鹽、腎上腺素、愈創(chuàng)甘油醚、對(duì)羥基苯甲酸丁酯、依替福林、己基間苯 二酚、消旋腎上腺素、羅沙胂、掊丙酯、氯芐酚、地特諾、環(huán)硼腎上腺素、莫諾苯宗、華法林、司 克拉宗、氯苯甘油氨酯、甲氧明、布西丁、異丙腎上腺素、異丙腎上腺素、丁羥甲苯、香草二乙 胺、乙左旋多巴、萘普索、他噴他多、地蒽酚、美索巴莫、卡比多巴、柳胺酚、沙丁胺醇、貝瑞福 林、甲酚曲唑、i^dolmidine、芬替克洛、異他林、羥苯甲酮、對(duì)氨基水楊酸苯酯、普瑞特羅、普 羅法朵、司替戊醇、三氯生、吲哚洛爾、依他佐辛、異他林、左旋沙丁胺醇、芐絲胼、二溴沙侖、 二羥苯甲酮、乙諾司特、Fosalan、Idronoxil、美溴沙侖、甲基多巴、辛水楊酯、利米特羅、阿 替洛爾、硫氯酚、地佐辛、阿普洛爾、米多君、布尼洛爾、布拉洛爾、艾沙替洛爾、芐絲胼、美托 洛爾、硝替卡朋、環(huán)拉福林、Cirarnadol、胡莫柳酯、壬苯聚醇_4、撲熱息痛、Quindonium、壬 苯醇醚、普萘洛爾、乙底酚、托卡朋、己二烯雌酚、羥甲唑啉、曲馬多、己烷雌酚、氧烯洛爾、苯 沙侖、布托沙明、阿索馬多、卡布特羅、西拉馬朵、環(huán)佐辛、Dexpropanolol、索特瑞醇、普林 貝瑞、氯硝柳胺、噴他佐辛、文拉法辛、六氯酚、利托君、可爾特羅、右啡烷、乙甲丁酰胺、酚加 賓、異莫泮、酮佐辛、莫沙佐辛、那高利特、苯丙香豆素、磺酰特羅、舒利苯酮、西阿尼醇、辣椒 辣素、納多洛爾、艾司洛爾、恩他卡朋、間羥胺、苯溴馬隆、利托君、苯呋洛爾、苯碘達(dá)隆、美替 洛爾、丙卡特羅、阿侖替莫、布美三唑、布諾洛爾、布托巴胺、多巴酚丁胺、馬烯雌酮、己丙洛 爾、非諾特羅、氟沙侖、加蘭他敏、異他林、左旋沙丁胺醇、馬索羅酚、普拉氯銨、普立非酮、普 昔羅米、雷氯必利C11、羅替高汀、他唑非隆、特丁非隆、珠卡賽辛、雌酮、雌二醇、倍他洛爾、 氫嗎啡酮、羥嗎啡酮、非諾特羅、布酚寧、尼普地洛、異克舒林、美替洛爾、腎上腺素、比索洛 爾、地諾帕明、托魯司特、氨茴霉素、多巴金剛、左旋倍他洛爾、洛蒙霉素、去甲腎上腺素、奧 昔啡烷、普羅加胺、雷托巴胺、左環(huán)十四酮酚、希帕胺、折侖諾、雌三醇、可待因、奧他苯酮、羥 可酮、奧昔非君、布非洛爾、Oxymetebanol、羥蒂巴酚、艾地苯醌、醋丁洛爾、普米洛爾、貝氟 沙通、阿布他明、苯柳胺酯、布托啡諾、環(huán)丙洛爾、卡拉芬凈、酮啡諾、奧克三唑、酚酞、托加比特、扎莫特羅、屈大麻酚、乙炔雌二醇、醋丁洛爾、拉貝洛爾、水楊酸鎂、巖白菜素、酚磺酞、 熒光素、納洛酮、地來(lái)洛爾、地匹福林、阿莫地喹、雙香豆素、依考匹泮、表美雌醇、納美芬、 納曲酮、羥布宗、二乙氨乙柳胺、替普地爾、阿托伐醌、酚妥拉明、美雌醇、非諾多泮、地匹福 林、西卡寧、貝凡洛爾、美盧君、曲托喹酚、納曲酮、納美芬、嗎啡、丁喹酯、環(huán)丙喹酯、多培沙 明、雌二醇、雌秦醇、替大麻酚、納布啡、氨磺洛爾、噴他佐辛、乙基嗎啡、頭孢羥氨芐、羥喹 啉、奧普多興、阿莫西林、愈創(chuàng)茶堿、美沙洛爾、美諾克酮、莫地卡尼、納美酮、戊嗎酮、雷復(fù)尼 特、硫氧洛爾、替泊沙林、替旦柏沙、噻戊托辛、凈特羅、甲基納曲酮、依泮洛爾、托波力農(nóng)、雙 氫可待因、去甲文拉法辛、布新洛爾、西拉多巴、達(dá)布非酮、普啉司他、多培沙明、美沙洛爾、 美舒令、沙侖太爾、雌二醇、恩前列素、萘哌地爾、奎寧、吖啶瑣辛、Alvocidib、屈洛昔芬、芬 前列林、芬維A銨、Iincyclinide、大麻隆、奈必洛爾、瑞普特羅、沙貝魯唑、Afirnoxifene, 奧舒替丁、貝前列素、依澤替米貝、生育酚、哌氧平、環(huán)丙法朵、氯生太爾、地考喹酯、蘆貝魯 唑、沙美特羅、雌二醇、來(lái)多蒽瓊、汞林鈉、尼爾雌醇、帕潘立酮、雷諾嗪、托那佐辛、佐爾啡 諾、澤來(lái)索興、Sedoxantrone、左啡諾、左洛啡烷、硫前列酮、西托環(huán)素、雌氮芥、吡羅蒽醌、 三環(huán)素、沙莫西林、Sibenadet、替布喹、Traxoprodil、奈必洛爾、舍格列凈、甲磺司特、阿昔 替羅、達(dá)生他非、去甲環(huán)素、雙氫可待因、恩西拉嗪、夸達(dá)佐辛、雷諾嗪、替洛蒽醌、曲馬唑嗪、 四環(huán)素、布托啡諾、托特羅定、米托蒽醌、苯達(dá)洛爾、比拉米可、地美環(huán)素、甲烯土霉素、尼司 特羅、多西環(huán)素、奧西那林、甲烯土霉素、巴美生、曲伏前列素、西羅多辛、雷洛昔芬、海索那 林、Acolbifene、福莫特羅、阿佐昔芬、表四環(huán)素、米諾環(huán)素、南曲朵、硝環(huán)素、氧四環(huán)素、氯 四環(huán)素、嘌呤霉素、Nalfurafine、特布他林、伊達(dá)比星、氯莫環(huán)素、茚諾洛爾、磺溴酞、卡柔 比星、奎尼丁、舒喘靈、比托特羅、柔紅霉素、拉氧頭孢、拉氧頭孢、阿達(dá)洛爾、巴多昔芬、波生 坦、羅利環(huán)素、勒托替康、美諾立爾、拉索昔芬、喹丙那林、司替霉素、托可索侖、屈洛昔芬、 hsuquidar、橙皮苷、沙美特羅、替吉環(huán)素、氟維司群、阿托伐醌、Edotecarin、左旋沙丁胺 醇、奧克太爾、新生霉素、阿撲嗎啡、丙卡特羅、依托泊苷、蘆丁、美托洛爾、洛匹那韋、瑞西美 托、Bemotrizinol、左旋-多巴酚丁胺、美克法胺、噴布洛爾、奈芬納韋、伊立替康、谷維素、 依那吉侖、依沙蘆星、新制癌菌素、佐柔比星、復(fù)方甲狀腺素、甲氯環(huán)素、七葉甙、利福霉素、 替尼泊苷、美坦辛、戊柔比星、帕馬洛爾、替莫泊芬、筒箭毒堿、羥嗪、曲貝替定、普羅啡烷、扎 莫特羅、利?？宋簟⒗Ｎ裘?、諾拉霉素、長(zhǎng)春地辛、福莫特羅、艾芬地爾、利福米特、阿柔比 星、利福平、奎尼丁、比折來(lái)新、利福美坦、拉伏替丁、司格列肽、利福噴汀、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新 堿、利福拉齊、催產(chǎn)素、門(mén)冬托星、Ovemotide、地芬尼多、奮乃靜、伐普肽、水楊酸、氨基水楊 酸、美沙拉嗪、羥苯甘氨酸、酪氨酸、左旋多巴、甲基酪氨酸、次沒(méi)食子酸鉍、碘酪氨酸1-131、 屈昔多巴、雙碘酪氨酸1-125、氟多巴F-18、二氟尼柳、雙水楊酯、沙那西定、吡諾克辛、三碘 甲狀腺氨酸1-125、三碘甲狀腺氨酸1-131、霉酚酸、奧沙拉秦、他利勃隆、頭孢羥氨芐、阿莫 西林、柳氮磺胺吡啶、地拉羅斯、頭孢丙烯、芬度柳、貝前列素、苯替酪胺、氯前列醇、曲羅尼 爾、卡比多巴、絲美辛、汞溴紅、頭孢曲嗪、呋莫西林、愛(ài)維莫潘、頭孢帕羅、拉米非班、玫瑰 紅、色甘酸鹽、丙烯乙醇酸、鏈黑菌素、泰魯司特、非地沙班、拉氧頭孢、多柔比星、依索比星、 表柔比星、Etalocib、艾曲波帕，頭孢匹胺、苯酰胺水楊酸、拉沙洛西、Aplaviroc、吡柔比星、 賴(lài)甲四環(huán)素、頭孢哌酮、氯哌斯汀、胸腺?lài)姸?、吡地西林、番瀉苷、Bimosiamose和匹氨西林； 或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。
5.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的前藥，其中的前藥具有下式
6.前述權(quán)利要求任意一項(xiàng)所述的前藥，其中的母體藥物包含羧基并且前藥部分與母體 藥物部分上的羧基結(jié)合。
7.權(quán)利要求1或6所述的前藥，其中的母體藥物是選自下列的化合物阿司匹林、萘 普生、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、依他尼酸、西諾沙星、普拉洛芬、芬氯酸、米洛沙星、奧索利酸、 替尼酸、替尼酸、屈克沙星、氟苯柳、呋喃洛芬、呋羅布芬、伊索克酸、阿尼羅酸、苯噁洛芬、 呋格雷酸、Mlcaprozate、替咕諾、丙替嗪酸、非布索坦、曲匹布通、溴克利那、帕珠沙星、 西曲酸酯、卡泊酸、萘酚平、磺曲苯、占諾酸鹽、曲尼司特、托瑞司他、阿維A、茚達(dá)立酮、碘 普羅酸、麥考酚酯、甲狀腺素1-125、甲狀腺素1-131、吲哚美辛、布美他尼、吡咯他尼、西洛 司特、莫苯唑酸、乙法昔羅、利非貝羅、替呋酸、頭孢羥氨芐、氧氟沙星、奧洛他定、左甲狀 腺素、乙法昔羅、米諾羅米、奧沙巴唑、普克羅米、非奈西林、熒光素、奈多羅米、齊多美辛、 維夫拉朋、Tesaglitazar、丙匹西林、可多克辛、左普匹西林、阿西美辛、甲氧西林、貝前列 素、伐瑞拉迪、莫西沙星、巴洛沙星、巴柳氮、西維來(lái)司他、沛馬沙星、格帕沙星、阿達(dá)帕林、 Elvitegravir、替羅非班、沙格雷酯、Tiplasinin、甲基多巴、瑞格列奈、索法酮、索格列扎、 克利貝特、卡非西林、替卡西林、西維來(lái)司他、曲美布汀、阿魯司特、厄替他非、莫昔普利、非 拉司特、坎沙曲、卡茚西林、加雷沙星、聚苯丙生20、阿曲生坦、莫格列他、非諾洛芬、培利格 列、法格立他扎、艾賽布可、喹夫拉朋、Succinobucol、拉帕司他、阿考拉地、左氧氟沙星、加 替沙星、水楊酸、氨基水楊酸、美沙拉嗪、羥苯甘氨酸、酪氨酸、左旋多巴、甲基酪氨酸、次沒(méi) 食子酸鉍、碘酪氨酸1-131、屈昔多巴、雙碘酪氨酸1-125、氟多巴F-18、二氟尼柳、雙水楊 酯、沙那西定、吡諾克辛、三碘甲狀腺氨酸1-125、三碘甲狀腺氨酸1-131、霉酚酸、奧沙拉 秦、他利勃隆、頭孢羥氨芐、阿莫西林、柳氮磺胺吡啶、地拉羅斯、頭孢丙烯、芬度柳、貝前列 素、苯替酪胺、氯前列醇、曲羅尼爾、卡比多巴、絲美辛、汞溴紅、頭孢曲嗪、呋莫西林、愛(ài)維莫 潘、頭孢帕羅、拉米非班、玫瑰紅、色甘酸鹽、丙烯乙醇酸、鏈黑菌素、泰魯司特、非地沙班、拉 氧頭孢、多柔比星、依索比星、表柔比星、Etalocib、艾曲波帕、頭孢匹胺、苯酰胺水楊酸、拉 沙洛西、Aplaviroc、吡柔比星、賴(lài)甲四環(huán)素、頭孢哌酮、氯哌斯汀、胸腺?lài)姸?、吡地西林、番瀉 苷、Bimosiamose和匹氨西林；或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。
8.包含權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的前藥和載體的制劑。
9.包含有效量的權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的前藥和載體的制劑。
10.權(quán)利要求8或9所述的制劑，其中的載體是可藥用的載體。
11.包含權(quán)利要求5的化合物以及選自阿片類(lèi)、非留體抗炎藥(NSAID)、苯二氮卓類(lèi)和 巴比妥類(lèi)的化合物的制劑。
12.包含權(quán)利要求5的化合物以及選自下列的化合物的制劑可待因、嗎啡、氫可酮、 氫嗎啡酮、左啡諾、丙氧芬、阿司匹林、酮咯酸、布洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、依托度酸、雙氯芬 酸、米索前列醇、美洛昔康、吡羅昔康、萘普生、咖啡因、多西拉敏、帕馬溴、曲馬多、右丙氧 芬、甲己炔巴比妥鈉、卡立普多、布他比妥、地西泮、勞拉西泮和咪達(dá)唑侖。
13.基本上純形式的權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的前藥。
14.治療對(duì)母體藥物有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向個(gè)體施用有效量的權(quán)利要求 1-7任意一項(xiàng)所述的母體藥物的前藥。
15.治療對(duì)對(duì)乙酰氨基酚有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，包括向個(gè)體施用有效量的下式的前藥
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中的疾病或病癥選自疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷和 神經(jīng)元損傷。
17.權(quán)利要求15或16所述的方法，，其中將前藥胃腸外給藥。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中將前藥?kù)o脈內(nèi)給藥。
19.權(quán)利要求17所述的方法，其中將前藥肌肉內(nèi)給藥。
20.權(quán)利要求17所述的方法，其中將前藥皮下給藥。
21.權(quán)利要求14-20任意一項(xiàng)所述的方法，其中前藥的劑量為約300mg至約2.6g。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中前藥的劑量為約1.3g至約1. 9g。
23.權(quán)利要求21或22所述的方法，其中劑量的體積為約ImL至約25mL。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其中劑量的體積為約IOmL至約20mL。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其中劑量的體積為約ImL至約10mL。
26.權(quán)利要求23所述的方法，其中劑量的體積為約5mL至約10mL。
27.用作藥物的權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。
28.權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物在生產(chǎn)用于治療疼痛、 發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的藥物中的用途。
29.權(quán)利要求5所述的化合物或其可藥用鹽或它們的溶劑化物用于治療疼痛、發(fā)燒、炎 癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的用途。
30.用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的藥盒，其包含權(quán)利要 求5所述的前藥；和用于治療或預(yù)防疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷或神經(jīng)元損傷的使用說(shuō) 明。
31. 一種低體積/高濃度制劑，其包含權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的前藥和可藥用的載體。
32.權(quán)利要求31所述的低體積/高濃度制劑，其包含權(quán)利要求5所述的前藥和可藥用 的載體。的前藥
全文摘要
本發(fā)明提供了碳酸酯前藥，其包含與母體藥物部分上的羥基或羧基結(jié)合的碳酸磷酸酐前藥部分。前藥可改善母體藥物的理化性質(zhì)。還提供了用碳酸酯前藥治療對(duì)母體藥物有響應(yīng)的疾病或病癥的方法，以及藥盒和單位劑型。
文檔編號(hào)A01N57/00GK102149282SQ200980128217
公開(kāi)日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年5月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月20日
發(fā)明者K·R·布雷, N·穆罕默德 申請(qǐng)人:紐羅吉斯克斯公司