專利名稱：藥物組合物和產(chǎn)生低雜質(zhì)濃度的藥物組合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別涉及含有減少水平雜質(zhì)的氯維地平的組合物，和維持此類藥物組合物穩(wěn)定性的方法。
背景技術(shù)：
氯維地平(Clevidipine)，也稱作Cleviprex ，是短效的血管選擇性鈣拮抗劑，已顯示其降低動(dòng)脈血壓，同時(shí)由于血液和組織酯酶的代謝，該效果迅速終止。作為動(dòng)脈-選擇性血管擴(kuò)張劑，氯維地平直接降低外周血管阻力，而不擴(kuò)張靜脈容量床(venous capacitance bed) 0氯維地平的化學(xué)名稱是4- ' ,3' -二氯苯基)-1，4_二氫-2，6_二甲基-3，5_吡啶二羧酸丁酰氧甲基甲酯(C21H23Cl2NO6)15它的結(jié)構(gòu)如下
權(quán)利要求
1. 一種治療或預(yù)防有其需要的受試者中高血壓的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯維地平或其任何藥用鹽，其中所述組合物保存在有效溫度從而使降解物的水平約等于或低于0.2%，基于重量-比-重量，其中所述降解物選自具有下式的組
2.權(quán)利要求1的組合物，其中有效溫度約等于或低于約25°C。
3.權(quán)利要求1的組合物，其中有效溫度約等于或低于約5°C。
4.一種治療或預(yù)防有其需要的受試者中高血壓的藥物組合物，其包含作為活性成分的氯維地平或其任何藥用鹽，其中所述組合物保存在有效溫度從而使降解物H168/79的水平約等于或低于1.5%，基于重量-比-重量，其中H168/79具有下式
5.權(quán)利要求4的組合物，其中有效溫度約等于或低于約25°C。
6.權(quán)利要求4的組合物，其中有效溫度約等于或低于約5°C。
7.—種藥物組合物，其包含氯維地平和具有下式的降解物
8.權(quán)利要求7的組合物，其中有效溫度約等于或低于約25°C。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中有效溫度約等于或低于約5°C。
10.一種藥物組合物，其包含有效量的氯維地平和物質(zhì)23，其中氯維地平和物質(zhì)23之間的HPLC峰面積的比值等于或高于500比1。
11.一種藥物組合物，其包含有效量的氯維地平和物質(zhì)M，其中氯維地平和物質(zhì)M之間的HPLC峰面積的比值等于或高于500比1。
12.—種藥物組合物，其包含有效量的氯維地平和物質(zhì)25，其中氯維地平和物質(zhì)23之間的HPLC峰面積的比值等于或高于500比1。
13.一種藥物組合物，其包含氯維地平和具有下式的降解物
14.權(quán)利要求13的組合物，其中降解物的量約等于或低于約1.0%o
15.權(quán)利要求13的組合物，其中降解物的量約等于或低于約0.5%0
16.一種減少組合物中雜質(zhì)的方法，其包括 將油加熱到約70°C至約82°C之間；將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到約78°C ； 將蛋黃磷脂加入到混合物中；和加入水相；其中將PH調(diào)節(jié)到約6至約8. 8; 均質(zhì)化乳劑；和其中具有下式的降解物的量約等于或低于約1. 5%
17.權(quán)利要求16的組合物，其中降解物的量約等于或低于約1.0%。
18.權(quán)利要求16的組合物，其中降解物的量約等于或低于約0.5%。
19.權(quán)利要求16的組合物，其中水相基本上由甘油組成。
20.權(quán)利要求16的方法，其中pH是約9.8。
21.權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物在約25°C均質(zhì)化。
22.權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物在約15°C均質(zhì)化。
23.權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物在約10°C均質(zhì)化。
24.權(quán)利要求16的方法，其中所述混合物在約5°C均質(zhì)化。
25.一種藥物組合物，其包含有效量的氯維地平，所述藥物組合物通過包括下述步驟的方法制備將油加熱到至約70°C之間；將氯維地平加入到加熱的油中并將混合物加熱到約78°C ； 將蛋黃磷脂加入到混合物中；和加入水相；其中水相基本上由甘油組成，并且將PH調(diào)節(jié)到約9. 5 ；和其中具有下式的降解物的量約等于或低于約1. 5%
26.權(quán)利要求25的組合物，其中降解物的量約等于或低于約1.0%。
27.權(quán)利要求25的組合物，其中降解物的量約等于或低于約0.5%。
28.檢測物質(zhì)M的方法，其包括最優(yōu)化HPLC法以檢測物質(zhì)對，其中氯維地平和物質(zhì)M 之間的HPLC峰面積的比值等于或高于500比1。
全文摘要
描述了含有氯維地平作為活性成分的組合物。該組合物包含作為活性成分的氯維地平和不高于約1.5％的量的雜質(zhì)H168/79，或其中氯維地平和H168/79之間的比值等于或大于60比1。
文檔編號A01N43/90GK102170786SQ200980139203
公開日2011年8月31日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月1日
發(fā)明者丁敏, 基思·弗勒德, 戈帕爾·克里希納, 拉杰什瓦爾·莫特拉姆, 科內(nèi)帕蒂·瑞馬克瑞莎娜 申請人:醫(yī)藥公司, 赫士睿公司