專利名稱：金剛烷基苯甲酰胺化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及基于經(jīng)取代的金剛烷基的抑制劑，涉及其在治療中的用途，涉及包含所述化合物的藥物組合物，涉及所述化合物在藥物制備中的用途，并且涉及包括給予所述化合物的治療方法。本發(fā)明化合物調(diào)節(jié)11 β-羥類固醇脫氫酶類型I(IliiHSDl)的活性并相應(yīng)地用于上述調(diào)節(jié)對其有益的疾病的治療。
背景技術(shù)：
代謝性綜合征是重大的全球性健康問題。在美國，成年人群的患病率目前估計(jì)為大約25%，而且其在美國和全世界還在持續(xù)增加。代謝性綜合征的特征是胰島素抗性，血脂異常，肥胖癥和高血壓的綜合，其導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)病率和死亡率增加?；加写x性綜合征的人面臨增加的發(fā)展frankll型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，其患病率同樣也在逐步升高。在II型糖尿病中，肥胖癥和血脂異常也是高度流行的而大約70%患有II型糖尿病的人還另外患有高血壓，這再一次導(dǎo)致增加的心血管疾病死亡率。在臨床條件下，長期以來已知糖皮質(zhì)激素類能夠誘導(dǎo)代謝性綜合征和II型糖尿病的全部主要特征。11 β -羥類固醇脫氫酶類型1 (11 β HSD1)催化活性糖皮質(zhì)類固醇在數(shù)種組織和器官中的局部產(chǎn)生，所述組織和器官主要包括肝和脂肪組織，但也包括例如骨骼肌，骨骼，胰， 內(nèi)皮，眼部組織和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的某些部分。從而，11 β HSDl在表達(dá)它的組織和器官中充當(dāng)糖皮質(zhì)類固醇作用的局部調(diào)節(jié)劑。11 β HSDl在代謝性綜合征和II型糖尿病中所起的作用得到數(shù)方面證據(jù)的支持。 在人類中，使用非特異性Ili^HSDl抑制劑甘珀酸的治療改善體瘦的健康志愿者和患有II 型糖尿病的人中的胰島素敏感性。類似地，11 β HSDl敲除小鼠抵抗肥胖癥和應(yīng)激誘導(dǎo)的胰島素抗性。此外，敲除小鼠展現(xiàn)抗-致動(dòng)脈粥樣化的脂質(zhì)特征減少的VLDL甘油三酯和增加的HDL-膽留醇。相反地，在脂肪細(xì)胞中過表達(dá)11 β HSDl的小鼠發(fā)展胰島素抗性、高脂血癥和內(nèi)臟型肥胖，該表型類似人類代謝性綜合征。IliiHSDl調(diào)節(jié)和由此活性糖皮質(zhì)類固醇的細(xì)胞內(nèi)水平的調(diào)節(jié)的其它機(jī)理性方面已于數(shù)種嚙齒動(dòng)物嚙齒動(dòng)物模型和不同的細(xì)胞系統(tǒng)中進(jìn)行研究。11 β HSDl這樣促進(jìn)代謝性綜合征的特征增加糖異生中速率限制性酶的肝表達(dá)，所述酶亦即磷酸烯醇丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶，促進(jìn)前成脂肪細(xì)胞分化為脂肪細(xì)胞從而推進(jìn)肥胖癥，直接和間接刺激肝的VLDL分泌，減少肝的LDL攝取和增加血管收縮性。WO 01/90090, WO 01/90091, WO 01/90092, WO 01/90093 和 W001/90094 公開作為人類11 β -羥類固醇脫氫酶類型1酶抑制劑的各種噻唑-磺酰胺類，并進(jìn)一步聲稱所述化合物可以用于治療糖尿病，肥胖癥，青光眼，骨質(zhì)疏松，認(rèn)知障礙，免疫障礙和抑郁。WO2004/089470公開各種取代的酰胺及其用于刺激11 β-羥類固醇脫氫酶類型1的用途。 W02004/089415和WO 2004/089416公開使用11 β _羥類固醇脫氫酶類型1抑制劑分別與糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑或抗高血壓劑的各種組合療法。正如所能見到的那樣，需要調(diào)節(jié)IliiHSDl活性的新化合物，其導(dǎo)致活性糖皮質(zhì)類固醇的改變的細(xì)胞內(nèi)濃度。更具體地，需要抑制Ili^HSDl活性的化合物，其導(dǎo)致活性糖皮質(zhì)類固醇的降低的細(xì)胞內(nèi)濃度。上述化合物能夠用來治療其中希望降低水平的活性細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)類固醇的障礙，比如例如代謝性綜合征，II型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，空腹血糖異常(ire)，血脂異常，肥胖癥，高血壓，糖尿病性晚期并發(fā)癥，心血管疾病，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，肌病，肌萎縮，骨質(zhì)疏松，神經(jīng)變性和精神病障礙，和采用糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑的治療或療法的不良作用。
發(fā)明概要本發(fā)明提供如本文描述的金剛烷基苯甲酰胺衍生物。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明也提供用于制備金剛烷基苯甲酰胺衍生物的方法。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于制備用作化合物，包括根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方式的金剛烷基苯甲酰胺衍生物合成的中間體的羥基金剛烷胺衍生物的方法。本發(fā)明也提供包含金剛烷基苯甲酰胺衍生物的藥物組合物。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供用于制備包含金剛烷基苯甲酰胺衍生物的藥物組合物的方法。所述藥物組合物還可以包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑或其混合物。在又一實(shí)施方式中，本發(fā)明提供使用金剛烷基苯甲酰胺衍生物和使用包含金剛烷基苯甲酰胺衍生物的藥物組合物的方法。本發(fā)明的化合物和藥物組合物可以用于治療人類或動(dòng)物障礙。本發(fā)明的其它特征將在下文描述。應(yīng)理解本發(fā)明并不將其應(yīng)用限制于說明書上下文描述的細(xì)節(jié)，而是能夠具有其它實(shí)施方式并能以各種方式實(shí)施或進(jìn)行。發(fā)明詳述本發(fā)明提供通式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式(I)化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R2各自是氫。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中X是-0-。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中V是=N(H)-。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中U是=N(H)-。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中W是=N(H)-。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)是鹵素。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氯。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)是三氟甲基。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)是甲基。
12.權(quán)利要求1的化合物，其中在連接至金剛烷環(huán)的氮原子與連接至金剛烷環(huán)的氧原子之間的相對幾何構(gòu)型是E或Z。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述相對幾何構(gòu)型是E。
14.選自下述的化合物3- (5-氯-吡啶-2-基氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-3- (5-三氟甲基-吡啶-2-基氧基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-硫基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-亞磺?；?-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-磺?；?-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (6-氯-噠嗪-3-基氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (3，5- 二氯-吡啶-2-基氧基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺； 3- (5-氯-吡啶-2-基氨基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺；和 3- (4，6- 二甲基-嘧啶-2-基氨基)-N- (5-羥基-金剛烷-2-基)-苯甲酰胺，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
15.一種藥物組合物，包含 式⑴化合物
16.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中R1和R2各自是氫。
17.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中X是-0-。
18.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中V是=N(H)-。
19.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中R3、R4、R5、R6和R7中至少一個(gè)是鹵素。
20.權(quán)利要求15的藥物組合物，其中Z是=C(Rt)而R7是氯。
21.用于調(diào)節(jié)11β -羥類固醇脫氫酶類型1 (11 β HSD1)活性的方法，所述方法包括向有其中R1選自氫，-C1-C8烷基，和-C1-C6亞烷基芳基； R2各自獨(dú)立地是Ra;
22.權(quán)利要求21的方法，還包括治療由11β-羥類固醇脫氫酶類型I(Ili^HSDl)活性所調(diào)節(jié)的疾病，其中所述疾病選自代謝性綜合征，胰島素抗性，血脂異常，高血壓，肥胖癥，π型糖尿病，糖耐量減低(igt)，空腹血糖異常(ire)，成人中的潛在自身免疫性糖尿病 (LADA)，I型糖尿病，糖尿病性晚期并發(fā)癥，包括心血管疾病，心血管障礙，脂質(zhì)代謝障礙，神經(jīng)變性和精神病障礙，眼內(nèi)壓失調(diào)，包括青光眼，免疫障礙，腦積水，不適當(dāng)?shù)拿庖邞?yīng)答，肌肉骨骼障礙，胃腸道障礙，多囊卵巢綜合征(PCOS)，減少的毛發(fā)生長或由細(xì)胞內(nèi)糖皮質(zhì)類固醇水平所影響的其它疾病、和障礙或病癥。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述疾病選自代謝性綜合征，II型糖尿病，胰島素抗性， 糖耐量減低(igt)，空腹血糖異常(ire)，血脂異常，肥胖癥，高血壓，糖尿病性晚期并發(fā)癥， 心血管疾病，動(dòng)脈硬化，動(dòng)脈粥樣硬化，肌病，肌萎縮，骨質(zhì)疏松，神經(jīng)變性和精神病障礙。
24.權(quán)利要求21的方法，還包括治療與疾病、障礙或病癥的治療有關(guān)的不良作用，其中所述不良作用選自活性內(nèi)源或外源糖皮質(zhì)類固醇及其任意組合的增加的血液水平的不良作用，內(nèi)源活性糖皮質(zhì)類固醇的增加的血漿水平的不良作用，庫興氏病，庫興綜合征，自身免疫病的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用，炎性疾病的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用，具炎性組分的疾病的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用，作為癌癥化療一部分的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用，用于手術(shù)/術(shù)后或其它創(chuàng)傷的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用，在器官或組織移植情況下的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用和糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑為其提供臨床有益效果的其它疾病、障礙或病癥中的糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑治療的不良作用。
25.權(quán)利要求對的方法，其中所述不良作用是采用糖皮質(zhì)類固醇受體激動(dòng)劑的治療或療法的不良作用。
26.一種方法，包括在20°C以上的溫度將E-4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽與Z-4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽的混合物在醇類溶劑中的懸浮液攪拌充足的時(shí)間以選擇性地溶解Z-4-氨基-金剛烷-I-醇或其鹽，多于溶解E-4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽；并且自懸浮液分出固體，提供E-富集的4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的方法，其中所述醇類溶劑是甲醇；懸浮液的溫度在50°C以上；和E-4-氨基-金剛烷-1-醇和Z-4-氨基-金剛烷-1-醇各自是其鹽酸鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述E-富集的4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽是至少95%的E-4-氨基-金剛烷-1-醇或其鹽。
全文摘要
本發(fā)明的實(shí)施方式提供金剛烷基苯甲酰胺衍生物和包含金剛烷基苯甲酰胺衍生物的藥物組合物。本發(fā)明也提供用所述化合物和組合物來調(diào)節(jié)在受試者中的11β-羥類固醇脫氫酶類型1(11βHSD1)活性的方法。
文檔編號(hào)A01N43/42GK102223797SQ200980146208
公開日2011年10月19日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月21日
發(fā)明者D·R·珀里斯蒂, S·古普塔, S·艾伯德魯普 申請人:高點(diǎn)制藥有限責(zé)任公司